Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCDV7cjBnvY65tNtKkGB8nfRpS0066-782X201900030023010.5935/abc.20180268Original ArticleElevated High-Sensitivity Troponin I in the Stabilized Phase after an Acute Coronary Syndrome Predicts All-Cause and Cardiovascular Mortality in a Highly Admixed Population: A 7-Year Cohort0000-0003-4704-8063CastroLeandro Teixeira de1SantosItamar de Souza1GoulartAlessandra C.1PereiraAlexandre da Costa2StaniakHenrique Lane1BittencourtMarcio Sommer1LotufoPaulo Andrade1BensenorIsabela Martins1Universidade de São PauloCentro de Pesquisa Clínica e EpidemiológicaSão PauloSPBrazilCentro de Pesquisa Clínica e Epidemiológica da Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP - BrazilUniversidade de São PauloFaculdade de MedicinaInstituto do CoraçãoSão PauloSPBrazilInstituto do Coração (InCor) - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - BrazilMailing Address: Leandro Teixeira de Castro • Rua Oscar Freire, 2185 - Apto 54. Postal Code 05409-011, Pinheiros, São Paulo, SP - Brazil E-mail: leo920@gmail.com, leandro.castro@usp.br
Author contributions
Conception and design of the research: Castro LT, Bittencourt MS, Lotufo PA, Bensenor IM; acquisition of data: Castro LT, Santos IS, Goulart AC, Lotufo PA, Bensenor IM; analysis and interpretation of the data: Castro LT, Santos IS, Goulart AC, Pereira AC, Staniak HL, Bittencourt MS, Bensenor IM; statistical analysis: Castro LT, Santos IS, Goulart AC, Bittencourt MS, Bensenor IM; writing of the manuscript: Castro LT, critical revision of the manuscript for intellectual content: Castro LT, Santos IS, Goulart AC, Pereira AC, Staniak HL, Bittencourt MS, Lotufo PA, Bensenor IM.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
07012019320191123230237240420180507201802082018This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.AbstractBackground:
High-sensitivity cardiac troponin I (hs-cTnI) has played an important role in the risk stratification of patients during the in-hospital phase of acute coronary syndrome (ACS), but few studies have determined its role as a long-term prognostic marker in the outpatient setting.
Objective:
To investigate the association between levels of hs-cTnI measured in the subacute phase after an ACS event and long-term prognosis in a highly admixed population.
Methods:
We measured levels of hs-cTnI in 525 patients 25 to 90 days after admission for an ACS event; these patients were then divided into tertiles according to hs-cTnI levels and followed for up to 7 years. We compared all-cause and cardiovascular mortality using Cox proportional hazards models and adopting a significance level of 5%.
Results:
After a median follow-up of 51 months, patients in the highest tertile had a greater hazard ratio (HR) for all-cause mortality after adjustment for age, sex, known cardiovascular risk factors, medication use, and demographic factors (HR: 3.84, 95% CI: 1.92-8.12). These findings persisted after further adjustment for estimated glomerular filtration rate < 60 ml/min/1.73 m2 and left ventricular ejection fraction < 0.40 (HR: 6.53, 95% CI: 2.12-20.14). Cardiovascular mortality was significantly higher in the highest tertile after adjustment for age and sex (HR: 5.65, 95% CI: 1.94-16.47) and both in the first (HR: 4.90, 95% CI: 1.35-17.82) and second models of multivariate adjustment (HR: 5.89, 95% CI: 1.08-32.27).
Conclusions:
Elevated hs-cTnI levels measured in the stabilized phase after an ACS event are independent predictors of all-cause and cardiovascular mortality in a highly admixed population.
Acute coronary syndrome (ACS) is a major driver of mortality and the leading cause of years of life lost worldwide.1 In recent decades, several therapeutic interventions have been proven beneficial in the treatment of ACS, and structured strategies for early diagnosis and appropriate treatment have been recommended by several cardiology societies.2-5 Because of the progress made in therapeutics for ACS, a heterogeneous group of survivors from this condition has received long-term follow-up from medical services. The prognosis of patients in the stabilized phase after ACS varies widely;6 validation of easily obtainable, low-cost prognostic markers may enhance long-term risk stratification in this population.
Several studies showed cardiac troponins (cTns) to be more sensitive and specific for diagnosing myocardial infarction, and to have greater correlation with higher mortality than the previous reference standard, creatine kinase isoenzyme MB (CK-MB).7-11 Over the past two decades, new assays have been developed which conferred greater sensitivity to the diagnosis of myocardial infarction; these high-sensitivity cardiac troponins (hs-cTns) showed greater accuracy in discriminating patients at higher risk for death, even in those who had undetectable first-generation cTn levels.12 More recently, the use of hs-cTnT as a prognostic marker in the subacute phase after an ACS episode has been studied in an European cohort of white patients.13 These findings have not been replicated in more heterogeneous populations in the developing world. In this single-center observational cohort, we aimed to study the association of elevated levels of hs-cTnI with long-term all-cause and cardiovascular mortality in a highly admixed population in Brazil.
Methods
The Strategy of Registry of Acute Coronary Syndrome (ERICO) study design has been described in detail elsewhere.14,15 In brief, ERICO is a prospective cohort study of ACS patients enrolled between February 2009 and December 2013 at a community hospital in Sao Paulo, Brazil. All patients with suspected acute coronary syndrome in the emergency department were screened for participation in the study. ERICO participants must fulfill diagnostic criteria for ST elevation myocardial infarction (STEMI), non-ST elevation myocardial infarction (NSTEMI), or unstable angina (UA); the criteria used to define acute coronary syndromes were:14
1) Myocardial infarction (MI): presence of symptoms consistent with cardiac ischemia within 24 hours of hospital presentation, and troponin I levels above the 99th percentile with a test-specific coefficient of variation < 10%.
1a) STEMI: presence of criteria for MI plus one of the following: persistent ST segment elevation ≥ 1 mm in two contiguous electrocardiographic leads, or the presence of a new or presumably new left bundle branch block.
1b) NSTEMI: presence of criteria for MI, but not STEMI.
2) UA: symptoms consistent with cardiac ischemia 24 hours prior to hospital admission, absence of MI criteria, and at least one of the following: history of coronary heart disease; positive coronary disease stratification test (invasive or noninvasive); transient ST segment changes ≥ 0.5 mm in two contiguous leads, new T-wave inversion ≥ 1 mm, and/or pseudonormalization of previously inverted T-waves; troponin I ≥ 0.4 ng/ml; or diagnostic concordance of two independent physicians.
