Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCkgBwF55LKyfJ9jB9yRxZ7hFS0066-782X2019000200138S0066-782X201800502010410.5935/abc.20180251Original ArticleLong Term Cardiovascular Outcome Based on Aspirin and Clopidogrel Responsiveness Status in Young ST-Elevated Myocardial Infarction PatientsSomuncuMustafa Umut1DemirAli Riza2KarakurtSeda Tukenmez2KarakurtHuseyin2KarabagTurgut3Bulent Ecevit UniversityFaculty of MedicineDepartment of CardiologyZonguldakTurkeyBulent Ecevit University - Faculty of Medicine -, Department of Cardiology, Zonguldak - TurkeyIstanbul Mehmet AkifErsoy Thoracic and Cardiovascular Surgery Training and Research HospitalIstanbulTurkeyIstanbul Mehmet Akif Ersoy Thoracic and Cardiovascular Surgery Training and Research Hospital, Istanbul - TurkeyIstanbul UniversityIstanbulTurkeyIstanbul University, Istanbul - TurkeyMailing Address: Mustafa Umut Somuncu • Bulent Ecevit University - Tip Fakultesi Dekanlıgı İbn-i Sina Kampusu 67600, Esenkoy/Kozlu, Zonguldak - Turkey E-mail: usomuncu@gmail.com, umutsomuncu@hotmail.com
Author contributions
Conception and design of the research: Somuncu MU, Demir AR, Karabag T; acquisition of data: Somuncu MU, Demir AR, Karakurt ST, Karakurt H; analysis and interpretation of the data: Somuncu MU, Karakurt ST, Karakurt H; statistical analysis: Karabag T; writing of the manuscript: Somuncu MU, Demir AR, Karakurt ST; critical revision of the manuscript for intellectual contente: Somuncu MU, Karakurt H, Karabag T.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
171220180220191122138146070520180507201823072018This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.AbstractBackground:
A subset of patients who take antiplatelet therapy continues to have recurrent cardiovascular events which may be due to antiplatelet resistance. The effect of low response to aspirin or clopidogrel on prognosis was examined in different patient populations.
Objective:
We aimed to investigate the prevalence of poor response to dual antiplatelet therapy and its relationship with major adverse cardiovascular events (MACE) in young patients with ST-elevation myocardial infarction (STEMI).
Methods:
In our study, we included 123 patients under the age of 45 with STEMI who underwent primary percutaneous intervention. A screening procedure to determine both aspirin and clopidogrel responsiveness was performed on the fifth day of admission. We followed a 2x2 factorial design and patients were allocated to one of four groups, according to the presence of aspirin and/or clopidogrel resistance. Patients were followed for a three-year period. A p-value less than 0.05 was considered statistically significant.
Results:
We identified 48% of resistance against one or more antiplatelet in young patients with STEMI. More MACE was observed in patients with poor response to dual platelet therapy or to clopidogrel compared those with adequate response to the dual therapy (OR: 1.875, 1.144-3.073, p < 0.001; OR: 1.198, 0.957-1.499, p = 0.036, respectively). After adjustment for potential confounders, we found that poor responders to dual therapy had 3.3 times increased odds for three-year MACE than those with adequate response to the dual therapy.
Conclusion:
Attention should be paid to dual antiplatelet therapy in terms of increased risk for cardiovascular adverse events especially in young patients with STEMI.
Acute coronary syndrome (ACS) is considered to be the most important cause of death throughout the world, especially in western countries, despite technological improvements, new drugs and an increasing level of awareness.1 It has been found that aspirin therapy inhibits cardiovascular and cerebrovascular disease in approximately one out of every four patients.2 In patients with coronary artery disease, antiplatelet therapy has been included as a Class 1 recommendation in European guidelines.3 ischemic events continue to occur in a significant proportion of patients on antiplatelet therapy. This can be related to increased platelet activity resulting from the use of these drugs, which is called antiplatelet resistance.
Increasing evidence suggests that antiplatelet resistance occurs in varying rates in patients who are at risk for atherothrombotic complications. Moreover, the effect of biochemically detected antiplatelet resistance on cardiovascular adverse events has been found in different studies.4-6 In a meta-analysis with 50-plus studies, the association of aspirin and clopidogrel resistance with cardiovascular events was clearly indicated.7
Despite the use of more potent antiplatelets such as ticagrelor and prasugrel, clopidogrel continues to be used in a significant number of patients, sometimes due to financial constraints, and sometimes because of the risk of bleeding. Aspirin and clopidogrel resistance may lead to serious consequences especially in younger myocardial infarction (MI) patients because of the lifelong use. Low response to aspirin and clopidogrel has been studied separately in different groups of patients and its influencing factors have been investigated several times. However, there is insufficient data about both aspirin and clopidogrel response together. In addition, as far as we see, all studies evaluated the prevalence and prognostic effect of the dual antiplatelet resistance on young MI patients. Thus, in our study, the prevalence of aspirin and clopidogrel resistance and the relationship of low response to dual antiplatelet therapy with major adverse cardiovascular events (MACE) was assessed in young ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) patients who underwent primary percutaneous coronary intervention (PCI). Thus, we aimed to measure the prevalence of dual antiplatelet resistance in younger MI patients and to evaluate the effects of such poor response on their medical condition.
MethodsPatient population
In this prospective observational study, 123 consecutive patients (< 45 years old), who were admitted to a large-volume center with a diagnosis of STEMI and underwent primary PCI were included in the study. The exclusion criteria were: previous treatment with glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, anticoagulant or non-steroid anti-inflammatory drugs in the last ten days, active malignancy, chronic inflammatory conditions, hemorrhagic diathesis, thrombolytic treatment within the last month, severe renal or liver disease and platelet counts < 100,000/mL, hematocrit count < 30% and no indication or unsuccessful of PCI. STEMI patients were defined as patients with typical chest pain at rest lasting more than 30 minutes, and ST-segment elevation ≥ 0.2 mV in 2 or more contiguous, precordial leads or adjacent limb leads on the standard 12-lead electrocardiogram (ECG). All primary PCI procedures were performed by operators who perform more than 100 PCIs/year at a single center (> 3000 PCIs/year). The minimum number of patients needed to be included for an effect size of 0.4 and 80% power was 156 for independent samples t-test and Mann-Whitney U test. During the follow-up 33 patients were excluded from the study due to suspected use of medications and finally, 123 patients were included in the study. The power for the final sample size was calculated at 70%. Sample size was calculated using the G-Power 3.9.1.2 package program and was also valid for other statistical tests used in the study. Initially, patients would be allocated into 2 groups - patients with drug resistance (n = 59) and drug responders (n = 64). However, to in order to make randomization between the groups more precise, 4 groups were formed according to the response to the drugs combined or alone.
The study complied with the Declaration of Helsinki. Written informed consent was obtained from all patients who participated in the study and the study protocol was approved by the ethics committee of our university.
Analysis of patient data
Patients’ demographic data, past medical history, and previous medical therapies were collected. Risk factors were categorized as having or not having STEMI. Twelve-lead ECG was recorded for each patient immediately after hospital admission and the MI type was defined from the ECG. At 24-72 h after revascularization, a transthoracic echocardiography (Vivid S5 probe 3 S-RS/GE Healthcare, Wauwatosa, Wisconsin, USA) was performed to calculate left ventricular ejection fraction (LVEF) by using the biplane Simpson method.8 Primary angioplasty was performed only for infarct-related artery (IRA) occlusion (either total or partial). Intervention success was defined as reduction of IRA obstruction or stenosis to 30%, with TIMI 3 flow just after coronary intervention.
Study design
In this prospective observational study, we followed a 2x2 factorial design to create groups according to the presence of aspirin and clopidogrel resistance; poor responders to aspirin (n = 20, 39.7 ± 3.7 years old), poor responders to clopidogrel (n = 23, 39.6 ± 4.1 years old), dual poor responders (n = 16, 40.5 ± 4.1 years old), dual responders (n = 64, 38.7 ± 4.0 years old). All patients received dual antiplatelet therapy for 1 year after discharge. After one year, aspirin was prescribed with cardiac therapy. Patients were called for control at the first month after the procedure, and every six months thereafter, and the compliance was checked. Patients who did not use antiplatelet therapy in the follow-up period were excluded from the study. At the end of three years, patients were asked about the occurrence of cardiovascular events and the relationship between these events and the response to antiplatelet agents was evaluated.
