Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC kFJtgqnfNDVzPS5WhfvM68q S0066-782X2019000100076 10.5935/abc.20180246 Short Editorial Prenatal Stress: Molecular Mechanisms and Cardiovascular Disease 0000-0003-4829-9606 Cezar Marcelo Diarcadia Mariano 1 Gomes Mariana Janini 2 Damatto Ricardo Luiz 2 Faculdade de Ciências Sociais e Agrárias de Itapeva Itapeva SP Brazil Faculdade de Ciências Sociais e Agrárias de Itapeva (FAIT), Itapeva, SP - Brazil Universidade Estadual Paulista Faculdade de Medicina de Botucatu Botucatu SP Brasil Faculdade de Medicina de Botucatu - Universidade Estadual Paulista (UNESP), Botucatu, SP - Brasil Mailing Address: Marcelo Diarcadia Mariano Cezar, Faculdade de Ciências Sociais e Agrárias de Itapeva (FAIT) - Rodovia Francisco Alves Negrão, km 285. Postal Code 18412-000, Pilão D'água, Itapeva, SP - Brazil. E-mail: marcelocezar@fait.edu.br 1 2019 112 1 76 77 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Keywords Stress, Psychological Cardiovascular Diseases Hypertension Heart Failure Rats

Concern of the researchers in finding the causes of cardiovascular disorders is evident. Recently, scientists are focusing in intrauterine environment investigations in order to seek early causes of these diseases.1 Studies indicates that prenatal stress increases risk of cardiovascular diseases in adulthood.2,3 Among the risks, susceptibility to adult hypertension is a concern, and the sympathetic nervous system is one of the targets of interest, specifically the activity of beta-adrenergic receptors, which has subtype β1 cardiac predominance.4,5 These receptors modulates cardiac changes and may lead to ventricular dysfunction as well as severe conditions of heart failure,6 which increases mortality risk as showed in hypertensive rats studies.7,8

Another factor associated with the occurrence of heart failure is monoamine oxidase A (MAO-A). This enzyme has its activity increased in hypertension and is responsible for the degradation of catecholamine, which increases the reactive oxygen species generation leading to cardiotoxicity.9 Therefore, it is extremely important target the causes to prevent or attenuate the of alterations resulting from cardiovascular diseases.

Jevjdovic et al.10 developed a study in order to investigate region-specific gene expression of adrenergic receptors subtypes (ADRB1, ADRB2 e ADRB3) and of the MAO-A in the female and male offspring myocardium. The mentioned study is one of the few studies that evaluated the difference between gender and regions of left ventricle (apex and base).

The authors highlighted that the occurrence of a stressful situation increased the plasmatic level of the adrenocorticotrophic hormone (ACTH), which characterizes maternal stress. However, prenatal stress did not cause changes in the gestational period on the evaluated parameters, such as maternal weight gain, water and food consumption, blood glucose, litter size, neonatal weight and offspring weight gain, with the latter as one of the main risk factors for the development of cardiovascular diseases in adults.10

Adrenergic receptors evaluation has elucidated a decrease of ADRB1 expression in the left ventricle apical region in female offspring. The reduction of ADRB1 apical expression is characteristic of cardiac diseases. ADRB3 expression was undetectable in rats left ventricle. In addition, the authors did not found significant modifications in mRNA level of MAO-A in female or male prenatal heart. This was the very first study that reported gene expression level of the β adrenergic receptor in different regions of rats left ventricle.10

Jevjdovic et al.10 showed very relevant data regarding sex-related effects of prenatal stress on region-specific expression in heart rats. The results of gene expression suggests that prenatal stress may lead to cardiovascular diseases. However, protein expression evaluation would be important to corroborate and consolidate the statements of the mentioned article.

References 1 Azevedo PS, Minicucci MF, Chiuso-Minicucci F, Justulin LA Jr, Matsubara LS, Matsubara BB, et al. Ventricular remodeling induced by tissue vitamin A deficiency in rats. Cell Physiol Biochem. 2010;26(3):395-402. Azevedo PS Minicucci MF Chiuso-Minicucci F Justulin LA Jr Matsubara LS Matsubara BB Ventricular remodeling induced by tissue vitamin A deficiency in rats Cell Physiol Biochem 2010 26 3 395 402 2 Igosheva N, Klimova O, Anishchenko T, Glover V. Prenatal stress alters cardiovascular responses in adult rats. J Physiol. 2004;557(Pt 1):273-85. Igosheva N Klimova O Anishchenko T Glover V Prenatal stress alters cardiovascular responses in adult rats J Physiol 2004 557 1 273 285 3 Cooke CM, Shah A, Kirschenman RD, Quon AL, Morton JS, Care AS, et al. Increased susceptibility to cardiovascular disease in offspring born from dams of advanced maternal age. J Physiol. 2018; [Epub ahead of print]. Disponível em: https://physoc.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1113/JP275472. Cooke CM Shah A Kirschenman RD Quon AL Morton JS Care AS Increased susceptibility to cardiovascular disease in offspring born from dams of advanced maternal age. J Physiol 2018 [Epub ahead of print] Disponível em: https://physoc.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1113/JP275472 4 Barros RA, Okoshi MP, Cicogna AC. Via beta-adrenérgica em corações normais e hipertrofiados. Arq Bras Cardiol. 1999;72(5):641-8. Barros RA Okoshi MP Cicogna AC Via beta-adrenérgica em corações normais e hipertrofiados Arq Bras Cardiol 1999 72 5 641 648 5 Braunwald E, Bonow RO. Braunwald's heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. 9a ed. Philadelphia: Saunders; 2012. Mechanisms of cardiac contraction and relaxation; p. 469-70. Braunwald E Bonow RO Braunwald's heart disease: a textbook of cardiovascular medicine 2012 9a ed Philadelphia Saunders 6 Bristow MR, Ginsburg R, Minobe W, Cubicciotti RS, Sageman WS, Lurie K, et al. Decreased catecholamine sensitivity and beta-adrenergic-receptor density in failing human hearts. N Engl J Med. 1982;307(4):205-11. Bristow MR Ginsburg R Minobe W Cubicciotti RS Sageman WS Lurie K Decreased catecholamine sensitivity and beta-adrenergic-receptor density in failing human hearts N Engl J Med 1982 307 4 205 211 7 Cezar MD, Damatto RL, Pagan LU, Lima AR, Martinez PF, Bonomo C, et al. Early spironolactone treatment attenuates heart failure development by improving myocardial function and reducing fibrosis in spontaneously hypertensive rats. Cell Physiol Biochem. 2015;36(4):1453-66. Cezar MD Damatto RL Pagan LU Lima AR Martinez PF Bonomo C Early spironolactone treatment attenuates heart failure development by improving myocardial function and reducing fibrosis in spontaneously hypertensive rats Cell Physiol Biochem 2015 36 4 1453 1466 8 Damatto RL, Lima AR, Martinez PF, Cezar MD, Okoshi K, Okoshi MP. Myocardial myostatin in spontaneously hypertensive rats with heart failure. Int J Cardiol. 2016 Jul 15;215:384-7. Damatto RL Lima AR Martinez PF Cezar MD Okoshi K Okoshi MP Myocardial myostatin in spontaneously hypertensive rats with heart failure Int J Cardiol 2016 7 15 215 384 387 9 Djordjevic J, Jasnic N, Vujovic P, Lakic I, Djurasevic S, Gavrilovic LJ, et al. Distinct and combined effects of acute immobilization and chronic isolation stress on MAO activity and antioxidative protection in the heart of normotensive and spontaneously hypertensive rats. J Anim Physiol Anim Nutr (Berl). 2012;96(1):58-65. Djordjevic J Jasnic N Vujovic P Lakic I Djurasevic S Gavrilovic LJ Distinct and combined effects of acute immobilization and chronic isolation stress on MAO activity and antioxidative protection in the heart of normotensive and spontaneously hypertensive rats J Anim Physiol Anim Nutr (Berl) 2012 96 1 58 65 10 Jevjdovic T, Dakic T, Kopanja S, Lakic I, Vujovic P, Jasnic N, et al. Sex-related effects of prenatal stress on region-specific expression of monoamine oxidase A and β adrenergic receptors in rat hearts. Arq Bras Cardiol. 2019; 112(1):67-75. Jevjdovic T Dakic T Kopanja S Lakic I Vujovic P Jasnic N Sex-related effects of prenatal stress on region-specific expression of monoamine oxidase A and β adrenergic receptors in rat hearts Arq Bras Cardiol 2019 112 1 67 75 Minieditorial Estresse Pré-Natal: Mecanismos Moleculares e Doenças Cardiovasculares 0000-0003-4829-9606 Cezar Marcelo Diarcadia Mariano 1 Gomes Mariana Janini 2 Damatto Ricardo Luiz 2 Faculdade de Ciências Sociais e Agrárias de Itapeva (FAIT), Itapeva, SP - Brasil1 Faculdade de Medicina de Botucatu - Universidade Estadual Paulista (UNESP), Botucatu, SP - Brasil2 Correspondência: Marcelo Diarcadia Mariano Cezar, Faculdade de Ciências Sociais e Agrárias de Itapeva (FAIT) - Rodovia Francisco Alves Negrão, km 285. CEP 18412-000, Pilão D'água, Itapeva, SP - Brasil. E-mail: marcelocezar@fait.edu.br Palavras-chave Estresse Psicológico Doenças Cardiovasculares Hipertensão Insuficiência Cardíaca Ratos

A preocupação dos pesquisadores em encontrar as causas dos distúrbios cardiovasculares é evidente. Recentemente, cientistas estão se concentrando em investigações no ambiente intrauterino para buscar causas precoces dessas doenças.1 Estudos indicam que o estresse pré-natal aumenta o risco das doenças cardiovasculares na idade adulta.2,3 Dentre os riscos, a suscetibilidade à hipertensão no adulto é preocupante, e o sistema nervoso simpático é um dos alvos de interesse, especificamente a atividade dos receptores beta-adrenérgicos, que tem o subtipo β1 de predomínio cardíaco.4,5 Esses receptores modulam as alterações cardíacas e podem levar à disfunção ventricular, bem como a condições graves de insuficiência cardíaca,6 o que aumenta o risco de mortalidade, como demonstrado em estudos com ratos hipertensos.7,8

Outro fator associado à ocorrência de insuficiência cardíaca é a monoamina oxidase A (MAO-A). Essa enzima tem sua atividade aumentada na hipertensão e é responsável pela degradação da catecolamina, o que aumenta a geração de espécies reativas de oxigênio, levando à cardiotoxicidade.9 Portanto, é extremamente importante direcionar as causas para prevenir ou atenuar as alterações decorrentes das doenças cardiovasculares.

Jevjdovic et al.,10 desenvolveram um estudo com o objetivo de investigar a expressão gênica específica da região dos subtipos de receptores adrenérgicos (ADRB1, ADRB2 e ADRB3) e da MAO-A no miocárdio de descendentes do sexo feminino e masculino. O referido estudo é um dos poucos estudos que avaliaram a diferença entre sexo e regiões do ventrículo esquerdo (ápex e base).

Os autores destacaram que a ocorrência de uma situação estressora aumentou o nível plasmático do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), que caracteriza o estresse materno. No entanto, o estresse pré-natal não causou alterações no período gestacional nos parâmetros avaliados, como ganho de peso materno, consumo de água e alimentos, glicemia, tamanho da ninhada, peso neonatal e ganho de peso dos filhotes, sendo este último um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento das doenças cardiovasculares em adultos.10

A avaliação dos receptores adrenérgicos esclareceu a diminuição da expressão de ADRB1 na região apical do ventrículo esquerdo em filhotes. A redução da expressão apical de ADRB1 é característica das doenças cardíacas. A expressão de ADRB3 foi indetectável no ventrículo esquerdo de ratos. Além disso, os autores não encontraram modificações significativas no nível de mRNA da MAO-A no coração pré-natal fêmeo ou macho. Este foi o primeiro estudo que relatou o nível de expressão gênica do receptor β adrenérgico em diferentes regiões do ventrículo esquerdo de ratos.10

Jevjdovic et al.,10 mostraram dados muito relevantes sobre os efeitos do estresse pré-natal relacionados ao sexo na expressão específica de região em ratos cardíacos. Os resultados da expressão gênica sugerem que o estresse pré-natal pode levar a doenças cardiovasculares. Entretanto, a avaliação da expressão proteica seria importante para corroborar e consolidar as afirmações do artigo citado.