During the in-hospital phase, all subjects were treated at the discretion of the hospital staff with standard procedures, without influence from the study. The study protocol was approved by the Institutional Review Board addressing research in human participants. All participants provided written informed consent for the study.
Participants were interviewed during admission to the hospital and provided data regarding sociodemographic factors, medical history, and main cardiovascular risk factors (hypertension, diabetes, obesity, dyslipidemia, smoking, physical inactivity, cocaine use, menopause, and familial and personal history of coronary heart disease). Three physicians were responsible for reviewing patient information and for validating ACS cases. According to the study protocol, a blood sample was drawn for laboratory tests (troponin I, MB-creatine kinase, serum glucose, total cholesterol, HDL and LDL-cholesterol, triglycerides and total blood cell count).
At approximately 30 days after the event, participants were invited to undergo a new on-site evaluation by a physician to update data on cardiovascular risk stratification, current medication use, and additional clinical data. New blood samples were also collected. At six months after the index event and annually thereafter, all participants were contacted by phone to update information about their vital status, cardiovascular history, medications and symptoms.
All participants enrolled in the ERICO study who had blood samples collected 25 to 90 days after an ACS episode were included in this analysis. The lower limit of this interval was chosen to avoid confounding by the expected elevated circulating cTn levels in the first few days after an ACS episode; the upper limit of 90 days allows comparison with previous studies,13,16 although there is currently no widely accepted definition of subacute phase after ACS in the literature. High-sensitivity cardiac troponin I was measured in all patients at presentation and in the subacute phase after the event. The assay used to measure hs-cTnI was the Advia Centaur TnI-Ultra Assay (Siemens Medical Solutions Diagnostics, Tarrytown, NY, USA), with the 99th percentile reference value of 0.04 mcg/L in healthy subjects and coefficient of variance lower than 10% at this range. Subjects were classified into three subgroups according to hs-cTnI tertiles in the subacute phase after the index ACS event.
In this study, our endpoints were all-cause mortality and cardiovascular mortality. We searched official death records on a regular basis for information about all participants if (1) we received information that they had died or (2) we could not contact them at the time. Municipal and state health offices searched their files to obtain death certificates and returned the results of this search to the ERICO research team. Two medical doctors reviewed these data and classified the cause of death for deceased participants according to the information from the death certificates. Participants were defined to have died from a cardiovascular cause (cardiovascular mortality) if we identified a cause of death classified in Chapter IX of the 10th version of the International Classification of Diseases (ICD-10), entitled “Diseases of the circulatory system”, or if we identified a cause of death classified with the ICD-10 code R57.0 “Cardiogenic shock”.
Statistical analysis
The statistical analyses were performed with R for Mac version 3.5.0. Categorical variables are presented as proportions and compared using the chi-square test. To test the assumption of normality in the distribution of continuous variables, we used the Shapiro-Wilk test. Continuous variables with normal distribution are presented as means (standard deviations) and compared using one-way ANOVA. Continuous variables with non-normal distribution are presented as medians (interquartile intervals) and compared using the Kruskal-Wallis test. Cumulative survival probabilities across the tertiles are presented as Kaplan-Meier curves and compared using the log-rank test.
We built Cox proportional hazard models for all-cause mortality and cardiovascular mortality, and presented them as crude, age-sex adjusted, and two multivariate models. Model 1 was adjusted for age, sex, ACS subtype, traditional cardiovascular risk factors (hypertension, diabetes, dyslipidemia, smoking history, and body mass index), and medication use at the first follow-up visit (aspirin, clopidogrel, beta blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers and statins). Model 2 was additionally adjusted for estimated glomerular filtration rate (GFR) < 60 ml/min/1.73 m2 and left ventricular ejection fraction < 0.40, two variables associated with worse prognosis in previous studies.13,17 All tests were two-sided, and p value < 0.05 was considered significant.
Results
From February 2009 to December 2013, 1085 patients were enrolled in the ERICO study. Blood samples were collected at the emergency room and between 25 and 90 days after the initial event from 525 of these participants, who were included in the present study (median second collection interval: 39 days after the index event; interquartile range: 33-50 days). The initial diagnosis was STEMI in 144 (27.4%) patients, NSTEMI in 230 (43.8%), and UA in 151 (28.8%). The mean age was 61.6 years and 60.2% were men. The main cardiovascular risk factors found in this population were hypertension (75.5%), current or previous smoking (66.9%), and sedentary lifestyle (69.9%). Cutoff values for hs-cTnI among the tertiles were: < 0.012, 0.013-0.023 and > 0.023 mcg/L. Most hs-cTnI samples collected from patients in the subacute phase after ACS were below the 99th percentile of the method (83.8%). Patients were followed for a median of 51 months; baseline characteristics of the study according to hs-cTnI tertiles are shown in Table 1. Individuals in the highest tertile were more likely to be male, have STEMI or NSTEMI diagnoses at the index event, and chronic kidney disease and sedentary lifestyle at baseline.
