Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC NtqVtS55Sw5RrcBpLvdnF8D S0066-782X2019000300240 10.5935/abc.20190007 Original Article Cardiac Evaluation in the Acute Phase of Chagas’ Disease with Post-Treatment Evolution in Patients Attended in the State of Amazonas, Brazil 0000-0001-7214-6816 Ortiz Jessica Vanina 1 2 Pereira Bruna Valessa Moutinho 1 Couceiro Katia do Nascimento 1 2 Silva Monica Regina Hosannah da Silva e 3 Doria Susan Smith 1 2 Silva Paula Rita Leite da 2 Lira Edson da Fonseca de 3 Guerra Maria das Graças Vale Barbosa 1 2 Guerra Jorge Augusto de Oliveira 1 2 Ferreira João Marcos Bemfica Barbosa 1 2 4 Universidade do Estado do Amazonas Manaus AM Brazil Universidade do Estado do Amazonas, Manaus, AM - Brazil Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado Manaus AM Brazil Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, Manaus, AM - Brazil Fundação de Hematologia e Hemoterapia do Amazonas Manaus AM Brazil Fundação de Hematologia e Hemoterapia do Amazonas, Manaus, AM - Brazil Hospital Universitário Francisca Mendes Manaus AM Brazil Hospital Universitário Francisca Mendes, Manaus, AM - Brazil Mailing Address: Jessica Vanina Ortiz • Av. Pedro Teixeira, 25. Postal Code 69040-000, Manaus, AM - Brazil E-mail: ortiz.jvm@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research and acquisition of data: Pereira BVM; analysis and interpretation of the data: Ortiz JV, Ferreira JMBB; statistical analysis: Ortiz JV, Lira EF; obtaining funding: Ferreira JMBB; writing of the manuscript: Ortiz JV, Couceiro KN, Doria SS, Silva PRL; critical revision of the manuscript for intellectual content: Ortiz JV, Couceiro KN, Silva e Silva MRH, Doria SS, Silva PRL, Guerra MGVB, Guerra JAO, Ferreira JMBB.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 07 01 2019 3 2019 112 3 240 246 14 04 2018 21 08 2018 05 09 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

In the past two decades, a new epidemiological profile of Chagas’ disease (CD) has been registered in the Brazilian Amazon where oral transmission has been indicated as responsible for the increase of acute cases. In the Amazonas state, five outbreaks of acute CD have been registered since 2004. The cardiac manifestations in these cases may be characterized by diffuse myocarditis, with alteration in the electrocardiogram (ECG) and transthoracic echocardiogram (TTE).

 Objective:

To perform a cardiac evaluation in autochthonous patients in the acute phase and at least one year after submitted to treatment for acute CD and evaluate the demographic variables associated with the presence of cardiac alterations.

 Methods:

We evaluated patients diagnosed with acute CD through direct parasitological or serological (IgM) methods from 2007 to 2015. These patients were treated with benznidazole and underwent ECG and TTE before and after treatment. We assumed a confidence interval of 95% (CI 95%, p < 0.05) for all variables analyzed.

 Results:

We observed 63 cases of an acute CD in which oral transmission corresponded to 75%. Cardiac alterations were found in 33% of the cases, with a greater frequency of ventricular repolarization alteration (13%), followed by pericardial effusion (10%) and right bundle branch block and left anterior fascicular block (2%). The follow-up occurred in 48 patients with ECG and 25 with TTE for a mean period of 15.5 ± 4.1 months after treatment. Of these, 8% presented normalization of the cardiac alterations in ECG, 62.5% remained with the normal exams. All of the patients presented normal results in TTE in the post-treatment period. As for the demographic variables, isolated cases presented more cardiac alterations than outbreaks (p = 0.044) as well as cases from Central Amazonas mesoregion (p = 0.020).

 Conclusions:

Although cardiac alterations have not been frequent in most of the studied population, a continuous evaluation of the clinical-epidemiological dynamics of the disease in the region is necessary in order to establish preventive measures.

 Keywords: Chagas Disease/epidemiology Amazoniany Ecosystem Trypanosoma cruzi Chagas Cardiomiopathy/physiopathology Introduction

Chagas disease (CD) is an emerging infection caused by Trypanosoma cruzi, discovered by the physician Carlos Chagas, in 1909. He described the clinical manifestations, as well as the morphological features of the parasite.1 It is estimated that approximately 75 million people are at risk of acquiring the disease and 8 million are indeed infected by the parasite worldwide.2

CD presents two clinical phases: an acute and a chronic phase. In acute CD, nonspecific clinical symptoms may delay early diagnosis and treatment representing a public health concern. In some cases, the absence of symptoms may lead to a chronic indeterminate form or later evolving to a digestive, cardiac or mixed form.3,4 Oral infection is more likely to cause a symptomatic response and increase the susceptibility to higher mortality rate and may result in unique cardiac characteristics with the most concerning symptom of this phase being diffuse myocarditis with alterations in the ECG and TTE results.5,6

Due to the parasite’s genetic characteristics that are thought to be associated with the clinical manifestations of CD, in 1998 Tibayrenc7 proposed a new classification for the parasites’ genetic diversity. In a review in 2009, a consensus established the division into six genotypes, named “Discrete Typing Units” (DTUs): TcI-TVI.8

Multiple acute cases have been reported in the Brazilian Amazon with most cases concentrated in Pará and Amazonas,9-14 being the first cases registered in 1968 and 1980, respectively.15,16 Afterwards, micro-epidemics of acute cases have been reported and mostly associated with the ingestion of contaminated food, such as açaí fruits, bacaba fruits and meat of wild mammals.3,17,18 In the last two decades, many new oral transmissions related acute cases have been registered with six outbreaks in the state of Amazonas5,19-21 and T. cruzi DTU described to be related to these cases are TcIV and Z3 (TcIII/TcIV).21,22

Although in the Brazilian Amazon region CD has been widely studied, in the state of Amazonas there still are few data regarding the epidemiological profile of acute CD and more importantly, works related to the cardiac manifestations and post-treatment follow-up are scarce in this group of patients. For that matter, this work aimed to describe cardiac alterations in autochthones patients who had acute CD at least one year after submitted to treatment with benznidazole.