Evaluation of antiplatelet resistance
All participants received a chewable 300 mg or 100 mg aspirin (according to previous usage) and clopidogrel (600 mg loading dosage) before coronary angiography. Heparin (100 IU/kg) was administered after the decision to perform coronary intervention. After angioplasty, all patients were admitted to the coronary care unit, where routine antithrombotic therapy was given as daily dose 100 mg of aspirin, 75 mg of clopidogrel and subcutaneous administration of enoxaparin. The timing of platelet aggregation tests to identify hyporesponsiveness is also important. Thus, a screening procedure to determine aspirin and clopidogrel responsiveness was performed on the fifth day of admission to facilitate the steady state of drugs to be sure that platelet aggregation test was performed when maximal inhibition had been achieved. Whole blood aggregation was carried out with an impedance aggregometer, a Multiplate® platelet function analyser that operates on the surface of activated platelets to activate receptors that allow them to bind to artificial surfaces (Multiplate®; Dynabarte GmbH, Munich, Germany). Platelet aggregation was quantified as area under the curve, aggregation degree, and aggregation velocity. Platelet aggregation results were presented as aggregation unit (AU) × min, and values over 500 AU × min were defined as resistance to antiplatelet agents (used in combination or separately).9
Follow-up
Patients’ data during follow-up were obtained from hospital records or by interviewing (in person or by telephone) the patients, their families, or their physicians. Primary clinical outcomes were composed of cardiovascular (CV) mortality, target vessel revascularization (TVR), non-fatal reinfarction, advanced heart failure and stroke. Secondary clinical outcomes were CV mortality, TVR, non-fatal reinfarction, stroke and advanced heart failure one by one.
Statistical analysis
Statistical analysis was performed using the SPSS software version 18.0 for Windows (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA). Visual (histograms, probability plots) and analytical methods (Kolmogorov-Smirnov test, Shapiro-Wilk’s test) were used to assess the normal distribution of the variables. Descriptive analyses are presented as means and standard deviations for variables with normal distribution, as median and interquartile range for non-normal distribution. The categorical variables are expressed as numbers and percentages. Comparisons between the groups were performed using unpaired Student’s t-test or one-way ANOVA for continuous variables with normal distribution, and Kruskal-Wallis or Mann-Whitney U test for continuous variables without normal distribution. Tukey and Tamhane’s T2 tests were used based on the equal variance assumption in binary comparisons in groups with normal distribution and more than two independent variables. Mann-Whitney U test was used for the binary comparison of multiple groups with non-normal distribution. A Bonferroni correction was employed to adjust for multiple comparisons. Categorical data were compared with the chi-square test. Because of the statistical difference in the total model, the chi-square test was applied in binary groups to compare 3-year MACE results. The cumulative survival curve for 3-year cardiac mortality was executed using the Kaplan-Meier method, with differences assessed by log-rank tests. Multivariate Cox regression backward stepwise, that included variables with p < 0.01 on univariate analysis, was carried out to identify independent predictors of 3-year MACE. A p value less than 0.05 was considered statistically significant.
Results
Among the 123 patients included in the study, the prevalence of poor responders to aspirin was 16.2%, to clopidogrel 18.6%, and to dual therapy 13.0%. In other words, in young MI patients, 47.8% of resistance against one or more antiplatelet was detected. Among baseline characteristics, hyperlipidemia, presence of family history, platelet counts, and platelet aggregation were different between the groups; no other differences were detected (Table 1).
Baseline characteristics of the study population, mean ± standard deviation/median-interquartile range or n (%)π
p values < 0.05, dual therapy responders vs. other groups;
p value < 0.05, aspirin poor responders vs. adequate response to aspirin:
p values < 0.05, clopidogrel poor responders vs. adequate response to clopidogrel
Kruskal-Wallis test was used for multiple independent variables without normal distribution, and Mann-Whitney U test was used for binary comparisons;
π Categorical data were compared with a chi-square test. B One-way ANOVA test was used for multiple independent variables with normal distribution, and for post hoc analysis, Tamhane's T2 and Tukey test were used.
At the 3-year follow-up, the difference in the primary outcome (composed of CV mortality, non-fatal reinfarction, TVR, advanced heart failure, and stroke) was statistically significant between the groups (p < 0.001). When we analyzed secondary outcomes, cardiac mortality and TVR were statistically higher in the group of poor responders to dual therapy (p = 0.002, p = 0.010 respectively) (Table 2). More MACE was observed in the group of poor responders to dual therapy and clopidogrel poor responders compared to the group of dual responders (OR: 1.875, 1.144-3.073, p < 0.001; OR: 1.198, 0.957-1.499, p = 0.036, respectively) (Figure 1).
Three-year outcomes of the study population, n (%)<xref ref-type="table-fn" rid="TFN10">‡</xref>
Primary clinical outcomes were composed of cardiovascular (CV) mortality, non-fatal reinfarction, target vessel revascularization(TVR), advanced heart failure, stroke.
Secondary clinical outcomes were CV mortality, non-fatal reinfarction, TVR, stroke, and advanced heart failure separately;
all data in the table were compared byt the chi-square test and expressed as percentages.
Bar graph showing major cardiovascular adverse events, in the four groups based on aspirin and clopidogrel response. (A) Patients with adequate response to dual antiplatelet therapy; (B) patients with low response to aspirin; (C) patients with low response to clopidogrel; (D) patients with low response to dual antiplatelet therapy. MACE: major adverse cardiovascular events. <sup>¶</sup> compared with poor responders to dual antiplatelet therapy (OR:1.875 1.144-3.073, p < 0.001); <sup>‡</sup> compared with patients with poor response to clopidogrel (OR: 1.198, 0.957-1.499, p = 0.036).
In logistic regression analysis, family history, LVEF and clopidogrel aggregation time were identified as independent predictors of MACE in 3 years. Besides, we found that being a poor responder to dual therapy had 3.3 times increased odds for 3-year major adverse cardiovascular events than being in the dual responder group independent from family history and LVEF (Table 3). Moreover, the Kaplan-Meier survival plot for three-year CV mortality in dual poor responders and responders to one or both antiplatelet drugs is presented in Figure 2.
Multivariate logistic regression analysis for potential predictors of major adverse carediovascular events at three-year follow-up
Culprit artery was divided as left anterior descending artery (LAD) and non-LAD (circumflex artery and right coronary artery);
These groups were included in a second model instead of aspirin and clopidogrel aggregation time;
Nagelkerke R square of the first model was 49.2%;
Nagelkerke R square of the second model was 59.4%.
Kaplan-Meier analysis showing 3-year cardiac mortality rate according to antiplatelet response. Patients with adequate response to aspirin and/or clopidogrel were considered “responders”. Patients with both aspirin and clopidogrel resistance were considered non-responders.
Discussion
We can summarize the findings of our study as follows: (a) among STEMI patients under the age of 45 years who underwent PCI, 47.8% have a poor response to aspirin and/or clopidogrel; (b) poor responders to both aspirin and clopidogrel had a significantly higher level of MACE at 3 years follow-up compared with dual responders. Furthermore, secondary outcome analysis showed a significant difference in cardiac mortality and TVR between these two groups; (c) after adjustment for potential confounders, it was found that being a dual poor responder was one of the independent predictors of MACE. Moreover, the Kaplan-Meier survival plot for three-year CV mortality showed poor prognosis of dual poor responder patients (log rank < 0.001).
Antiplatelet resistance is a multifactorial phenomenon that has been studied in many populations with different methods. Therefore, the presence of variable results in the literature makes it difficult to compare our results with those of other studies. However, the lack of previous studies in young STEMI patients and long-term results of the dual antiplatelet resistance in this group make this study unique and valuable.