Baseline characteristics of the study population according to 25–90 day troponin tertile
Characteristic
1st tertile
2nd tertile
3rd tertile
p-value
Number of participants
179
171
175
25–90 day troponin range
< 0.012
0.012–0.023
> 0.023
ACS subtype (%)
UA
80 (44.9)
47 (27.5)
24 (13.7)
< 0.001
NSTEMI
67 (37.4)
77 (45.0)
86 (49.1)
STEMI
32 (17.9)
47 (27.5)
65 (37.1)
Age* (years)
60 (51-68)
63 (55-70)
61 (53-73)
0.05
Male gender (%)
95 (53.1)
102 (59.6)
119 (68.0)
0.02
Previous history of CHD (%)
49 (29.2)
39 (23.8)
40 (25.2)
0.51
Family history of CHD (%)
52 (36.4)
43 (31.4)
50 (38.46)
0.46
Hypertension (%)
136 (78.2)
127 (75.1)
126 (73.3)
0.56
Diabetes (%)
61 (35.7)
61 (37.2)
67 (39.6)
0.75
Dyslipidemia (%)
87 (54.4)
85 (55.6)
75 (48.4)
0.40
Heart failure (%)
27 (16.2)
36 (22.4)
39 (23.8)
0.19
Chronic kidney disease (%)
5 (3.1)
6 (4.1)
15 (10.3)
0.02
Previous stroke (%)
17 (9.9)
15 (9.1)
21 (12.1)
0.91
Sedentary lifestyle (%)
117 (68.8)
106 (63.5)
127 (77.4)
0.02
Smoking status (%)
Current
44 (25.6)
48 (28.7)
58 (33.9)
0.31
Past
68 (39.5)
64 (38.3)
69 (40.4)
Never
60 (34.9)
55 (32.9)
44 (25.7)
Body mass index*
27.1 (24.5-30.4)
26.6 (24.2-29.4)
26.0 (23.5-29.4)
0.05
Total cholesterol* (mg/dL)
174 (145-205)
169 (139-207)
174 (141-205)
0.65
LDL cholesterol* (mg/dL)
101 (79-133)
103 (79-136)
109 (80-135)
HDL cholesterol* (mg/dL)
37 (31-44)
36 (31-44)
36 (30-44)
Triglycerides* (mg/dL)
131 (100–190)
141 (97–192)
130 (97–181)
Hemoglobin* (g/dL)
14.3 (13.4-15.2)
14.1 (13.1-15.2)
14.2 (12.9-15.4)
0.84
Troponin levels on admission† (mcg/L)
1.88 (0.09–9.20)
7.03 (1.16–41.97)
16.82 (3.05–44.16)
0.32
Estimated GFR-CKD-Epi* (ml/min/1.73 m2)
83 (67-95)
79 (62-92)
71 (48-94)
<0.001
LVEF < 0.40 (%)
4 (3.5)
8 (6.6)
28 (21.9)
<0.001
Medication at 1st follow-up (%)
Aspirin
155 (87.6)
143 (83.6)
134 (79.3)
0.12
Clopidogrel
92 (52.0)
100 (58.5)
82 (48.5)
0.17
Beta blocker
117 (66.1)
119 (69.6)
96 (56.8)
0.04
Statin
137 (77.4)
135 (78.9)
123 (72.8)
0.38
ACE inhibitor
120 (67.8)
108 (63.2)
94 (55.6)
0.06
Angiotensin receptor blocker
10 (5.6)
15 (8.8)
6 (3.6)
0.12
Median (Interquartile interval).
From the data collected after patient admission, lower glomerular filtration rate (calculated according to CKD-Epi) and lower ejection fraction estimated in echocardiography were strongly correlated with persistently elevated levels of hs-cTnI (p < 0.001).
Figure 1 shows the Kaplan-Meier curves for cumulative survival according to each hs-cTnI tertile during follow-up. We found significantly lower survival rates in individuals in the highest tertile (p < 0.001). Analyses evaluating cardiovascular mortality as the main outcome showed similar findings (Figure 2).
Kaplan-Meier curve for all-cause mortality according to hs-cTnI tertile measured 25 to 90 days after acute coronary syndrome.
Kaplan-Meier curve for cardiovascular mortality according to hs-cTnI tertile measured 25 to 90 days after acute coronary syndrome.
Table 2 shows the results of the Cox regression analyses. Participants in the third tertile of troponin, using the first tertile as the reference, presented a hazard ratio (HR) of 4.14 (95% Confidence Interval [95% CI]: 2.19-7.86) for all-cause mortality after adjustment for age and sex; this effect persisted in multivariate adjustment models 1 (HR: 3.84, 95% CI: 1.92- 8.12) and 2 (HR: 6.53, 95% CI: 2.12-20.14). For cardiovascular mortality, there were significant differences between the first and the third tertiles after adjustment for age and sex (HR: 5.65, 95% CI: 1.94-16.47), and both multivariate adjustment models 1 (HR: 4.90, 95% CI: 1.35-17.82) and 2 (HR: 5.89, 95% CI: 1.08-32.27).
Hazard ratios and respective 95% confidence intervals on crude and age-sex adjusted models, and two multivariate adjusted models of Cox regression analysis
Crude
Age-sex adjusted
Multivariate adjusted (Model 1)
Multivariate adjusted (Model 2)
All-cause mortality
1st tertile
(reference)
1.0 (reference)
1.0 (reference)
1.0 (reference)
2nd tertile
2.44 (1.23-4.81)
2.02 (1.02-4.01)
1.86 (0.86-4.05)
2.33 (0.74-7.33)
3rd tertile
4.20 (2.22-7.94)
4.14 (2.19-7.86)
3.84 (1.92-8.12)
6.53 (2.12-20.14)
Cardiovascular mortality
1st tertile
(reference)
1.0 (reference)
1.0 (reference)
1.0 (reference)
2nd tertile
3.77 (1.24-11.47)
2.90 (0.95-8.90)
2.66 (0.72-9.84)
1.30 (0.21-8.00)
3rd tertile
6.05 (2.08-17.57)
5.65 (1.94-16.47)
4.90 (1.35-17.82)
5.89 (1.08-32.27)
Model 1: Adjusted for age, sex, ACS subtype, hypertension, diabetes, dyslipidemia, smoking history, body mass index, and medication use at first follow-up (25–90 days after ACS). Model 2: Model 1 with addition of estimated GFR < 60 ml/min/1.73 m2 and LVEF < 0.40.
Discussion
In this cohort of patients with hs-cTnI levels measured 25 to 90 days after an ACS event, participants had sociodemographic characteristics and cardiovascular comorbidities similar to that of large international registries, like the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE).18 As in this registry, our cohort had a predominantly male population with a high prevalence of hypertension; other cardiovascular risk factors, such as heart failure and smoking history, were more prevalent in our study. The most frequent ACS type in our study was NSTEMI (41.5% of participants), which is also consistent with the current trend in the incidence of MI,19 although contrasting with the smaller frequency of NSTEMI in the GRACE cohort (26% of participants).18
Medication use on the first follow-up visit was similar to the treatment received on discharge by participants in the Brazilian Registry on Acute Coronary Syndromes (BRACE) study, which included hospitals of all regions of Brazil.20 When we evaluated the percentage of patients receiving each therapeutic group, we found clear similarities between our study and BRACE for the use of aspirin (83.6% vs 86.0%, respectively), clopidogrel (53.0% vs 50.1%), betablockers (64.2% vs 69.8%), ACE inhibitors/angiotensin receptor blockers (68.3% vs 70.6%) and statins (76.4% vs 82.7%). These data also show that adherence to guideline-recommended therapies was still not optimal by the time of enrollment of these participants.
Most patients in our study (83.8%) had hs-cTnI levels below the 99th percentile during the subacute phase after an ACS event; nevertheless, even at this range, those in the highest tertile had a greater hazard ratio for all-cause and cardiovascular mortality compared to the first tertile. Elevated levels of hs-cTnI at 25 to 90 days post-ACS remained an independent risk factor for all-cause and cardiovascular mortality after adjustment for multiple confounders.