 Methods

This was a longitudinal study of patients attended at the Francisca Mendes University Hospital for cardiac follow-up. All of these patients have a confirmed diagnosis of acute CD at the Tropical Medicine Foundation Dr Heitor Vieira Dourado, from January of 2007 to July of 2015.

Study population

Patients were included considering the following criteria: a positive laboratory exam, direct parasitological test (thick blood smear or natural xenodiagnosis) or a reactive immunological essay (IgM anti-T. cruzi) (Enzyme-linked immunoassay - ELISA and/or indirect immunofluorescence assay- IFA) with an epidemiological history such as being originally from the Brazilian Amazon region. All patients were excluded if they referred any previous travel to another Brazilian region or foreign country, did not adhere to or had an incomplete treatment.

 Procedures for data collection and treatment

Cardiological exams, standard 12-lead electrocardiogram (ECG) and transthoracic echocardiogram (TTE), was analyzed before treatment and at least one year after the end of treatment. In order to obtain data of patients in pre-treatment stage, a retrospective analysis was made of cases registered in the electronic medical record iDoctor® from 2007 to 2015 in order to access the results of the ECG and TTE as well as demographical, epidemiological and clinical data. During the stage of post-treatment, a prospective evaluation was made which included a clinical examination and performing ECG and TTE in all patients.

The standard 12-lead ECG tracing was done using the software Wincardio (Micromed) and the TTE was performed following the recommendations of the American Society of Echocardiography, using the GE, Vivid 3 equipment.

All patients underwent treatment with benznidazole (Rochagan®) 5-7 mg/kg, for 60 days according to the II Brazilian Guidelines in Chagas Disease of 2015.23 And any cardiac alteration in the ECG or TTE was considered for the description as cardiac alterations in the acute phase of CD.

 Statistical analysis

Clinical and epidemiological data were organized using Excel 2016 and the analysis was done using Stata/MP 13.0. For categorical variables, Fisher’s exact test was used and the results are presented in tables of absolute and relative frequencies followed by the corresponding p-value. For continuous variables, normal distribution was tested using Shapiro-Wilk normality test, if the normal distribution was observed, an unpaired t-test (Student t-test) was executed and results presented by mean ± SD, otherwise, the Wilcoxon rank-sum (Mann-Whitney) test was used and the results are presented by median and interquartile intervals. We assumed a confidence interval of 95% (CI 95%, p < 0.05) for all statistical tests.

 Ethical consideration

This study was approved by the Research Ethics Committee of the Universidade do Estado do Amazonas and is in agreement with the Resolution 466/12 of the Brazilian National Health Council (approval number 923.701/2014).

 Results Case distribution, route of transmission and T. cruzi strain

During the study period, 63 patients with confirmed acute CD were evaluated, all originally from the state of Amazonas. The diagnosis was 98% by a direct parasitological method, thick blood smear. The median age was 29 [16-44] years old, predominantly male (60%). Of these, 44 (70%) were part of an outbreak that was registered from 2007 to 2015, the other 19 (30%) cases are distributed between isolated acute cases associated with oral transmission or classical vector transmission. There were more registered cases of cardiac alterations in the isolated cases reported then in the outbreaks (48% vs. 21%, p = 0.044).

A wide distribution of acute cases is best shown in Figure 1, there can be noticed that most municipalities of the Central Amazonas mesoregion are affected. On the other hand, the Southwest mesoregion concentrated the higher frequency of acute cases corresponding to 33 (53%) cases, and 31 of them being from the outbreaks that happened in Carauari in 2011 and 2015. Cardiac alterations were present in 69% in the Central Amazonas mesoregion which represented a statistical significance (p = 0.020).

Geographical distribution of the acute cases evaluated in the state of Amazonas. In parenthesis, the number of patients for each municipality.

With regards to the strains of T. cruzi, it was possible to isolate in 35 cases (56%) of which 22 (63%) were Z3 (TcIII/TcIV) and 11 (31%) were TcIV and 2 (6%) TcI, both Z3 (TcIII/TcIV) and TcIV associated with acute oral transmission from outbreaks (Table 1).

Baseline characteristics of acute Chagas’ disease patients treated with benznidazol
Group
Variable Total (n = 63) Cardiac alterations (n = 21) No Cardiac alterations (n = 42) p-value
Age (y) 29 [16-44] 38 [15-44] 26.5 [17-44] 0.694*
Gender 0.588†
Male 38 (60%) 14 (67%) 24 (57%)
Female 25 (40%) 7 (33%) 18 (43%)
Transmission 0.364†
Oral 47 (75%) 14 (67%) 33 (79%)
Vector 16 (25%) 7 (33%) 9 (21%)
Case 0.044†
Outbreak 44 (70%) 11 (52%) 33 (79%)
Isolated 19 (30%) 10 (48%) 9 (21%)
Origin (Mesoregion) 0.020†
Central Amazonas 13 (21%) 9 (43%) 4 (10%)
North Amazonas 15 (24%) 3 (14%) 12 (29%)
Southwest Amazonas 33 (53%) 9 (43%) 24 (59%)
South Amazonas 1 (2%) - 1 (2%)
T. cruzi DTU 0.355†
TcI 2 (3%) 2 (9%) -
TcIV 11 (17%) 2 (9%) 9 (21%)
Z3 (TcIII/TcIV) 22 (35%) 9 (43%) 13 (31%)
ND 28 (44%) 8 (38%) 20 (48%)
Follow-up period (y) 15.5 ± 4.1 14 ± 4 16.4 ± 4.1 0.050**

Data are expressed as median [IQ25%-IQ75%] and mean ± SD; In parenthesis are the percentage of the total group; ND: not described; Obs.: It was not possible to obtain the provenance of one case.