There is no single way to initiate thrombotic events; therefore, inhibition of a single pathway does not prevent all thrombotic complications. In addition, in some patients, the sensitivity of aspirin and clopidogrel is low, resulting in clinical complications. Therefore, several studies have been conducted to determine the clinical implications of being poor responders to aspirin and/or clopidogrel. In a meta-analysis of 1,813 patients with 12 studies examining the effect of aspirin resistance on prognosis, the mean biochemical aspirin resistance was 27% and the odds ratio for MACE was 3.8 (95% CI: 2.3-6.1) in patients with aspirin resistance.4 In another meta-analysis of 2,930 patients, aspirin resistance was detected in 28% of these patients, cardiovascular events in 41% (OR 3.85, 95% CI: 3.08-4.80), mortality in 5.7% (OR 5.99, 95% CI: 2.28-15.72) and acute coronary syndrome in 39.4% (OR 4.06, 95% CI: 2.96-5.56).5 In another study with patients with symptomatic peripheral artery disease, aspirin resistance was found as an independent predictor of adverse cardiovascular events with 2.48 hazard ratio.10 In a study on non-STEMI patients, aspirin resistants were at significantly higher risk of cardiovascular death with hazard ratio of 2.6 (95% CI 1.6-4.3) than aspirin sensitives (23.1% versus 9.6%).11 Although all of the above studies showed an association of aspirin resistance with cardiovascular events, in our study, the increase in MACE in poor responders to aspirin did not reach statistical significance (15% versus 6%, p = 0.217). These differences may be explained by several factors. Firstly, the lack of statistical significance may have been caused by our smaller sample size. Secondly, these studies were carried out in different groups of patients using different methods. Besides, in these studies above mentioned, there was no analysis of a subgroup of young patients. We may speculate that aspirin resistance in this group of patients may not affect cardiovascular events due to different pathophysiological mechanisms. However, synergistic contribution to the increase in cardiovascular events with clopidogrel responsiveness was detected in our study. Larger studies need to clarify this conflict.
When studies on clopidogrel response are reviewed, it can be seen that clopidogrel resistance is clinically expressed in different patient groups. In a meta-analysis investigating the ability of different platelet-function tests to reliably identify patients at risk of developing secondary cardiovascular events, Wisman et al.7 evaluated high on-aspirin and high on-clopidogrel platelet reactivity in 55 studies with 22,441 patients and in 59 studies with 34776 patients respectively. The high on-aspirin platelet reactivity rate was 22.2%, which was associated with an increased risk for cardiovascular events (relative risk [RR] 2.09; 95% confidence interval [CI] 1.77-2.47). They reported a high on-clopidogrel platelet reactivity in 40.4% of patients, which was associated with increased cardiovascular event risk (RR 2.80; 95% CI 2.40-3.27). Moreover, ten studies identified an increased cardiovascular event risk in patients with high-on dual platelet reactivity (RR 2.77; 95% CI 1.87-4.12). In our study, although patients resistant to either aspirin or clopidogrel showed more cardiovascular events, this was not statistically significant. This may be explained by our relatively small sample size. However, similar to the meta-analysis, poor response to dual therapy was found to be an independent predictor of MACE (RR 3.33; 95% CI 0.484-22.954). Furthermore, according to this meta-analysis,7 the Multiplate test, the same method used in our study, is one of the most reliable methods to identify cardiovascular events.
The effect of antiplatelet resistance on stent thrombosis as a clinical outcome was examined in some studies. Slottow et al.12 compared 26 patients who admitted with stent thrombosis under dual antiplatelet therapy with a control group to determine the relationship between stent thrombosis and antiplatelet resistance.12 In this study, aspirin and clopidogrel reaction units were significantly higher in patients with early drug-eluting stent thrombosis. Similar to these results, in two other studies evaluating clopidogrel resistance, stent thrombosis was seen more frequently after 6 months of follow-up.13,14 In a study comparing clopidogrel response with phenotyping and genotyping, patients with poor response to clopidogrel detected by multiple electrode aggregometry (MEA) had a higher risk of developing MACE or stent thrombosis than clopidogrel responders (12.5% vs. 0.3%, p < 0.001, and 18.5% vs. 11.3%, p = 0.022, respectively).15 Although we did not evaluate any stent thrombosis parameter, the frequency of cardiac mortality and TVR was significantly higher in patients with poor response to dual therapy than responders to dual therapy.
In the literature, we identified only one study with a similar grouping design, i.e., considering the response (responders vs. poor responders) to dual platelet therapy. Campo et al.16 evaluated the responsiveness status of aspirin and clopidogrel in 1,277 patients after elective PCI.16 In this study, at one-year follow-up they found that poor response to clopidogrel is an independent predictor of periprocedural MI and cardiovascular events whereas poor response to aspirin failed to predict a worse outcome. A distinctive feature of this study was that aspirin and clopidogrel response of 207 patients were evaluated together in subgroups and 25 patients were identified as the dual poor responder. In this subgroup analysis, the one-year composite endpoint of overall mortality, MI, and stroke was higher for dual poor responders compared with responders largely driven by a higher rate of MI (20% vs. 8.6%; p = 0.007). It may be expected lower cardiac mortality rates in our study group due to their younger age; however, our study had a longer follow-up than the above-mentioned study, which may have compensated for this. As a result, similar to the above study, we found a significant difference between the groups of nonresponders and the responders in terms of cardiac mortality (18.8% vs. 5.0%, p = 0.002).
There are also studies showing that platelet function tests do not have a prognostic significance in contrast to our results. Reny et al.17 detected that neither specific nor aggregation-based assays of antiplatelet drug responsiveness have additional predictive contribution to the recurrence of ischemic events in stable cardiovascular patients.17 But in this study, patients who had acute ischemic events less than one month before inclusion were excluded from the study. Consequently, poor antiplatelet drug response may be less critical in a stable cardiovascular patient because of less endothelial thrombogenicity and less platelet activation in the stable patients shown in previous studies.18-20 It may be assumed that platelet function tests may have more impact on clinical outcomes in our study group when considering that platelet activation is related to inflammatory processes, and that inflammation is one of the most important factors in acute coronary syndromes, especially in young STEMI patients.
This study supports the view that standardized maintenance doses of antiplatelet drugs would not prevent MACE in some of the patients. Could it be possible to overcome platelet resistance by increasing the dose of medicine in our patient group? In some trials, increasing the dose of aspirin has allowed some reduction in aspirin resistance rates, but such effect is absent in 5-10% of patients. In addition, gastrointestinal hemorrhage and other side effects may increase when aspirin dose is increased in these patients. In addition, high doses of Aspirin can reduce the production of prostacyclin, an important endogenous vasodilator and antiplatelet agent, by inhibiting cyclooxygenase 2. Also, in our study, patients with only aspirin resistance did not differ in terms of MACE compared with patients with response to dual therapy, whereas patients with only clopidogrel resistance showed a significant difference. Geisler and colleagues have also shown that the response to clopidogrel may be reduced after acute coronary syndrome.21 This suggests that high platelet activity following acute coronary syndrome may be present and the standard dose of clopidogrel may not be sufficient to inhibit platelets. In parallel to this, it was found that administration of a 600 mg loading dose of clopidogrel in patients already chronically treated with clopidogrel provide additional inhibition of ADP-induced platelet aggregation.22 This information may be reflected in clinical practice, especially in some risky situations. Thus, in cases of inadequate response to clopidogrel, dose escalation or more potent inhibitors (ticagrelor, prasugrel) may be considered. For these reasons, whether high dose of aspirin or clopidogrel is beneficial to young MI patients with antiplatelet resistance is open to investigation.