The mechanisms by which some patients present persistent elevations in cardiac troponin levels are not well established. Previous experimental studies demonstrated the incidence of chronic myocardial injury after induced mechanical coronary obstruction in rats;21 accelerated apoptosis due to chronic myocardial dysfunction has also been shown in patients with heart failure.22 Other speculated mechanisms include normal myocyte turnover, cellular release of proteolytic degradation products, higher myocyte cell wall permeability, and the formation of blebs in the cellular walls with the presence of these proteins.23
The association between higher levels of cardiac troponins and worse outcomes in out- of-hospital settings has been reported by previous studies. In 2007, Eggers et al.16 analyzed a cohort of patients with earlier-generation cardiac troponin I (cTnI) measured at 6 weeks, 3 and 6 months after an ACS event. Throughout this study, the subgroup of patients with permanently elevated levels of cTnI (≥ 0.01) had a greater probability of death during follow-up than patients with transiently elevated or negative cTnI.16
In 2012, two studies addressed the prognostic role of high-sensitivity cardiac troponin T (hs-cTnT) in the stabilized phase after a cardiac event. Ang et al.13 followed 326 patients for a median of 30 months, after measurement of hs-cTnT 7 weeks post-ACS; after adjustment for age, ACS subtype, hypertension, type 2 diabetes, smoking, anemia, BNP, estimated GFR, and echocardiographic findings, hs-cTnT remained a strong predictor of death and AMI during follow-up.1 Koenig et al.24 studied 1050 patients for a median of 8.1 years after an ACS event or CABG, with hs-cTnT levels measured approximately 43 days after the event; patients in the highest quartile were at increased risk for new cardiac events throughout the observation period. One study published in 2014 also addressed the prognostic role of hs-cTnI after an ACS episode. White et al.25 followed 7,836 patients who had suffered an ACS event; after a median of 6 years follow-up, patients in the highest tertile were at increased risk for CAD death and MI. Compared to our study population, these studies followed patients with similar ages and estimated GFR, but with lower baseline frequency of hypertension, diabetes, and dyslipidemia.
Outside the scope of ACS, several studies have also found an association between elevated cTn levels and risk of death. In patients with stable coronary heart disease, a greater risk for cardiovascular mortality and incidence of heart failure has been found in those with higher levels of hs-cTnT26-28 and hs-cTnI.29 Elevated circulating hs-cTnT was also shown to be independently associated with higher mortality in outpatients with stable heart failure,30,31 and in patients with aortic stenosis.32 Even in the general population, de Lemos et al.33 found an association between high levels of hs-cTnT and poorer survival in a population-based cohort of 3546 individuals. These results suggest that persistently elevated levels of circulating cardiac troponins are general markers of higher risk for death in different populations, independently of age and comorbidities.
Some aspects of our study should be highlighted. First, it was conducted at a community-based hospital with no in-house cardiology staff; this type of medical care is received by many ACS patients in Brazil, but few prognostic studies have been published in this setting. Second, our sample size and long-term follow-up make this one of the largest studies with prognostic biomarkers in ACS patients in Brazil. In addition, because we searched for the death records of all patients who could not be contacted during follow-up, our analysis of all-cause mortality was not significantly affected by selection bias.
This study has some limitations. As in all single-center studies, outcomes in both groups could have been influenced by local practices. Since coronary interventions were not performed on-site, data regarding type of revascularization (if any) were not accessible for most patients and could not be accounted for in our Cox model. We also did not have data about the proportion of patients presenting with STEMI who received reperfusion therapy. Additionally, adherence to guideline recommended therapies for ACS was suboptimal in our cohort. Lastly, even though we used standardized assays to measure all troponin levels in the subacute phase of ACS, these were not the same assays used on admission of these patients to the hospital; this precluded further analyses of evolutive trends in hs-cTnI levels through time. Despite these limitations, our findings could demonstrate an association between elevated levels of hs-cTnI and worse outcomes in this highly admixed population.
Conclusions
Elevated levels of hs-cTnI in the stabilized phase after an ACS event are associated with higher all-cause and cardiovascular mortality that is independent from comorbidities, renal function and left ventricular ejection fraction. These findings may potentially enhance risk stratification of post-ACS patients in the ambulatory setting.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This article is part of the Doctoral thesis submitted by Leandro Teixeira de Castro, from Universidade de São Paulo.
Ethics approval and consent to participate
This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital Universitário da USP under the protocol number 866/08. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.
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CEP 05409-011, Pinheiros, São Paulo, SP - Brasil E-mail: leo920@gmail.com, leandro.castro@usp.br
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Castro LT, Bittencourt MS, Lotufo PA, Bensenor IM; obtenção de dados: Castro LT, Santos IS, Goulart AC, Lotufo PA, Bensenor IM; análise e interpretação dos dados: Castro LT, Santos IS, Goulart AC, Pereira AC, Staniak HL, Bittencourt MS, Bensenor IM; análise estatística: Castro LT, Santos IS, Goulart AC, Bittencourt MS, Bensenor IM; redação do manuscrito: Castro LT; revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Castro LT, Santos IS, Goulart AC, Pereira AC, Staniak HL, Bittencourt MS, Lotufo PA, Bensenor IM.
Potencial conflito de interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
A troponina cardíaca de alta sensibilidade I (TnI-as) tem desempenhado um papel importante na estratificação de risco dos pacientes durante a fase intra-hospitalar da síndrome coronariana aguda (SCA), mas poucos estudos determinaram seu papel como marcador prognóstico de longo prazo no ambiente ambulatorial.
Objetivo:
Investigar a associação entre os níveis de TnI-as medidos na fase subaguda após um evento de SCA e o prognóstico a longo prazo, em uma população altamente miscigenada.
Métodos:
Medimos os níveis de TnI-as em 525 pacientes em um período de 25 a 90 dias após a entrada em hospital por um evento de SCA; esses pacientes foram então divididos em tercis conforme os níveis de TnI-as, e acompanhados por até 7 anos. Comparamos as mortalidades por todas as causas e cardiovascular através de modelos de riscos proporcionais de Cox e adotando um nível de significância de 5%.
Resultados:
Após um acompanhamento médio de 51 meses, os pacientes no tercil mais alto apresentaram uma taxa de risco (HR) maior para mortalidade por todas as causas, após ajustes para idade, sexo, fatores de risco cardiovascular conhecidos, uso de medicação e fatores demográficos (HR: 3,84 IC 95%: 1,92-8,12). Esses achados persistiram após um ajuste adicional para uma taxa de filtração glomerular (TFG) estimada < 60 ml/min/1,73 m2 e uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 0,40 (HR: 6,53; IC95%: 2,12-20,14). A mortalidade cardiovascular foi significativamente maior no tercil mais alto, após ajustes para idade e sexo (RR: 5,65; IC95%: 1,94-16,47) e tanto no primeiro modelo de ajuste multivariado (HR: 4,90; IC 95%: 1,35-17,82) quanto no segundo (HR: 5,89; IC95%: 1,08-32,27).