Wilcoxon rank-sum (Mann-Whitney) test.

Unpaired t-test (Student t test).

Fisher’s exact test.

Cardiac evaluation in Group 1 (pre-treatment)

We observed 33% of any cardiac alterations in our study population. All 63 patients had an ECG prior to initiate the standard treatment with benznidazole. Of these, 44 (70%) presented normal results. Yet, abnormalities such as ventricular repolarization alterations were common. Regarding the TTE results, 87% presented normal parameters. (Table 2). Although the majority of our population presented normal exams, it is noteworthy the death of a three-month-old infant due to severe cardiac condition.

Electrocardiogram, transthoracic echocardiogram alterations of acute Chagas’ disease patients before and after treatment
Variable Group (n = 63)
Pre-treatment Post-treatment
Electrocardiogram (n = 63) (n = 48)
Ventricular reporalization alteration 8 (13%) 4 (8%)
Left anterior fascicular block 1 (2%) 1 (2%)
Right bundle branch block 1 (2%) 1 (2%)
Right bundle branch block + left anterior fascicular block 2 (3%) 2 (4%)
Low QRS voltage 2 (3%) -
Bradycardia - 3 (6%)
Incomplete right bundle branch block 1 (2%) 2 (4%)
Ventricular extrasystols 1 (2%) 1 (2%)
Atrial fibrillation 1 (2%) -
Tachycardia 2 (3%) -
Normal 44 (70%) 34 (71%)
Echocardiogram (n = 31) (n = 25)
Pericardial effusion 3 (10%) -
Left ventricular dysfunction 1 (3%) -
Normal 27 (87%) 25 (100%)

Data are expressed as frequency and in parenthesis are the corresponding percentage for each group.

Cardiac evaluation in Group 2 (post-treatment)

The follow up cardiac evaluation was done at least one year after the end of the treatment regimen established. It occurred in a mean period of 15.5 months. It was possible to reevaluate 48 patients with ECG and 25 with TTE. Among the 48 patients that were evaluated with an ECG, 35 were normal in the pre-treatment period, of the 30 (86%) continued with normal results and 5 (14%) presented alterations in the post-treatment period. Thirteen patients had alterations in ECG before treatment, 9 (69%) of them remained altered and 4 (31%) evolved to a normal ECG. Also, during the pre-treatment period, 4 (16%) out of the 25 patients reevaluated had abnormalities examined in TTE and all of them evolved completely after treatment (Table 3 and 4).

Frequency of ECG results before and after treatment
Pre-treatment ECG Post-treatment ECG
Normal % Altered % Total
Normal 30 62.5 5 10.4 35
Altered 4 8.3 9 18.7 13
Total 34 - 14 - 48

ECG: electrocardiogram.

Frequency of TTE results before and after treatment
Pre-treatment TTE Post-treatment TTE
Normal % Altered % Total
Normal 21 86.9 0 - 21
Altered 4 13.1 0 - 4
Total 25 - 0 - 23

TTE: transthoracic echocardiogram

Discussion Case distribution, route of transmission and T. cruzi strain

CD in the Brazilian Amazon Region has changed its epidemiological profile in the past several years and most of the cases as being acute and due to oral transmission. A peculiarity of our region is the distance between the municipality of the outbreaks occurrence and the state’s capital, Manaus. Therefore, most patients are unable to travel and get the complete cardiac follow-up.

During the period that comprised the study, 2007 to 2015, four outbreaks of six already registered in the Amazonas state with a total of 85 cases reported. All of them somehow associated with oral transmission due to açaí consumption. Most times, individuals don’t present cardiac alterations during the acute phase, thus, it’s thought that our region presents milder symptoms that might be associated with the T. cruzi DTU present in the Brazilian Amazon.

We observed that only one patient was diagnosed by an immunological assay (IgM anti-T. cruzi) while all the others had their diagnosis confirmed by thick blood smear. This can be related to the intense qualification of microscopists and all health professionals working in the Malaria Laboratory at the Tropical Medicine Foundation. Considering that most patients arrive with febrile syndrome mostly suspected to malaria infection, they are constantly being trained for the identification of the protozoan Trypanosoma cruzi which allows improving the surveillance of acute cases of CD in the state.24

In our study population, we were able to find that among acute cases that had Trypanosoma cruzi strain identified, TcIV was present in patients from outbreaks. This is best described by Monteiro et al.21 Although TcI and Z3 (TcIII/TcIV) have also been identified in humans,22 the pathogenicity of these strains is still not well known, but it’s believed to be the cause of low morbidity when compared to endemic areas that present other strain of T. cruzi, TcII.25

Evaluation of cardiac alterations during the pre-treatment and post-treatment stages

Cardiac alterations during acute phase though in small proportion (33%) has highlighted the importance of continuous investigation for chronic chagasic cardiopathy, as it is not certain that treatment with benznidazole can indeed eliminate the chance of the patient not evolving to a chronic condition of the disease.6,26

Analyzing the demographical variables with the presence of any cardiac alterations due to acute infection by T. cruzi, it is possible to observe a significant statistical result for the Central Amazonas mesoregion (p = 0.020) and the isolated cases (p = 0.044). Although it’s possible to think that the higher frequency of cardiopathy in the Central mesoregion might be due to the location of state’s capital, Manaus, the number of cardiopathy cases in Manaus was very low (n = 4).

Also, higher frequency of cardiopathy reported in isolated acute cases (48%) might suggest a possible association either by oral or classical vector transmission with the strain of the protozoan, for which TcI was already found in all isolated cases of CD, associated to chronic CD and Chagas cardiomyopathy.27,28 And the strain TcIV has been reported in outbreaks.21 But this association is not possible to affirm considering the low number of patients with identified strain of the parasite.