There are some limitations in our study. First, this was a single-center study which may result in selection bias. Moreover, since we studied a specific population, the number of patients participating in the study was relatively small. This may have prevented the difference between some groups from reaching statistical significance. Second, antiplatelet sensitivity was only measured once, and some researchers have suggested that it should be measured more than once. Furthermore, when heterogeneous results of different studies are considered, the use of a single laboratory method constitutes one important limitation of the study. However, the multiple platelet function test reduces the risk of laboratory errors because it is faster, less troublesome, and does not require specific preparation than conventional optical aggregometry. Third, because of the study design, results of platelet sensitivity test cannot be generalized to different age groups with other forms of coronary artery disease. Fourth, clopidogrel was used as the second antiplatelet agent for STEMI, as the use of other P2Y12 inhibitors had not been included in the guidelines during the study period. Therefore, we do not know whether the use of more potent P2Y12 inhibitors would be associated with a lower prevalence of poor aspirin responders. Finally, aspirin and clopidogrel serum levels were not measured. However, the medical history of each patient was taken by one-to-one interview, and patients with irregular drug usage were excluded from the study.
Conclusion
Although there are many studies in the literature on platelet response to different antiplatelet medications, many questions remain unanswered. In summary, we found that poor responsiveness to dual therapy is an essential predictor of MACE, including CV mortality and TVR in a three-year follow-up period in young patients undergoing primary PCI for STEMI. Although more potent P2Y12 inhibitors have been shown to be useful after acute coronary syndrome according to guidelines, there is no clear study of their use after one year. Therefore, aspirin or clopidogrel should be used in the long term after acute coronary syndrome, particularly in young MI patients, who may be more likely to antiplatelet resistance in long-term. For this reason, although routine testing for antiplatelet resistance is not recommended in the general population, it should be considered for young MI patients and, if resistance is detected, more potent antiplatelet therapy may be used one year after acute coronary syndrome. More comprehensive investigations are required to clarify this.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
Ethics approval and consent to participate
This study was approved by the Ethics Committee of the Mehmet Akif Ersoy Thoracic and Cardiovascular Surgery Training and Research Hospital under the protocol number 07.03.2014. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.
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Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Somuncu MU, Demir AR, Karabag T; obtenção de dados: Somuncu MU, Demir AR, Karakurt ST, Karakurt H; análise e interpretação dos dados: Somuncu MU, Karakurt ST, Karakurt H; análise estatística: Karabag T; redação do manuscrito: Somuncu MU, Demir AR, Karakurt ST; revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Somuncu MU, Karakurt H, Karabag T.
Potencial conflito de interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
Um subgrupo de pacientes que recebem terapia antiplaquetária continua a apresentar eventos cardiovasculares recorrentes, possivelmente por resistência aos medicamentos. O efeito da baixa resposta à aspirina ou ao clopidogrel sobre o prognóstico foi avaliado em diferentes populações.
Objetivo:
Investigar a prevalência de baixa resposta à terapia antiplaquetária e sua relação com eventos adversos cardiovasculares em pacientes jovens com infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCST).
Métodos:
Em nosso estudo, incluímos 123 pacientes com IAMCST e idade inferior a 45 anos, submetidos à intervenção percutânea primária. No quinto dia após admissão hospitalar, os pacientes foram rastreados quanto à capacidade de resposta à aspirina e ao clopidogrel. Seguimos um delineamento fatorial 2x2 e os pacientes foram alocados a um dos quatro grupos formados segundo presença de resistência à aspirina e/ou ao clopidogrel. Os pacientes foram acompanhados por um período de três anos. Um valor de P inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Resultados:
Nós identificamos 48% de resistência a um ou mais agentes antiplaquetários em pacientes jovens com IAMCST. Houve maior ocorrência de MACE em pacientes com baixa resposta à terapia antiplaquetária dupla ou ao clopidogrel em comparação àqueles com resposta adequada à terapia dupla (OR: 1,875; 1,144-3,073; p < 0,001; OR: 1,198; 0,957-1,499; p = 0.036, respectivamente). Após ajuste quanto a possíveis fatores de confusão, pacientes com baixa resposta à terapia dupla apresentaram risco 3,3 vezes maior para MACE em três anos em comparação àqueles com resposta adequada a essa terapia.
Conclusão:
Atenção deve ser dada à resistência à terapia antiplaquetária dupla quanto ao risco aumentado de eventos adversos cardiovasculares, especialmente em pacientes jovens com IAMCST.
Palavras-chave:Síndrome Coronariana AgudaAspirina/efeitos adversosAgregação PlaquetáriaAdulto JovemInfarto do Miocárdio com Supradesnível do Segmento STMortalidadeIntrodução
Síndrome coronária aguda (SCA) é considerada a principal causa de morte no mundo, especialmente em países ocidentais, apesar do desenvolvimento tecnológico, novos medicamentos e maior nível de conhecimento.1 Observou-se que a terapia com aspirina inibe doença cardiovascular e cerebrovascular em aproximadamente um de cada quatro pacientes.2 Em pacientes com doença arterial coronariana, a terapia antiplaquetária foi incluída nas diretrizes europeias como recomendação classe 1.3 Eventos isquêmicos continuam a ocorrer em uma proporção significativa de pacientes em terapia antiplaquetária. Tal fato pode estar relacionado com atividade plaquetária aumentada pelo uso dessas drogas, e é conhecido como resistência aos antiplaquetários.
Evidências crescentes sugerem diferentes taxas de resistência a agentes antiplaquetários em pacientes em risco de complicações aterotrombóticas. Além disso, o efeito da resistência a agentes antiplaquetários, detectada bioquimicamente, sobre eventos adversos foi relatado em diferentes estudos.4-6 Em uma metanálise com mais de 50 estudos, a associação da resistência à aspirina e ao clopridogrel com eventos cardiovasculares foi claramente demonstrada.7
Apesar da utilização de agentes antiplaquetários mais potentes, tais como ticagrelor e prasugrel, o clopidogrel ainda é usado em um número significativo de pacientes, ora por questões financeiras, ora pelo risco de sangramento. A resistência à aspirina e ao clopidogrel podem levar a sérias consequências, especialmente em pacientes mais jovens que sofreram infarto do miocárdio, devido ao uso em longo prazo. A baixa resposta à aspirina e ao clopidogrel foi investigada separadamente em diferentes grupos de pacientes, e os fatores contribuintes foram investigados em muitos estudos. Contudo, existem dados insuficientes sobre a resposta combinada à aspirina e ao clopidogrel. Além disso, em nosso conhecimento, todos os estudos avaliaram a prevalência e o efeito prognóstico da resistência a agentes antiplaquetários em pacientes jovens com infarto do miocárdio. Assim, em nosso estudo, a prevalência da resistência à aspirina e ao clopidogrel e a relação da baixa resposta à terapia antiplaquetária dupla com eventos cardiovasculares adversos importantes (MACE, major adverse cardiovascular events) foi avaliada em pacientes jovens com infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCST) submetidos à intervenção coronária percutânea (ICP) primária. Assim, nosso objetivo foi medir a prevalência da resistência à terapia antiplaquetária dupla em pacientes jovens com IAMCST, e avaliar o efeito dessa baixa resposta sobre suas condições clínicas.
Métodos
Neste estudo observacional prospectivo, 123 pacientes consecutivos (< 45 anos de idade), internados em um centro com alto volume de atendimento, com diagnóstico de IAMCST e submetidos à ICP primária, foram incluídos neste estudo. Os critérios de exclusão foram: tratamento prévio com inibidores da glicoproteína IIb/IIIa, uso de anticoagulantes ou drogas anti-inflamatórias não esteroides nos últimos dez dias, doença maligna em atividade, condições inflamatórias crônicas, diátese hemorrágica, tratamento trombolítico no último mês, doença renal ou hepática grave e contagem de plaquetas < 100 000/mL, hematócrito < 30%, e ausência de indicação ou ICP malsucedida. Pacientes com IAMCST foram definidos como pacientes com dor torácica típica com duração de mais de 30 minutos, elevação do segmento ST ≥ 0,2 mV em duas ou mais derivações precordiais contíguas, ou derivações de membros adjacentes ao eletrocardiograma (ECG) padrão de 12 derivações. Todos os procedimentos de ICP primária foram realizados por cirurgiões que realizam mais de 100 ICPs ao ano em um único centro (>3000 ICPs/ano). O número mínimo de participantes a serem incluídos para um tamanho do efeito de 0,4 e poder de 80% foi 156 (para teste t para amostras independentes e teste de Mann Whitney). Durante o acompanhamento dos participantes, 33 foram excluídos por suspeita de uso de medicamentos, sendo então incluídos 123 pacientes. O poder calculado para a amostra final foi de 70%. O tamanho da amostra foi calculado utilizando-se o programa G-Power 3.9.1.2. Inicialmente, os pacientes seriam alocados em dois grupos - pacientes com resistência aos medicamentos (n = 59) e pacientes que responderam ao tratamento (n = 64). Contudo, a fim de tornar a randomização entre os grupos mais precisa, foram formados quatro grupos de acordo com a resposta aos medicamentos usados combinados ou separadamente.