Conclusões:
Níveis elevados de TnI-as, medidos na fase estabilizada após um evento de SCA, são preditores independentes de mortalidade por todas as causas e de mortalidade cardiovascular em uma população altamente miscigenada.
Palavras-chave:Doença da Artéria Coronariana / mortalidadeTroponina IPrognósticoSíndrome MetabólicaVariação Biológica da PopulaçãoFatores de RiscoIntrodução
A síndrome coronariana aguda (SCA) é um importante fator de mortalidade e a principal causa de anos de vida perdidos em todo o mundo.1 Nas últimas décadas, diversas intervenções terapêuticas têm se mostrado benéficas no tratamento da SCA, e estratégias voltadas ao diagnóstico precoce e ao tratamento adequado têm sido recomendadas por várias sociedades de cardiologia.2-5 Devido aos progressos alcançados na terapêutica da SCA, um grupo heterogêneo de sobreviventes desta condição recebeu acompanhamento de longo prazo por parte dos serviços médicos. O prognóstico dos pacientes na fase estabilizada após a SCA varia de forma ampla;6 a validação de marcadores prognósticos de baixo custo e fácil obtenção pode melhorar a estratificação de risco a longo prazo para essa população.
Diversos estudos demonstraram que as troponinas cardíacas (Tnc) são mais sensíveis e específicas para o diagnóstico de infarto do miocárdio (IM), e têm uma maior correlação com níveis mais altos de mortalidade do que o padrão de referência anterior, a isoenzima creatina quinase-MB (CK-MB).7-11 Nas últimas duas décadas, foram desenvolvidas novos ensaios que conferiram maior sensibilidade ao diagnóstico de IM; essas Tnc de alta sensibilidade (Tnc-as) demonstraram maior precisão na identificação de pacientes com maior risco de morte, mesmo naqueles que tinham níveis de Tnc de primeira geração indetectáveis.12 Mais recentemente, o uso de TnT-as como marcador prognóstico na fase subaguda após um episódio de SCA foi estudado em uma coorte europeia de pacientes brancos.13 Esses achados não foram replicados em populações mais heterogêneas de países em desenvolvimento. Nesta coorte observacional unicêntrica, temos como objetivo estudar a associação entre níveis elevados de TnI-as e as mortalidades por todas as causas e cardiovascular, a longo prazo, em uma população altamente miscigenada no Brasil.
Métodos
O desenho do estudo da Estratégia de Registro de Insuficiência Coronariana (ERICO) foi descrito em detalhes em outros trabalhos.14,15 Resumidamente, o ERICO é um estudo de coorte prospectivo de pacientes com SCA matriculados entre fevereiro de 2009 e dezembro de 2013 em um hospital comunitário em São Paulo, Brasil. Todos os pacientes com suspeita de SCA no departamento de emergência foram selecionados para participação no estudo. Os participantes do ERICO precisavam preencher os critérios diagnósticos de infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (IAMST), infarto agudo do miocárdio sem elevação do segmento ST (IAMSST) ou angina instável (AI); os critérios utilizados para definir as síndromes coronarianas agudas eram:14
1) IM: presença de sintomas compatíveis com isquemia cardíaca dentro de 24 horas da apresentação hospitalar, e níveis de troponina I acima do percentil 99, com um coeficiente de variação < 10% do teste específico.
1a) IAMST: presença dos critérios para IM mais um dos seguintes: elevação persistente do segmento ST de ≥ 1 mm em duas derivações eletrocardiográficas contíguas, ou presença de um novo ou presumivelmente novo bloqueio do ramo esquerdo.
1b) IAMSST: presença dos critérios para IM, mas não IAMST.
2) AI: sintomas compatíveis com isquemia cardíaca 24 horas antes da admissão hospitalar, ausência de critérios do IM, e pelo menos um dos seguintes: (a) histórico de doença arterial coronariana; (b) teste de estratificação positivo para doença coronariana (invasiva ou não-invasiva); (c) alteração transitória do segmento ST ≥ 0,5 milímetros em duas derivações contíguas, nova inversão de onda T de ≥ 1 mm e/ou pseudo-normalização de ondas T anteriormente invertidas; (d) troponina I > 0,4 ng/ml; ou concordância diagnóstica de dois médicos independentes
Durante a fase intra-hospitalar, todos os participantes foram tratados pela equipe assistencial do hospital, sem influência da equipe do estudo. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Instituição. Todos os pacientes forneceram um termo de consentimento informado para o estudo.
Os participantes foram entrevistados durante a admissão hospitalar, e forneceram dados sobre fatores sociodemográficos, histórico médico e principais fatores de risco cardiovascular (hipertensão, diabetes, obesidade, dislipidemia, tabagismo, sedentarismo, uso de cocaína, menopausa e histórico familiar e pessoal de doenças coronarianas). Três médicos foram responsáveis por revisar as informações dos pacientes e validar os casos de SCA. Seguindo o protocolo do estudo, foi coletada uma amostra de sangue para exames laboratoriais (troponina I, CK-MB, glicose sérica, colesterol total, colesterol HDL e LDL, triglicérides e contagem total de células sanguíneas).
Aproximadamente 30 dias após o evento, os participantes foram convidados a passar por nova avaliação médica presencial, para atualizar os dados sobre a estratificação do risco cardiovascular, uso atual de medicação e dados clínicos adicionais. Novas amostras de sangue também foram coletadas. Seis meses após o evento-índice, e a partir de então, anualmente, todos os participantes foram contatados por telefone para atualizar as informações sobre seu estado vital, histórico cardiovascular, medicações e sintomas.
Todos os participantes inscritos no estudo ERICO que tiveram amostras de sangue coletadas entre 25 e 90 dias após um episódio de SCA foram incluídos nesta análise. O limite inferior desse intervalo foi escolhido para evitar confusões causadas pelos níveis elevados esperados de Tnc circulante nos primeiros dias após um episódio de SCA; o limite superior de 90 dias permite comparação com estudos anteriores,13,16 embora atualmente não haja na literatura uma definição amplamente aceita de fase subaguda após a SCA. A Tnc-as foi medida em todos os pacientes, na apresentação hospitalar e na fase subaguda após o evento. O ensaio utilizado para medir a TnI-as foi o Advia Centaur TnI-Ultra Assay (Siemens Medical Solutions Diagnostics, Tarrytown, Nova York, EUA), com valor de referência de 0.04 mcg/L no 99º percentil em sujeitos saudáveis, e coeficiente de variação menor do que 10% neste intervalo. Os sujeitos foram classificados em três subgrupos, conforme os tercis de TnI-as na fase subaguda após o evento índice de SCA.