During cardiac evaluation of the acute phase, most of the patients presented normality in both ECG or TTE examination. In the post-treatment period, we observed that most of the patients evolved to a normal result in the cardiological examinations. Pericardial effusion resolved very well, but ventricular repolarization alteration remained in four patients even after treatment. A factor that has been reported in other follow-up examination of acute cases to be undefined due to an unfamiliarity of a predictor parameter of cure.6,13,14

Cardiac alterations in the state of Amazonas are not frequent, but the knowledge is still scarce regarding the whole transmission dynamic and possible influences in a long-term period. Acute cases reported in the neighboring state of Pará presented serious cardiac involvement, with three died due to severe myocarditis, renal failure and cardiac tamponade.19 In a study carried out by Ferreira et al.29 in the Amazon region, five cases were reported of which two were from Pará and three from Amazonas, all of them presented reversed cardiac alterations and no deaths. In this study, one death was registered in a three-month-old infant, who presented a cardiogenic shock and meningoencephalitis due vector transmission with the presence of chagoma, a localized swelling at the site of inoculation. This remarkable difference suggests that the clinical manifestations and mortality is lower in the state of Amazonas, though is unknown the reason.

 Study limitations

This was a unicentric longitudinal study, with a small study population and most of the participants living in the countryside of the state. These factors didn’t allow a complete follow-up, contributing to a loss of patients. Also, it was possible to obtain the strains of the parasite only from patients that were recruited more recently, which limited the genetic characterization.

 Conclusion

In our study, we demonstrated the presence of 33% of patient with cardiac alterations in the acute phase of CD. Although most of the cases were located in the Southwest mesoregion, the higher frequency of cardiac alterations belonged to the Central Amazonas mesoregion and isolated acute cases.

Although cardiac alterations were present in low frequency during the pre-treatment phase, this clinical condition suggests that there is a new epidemiological profile in the state of Amazonas which differs with the profile present in neighbouring states. This changing scenario might be associated with the T. cruzi strain, but no more can be specified. Most patients followed up in this study had a successful outcome, however, in some of them, the cardiac alterations persisted or even, developed afterwards.

Therefore, it is evident the need to reinforce surveillance actions for immediate diagnosis and treatment, as well as long-term and continuous cardiac, follow up of patients with acute CD in order establish preventive measures and improve the prognosis of this group of patients in our region.

Sources of Funding

This study was funded by FAPEAM - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Amazonas.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

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Monteiro WM Magalhães LK Sá AR Gomes ML Toledo MJ Borges L Trypanosoma cruzi IV causing outbreaks of acute chagas disease and infections by different haplotypes in the Western Brazilian Amazonia PLoS One 2012 7 7 e41284 22 Monteiro WM, Magalhães LK, Santana Filho FS, Borborema M, Silveira H, Barbosa MD. Trypanosoma cruzi TcIII/Z3 genotype as agent of an outbreak of Chagas disease in the Brazilian Western Amazonia. Trop Med Int Health. 2010;15(9):1049-51. Monteiro WM Magalhães LK Santana FS Filho Borborema M Silveira H Barbosa MD Trypanosoma cruzi TcIII/Z3 genotype as agent of an outbreak of Chagas disease in the Brazilian Western Amazonia Trop Med Int Health 2010 15 9 1049 1051 23 Dias JCP, Ramos Jr. AN, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et at. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015. Epidemiol Serv Saúde. 2016;25(n. esp.):7-86. Dias JCP Ramos AN Jr. Gontijo ED Luquetti A Shikanai-Yasuda MA Coura JR Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015 Epidemiol Serv Saúde 2016 25 esp 7 86 24 Barbosa MGV, Ferreira JMBB, Arcanjo ARL, Santana RAG, Magalhães LKC, Magalhães LKC, et al. Chagas disease in the state of Amazonas: history, epidemiological evolution, risks of endemicity and future perspectives. Rev Soc Bras Med Trop. 2015;48(Suppl. 1):27-33. Barbosa MGV Ferreira JMBB Arcanjo ARL Santana RAG Magalhães LKC Magalhães LKC Chagas disease in the state of Amazonas: history, epidemiological evolution, risks of endemicity and future perspectives Rev Soc Bras Med Trop 2015 48 Suppl. 1 27 33 25 Aguilar HM, Abad-Franch F, Dias JCP, Junqueira ACV, Coura JR. Chagas disease in the Amazon Region. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2007; 102(Suppl. I):47-56. Aguilar HM Abad-Franch F Dias JCP Junqueira ACV Coura JR Chagas disease in the Amazon Region Mem Inst Oswaldo Cruz 2007 102 Suppl. I 47 56 26 Antunes AF, Maduro SG, Pereira BV, Barbosa MD, Guerra JA, Ferreira JM. Chronic heart disease after treatment of oral acute Chagas disease. Arq Bras Cardiol. 2016;107(2):184-6. Antunes AF Maduro SG Pereira BV Barbosa MD Guerra JA Ferreira JM Chronic heart disease after treatment of oral acute Chagas disease Arq Bras Cardiol 2016 107 2 184 186 27 Santana RA, Magalhães LK, Magalhães LKC, Prestes SR, Maciel MG, Silva GA, et al. Trypanosoma cruzi strain TcI is associated with chronic Chagas disease in the Brazilian Amazon. Parasit Vectors. 2014 Jun 11;7:267. Santana RA Magalhães LK Magalhães LKC Prestes SR Maciel MG Silva GA Trypanosoma cruzi strain TcI is associated with chronic Chagas disease in the Brazilian Amazon Parasit Vectors 11 06 2014 7 267 267 28 Ramirez JD, Guhl F, Rendón LM, Rosas F, Marin-Neto JA, Morillo CA. Chagas cardiomyopathy manifestations and Trypanosoma cruzi genotypes circulating in chronic chagasic patients. PLoS Negl Trop Dis. 2010;4(11):e899. Ramirez JD Guhl F Rendón LM Rosas F Marin-Neto JA Morillo CA Chagas cardiomyopathy manifestations and Trypanosoma cruzi genotypes circulating in chronic chagasic patients PLoS Negl Trop Dis 2010 4 11 e899 29 Barbosa-Ferreira JM, Guerra JA, Santana Filho FS, Magalhães BM, Coelho LI, Barbosa MD. Cardiac involvement in acute Chagas' disease cases in the Amazon Region. Arq Bras Cardiol. 2010;94(6):147-9. Barbosa-Ferreira JM Guerra JA Santana FS Filho Magalhães BM Coelho LI Barbosa MD Cardiac involvement in acute Chagas' disease cases in the Amazon Region Arq Bras Cardiol 2010 94 6 147 149 Artigo Original Avaliação Cardíaca na Fase Aguda da Doença de Chagas com Evolução Pós-Tratamento em Pacientes Atendidos no Estado do Amazonas, Brasil 0000-0001-7214-6816 Ortiz Jessica Vanina 1 2 Pereira Bruna Valessa Moutinho 1 Couceiro Katia do Nascimento 1 2 Silva Monica Regina Hosannah da Silva e 3 Doria Susan Smith 1 2 Silva Paula Rita Leite da 2 Lira Edson da Fonseca de 3 Guerra Maria das Graças Vale Barbosa 1 2 Guerra Jorge Augusto de Oliveira 1 2 Ferreira João Marcos Bemfica Barbosa 1 2 4 Universidade do Estado do Amazonas, Manaus, AM - Brasil Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, Manaus, AM - Brasil Fundação de Hematologia e Hemoterapia do Amazonas, Manaus, AM - Brasil Hospital Universitário Francisca Mendes, Manaus, AM - Brasil Correspondência: Jessica Vanina Ortiz • Av. Pedro Teixeira, 25. CEP 69040-000, Manaus, AM - Brasil E-mail: ortiz.jvm@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa e obtenção de dados: Pereira BVM; análise e interpretação dos dados: Ortiz JV, Ferreira JMBB; análise estatística: Ortiz JV, Lira EF; obtenção de financiamento: Ferreira JMBB; redação do manuscrito: Ortiz JV, Couceiro KN, Doria SS, Silva PRL; revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Ortiz JV, Couceiro KN, Silva e Silva MRH, Doria SS, Silva PRL, Guerra MGVB, Guerra JAO, Ferreira JMBB.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