O estudo foi realizado de acordo com a Declaração de Helsinki. Os participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido, e o estudo foi aprovado pelo comitê de ética da nossa universidade.
Análise dos dados dos pacientes
Foram coletados dados demográficos, história clínica, e terapias prévias dos pacientes. Os fatores de risco foram categorizados em apresentar ou não IAMCST. Eletrocardiograma de 12 derivações foi realizada logo após internação dos pacientes, e o tipo de infarto do miocárdio foi definido a partir do ECG. Dentro de 24-72 horas após a revascularização, uma ecocardiografia transtorácica (Vivid S5 probe 3 S-RS/GE Healthcare, Wauwatosa, Wisconsin, EUA) foi realizada para cálculo da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) usando o método de Simpson.8 A angioplastia primária foi realizada somente para obstrução (total ou parcial) da artéria relacionada ao infarto (ARI). O sucesso da intervenção foi definido como redução da oclusão ou estenose da ARI para 30%, com fluxo TIMI3 após a intervenção coronária.
Delineamento do estudo
Neste estudo observacional prospectivo, seguimos um delineamento fatorial 2x2 para formação de grupos segundo a presença ou ausência de resistência à aspirina e ao clopidogrel - baixa resposta à aspirina (n = 20; idade 39,7 ± 3,7 anos), baixa resposta ao clopidogrel (n = 23; idade 39,6 ± 4,1 anos), baixa resposta a ambas medicações (n = 16; idade 40,5 ± 4,1 anos), boa resposta para ambas (n = 64; idade 38,7 ± 4,0 anos). Todos os pacientes receberam terapia antiplaquetária dupla durante 1 anos após alta hospitalar. Após esse período, foi prescrita aspirina com terapia cardíaca. Os pacientes foram convocados para controle um mês e seis meses após o procedimento depois, verificando-se a adesão ao tratamento. Pacientes que não fizeram uso de agentes antiplaquetários no período de acompanhamento foram excluídos do estudo. Ao final de três anos, os pacientes foram consultados quanto à ocorrência de eventos cardiovasculares e a relação desses eventos com a resposta a agentes antiplaquetários foi avaliada.
Avaliação da resistência aos antiplaquetários
Todos os participantes receberam aspirina mastigável de 300mg ou 100mg (de acordo com uso prévio) e clopidogrel antes da angiografia coronária. Após decidir-se pela intervenção coronariana, administrou-se heparina (100 UI/kg) aos pacientes. Após a angioplastia, todos os pacientes foram internados na unidade coronariana, em que a terapia antitrombótica foi administrada a uma dose diária de 100 mg de aspirina, 75 mg de clopidogrel e administração subcutânea de enoxaparina. O momento de se realizar testes de agregação plaquetária para identificar baixa resposta também é importante. Assim, realizou-se um rastreamento para determinar a capacidade de resposta à aspirina e ao clopidogrel no quinto dia da internação para facilitar o estado estacionário das medicações e se assegurar que o teste de agregação plaquetária fosse realizado quando se atingisse a máxima inibição. A agregação plaquetária no sangue total foi realizada por um agregômetro de plaquetas, um analisador Multiplate® da função plaquetária que opera sobre a superfície de plaquetas ativadas para ativar receptores que permitem sua ligação a superfícies artificiais (Multiplate®; Dynabarte GmbH, Munich, Germany). A agregação plaquetária foi quantificada como área sob a curva, grau de agregação, e velocidade de agregação. Resultados da agregação plaquetária foram expressos como unidade de agregação (UA) x minuto, e valores acima de 500 UA x minutos foram definidos como resistência a agentes antiplaquetários (usados combinados ou separadamente).9
Seguimento
Os dados dos pacientes durante o acompanhamento foram obtidos dos registros do hospital ou por entrevista (pessoalmente ou por contato telefônico) de pacientes, familiares ou médicos. Desfechos clínicos primários foram mortalidade cardiovascular, revascularização do vaso alvo (RVA), reinfarto do miocárdio não fatal, insuficiência cardíaca avançada e acidente vascular cerebral. Desfechos clínicos secundários foram mortalidade cardiovascular, RVA, reinfarto não fatal, acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca avançada, considerados um a um.
Análise estatística
A análise estatística foi realizada utilizando o programa SPSS para Windows, versão 18.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA). Métodos visuais (histogramas, gráficos de probabilidade) e métodos analíticos (teste de Kolmogorov-Smirnov, teste de Shapiro-Wilk) foram usados para avaliar a distribuição normal das variáveis. Análises descritivas foram apresentadas como média e desvios padrões para variáveis com distribuição normal, e como mediana e intervalo interquartil para variáveis sem distribuição normal. As variáveis categóricas foram expressas como números e porcentagens. Comparações entre os grupos foram realizadas pelo teste t de Student não pareado ou análise de variância simples (one-way ANOVA) para variáveis contínuas com distribuição normal, e teste de Kruskal-Wallis ou Mann-Whitney para variáveis contínuas sem distribuição normal. Teste de Tukey e teste T2 de Tamhane foram usados com base no pressuposto de igual variância nas comparações binárias entre grupos com distribuição normal e mais de duas variáveis independentes. O teste U de Mann-Whitney foi usado para comparação binária de múltiplos grupos sem distribuição normal. Correção de Bonferroni foi usada para ajustar às comparações múltiplas. Dados categóricos foram comparados pelo teste do qui-quadrado. Dada a diferença estatística no modelo total, o teste do qui-quadrado foi aplicado em grupos binários para comparação dos resultados relacionados aos MACEs no período de três anos. A curva de sobrevida acumulada para mortalidade cardíaca em 3 anos foi construída pelo método de Kaplan-Meier, com diferenças avaliadas pelos testes de log-rank. Análise de regressão multivariada de Cox foi realizada pelo método backward stepwise, incluindo as variáveis com p < 0,01 na análise univariada, para identificar preditores independentes de MACE em três anos. Um valor de p inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Resultados
Entre os 123 pacientes incluídos no estudo, a prevalência de pacientes com baixa resposta à aspirina foi de 16,2%, ao clopidogrel 18,6%, a à terapia dupla 13,0%. Em outras palavras, foi detectada uma prevalência de 47,8% de resistência a um ou mais agentes antiplaquetários em pacientes jovens com infarto do miocárdio. Entre as características basais dos pacientes, houve diferença na porcentagem de pacientes com hiperlipidemia, presença de história familiar, contagem de plaquetas e agregação plaquetária entre os grupos. Nenhuma outra diferença foi detectada (Tabela 1).