Neste estudo, nossos desfechos foram mortalidade por todas as causas e mortalidade cardiovascular. Pesquisamos regularmente os registros oficiais de óbitos para obter informações sobre todos os participantes quando: (1) recebíamos informações de que haviam morrido; ou (2) não conseguíamos contatá-los no momento. Os órgãos municipais e estaduais de saúde consultavam seus arquivos para obter certidões de óbito, e encaminhavam os resultados dessa consulta à equipe de pesquisa do ERICO. Dois médicos revisavam esses dados e classificavam a causa da morte dos participantes falecidos de acordo com as informações dos atestados de óbito. Os participantes recebiam uma definição de morte por causa cardiovascular (mortalidade cardiovascular) quando identificávamos uma causa de morte classificada no capítulo IX da 10ª versão da Classificação Internacional de Doenças (CID-10), intitulada “Doenças do aparelho circulatório”, ou quando identificávamos uma causa de morte classificada com o código CID-10 R57.0 - “Choque cardiogênico”.
Análise estatística
As análises estatísticas foram realizadas com R para Mac versão 3.5.0. As variáveis categóricas são apresentadas como proporções e comparadas por meio do teste do qui-quadrado. Para testar a suposição de normalidade na distribuição das variáveis contínuas, utilizamos o teste de Shapiro-Wilk. As variáveis contínuas com distribuição normal são apresentadas como médias (desvios padrão) e comparadas utilizando ANOVA unidirecional. Variáveis contínuas com distribuição não normal são apresentadas como medianas (intervalos interquartílicos) e comparadas por meio do teste de Kruskal-Wallis. As probabilidades de sobrevivência cumulativa nos tercis são apresentadas como curvas de Kaplan-Meier e comparadas utilizando o teste log-rank.
Construímos modelos de risco proporcional de Cox para a mortalidade por todas as causas e a mortalidade cardiovascular, e os apresentamos como modelos brutos, ajustados para idade e em dois modelos multivariados. O modelo 1 foi ajustado para idade, sexo, subtipo de SCA, fatores de risco cardiovascular tradicionais (hipertensão, diabetes, dislipidemia, histórico de tabagismo e índice de massa corporal) e uso de medicação na primeira consulta de acompanhamento (aspirina, clopidogrel, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina, bloqueadores dos receptores da angiotensina II e estatinas). O modelo 2 foi ajustado, adicionalmente, para de TFG < 60 ml/min/1,73 m2 e fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 0,40, duas variáveis associadas a um pior prognóstico em estudos anteriores.13,17 Todos os testes foram bilaterais, e o valor de p < 0,05 foi considerado significativo.
Resultados
De fevereiro de 2009 a dezembro de 2013, 1085 pacientes foram incluídos no estudo ERICO. Tanto no pronto-socorro como entre 25 e 90 dias após o evento inicial, amostras de sangue foram coletadas de 525 desses participantes, os quais foram incluídos no presente estudo (mediana do segundo intervalo de coleta: 39 dias após o evento-índice; intervalo interquartílico: 33-50 dias). O diagnóstico inicial foi IAMST em 144 (27,4%) pacientes, IAMSST em 230 (43,8%) e AI em 151 (28,8%). A idade média foi de 61,6 anos, e 60,2% eram homens. Os principais fatores de risco cardiovascular encontrados nessa população foram hipertensão (75,5%), tabagismo atual ou prévio (66,9%) e sedentarismo (69,9%). Os valores de corte para TnI-as entre os tercis foram < 0,012, 0,013-0,023 e > 0,023 mcg/L. A maioria das amostras de TnI-as coletadas de pacientes na fase subaguda após SCA estavam abaixo do 99º percentil do método (83,8%). Os pacientes foram acompanhados durante uma média de 51 meses; as características basais do estudo, conforme os tercis TnI-as, são apresentadas na Tabela 1. Os indivíduos situados no tercil mais alto apresentavam maior probabilidade de ser do sexo masculino, ter diagnóstico de IAMST ou IAMSST no evento-índice, além de doença renal crônica e sedentarismo no início do estudo.
Características basais da população estudada, conforme o tercil de troponina de 25 a 90 dias
Característica
1º tercil
2º tercil
3º tercil
valor-p
Número de participantes
179
171
175
Faixa de troponina de 25 a 90 dias
< 0,012
0,012–0,023
> 0,023
Subtipo ACS (%)
AI
80 (44,9)
47 (27,5)
24 (13,7)
< 0,001
IAMSST
67 (37,4)
77 (45,0)
86 (49,1)
IAMST
32 (17,9)
47 (27,5)
65 (37,1)
Idade* (anos)
60 (51-68)
63 (55-70)
61 (53-73)
0,05
Sexo masculino (%)
95 (53,1)
102 (59,6)
119 (68,0)
0,02
Histórico pregresso de DC (%)
49 (29,2)
39 (23,8)
40 (25,2)
0,51
Histórico familiar de DCC (%)
52 (36,4)
43 (31,4)
50 (38,46)
0,46
Hipertensão (%)
136 (78,2)
127 (75,1)
126 (73,3)
0,56
Diabetes (%)
61 (35,7)
61 (37,2)
67 (39,6)
0,75
Dislipidemia (%)
87 (54,4)
85 (55,6)
75 (48,4)
0,40
Insuficiência cardíaca (%)
27 (16,2)
36 (22,4)
39 (23,8)
0,19
Doença renal crônica (%)
5 (3,1)
6 (4,1)
15 (10,3)
0,02
Histórico de AVC (%)
17 (9,9)
15 (9,1)
21 (12,1)
0,91
Estilo de vida sedentário (%)
117 (68,8)
106 (63,5)
127 (77,4)
0,02
Status de tabagismo (%)
Atual
44 (25,6)
48 (28,7)
58 (33,9)
0,31
Passado
68 (39,5)
64 (38,3)
69 (40,4)
Nunca
60 (34,9)
55 (32,9)
44 (25,7)
Índice de massa corporal*
27,1 (24,5-30,4)
26,6 (24,2-29,4)
26,0 (23,5-29,4)
0,05
Colesterol total* (mg/dL)
174 (145-205)
169 (139-207)
174 (141-205)
0,65
Colesterol LDL * (mg/dL)
101 (79-133)
103 (79-136)
109 (80-135)
Colesterol HDL * (mg/dL)
37 (31-44)
36 (31-44)
36 (30-44)
Triglicérides* (mg/dL)
131 (100–190)
141 (97–192)
130 (97–181)
Hemoglobina* (g/dL)
14,3 (13,4-15,2)
14,1 (13,1-15,2)
14,2 (12,9-15,4)
0,84
Níveis de troponina na admissão† (mcg/L)
1,88 (0,09–9,20)
7,03 (1,16–41,97)
16,82 (3,05–44,16)
0,32
Estimativa de TFG-CKD-Epi * (ml/min/1.73m2)
83 (67-95)
79 (62-92)
71 (48-94)
< 0,001
FEVE < 0.40 (%)
4 (3,5)
8 (6,6)
28 (21,9)
< 0,001
Medicação no 1º acompanhamento (%)
Aspirina
155 (87,6)
143 (83,6)
134 (79,3)
0,12
Clopidogrel
92 (52,0)
100 (58,5)
82 (48,5)
0,17
Betabloqueador
117 (66,1)
119 (69,6)
96 (56,8)
0,04
Estatina
137 (77,4)
135 (78,9)
123 (72,8)
0,38
Inibidor da ECA
120 (67,8)
108 (63,2)
94 (55,6)
0,06
Bloq. receptor angiotensina
10 (5,6)
15 (8,8)
6 (3,6)
0,12
Mediana (intervalo interquartil).
A partir dos dados coletados após a admissão dos pacientes, uma menor taxa de filtração glomerular (calculada segundo a CKD-Epi) e uma menor fração de ejeção estimada na ecocardiografia foram fortemente correlacionadas com níveis persistentemente elevados de TnI-as (p <0,001).
A Figura 1 mostra as curvas de Kaplan-Meier para sobrevivência cumulativa conforme cada tercil de TnI-as durante o acompanhamento. Encontramos taxas de sobrevivência significativamente menores em indivíduos no tercil mais alto (p < 0,001). Análises avaliando a mortalidade cardiovascular como desfecho principal mostraram achados semelhantes (Figura 2).
Curva de Kaplan-Meier para mortalidade por todas as causas, conforme o tercil de TnI-as medida 25 a 90 dias após síndrome coronariana aguda.
Curva de Kaplan-Meier para mortalidade cardiovascular, conforme o tercil de TnI-as medida 25 a 90 dias após síndrome coronariana aguda.
A Tabela 2 mostra os resultados das análises da regressão de Cox. Quanto aos participantes situados no terceiro tercil de troponina, utilizando o primeiro tercil como referência, apresentaram uma razão de risco (HR) de 4,14 (Intervalo de Confiança 95% [IC 95%]: 2,19-7,86) para mortalidade por todas as causas, após ajuste para idade e sexo; esse efeito persistiu nos modelos de ajuste multivariado 1 (HR: 3,84; IC95%: 1,92-8,12) e 2 (HR: 6,53; IC95%: 2,12-20,14). Para a mortalidade cardiovascular, houve diferenças significativas entre o primeiro e o terceiro tercis após ajustes para idade e sexo (HR: 5,65; IC 95%: 1,94-16,47) e em ambos os modelos de ajuste multivariado 1 (HR: 4,90; IC 95%: 1,35-17,82) e 2 (HR: 5,89, IC 95%: 1,08-32,27).
Taxas de risco e respectivos intervalos de confiança de 95% nos modelos bruto e ajustados por idade, e nos dois modelos ajustados de regressão multivariada de Cox
Bruto
Ajustado para sexo-idade
Ajuste de regressãomultivariada (Modelo 1)
Ajuste de regressãomultivariada (Modelo 2)
Mortalidade por todas as causas
1º tercil
(referência)
1,0 (referência)
1,0 (referência)
1,0 (referência)
2º tercil
2,44 (1,23-4,81)
2,02 (1,02-4,01)
1,86 (0,86-4,05)
2,33 (0,74-7,33)
3º tercil
4,20 (2,22-7,94)
4,14 (2,19-7,86)
3,84 (1,92-8,12)
6,53 (2,12-20,14)
Mortalidade cardiovascular
1º tercil
(referência)
1,0 (referência)
1,0 (referência)
1,0 (referência)
2º tercil
3,77 (1,24-11,47)
2,90 (0,95-8,90)
2,66 (0,72-9,84)
1,30 (0,21-8,00)
3º tercil
6,05 (2,08-17,57)
5,65 (1,94-16,47)
4,90 (1,35-17,82)
5,89 (1,08-32,27)
Modelo 1: Ajustado para idade, sexo, subtipo da SCA, hipertensão, diabetes, dislipidemia, histórico de tabagismo, índice de massa corporal e uso de medicação no primeiro acompanhamento (25 a 90 dias após a SCA). Modelo 2: Modelo 1 acrescido de TFG estimada < 60 ml/min /1,73 m2 e FEVE < 0,40.
Discussão
Nesta coorte de pacientes com níveis de TnI-as medidos 25 a 90 dias após um evento de SCA, os participantes apresentavam características sociodemográficas e comorbidades cardiovasculares semelhantes às de grandes registros internacionais, como o Registro Global de Eventos Coronarianos Agudos (GRACE).18 Como nesse registro, nossa coorte tinha uma população predominantemente masculina, com alta prevalência de hipertensão; outros fatores de risco cardiovascular, como insuficiência cardíaca e histórico de tabagismo, foram mais prevalentes em nosso estudo. O tipo de SCA mais frequente em nosso estudo foi o IAMSST (41,5% dos participantes), o que também é consistente com a tendência atual de incidência de IM,19 embora contrastante com a frequência menor de IAMSST na coorte do GRACE (26% dos participantes).18
O uso de medicamentos na primeira consulta de acompanhamento foi semelhante ao tratamento recebido na alta dos participantes do estudo do Registro Brasileiro de Síndromes Coronarianas Agudas (BRACE), que incluiu hospitais de todas as regiões do Brasil.20 Quando avaliamos a porcentagem de pacientes que receberam cada grupo terapêutico, encontramos claras semelhanças entre nosso estudo e o BRACE com relação ao uso de aspirina (83,6% vs. 86,0%, respectivamente), clopidogrel (53,0% vs. 50,1%), betabloqueadores (64,2% vs. 69,8%), inibidores da ECA/bloqueadores dos receptores da angiotensina (68,3% vs. 70,6%) e estatinas (76,4% vs. 82,7%). Esses dados também mostram que a adesão às terapias recomendadas pelas diretrizes ainda não era ótima na época do recrutamento desses participantes.
A maioria dos pacientes em nosso estudo (83,8%) apresentou níveis de TnI-as abaixo do 99º percentil durante a fase subaguda após um evento de SCA; entretanto, mesmo nessa faixa, os que se situavam no tercil mais alto apresentavam uma razão de risco maior para mortalidade por todas as causas e cardiovascular, em comparação com o primeiro tercil. Níveis elevados de TnI-as verificados 25 a 90 dias após uma SCA permaneceram sendo um fator de risco independente para mortalidade por todas as causas e mortalidade cardiovascular após ajustes para diversos fatores de confusão.
Os mecanismos pelos quais alguns pacientes apresentam elevações persistentes nos níveis de troponina cardíaca não estão bem estabelecidos. Estudos experimentais anteriores demonstraram a incidência de lesão miocárdica crônica após obstrução coronária mecânica induzida em ratos;21 apoptose acelerada por disfunção miocárdica crônica também foi demonstrada em pacientes com insuficiência cardíaca.22 Outros mecanismos propostos incluem a renovação normal dos miócitos, a liberação celular de produtos de degradação proteolítica, maior permeabilidade da parede celular dos miócitos e formação de bolhas nas paredes celulares, com a presença dessas proteínas.23
A associação entre níveis mais elevados de Tnc e desfechos piores em ambientes extra-hospitalares foi relatada por estudos anteriores. Em 2007, Eggers et al.,16 analisaram uma coorte de pacientes com troponina I (TnI) anteriormente gerada, medida em 6 semanas, 3 meses e 6 meses após um evento de SCA. Ao longo deste estudo, o subgrupo de pacientes com níveis permanentemente elevados de TnI (≥ 0,01) apresentou maior probabilidade de morte durante o acompanhamento do que os pacientes com TnI transitoriamente elevada ou negativa.16
Em 2012, dois estudos abordaram o papel prognóstico da troponina T cardíaca de alta sensibilidade (TnT-as) na fase estabilizada após um evento cardíaco. Ang et al.,13 acompanharam 326 pacientes por uma média de 30 meses, após medição da TnT-as 7 semanas após uma SCA; após ajustes para idade, subtipo da SCA, hipertensão, diabetes tipo 2, tabagismo, anemia, BNP, TFG estimada e achados ecocardiográficos, a TnT-as permaneceu como um forte preditor de morte e IM durante o acompanhamento. Koenig et al.,24 estudaram 1050 pacientes por uma média de 8,1 anos após um evento de SCA ou CRM, com níveis de TnT-as medidos aproximadamente 43 dias após o evento; os pacientes no quartil mais alto apresentavam maior risco de novos eventos cardíacos durante o período de observação. Um estudo publicado em 2014 também abordou o papel prognóstico da TnI-as após um episódio de SCA. White et al.,25 acompanharam 7.836 pacientes que haviam sofrido um evento de SCA; após uma média de 6 anos de seguimento, os pacientes no tercil mais alto apresentavam risco aumentado de morte por DAC e IM. Em comparação com a população de nosso estudo, esses estudos acompanharam pacientes com idade e TFG estimada semelhantes, mas com menor frequência basal de hipertensão, diabetes e dislipidemia.
Fora do escopo da SCA, vários estudos também encontraram uma associação entre níveis elevados de Tn cardíaca e risco de morte. Em pacientes com doença coronariana estável, um maior risco de mortalidade cardiovascular e de incidência de insuficiência cardíaca foi encontrado nos indivíduos com níveis mais altos de TnT-as26-28 e TnI-as.29 Também foi demonstrado que a elevação da TnT-as circulante está independentemente associada à maior mortalidade em pacientes ambulatoriais com insuficiência cardíaca estável,30,31 e em pacientes com estenose aórtica.32 Mesmo na população geral, de Lemos et al.,33 encontraram uma associação entre altos níveis de TnT-as e uma menor sobrevida em uma coorte populacional de 3546 indivíduos. Tais resultados sugerem que níveis persistentemente elevados de Tnc circulantes são marcadores gerais de maior risco de morte em diferentes populações, independentemente de idade e comorbidades.
Merecem destaque alguns aspectos de nosso estudo. Primeiramente, ele foi realizado em um hospital comunitário, sem equipe cardiológica própria; esse tipo de atendimento médico é recebido por muitos pacientes com SCA no Brasil, mas poucos estudos prognósticos foram publicados nesse cenário. Segundo, o tamanho da nossa amostra, bem como o acompanhamento a longo prazo, fazem deste um dos maiores estudos com biomarcadores prognósticos em pacientes com SCA no Brasil. Além disso, como pesquisamos os registros de óbito de todos os pacientes que não puderam ser contatados durante o acompanhamento, nossa análise da mortalidade por todas as causas não foi significativamente afetada por viés.
Este estudo tem algumas limitações. Como em todos os estudos unicêntricos, os resultados em ambos os grupos poderiam ter sido influenciados por práticas locais. Como as intervenções coronarianas não foram realizadas no local, os dados sobre o tipo de revascularização (se houve) não estavam acessíveis no caso da maioria dos pacientes, não podendo, portanto, ser computados em nosso modelo de Cox. Também não dispúnhamos de dados sobre a proporção de pacientes apresentando IAMSST que receberam terapia de reperfusão. Além disso, a adesão às terapias recomendadas pelas diretrizes para SCA foi subótima em nossa coorte. Por fim, apesar de usarmos ensaios padronizados para medir todos os níveis de troponina na fase subaguda da SCA, tais ensaios não foram os mesmos utilizados na admissão desses pacientes no hospital; isso impediu a realização de mais análises das tendências evolutivas dos níveis de TnI-as ao longo do tempo. Apesar dessas limitações, nossos achados puderam demonstrar uma associação entre níveis elevados de TnI-as e piores desfechos nessa população altamente miscigenada.
Conclusões
Níveis elevados de TnI-as na fase estabilizada após um evento de SCA estão associados a maior mortalidade cardiovascular e por todas as causas, independentemente de comorbidades, função renal e fração de ejeção do ventrículo esquerdo. Esses achados podem, potencialmente, melhorar a estratificação de risco de pacientes pós-SCA no ambiente ambulatorial.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Leandro Teixeira de Castro pela Universidade de São Paulo.
Ethics approval and consent to participate
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário da USP, sob o protocolo número 866/08. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.