Nas últimas duas décadas, um novo perfil epidemiológico da Doença de Chagas (DC) foi registrado na Amazônia brasileira, onde a transmissão oral foi indicada como responsável pelo aumento dos casos agudos. No estado do Amazonas, foram registrados cinco surtos da doença desde 2004. As manifestações cardíacas nesses casos podem ser caracterizadas por miocardite difusa, com alteração nos resultados eletrocardiograma (ECG) e ecocardiografia transtorácica (ETT).

 Objetivo:

avaliar parâmetros cardíacos em pacientes autóctones com DC na fase aguda e em um ano ou mais após tratamento, e avaliar as variáveis demográficas associadas com a presença de alterações cardíacas.

 Métodos:

Avaliamos os pacientes diagnosticados com DC aguda por método direto parasitológico e exame sorológico (IgM) entre 2007 e 2015. Os pacientes foram tratados com benzonidazol e submetidos à ECG e ETT antes e após tratamento. Assumimos um intervalo de confiança de 95% (p < 0,05) para todas as variáveis analisadas.

 Resultados:

Observamos 63 casos de DC aguda em que a transmissão oral ocorreu em 75% dos casos. Alterações cardíacas foram encontradas em 33% dos casos, com maior frequência de repolarização ventricular (13%), seguida de derrame pericárdico (10%), e bloqueio do ramo direito e bloqueio fascicular anterior esquerdo (2%). O acompanhamento foi realizado com 48 pacientes com ECG e 25 com ETT por um período médio de 15,5±4,1 meses após o tratamento. Desses pacientes, observou-se normalização das alterações eletrocardiográficas em 8% dos pacientes, e 62,5% continuaram com os parâmetros normais. Todos os pacientes apresentaram resultados da ETT normais no período pós-tratamento. Quanto às variáveis demográficas, os casos isolados apresentaram mais alterações cardíacas em comparação aos casos de surtos (p=0,044) e os casos identificados na mesorregião do Amazonas Central (p = 0,020).

 Conclusões:

Apesar de as alterações cardíacas não terem sido frequentes na maioria da população do estudo, é necessária uma avaliação contínua da dinâmica clínica-epidemiológica da doença na região para se estabelecer medidas preventivas.

 Palavras-chave: Doença de Chagas/epidemiologia Ecosistema Amazônico Trypanosoma cruzi Cardiomiopatia Chagásica/fisiopatologia Introdução

A Doença de Chagas (DC) é uma doença infecciosa emergente, causada pelo Trypanosoma cruzi, descoberta em 1909 pelo médico Carlos Chagas, que descreveu suas manifestações clínicas e características morfológicas do parasita.1 Estima-se que aproximadamente 75 milhões de pessoas encontram-se em risco de adquirir a doença, e que 8 milhões estejam infectados pelo parasita em todo o mundo.2

A DC apresenta duas fases clínicas - uma fase aguda e uma fase crônica. Na DC aguda, sintomas clínicos não específicos podem retardar o diagnóstico e o tratamento da doença, o que representa um problema de saúde pública. Em alguns casos, a ausência de sintomas pode levar a uma forma crônica indeterminada da doença, ou posteriormente progredir para a forma digestiva, cardíaca ou mista.3,4 A infecção por via oral é a mais provável de causar sintomas e aumentar a taxa de mortalidade. Ainda, pode levar a alterações cardíacas e o sintoma mais preocupante dessa fase, a miocardite difusa com alterações nos resultados do eletrocardiograma (ECG) de ecocardiografia transtorácica (ETT).5,6