Características basais da população do estudo, média ± desvio padrão /mediana e intervalo interquartil ou número (%)π
Resposta adequada à terapia dupla (n = 64)
Baixa resposta à aspirina (n = 20)
Baixa resposta ao clopidogrel (n = 23)
Baixa resposta à terapia antiplaquetária dupla (n = 16)
p
Idade, anos β
38,7 ± 4,0
39,7 ± 3,7
39,6 ± 4,1
40,5 ± 4,7
0,372
Homens, n (%)
59 (92,2)
18 (90,0)
20 (87)
16 (100,0)
0,520
IMC, kg/m2
29,9 ± 4,6
28,6 ± 3,1
29,8 ± 4,2
29,3 ± 4,0
0,668
Hiperlipidemia, n (%)
19 (29,7)
9 (45)
14 (60,9)
10 (62,5)
0,017
Hipertensão, n (%)
23 (35,9)
6 (30)
6 (26,1)
6 (37,5)
0,810
Diabetes mellitus, n (%)
7 (10,9)
3 (15)
3 (13)
1 (6,3)
0,861
Tabagismo, n (%)
46 (71,9)
13 (65,0)
17 (73,9)
11 (68,8)
0,919
História familiar, n (%)
4 (6,3)
4 (20)
6 (26,1)
6 (37,5)
0,008
Colesterol total, mg/dL β
185,8 ± 48,7
188,4 ± 40,0
200,5 ± 48,7
208,7 ± 42,3
0,277
HDL, mg/dL β
37,0 ± 11,8
36,4 ± 9,4
38,6 ± 7,9
34,3 ± 7,9
0,652
LDL, mg/dLβ
122,2 ± 34,1
126,0 ± 31,9
142,6 ± 42,1
137,3 ± 37,6
0,104
Triglicerídeos, mg/dL¥
121,5(69,7-202,2)
111,5(83,0-207,2)
101,0(62,0-194,0)
174,0(142,0-264,0)
0,060
Creatinina, mg/dL¥
0,80(0,80-0,90)
0,80(0,70-0,90)
0,80(0,80-1,00)
0,90(0,80-0,97)
0,417
Hematócrito, % β
43,0 ± 4,0
44,8 ± 4,8
42,3 ± 5,2
44,3 ± 2,6
0,202
Plaquetas, 103 µL*β
256,5 ± 45,5
309,4 ± 71,2
300,2 ± 81,1
300,3 ± 77,5
0,001
FEVE, %¥
50,0(45,0-56,5)
50,0(42,7-55,0)
55,0(50,0-60,0)
51,5(41,2-58,7)
0,244
Artéria culpada, %
0,449
ADAE
33 (51,6)
11 (57,9)
11 (47,8)
9 (56,3)
CX
9 (14,1)
6 (31,6)
5 (21,7)
3 (18,8)
ACD
22 (34,4)
2 (10,5)
7 (30,4)
4 (25,0)
Escore Syntax
17,6 ± 9,0
19,4 ± 10,7
17,6 ± 7,4
16,3 ± 7,3
0,766
Tempo de agregação para aspirina (UA x min) ‡β
277,0 ± 98,9
789,1 ± 203,0
300,7 ± 133,7
738,0 ± 191,2
< 0,001
Tempo de agregação para clopidogrel (UA x min) ¶¥
288,5 ± 234,0-376,0)
347,0(280,2-407,2)
608,0(523,0-728,0)
685,0(607,2-766,0)
< 0,001
IMC: índice de massa corporal; HDL: lipoproteína de alta densidade; LDL: lipoproteína de baixa densidade; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; ADAE: artéria descendente anterior esquerda; CX: artéria circunflexa; ACD: artéria coronária direita; UA: unidade de agregação; min: minute.
p < 0,05 para resposta adequada à terapia antiplaquetária dupla vs. outros grupos;
p < 0,05 para baixa resposta à aspirina vs. resposta adequada à aspirina;
p < 0,05 para baixa resposta ao clopidogrel vs. resposta adequada ao clopidogrel;
teste de Kruskal-Wallis foi usado para múltiplas variáveis independentes sem distribuição normal, a o teste de Mann-Whitney usado para comparações binárias;
π dados categóricos comparados pelo teste do qui-quadrado. B One-way ANOVA foi usado para variáveis independentes com distribuição normal, com análises post-hoc pelos testes de T2 de Tamhane ou teste de Tukey.
Aos três anos de acompanhamento, a diferença no desfecho primário (composto por mortalidade cardiovascular, reinfarto não fatal, RVA, insuficiência cardíaca avançada e acidente vascular cerebral) foi estatisticamente significativa entre os grupos (p < 0.001). Quando analisamos desfechos secundários, a mortalidade cardíaca e o RVA foram estatisticamente mais altos no grupo de pacientes com baixa resposta à terapia dupla (p = 0,002; p = 0,010, respectivamente) (Tabela 2). Maior ocorrência de MACE foi observada no grupo de pacientes com baixa resposta à terapia dupla e ao clopidogrel em comparação aos pacientes com resposta adequada à terapia dupla (OR:1,875; 1.144-3.073; p < 0,001; OR: 1,198; 0,957-1,499; p = 0,036, respectivamente) (Figura 1).
Desfechos da população do estudo em três anos, n (%)<xref ref-type="table-fn" rid="TFN25">‡</xref>
Variável
Resposta adequada à terapia antiplaquetária dupla (n = 64)
Baixa resposta à aspirina (n = 20)
Baixa resposta ao clopidogrel (n = 23)
Baixa resposta à terapia antiplaquetária dupla (n = 16)
p
Desfechos primários*
4 (6,3)
3 (15,0)
5 (21,7)
8 (50,0)
< 0,001
Desfechos secundários†
Mortalidade cardíaca
0 (0)
1 (5,0)
0 (0)
3 (18,8)
0,002
Infarto do miocárdio não fatal
1 (1,6)
1 (5,0)
2 (8,7)
2 (12,5)
0,283
RVA
0 (0)
1 (5,0)
3 (13,0)
3 (18,8)
0,010
AVC
0 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
---
Insuficiência cardíaca avançada
3 (4,7)
1 (5,0)
2 (8,7)
2 (12,5)
0,671
AVC: acidente vascular cerebral; RVA: revascularização de vaso alvo; IM: infarto do miocárdio; RVA: revascularização de vaso alvo;
Desfechos primários foram compostos de mortalidade cardiovascular, reinfarto não fatal, revascularização de vaso alvo, insuficiência cardíaca avançada, acidente vascular cerebral;
Desfechos secundários foram mortalidade cardiovascular, reinfarto não fatal, revascularização de vaso alvo, insuficiência cardíaca avançada, acidente vascular cerebral separadamente;
todos os dados na tabela foram comparados pelo teste do qui-quadrado e expressos em porcentagens.
Gráfico de barra mostrando a prevalência de eventos cardiovasculares adversos importantes (MACE) nos quatro grupos com base na resposta à aspirina e ao clopidogrel. (A) Pacientes com resposta adequada à terapia antiplaquetária dupla; (B) pacientes com baixa resposta à aspirina; (C) pacientes com baixa resposta ao clopidogrel; (D) pacientes com baixa resposta à terapia antiplaquetária dupla. MACE: eventos cardiovasculares adversos importantes. ¶ em comparação a pacientes com baixa resposta à terapia antiplaquetária dupla (OR:1,875 1,144-3,073; p < 0,001); ‡ em comparação a pacientes com baixa resposta ao clopidogrel (OR: 1,198; 0,957-1,499; p = 0,036).
Na análise de regressão logística, história familiar, FEVE e tempo de agregação plaquetária com clopidogrel foram identificados como preditores independentes para MACE em três anos. Além disso, observamos que pacientes com baixa resposta à terapia dupla apresentou uma chance 3,3 vezes maior para sofrer MACE em três anos em comparação ao grupo de pacientes com resposta adequada à terapia dupla, independente da história familiar e FEVE (Tabela 3). Ainda, o gráfico de sobrevida (método de Kaplan-Meier) para mortalidade cardiovascular em três anos dos grupos está apresentado na Figura 2.
Regressão logística multivariada para potenciais preditores de MACE em três anos de acompanhamento
Análise univariada
Análise multivariada
OR (IC 95%)
p valor
OR (IC 95%)
p valor
Primeiro modelo¶
Idade, anos
1,079 (0,951- 1,225)
0,239
Sexo masculino
2,420 (0,569-10,292)
0,231
História familiar
5,056 (1,720-14,861)
0,003
5,972 (1,449-24,615)
0,013
Hiperlipidemia
1,142 (0,435-2,994)
0,788
Diabetes mellitus
3,481 (1,026-11,810)
0,045
5,194 (0,884-30,540)
0,068
Hipertensão
2,323 (0,878-6,142)
0,089
3,271 (0,823-12,998)
0,092
Artéria culpada*
4,583 (1,434-14,650)
0,010
2,959 (0,604-14,498)
0,181
FEVE, %
0,878 (0,823-0,938)
< 0,001
0,832 (0,761-0,909)
< 0,001
Creatinina, mg/dl
0,828 (0,051-13,450)
0,894
Tempo agregação (aspirina) (UA x min)
1,002 (1,000-1,003)
0,078
1,000 (0,998-1,003)
0,838
Tempo agregação clopidogrel (UA x min)
1,002 (1,000-1,004)
0,041
1,003 (1,000-1,006)
0,022
Segundo modelo†
Resposta adequada‡
Ref,
Ref,
Ref,
Baixa resposta à aspirina‡
0,230
2,075 (0,503-8,549)
0,312
Baixa resposta ao clopidogrel‡
0,048
4,056 (0,618 -25,612)
0,065
Baixa resposta à terapia dupla‡
< 0,001
3,334 (0,484-22,954)
0,002
IC: intervalo de confiança; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; min: minuto; MACE: eventos cardiovasculares adversos importantes; UA: unidade de agregação; OR: odds ratio;
Artéria culpada foi dividia em artéria descendente anterior esquerda (ADAE) e não-ADAE (artéria circunflexa e artéria coronária direita);
Esses grupos foram incluídos no segundo modelo em vez do tempo de agregação com aspirina e clopidogrel;
Nagelkerke R2 do primeiro modelo foi 49,2;
Nagelkerke R2 do segundo modelo foi 59,4%.
Análise de Kaplan-Meier mostrando taxa de mortalidade de três anos de acordo com resposta a agentes antiplaquetários. Os pacientes com resposta adequada à aspirina e/ou clopidogrel foram considerados como “resposta adequada”. Pacientes com resistência tanto à aspirina como ao clopidogrel foram analisados como “baixa resposta”.
Discussão
Os achados do presente estudo podem ser assim resumidos: (a) entre pacientes com IAMCST e idade inferior a 45 anos, submetidos à ICP, 47,8% apresentam uma baixa resposta à aspirina e/ou clopidogrel; (b) pacientes com baixa resposta à terapia dupla apresentaram ocorrência significativamente maior de MACE aos três anos de acompanhamento em comparação aos pacientes que responderam à terapia dupla. A análise de desfecho secundário mostrou uma diferença significativa em mortalidade cardíaca e RVA entre os grupos; (c) após ajuste para potenciais fatores de confusão, observou-se que apresentar baixa resposta à terapia dupla foi um preditor independente de MACE. Ainda, o gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida em três anos mostrou prognóstico ruim em pacientes com baixa resposta à terapia dupla (log-rank < 0,001).
A resistência aos agentes antiplaquetários é um fenômeno multifatorial estudado em muitas populações, por diferentes métodos. Assim, a presença de resultados variados na literatura dificulta a comparação de nossos resultados com os apresentados em outros estudos. Contudo, a ausência de estudos em jovens com IAMCST e de resultados em longo prazo da resistência à terapia dupla torna este estudo único e valioso.
Não existe uma maneira isolada de se iniciar eventos trombóticos, de modo que a inibição de um único caminho não previne todas as complicações trombóticas. Além disso, em alguns pacientes, a sensibilidade da aspirina e do clopidogrel é baixa, resultando em complicações clínicas. Portanto, vários estudos foram conduzidos para determinar as implicações clínicas de se apresentar baixa resposta à aspirina e/ou ao clopidogrel. Em uma meta-análise com 1813 pacientes e 12 estudos avaliando o efeito da resistência à aspirina sobre o prognóstico, a média de resistência bioquímica à aspirina foi de 27% e o odds ratio para MACE foi 3,8 (intervalo de confiança, IC 95% 2,3-6,1) em pacientes com resistência à aspirina.4 Em outra meta-análise com 2930 pacientes, a resistência à aspirina foi detectada em 28% desses pacientes, eventos cardiovasculares em 41% (OR 3.85, IC 95% 3.08-4.80), mortalidade em 5,7% (OR 5,99; IC 95%: 2,28-15,72), e síndrome coronária aguda em 39,4% (OR 4,06, IC 95% 2,96-5,56).5 Em outro estudo com pacientes com doença arterial periférica e sintomáticos, a resistência à aspirina foi identificada como preditor independente de eventos cardiovasculares adversos, com razão de chance (hazard ratio) de 2,48.10 Em pacientes com infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do ST (IAMSSTE), pacientes resistentes à aspirina apresentaram risco significativamente maior para morte cardiovascular, com hazard ratio de 2,6 (IC 95% 1,6-4,3) que aqueles sensíveis à aspirina (23,1% vs. 9,6%).11 Apesar de todos esses estudos terem demonstrado uma associação da resistência à aspirina com eventos cardiovasculares, em nosso estudo, o aumento em MACE em pacientes com baixa resposta à aspirina não foi estatisticamente significativo (15% vs. 6%, 0 = 0,217). Primeiramente, a falta de significância estatística pode ter sido causada pelo menor tamanho de nossa amostra. Segundo, esses estudos foram realizados em diferentes grupos de pacientes, usando diferentes métodos. Além disso, nesses estudos citados, não houve análise por subgrupos levando em consideração os pacientes mais jovens. Podemos especular que a resistência à aspirina nesse grupo de pacientes parece não afetar a ocorrência de eventos cardiovasculares devido a diferentes mecanismos fisiopatológicos. No entanto, observamos uma contribuição sinergística da capacidade de resposta ao clopidogrel ao aumento de eventos cardiovasculares. Estudos maiores são necessários para esclarecer esse dado conflitante.
Quando estudos sobre a resposta ao clopidogrel são revisados, observa-se que a resistência ao clopidogrel é clinicamente expressa em diferentes grupos de pacientes. Em uma meta-análise investigando a capacidade de diferentes testes de função plaquetária em identificar, com confiança, pacientes em risco de desenvolver eventos cardiovasculares secundários, Wisman et al.7 avaliaram a reatividade plaquetária aumentada à aspirina e ao clopidogrel em 55 estudos com um total de 22441 pacientes e em 59 estudos com 34776 pacientes, respectivamente. A taxa de reatividade plaquetária aumentada à aspirina foi de 22,2%, o que esteve associada com um risco aumentado para eventos cardiovasculares [risco relativo (RR) 2,09; IC 95% 1,77-2,47]. Os autores relataram reatividade plaquetária aumentada ao clopidogrel em 40,4% dos pacientes, o que esteve associado com risco aumentado para eventos cardiovasculares (RR 2,80; IC 95% 2,40-3,27). Ainda, dez estudos identificaram risco aumentado para eventos cardiovasculares em pacientes com elevada reatividade plaquetária à terapia dupla (RR 2,77; IC 95% 1,87-4,12). Em nosso estudo, apesar de os pacientes com resistência somente à aspirina ou ao clopidogrel apresentarem mais eventos cardiovasculares, esse dado não alcançou significância estatística.
Por outro lado, similar à meta-análise, baixa resposta à terapia antiplaquetária dupla foi um preditor independente de MACE (RR 3,33; IC 95% 0,484-22,954). Ainda, de acordo com essa meta-análise,7 o método Multplate®, o mesmo utilizado em nosso estudo, é um dos mais confiáveis para identificar eventos cardiovasculares.
O efeito da resistência aos agentes antiplaquetários sobre trombose de stent foi avaliado como desfecho clínico em alguns estudos. Slottow et al.12 compararam 26 pacientes internados com trombose de stent, em terapia antiplaquetária dupla com terapia dupla com um grupo controle para determinar a relação entre trombose de stent e resistência a agentes antiplaquetários.12 Nesse estudo, reação à aspirina e ao clopidogrel foi significativamente maior em paciente com trombose precoce de stent farmacológico. Dois outros estudos em que se avaliou a resistência ao clopidogrel apresentaram resultados similares, a trombose de stent foi mais frequente após seis meses de acompanhamento.13,14 Em outro estudo em que se comparou a resposta ao clopidogrel com fenotipagem e genotipagem, pacientes com baixa resposta ao clopidogrel, identificada por agregometria de múltiplos eletrodos (MEA), apresentaram maior risco de desenvolverem MACE ou trombose de stent que aqueles com resposta adequada ao medicamento (12,5% vs. 0,3%, p < 0,001, e 18,5% vs. 11,3%, p = 0,022, respectivamente).15 Apesar de não termos avaliado nenhum parâmetro de trombose, a frequência de mortalidade e RVA foi significativamente maior em pacientes com baixa resposta à terapia dupla que naqueles que responderam à terapia.
Na literatura, identificamos somente um estudo com delineamento similar ao nosso estudo quanto aos grupos dos pacientes, isto é, considerando a resposta (presença ou baixa resposta) à terapia antiplaquetária dupla. Campo et al.16 avaliaram o status de resposta à aspirina e ao clopidogrel em 1277 pacientes após ICP.16 Nesse estudo, os autores observaram que, após um ano de acompanhamento, a baixa resposta ao clopidogrel é um preditor independente de infarto do miocárdio e eventos cardiovasculares, ao passo que uma baixa resposta à aspirina não foi preditora de pior desfecho. Uma diferença nesse estudo foi o fato de que a resposta à aspirina e a resposta ao clopidogrel de 207 pacientes foram avaliadas em conjunto em subgrupos, e 25 pacientes foram identificados como pacientes com baixa resposta à terapia dupla. Nessa análise por subgrupos, o desfecho composto (mortalidade global, infarto do miocárdio, e acidente vascular cerebral) em um ano foi maior no grupo de pacientes que responderam em comparação aos com baixa resposta à terapia antiplaquetária dupla. Tal fato deveu-se, principalmente, à alta taxa de infarto do miocárdio (20% vs. 8,6%; p = 0,007). Poderiam ser esperadas menores taxas de mortalidade em nosso estudo, devido ao fato de os pacientes serem mais jovens; contudo, nosso período de acompanhamento foi mais longo que no estudo de Campo et al.16 o que pode ter compensado tal fato. Como resultado, similar a esse estudo, encontramos uma diferença significativa em mortalidade cardíaca entre pacientes com resposta adequada e com baixa resposta (18.8% vs. 5.0%, p = 0,002).
Ainda, há estudos demonstrando que testes de função plaquetária não têm importância prognóstica, diferente ao que nós apresentamos no presente estudo. Reny et al.17 detectaram que nem testes específicos da resposta aos medicamentos antiplaquetários, tampouco aqueles baseados na agregação plaquetária em resposta a esses compostos, agregam algum valor preditivo à recorrência de eventos isquêmicos em pacientes com doença cardiovascular estável.17 Contudo, nesse estudo, pacientes que tiveram eventos isquêmicos em menos de um mês antes do estudo foram excluídos. Consequentemente, uma baixa resposta à terapia antiplaquetária pode ser menos crítica em pacientes estáveis com doença cardiovascular, conforme relatado em estudos anteriores.18-20 Pode-se presumir que testes de função plaquetária possam ter maior impacto sobre desfechos clínicos em nossos pacientes ao considerar que a ativação plaquetária está relacionada a processos inflamatórios, e que a inflamação é um dos fatores mais importantes em síndromes coronárias agudas, especialmente em pacientes com IAMCST.
Este estudo reforça a ideia de que doses padronizadas de manutenção de drogas antiplaquetárias não preveniriam MACE em alguns pacientes. Seria possível superar a resistência plaquetária aumentando a dose do medicamento em nosso grupo? Alguns ensaios mostraram que o aumento da dose de aspirina reduz taxas de resistência à aspirina, mas esse efeito é ausente em 5-10% dos pacientes. Além disso, hemorragia gastrointestinal e outros efeitos colaterais podem aumentar quando a dose de aspirina é aumentada nesses pacientes. Ainda, altas doses de aspirina podem reduzir a produção de prostaciclina, um importante vasodilatador endógeno e agente antiplaquetário, inibindo a enzima cicloxigenase 2. Ainda, em nosso estudo, pacientes com resistência somente à aspirina não apresentaram diferença estatisticamente diferente em termos de MACE em comparação a pacientes com resposta à terapia dupla, enquanto que pacientes com resistência somente ao clopidogrel mostraram diferença significativa. Geisler et al.21 mostraram que a resposta ao clopidogrel pode ser reduzida após síndrome coronariana aguda. Isso sugere que elevada atividade plaquetária após a síndrome coronariana aguda pode estar presente, e que a dose padrão de clopidogrel pode não ser suficiente para inibir atividade plaquetária. Paralelamente, mostrou-se que a adição de uma dose de 600 mg de clopidogrel em pacientes já tratados cronicamente com a medicação leva à maior inibição da agregação plaquetária induzida por ADP.22 Tal informação pode ser refletida na prática clínica, principalmente em algumas situações de risco. Assim, em caso de resposta inadequada ao clopidogrel, o escalonamento de dose ou o uso de inibidores mais potentes (ticagrelor, prasugrel) pode ser considerado. Por essas razões, se altas doses de aspirina ou de clopidogrel beneficiam pacientes jovens com infarto do miocárdio ainda precisa ser investigado.
Nosso estudo tem algumas limitações. Primeiramente, este estudo foi conduzido em um único centro, o que pode ter ocasionado viés de seleção. Além disso, uma vez que nós estudamos uma população específica, o número de pacientes participantes em nosso estudo foi relativamente pequeno, o que pode ter contribuído para a ausência de diferença estatisticamente significativa entre alguns grupos. Ainda, a sensibilidade a agentes antiplaquetários foi medida somente uma vez, e alguns pesquisadores sugerem que essa medida seja realizada mais de uma vez. Ainda, ao considerar a heterogeneidade dos resultados de diferentes estudos, o uso de um único método laboratorial constitui uma importante limitação do estudo. No entanto, o teste múltiplo de função plaquetária (Multiplate®) reduz o risco de erros laboratoriais, por ser mais rápido, causar menos problemas, e não necessitar de preparo específico em comparação à agregometria ótica convencional. Terceiro, devido ao delineamento do estudo, resultados do teste de sensibilidade plaquetária não podem ser generalizados para grupos de diferentes faixas etárias e outras formas de doença arterial coronariana. Quarto, o clopidogrel foi usado como o segundo agente antiplaquetário para IAMCST, uma vez que o uso de outros inibidores de P2Y12 não tinha sido incluído nas diretrizes para o manejo de IAMCST durante o período do estudo. Finalmente, os níveis séricos de aspirina e de clopidogrel não foram medidos; contudo, a história clínica de cada paciente foi colhida por entrevista individual, e aqueles com uso irregular do medicamento foram excluídos do estudo.
Conclusão
Apesar de existirem muitos estudos na literatura sobre a resposta plaquetária a diferentes medicamentos antiplaquetários, muitas questões permanecem sem resposta. Em resumo, encontramos que a baixa resposta à terapia antiplaquetária dupla é um preditor essencial de MACE, incluindo mortalidade cardiovascular e RVA em um período de acompanhamento de três anos em pacientes em pacientes jovens submetidos à ICP para IAMCST. Apesar de as diretrizes apontarem que o uso de inibidores de P2Y12 mais potentes são úteis após a síndrome coronariana aguda de acordo com diretrizes, não existe um estudo esclarecendo seu uso após um ano. Assim, aspirina e clopidogrel devem ser usados em longo prazo após síndrome coronariana aguda. Por isso, apesar de a avaliação rotineira de resistência a antiplaquetários não ser recomendada para a população geral, deveria ser considerada em pacientes jovens com infarto do miocárdio e, caso seja detectada resistência, uma terapia antiplaquetária mais potente poderia ser usada após um ano da síndrome coronariana aguda. Estudos mais abrangentes são necessários para esclarecer essa possibilidade.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Aprovação ética e consentimento informado
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Mehmet Akif Ersoy Thoracic and Cardiovascular Surgery Training and Research Hospital sob o número de protocolo 07.03.2014. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.