Devido às características genéticas do parasita supostamente associadas com manifestações clínicas da DC, em 1998, Tibayrenc7 propôs uma nova classificação para a diversidade genética do parasita. Em uma revisão publicada em 2009, um consenso estabeleceu uma divisão em seis genótipos, denominados Unidades Discretas de Tipagem (DTU, do inglês Discrete Typing Units”) TcI-TVI.8

Muitos casos agudos da doença foram documentados na Amazônia brasileira, sendo a maior parte deles concentrados nos estados do Pará e do Amazonas,9-14 com os primeiros casos registrados nesses estados em 1968 e 1980, respectivamente.15,16 Posteriormente, microepidemias de casos agudos foram relatados, e a maioria deles associados com a ingestão de alimentos contaminados, tais como os frutos do açaí e da bacaba, e carnes de animais silvestres.3,17,18 Nas últimas duas décadas, inúmeros casos agudos relacionados à transmissão oral foram registrados, com seis surtos no estado do Amazonas.5,19-21 As DTU do T.cruzi relacionada a esses casos foram TcIV e Z3 (TcIII/TcIV).21,22

Apesar de a DC ser amplamente estudada na região da Amazônia brasileira, no estado do Amazonas, ainda existem poucos dados sobre o perfil epidemiológico da DC aguda e, mais importante, poucos estudos sobre manifestações cardíacas da doença e estudos incluindo o acompanhamento pós-tratamento desse grupo de pacientes. Assim, o objetivo deste estudo foi descrever as alterações cardíacas em pacientes autóctones que apresentaram DC após um ano ou mais do tratamento com benzonidazol.

 Métodos

Este foi um estudo longitudinal de pacientes atendidos no Hospital Universitário Francisca Mendes para acompanhamento cardíaco. Todos os participantes tinham um diagnóstico confirmado de DC aguda pela Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, de janeiro de 2007 a julho de 2015.

População do estudo

Os pacientes foram incluídos considerando os seguintes critérios - um resultado positivo no teste laboratorial, no teste parasitológico direto (esfregaço sanguíneo ou o xenodiagnóstico), ou reatividade no teste imunológico (IgM anti-T.cruzi) (ensaio de imunoabsorção enzimática - ELISA e/ou teste de imunofluorescência direta - IFA), além do histórico epidemiológico (como ser originário da região da Amazônia brasileira). Pacientes que mencionaram alguma viagem para outra região do Brasil ou para outro país, pacientes que não aderiram ao tratamento e aqueles com tratamento incompleto foram excluídos do estudo.

 Coleta de dados e tratamento

Exames cardiológicos, ECG de 12 derivações e ETT foram analisados antes e um ano ou mais após o final do tratamento. Para obtenção de dados pré-tratamento (ECG, ETT, dados demográficos, epidemiológicos e clínicos), realizou-se uma análise retrospectiva de todos os casos registrados no sistema de prontuários médicos eletrônicos (iDoctor®) entre 2007 e 2015. Durante o período pós-tratamento, realizamos uma avaliação prospectiva dos pacientes, incluindo avaliação clínica, e realização ECG e ETT.

A ECG com 12 derivações foi feita utilizando o programa Wincardio (Micromed) e o ETT realizado utilizando o aparelho Vivid 3, GE, seguindo-se as recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia.

Todos os pacientes foram tratados com benzonidazol (Rochagan®), 5-7 mg/kg por 60 dias, segundo o II Consenso Brasileiro em Doença de Chagas de 2015.23 Qualquer alteração cardíaca no ECG ou ETT foi considerada para descrição das alterações cardíacas na fase aguda da DC.

 Análise estatística

Os dados clínicos e epidemiológicos foram organizados usando o programa Excel 2016, e analisados usando o programa Stata/MP 13,0. Para as variáveis categóricas, foi utilizado o teste exato de Fisher e os resultados apresentados em tabelas, como frequências absolutas e relativas, seguidas dos valores-p correspondentes. A distribuição das variáveis contínuas foi testada quanto à normalidade pelo teste de Shapiro-Wilk; para aquelas com distribuição normal, foi usado o teste t de Student não pareado, e os resultados apresentados em média ± DP, e o teste de soma dos postos de Wilcoxon (Mann-Whitney) usados para dados sem distribuição normal, e apresentados como mediana e intervalos interquartis. Assumiu-se um intervalo de confiança de 95% (IC95%, p < 0,05) para todos os testes estatísticos.

 Considerações éticas

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade do Estado do Amazonas (número 923.701/2014), e realizado de acordo com a Resolução 466/12 do Conselho Nacional de Saúde.

 Resultados Distribuição dos casos, rota de transmissão e linhagem do <italic>T.cruzi</italic>

Durante o período do estudo, 63 pacientes com diagnóstico confirmado de DC foram avaliados, todos com origem no estado do Amazonas. Do total de diagnósticos, 98% foi realizado pelo método parasitológico direto esfregaço sanguíneo. A idade mediana foi 20 (16-44) anos, e 60% dos participantes eram do sexo masculino. Quarenta e quatro (70%) dos casos fizeram parte de algum surto registrado entre 2007 e 2015, outros 19 casos distribuídos entre casos agudos isolados associados com transmissão oral e transmissão vetorial clássica. Houve mais casos registrados de alterações cardíacas nos casos isolados que aqueles registrados em surtos (48% vs. 21%, p = 0,044).

Uma ampla distribuição de casos agudos está melhor ilustrada na Figura 1, na qual pode-se perceber que a maioria dos municípios da mesorregião da Amazônia Central é afetada. Por outro lado, a mesorregião sudoeste do Amazonas concentrou a maior frequência dos casos agudos, correspondendo a 33 (53%) dos casos, sendo que 31 desses fizeram parte de surtos ocorridos em Carauari em 2011 e 2015. Alterações cardíacas estiveram presentes em 69% da mesorregião do Amazonas Central, atingindo significância estatística (p = 0,020).

Distribuição geográfica dos casos agudos de doença de Chagas avaliados no estado do Amazonas. Em parênteses, o número de pacientes de cada município.

Em relação às linhagens do T.cruzi, foi possível isolá-las em 35 casos (56%), dos quais 22 (63%) foram Z3 (TcIII/TcIV), 11 (31%) TcIV e 2 (6%) TcI; ambos Z3 (TcIII/TcIV) e TcIV estiveram associados com transmissão oral aguda registrada em surtos (Tabela 1).

Características basais dos pacientes com doença de Chagas aguda tratados com benzonidazol
Variável Grupo
Total (n = 63) Alterações cardíacas (n = 21) Sem alterações cardíacas (n = 42) Valor de p
Idade (y) 29 [16-44] 38 [15-44] 26,5 [17-44] 0,694*
Sexo 0,588†
Masculino 38 (60%) 14 (67%) 24 (57%)
Feminino 25 (40%) 7 (33%) 18 (43%)
Transmissão 0,364†
Oral 47 (75%) 14 (67%) 33 (79%)
Vetor 16 (25%) 7 (33%) 9 (21%)
Caso 0,04†
Surto 44 (70%) 11 (52%) 33 (79%)
Isolado 19 (30%) 10 (48%) 9 (21%)
Origem (Mesorregião) 0,020†
Amazonas Central 13 (21%) 9 (43%) 4 (10%)
Norte do Amazonas 15 (24%) 3 (14%) 12 (29%)
Sudoeste do Amazonas 33 (53%) 9 (43%) 24 (59%)
Amazonas do Sul 1 (2%) - 1 (2%)
T. cruzi DTU 0,355†
TcI 2 (3%) 2 (9%) -
TcIV 11 (17%) 2 (9%) 9 (21%)
Z3 (TcIII/TcIV) 22 (35%) 9 (43%) 13 (31%)
ND 28 (44%) 8 (38%) 20 (48%)
Follow-up period (y) 15,5 4,1 14 ± 4 16,4 ± 4,1 0,050**

Os dados são expressos como mediana [IQ25% -IQ75%] e média ± SD; Entre parênteses estão a porcentagem do grupo total; ND: não descrito; Obs.: Não foi possível obter a proveniência de um caso.

Teste de Wilcoxon rank-sum (Mann-Whitney).

Teste t não pareado (teste t de Student).

Teste exato de Fisher.

Avaliação cardíaca no grupo I (pré-tratamento)

Observamos 33% de alteração cardíaca, de qualquer tipo, na população de nosso estudo. Todos os 63 pacientes haviam se submetido a um ECG antes do início do tratamento com benzonidazol. Desses, 44 (70%) apresentaram resultados normais. Ainda, foram comuns anormalidades tais como mudanças de repolarização ventricular. Em relação aos resultados do ETT, 87% apresentaram parâmetros normais (Tabela 2). Apesar de a maioria da nossa amostra ter apresentado exames normais, vale destacar a morte de uma criança de três meses de idade por condição cardíaca grave.

Eletrocardiograma, alterações de ecocardiografia transtorácica de pacientes com doença de Chagas aguda antes e após o tratamento
Variável Grupo (n = 63)
Pré-tratamento Pós-tratamento
Eletrocardiograma (n = 63) (n = 48)
Alteração da reporalização ventricular 8 (13%) 4 (8%)
Bloqueio fascicular anterior esquerdo 1 (2%) 1 (2%)
Bloqueio do ramo direito 1 (2%) 1 (2%)
Bloqueio do ramo direito + bloqueio fascicular anterior esquerdo 2 (3%) 2 (4%)
Baixa tensão QRS 2 (3%) -
Bradicardia - 3 (6%)
Bloco do ramo direito incompleto 1 (2%) 2 (4%)
Extrassístoles ventriculares 1 (2%) 1 (2%)
Fibrilação atrial 1 (2%) -
Taquicardia 2 (3%) -
Normal 44 (70%) 34 (71%)
Ecocardiograma (n = 31) (n = 25)
Derrame pericárdico 3 (10%) -
Disfunção ventricular esquerda 1 (3%) -
Normal 27 (87%) 25 (100%)

Os dados são expressos como frequência e, entre parênteses, a porcentagem correspondente para cada grupo.

Avaliação cardíaca no grupo II (pós-tratamento)

A avaliação dos parâmetros cardíacos de acompanhamento foi realizada um ano ou mais após o final do regime terapêutico estabelecido, com uma média de 15,5 meses. Foi possível reavaliar 48 pacientes submetidos à ECG e 25 à ETT. Entre os 48 pacientes com ECG avaliados, 35 apresentaram resultados normais no período pré-tratamento, 30 (86%) continuaram com resultados normais, e 5 (14%) apresentaram alterações no período pós-tratamento. Quatro (16%) dos 25 pacientes reavaliados apresentaram anormalidades na ETT, e todos se recuperaram completamente após o tratamento (Tabelas 3 e 4).

Frequência dos resultados do eletrocardiograma antes e após o tratamento
Pré-tratamento ECG Pós-tratamento ECG
Normal % Alterado % Total
Normal 30 62,5 5 10,4 35
Alterado 4 8,3 9 18,7 13
Total 34 - 14 - 48

ECG: eletrocardiograma.

Frequência dos resultados da ecocardiografia transtorácica antes e após o tratamento
Pré-tratamento ETT Pós-treatment ETT
Normal % Alterado % Total
Normal 21 86,9 0 - 21
Alterado 4 13,1 0 - 4
Total 25 - 0 - 23

ETT: ecocardiografia transtorácica

Discussão Distribuição de casos, rotas de transmissão e linhagem de<italic>T. cruzi</italic>

O perfil da DC na região amazônica brasileira mudou nos últimos anos, sendo a maioria casos agudos, com transmissão oral. Uma peculiaridade da região é a distância entre os municípios em que ocorreram os surtos e a capital do estado, Manaus. Assim, a maioria dos pacientes não foram capazes de viajar e passarem por avaliação cardíaca completa.

Durante o período do estudo (2007-2015), foram registrados quatro dos seis surtos ocorridos no Amazonas, com um total de 85 casos. Todos os casos estavam associados à transmissão oral por consumo de açaí. Na maioria dos casos, os indivíduos não apresentaram alterações cardíacas durante a fase aguda; portanto, acredita-se que os casos em nossa região apresentem sintomas mais leves que possam estar associados com as DTU de T.cruzi presentes na Amazônia brasileira.

Observamos que somente um paciente foi diagnosticado por teste imunológico (IgM anti-T.cruzi), enquanto todos os demais tiveram seus diagnósticos confirmados por esfregaço de sangue. Tal fato pode estar relacionado à grande qualificação de microscopistas e de todos os profissionais da saúde, funcionários do Laboratório de Malária da Função de Medicina Tropical. Considerando que, na maioria dos pacientes que chegam com síndrome febril, a principal suspeita é malária, os profissionais são constantemente treinados para a identificação do Tripanosoma cruzi, o que permite melhor vigilância dos casos agudos de DC no estado.24

Em nossa população, entre os casos agudos que tiveram a linhagem de T. cruzi identificada, a TcIV esteve presente em pacientes de surtos. Esse fato é melhor descrito por Monteiro et al.21 Apesar de TcI e Z3 (TcIII/TcIV) também terem sido identificadas em humanos,22 a patogenicidade dessas linhagens ainda não é bem conhecida, mas acredita-se que seja causa da baixa morbidade comparada à das áreas endêmicas em que outra linhagem de T.cruzi, a TcII, está presente.25

Avaliação das alterações cardíacas durante as fases pré- e pós-tratamento

As mudanças cardíacas durante a fase aguda terem ocorrido em pequenas proporções (33%), mas destacaram a importância de uma investigação contínua da cardiopatia chagásica crônica, uma vez que não está claro se o tratamento com benzonidazol pode de fato eliminar a chance de o paciente não progredir para uma condição crônica da doença.6,26

Ao analisar as variáveis demográficas com a presença de qualquer alteração cardíaca causada pela infecção por T.cruzi, pode-se observar um resultado estatisticamente significativo para a mesorregião do Amazonas Central (p = 0,020) e para os casos isolados (p = 0,044). A frequência mais alta de cardiopatia na mesorregião Central poderia ser atribuída à localização da capital do estado, Manaus; no entanto, o número de casos de cardiopatia em Manaus foi muito baixo (n = 4).

Ainda, a maior frequência de cardiopatia relatada nos casos agudos isolados (48%) pode sugerir uma associação da transmissão oral ou da transmissão vetorial clássica com a linhagem do protozoário, uma vez que a TcI já foi encontrada em todos os casos isolados da DC e associada à DC crônica e cardiomiopatia chagásica,27,28 e a TcIV identificada em surtos.21 No entanto, não podemos afirmar que essa associação seja verdadeira, considerando o pequeno número de pacientes que tiveram a linhagem do parasita identificada.

Durante a avaliação cardíaca na fase aguda, a maioria dos pacientes apresentaram resultados normais tanto da ECG como da ETT. No período pós-tratamento, observamos que a maioria dos pacientes evoluíram para a normalidade nos exames cardiológicos. Houve boa recuperação no caso de derrame pericárdico, porém alterações de repolarização ventricular permaneceram em quatro pacientes mesmo após o tratamento. Essa indefinição foi já destacada em outros estudos de acompanhamento de casos agudos, uma vez que ainda se conhece um parâmetro preditor de cura para a doença.6,13,14

Embora casos de alterações cardíacas no estado do Amazonas não sejam frequentes, o conhecimento acerca de toda dinâmica da transmissão e de possíveis influências é ainda escasso. Casos agudos registrados no estado vizinho Pará apresentaram envolvimento cardíaco grave, com três mortes por miocardite, insuficiência renal e tamponamento cardíaco.19 Em um estudo conduzido por Ferreira et al.,29 na região do Amazonas, foram relatados cinco casos (dois do Pará e três do Amazonas), todos com alterações cardíacas revertidas e nenhuma morte. No presente estudo, um óbito foi registrado de uma criança de três meses de idade, que apresentou choque cardiogênico e meningoencefalite devido à transmissão vetorial com a presença de chagoma, um inchaço cutâneo no local da inoculação. Essa diferença marcante sugere que as manifestações clínicas e a mortalidade são menores no estado do Amazonas, por razão ainda indefinida.

 Limitações do estudo

Este foi um estudo longitudinal unicêntrico, envolvendo pequena população, e a maioria vivendo no interior do estado. Esses fatores não permitiram um acompanhamento completo, contribuindo para uma perda de pacientes. Além disso, foi possível a identificação das linhagens do parasita somente daqueles pacientes recrutados mais recentemente no estudo, o que limitou a caracterização genética.

 Conclusão

Em nosso estudo, demonstramos a presença de alterações cardíacas em 33% dos pacientes na fase aguda da DC. Apesar de a maioria dos casos estar presentes na mesorregião sudoeste, a maior frequência dessas alterações foi detectada na mesorregião do Amazonas Central e casos agudos isolados.

Apesar de as alterações cardíacas estarem presentes em baixa frequência durante a fase pré-tratamento, essa condição clínica sugere a existência de um novo perfil epidemiológico no estado do Amazonas, que difere do perfil presente nos estados vizinhos. É possível que esse cenário de mudança esteja associado com a linhagem do T.cruzi. A maioria dos pacientes acompanhados tiveram um desfecho satisfatório, mas em alguns, as alterações cardíacas persistiram ou mesmo evoluíram posteriormente.

Portanto, é evidente a necessidade de se reforçarem ações de vigilância para o diagnóstico e tratamento imediatos, e para o acompanhamento contínuo, de longo prazo, da condição cardíaca dos pacientes com DC aguda a fim de se estabelecerem medidas preventivas e melhorar o prognóstico dessa população em nossa região.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pela FAPEAM - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Amazonas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação