Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 9JrjsDQxLcvbMMWMjjZjhbP S0066-782X2019000100020 S0066-782X2018005019101 10.5935/abc.20180239 Original Article Regional QT Interval Dispersion as an Early Predictor of Reperfusion in Patients with Acute Myocardial Infarction after Fibrinolytic Therapy Dotta Gabriel Fonseca Francisco Antonio Helfenstein Izar Maria Cristina de Oliveira Souza Marco Tulio de Moreira Flavio Tocci Pinheiro Luiz Fernando Muniz Barbosa Adriano Henrique Pereira Caixeta Adriano Mendes Póvoa Rui Manoel Santos Carvalho Antônio Carlos 0000-0001-6746-8327 Bianco Henrique Tria Universidade Federal de São Paulo São Paulo SP Brazil Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil Mailing Address: Henrique Tria Bianco, Disciplina de Cardiologia -Universidade Federal de São Paulo - Rua Loefgren, 1350. Postal Code 04040-001, Vila Clementino, São Paulo, SP - Brazil. Email: henriquetria@uol.com.br

Author contributions

Conception and design of the research: Dotta G, Póvoa RMS, Bianco HT; acquisition of data: Dotta G, Souza MT, Pinheiro LFM, Barbosa AHP, Caixeta AM; Carvalho AC; analysis and interpretation of the data: Fonseca FAH, Izar MC, Moreira FT, Pinheiro LFM, Barbosa AHP, Póvoa RMS, Carvalho AC, Bianco HT; statistical analysis: Fonseca FAH, Izar MC, Bianco HT; writing of the manuscript: Dotta G, Souza MT, Moreira FT; critical revision of the manuscript for intellectual contente: Dotta G, Fonseca FAH, Izar MC, Moreira FT, Póvoa RMS, Carvalho AC, Bianco HT.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 17 12 2018 1 2019 112 1 20 29 10 02 2018 13 07 2018 02 08 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Abstract Background:

Patients with ST-elevation acute myocardial infarction attending primary care centers, treated with pharmaco-invasive strategy, are submitted to coronary angiography within 2-24 hours of fibrinolytic treatment. In this context, the knowledge about biomarkers of reperfusion, such as 50% ST-segment resolution is crucial.

 Objective:

To evaluate the performance of QT interval dispersion in addition to other classical criteria, as an early marker of reperfusion after thrombolytic therapy.

 Methods:

Observational study including 104 patients treated with tenecteplase (TNK), referred for a tertiary hospital. Electrocardiographic analysis consisted of measurements of the QT interval and QT dispersion in the 12 leads or in the ST-segment elevation area prior to and 60 minutes after TNK administration. All patients underwent angiography, with determination of TIMI flow and Blush grade in the culprit artery. P-values < 0.05 were considered statistically significant.

 Results:

We found an increase in regional dispersion of the QT interval, corrected for heart rate (regional QTcD) 60 minutes after thrombolysis (p = 0.06) in anterior wall infarction in patients with TIMI flow 3 and Blush grade 3 [T3B3(+)]. When regional QTcD was added to the electrocardiographic criteria for reperfusion (i.e., > 50% ST-segment resolution), the area under the curve increased to 0.87 [(0.78-0.96). 95% IC. p < 0.001] in patients with coronary flow of T3B3(+). In patients with ST-segment resolution >50% and regional QTcD > 13 ms, we found a 93% sensitivity and 71% specificity for reperfusion in T3B3(+), and 6% of patients with successful reperfusion were reclassified.

 Conclusion:

Our data suggest that regional QTcD is a promising non-invasive instrument for detection of reperfusion in the culprit artery 60 minutes after thrombolysis.

Keywords: ST Elevation Myocardial Infarction Electrocardiography Myocardial Reperfusion Percutaneous Coronary Intervention Biomarkers Introduction

Despite advances in its treatment, acute myocardial infarction (AMI) rates are still high. In this regard, reperfusion of the culprit artery has become the main objective of ST-elevation acute myocardial infarction (STEMI) treatment. Early reperfusion with preservation of arterial permeability is responsible for mortality reduction in the acute phase, and in medium and long term.1,2 Nevertheless, once arterial flow is reestablished, myocardial stunning is not resolved due to the injury-reperfusion process.3,4

Primary percutaneous coronary intervention (PCI) is considered the gold standard for the treatment of STEMI.5 Nevertheless, when PCI is not available or cannot be performed in a timely manner, pharmaco-invasive strategy (PIS) is an alternative for reperfusion, consisted of intravenous fibrinolysis, conducted in primary or prehospital care.6-8 Classical criteria for reperfusion include improvement of ischemic symptoms and ST-segment resolution (> 50% in the highest lead within 60-90 min of fibrinolytic administration).9,10

There is some controversy about the behavior of the heart rate-corrected QT interval (QTc) after STEMI. While some studies have reported an increase in QTc in the acute phase followed by its decrease after reperfusion, others reported increased QTc, which was associated with non-reperfusion.11,12 QTc dispersion (QTcD) was reduced in patients with successful fibrinolytic therapy and decreased in non-revascularized patients. A reduction in QTcD after fibrinolysis was predictive of coronary reperfusion.13 There is evidence that recanalization after an acute event is associated with a decrease in QTcD, as observed in the TEAM-2 and TEAM-3 studies.14,15 To our knowledge, there is no study on QTcD after PIS combined with angiographic perfusion imaging (TIMI flow and Blush grade) after tenecteplase (TNK) administration.

Therefore, our study aimed to evaluate the behavior of QTcD in electrocardiography (ECG) before and 60 minutes after thrombolysis according to PIS, as an early marker of reperfusion after thrombolytic therapy when added to classical criteria.

 Methods

This was an observational, prospective study. The study was approved by the local ethics committee and all patients or their legal representatives signed an informed consent form before participating in the study.

Patients

We selected patients with STEMI that sought medical care at public health centers in the city of Sao Paulo, Brazil, who had undergone thrombolytic therapy using TNK, referred for angiography in a tertiary hospital, regardless of electrocardiographic criterion for reperfusion (ST-segment resolution > 50%). Only patients with primary diagnostic of myocardial infarction, considered eligible to thrombolytic therapy in PIS were consecutively included. One hundred and ten patients were initially included, and six were excluded for electrocardiographic reasons. Exclusion criteria were: known contraindications to fibrinolysis, and electrocardiographic findings that could affect QT interval measurements, such as bundle branch block, atrial fibrillation or previous myocardial infarction.

Thus, in the present study, 104 patients of both sexes were included, all of them with primary AMI, treated with TNK within 6 hours of symptoms’ onset at primary care centers and subsequently referred for coronary angiography at a tertiary hospital within 2-24 hours of fibrinolysis, or immediately, in situations when a rescue therapy was needed. The operation of the STEMI network in Sao Paulo has been previously published.7,8

Clinical and demographic data of the patients were obtained. An experienced echocardiographer, who did not know about their clinical history performed the measurements of the ventricular ejection fraction on the fifth day following AMI in all patients.

 Electrocardiographic analysis

Electrocardiographic analysis consisted of an ECG before and 60 minutes after fibrinolysis, using certified and calibrated devices, with patients in prone position. Two independent observers, unaware of patients’ clinical characteristics, analyzed the ECG results. The criteria to undergo electrocardiographic reperfusion was a reduction in ST-segment greater than 50% in the highest lead within 60 minutes of fibrinolytic administration.

QT interval was manually measured using a digital caliper, with a lineal, non-contact measurement system, with a resolution of 0.1 mm/0.01’’, accuracy of ± 0,2 mm / 0.001" (< 100 mm) and ± 0.03 mm / 0.01"(>100 - 200 mm) and repeatability of 0.1 mm / 0.01". QT values were converted to milliseconds (ms) and corrected for heart rate by the Hodges’ linear method using the formula [QTc = QT + 1.75 (RR - 60)]. In order to minimize intraobserver variability, QT interval was calculated by the mean of three measurements in consecutive QRS complexes and in all ECG leads. Kappa coefficient was calculated to minimize the interobserver variability. QT measurements were performed using the tangent method, in which the end of T-wave was defined as the intersection of this tangent with the baseline, at the maximal slope at the end of the QT interval.16 In the presence of a U-wave, the end of T wave was taken as the nadir between T and U waves. Additionally, we excluded from the analysis all ECG leads where some variables, particularly the T-wave, could not be clearly determined.

QTcD was defined as the difference between the maximum (QTmax) and minimum QT (QTmin) interval in 12-lead ECG. Regional dispersion was calculated as the difference between QTmax and QTmin only in leads with ST-segment elevation. Acute anterior wall myocardial infarction was defined as ST-segment elevation in DI, aVL, V1-V3 or V1-V6 leads, whereas non-anterior wall myocardial infarction defined as ST-segment elevation in DII, DIII, aVF, and V5-V6 leads.

 Angiographic analysis

Angiographic analysis was performed in a tertiary hospital according to a PIS protocol previously described. Two experienced hemodynamic technicians (more than 15 years of practice), unaware of any information that could affect angiographic analysis, analyzed the epicardial flow according to TIMI flow grade,17 and myocardial perfusion according to myocardial Blush grade.18 Myocardial blush, defined as contrast density in myocardial microcirculation (Chart 1), was assessed only in patients with TIMI3 grade.

Definitions for myocardial perfusion (microperfusion) by Myocardial Blush Grade
Grade 0 (absence of myocardial perfusion): absence of myocardial blush or contrast density
Grade 1 (minimal myocardial perfusion): minimal myocardial blush or contrast density
Grade 2 (partial myocardial perfusion): moderate myocardial blush or contrast density, but less than that obtained during contrast injection into a contra-lateral or ipsilateral non-infarcted-related coronary artery
Grade 3 (complete myocardial perfusion): normal myocardial blush or contrast density, comparable with that obtained during contrast injection into a contra-lateral or ipsilateral non-infarcted-related coronary artery

Adapted from Van 't Hof et al.18

Statistical analysis

Numerical data were expressed as mean and standard deviation (SD) in case of variables with normal distribution, or as median and interquartile range (IQR) in case of quantitative variables with non-normal distribution. The normality of data distribution was tested with the Shapiro-Wilk test and the Kolmogorov-Smirnov test; kurtosis and asymmetry of data distribution were also examined. Categorical variables were expressed as number (n) and percentage (%) and compared by the Pearson’s chi-square test, or Fisher’s exact test, as appropriate. Continuous variables were compared by Student’s t-test for independent samples or the Mann-Whitney test, as appropriate. Within-group comparisons were made by t-test for related samples or the Wilcoxon test. All tests were two-tailed, and a p-value < 0.05 was considered statistically significant. Area under the ROC (receiver operating characteristic) curves, based on C-statistics, were constructed to determine optimal cut-off values for some of the variables. All tests were performed using the Statistical Package for Social Sciences (SPSS)® software version 17.0, da SPSS Inc, Chicago, IL, USA.

 Results Baseline characteristics of the population

A total of 104 patients attending public primary care centers, with clinical and electrocardiographic diagnosis of STEMI, treated with a fibrinolytic agent (TNK) and submitted to coronary angiography within 2-24 hours thereafter were included in the study. Main demographic and clinical characteristics of these patients are described in Table 1. Age ranged from 35 to 74 years old, and most patients were men. Time (median and IQR) between symptom onset and initiation of thrombolytic therapy was 180 minutes (120-240 minutes).

Baseline clinical and epidemiological characteristics of the patients (n = 104)
Age (years) Men n (%) Type 2 DM n (%) SAH n (%) Dyslipidemia n (%) Smokers n (%) Symptom onset (min), m ± SD
55.6 ± 8.78 66 (62.9) 21 (20) 60 (57.1) 36 (34.3) 51 (48.6) 192.16 ± 94.35

Data expressed as mean and standard deviation (m±SD), or number and percentage, n (%), DM: diabetes mellitus; SAH: systemic arterial hypertension

 Localization of infarction

AMI was classified according to the ventricular wall involved. For statistical analysis purpose, AMI was grouped into anterior (n = 42) and non-anterior wall infarction (n = 62).

 Distribution of QTc and QTcD by electrocardiographic criterion for reperfusion

Sixty-seven (64%) patients met the electrocardiographic criterion for reperfusion. Electrocardiographic tracings were analyzed by two independent observers, with a Kappa coefficient of 0.84. Patients were categorized into two groups - patients with signs of reperfusion and patients without signs of reperfusion, considering only a ST-segment resolution of 50% or more. Values of QTc and QTcD before and after fibrinolysis are shown in Table 2. QTc and QTcD intervals in all 12 leads were not different between the groups. Regional QTcD increased in patients with criterion for reperfusion and, considering the involvement of ventricular wall, in patients with anterior wall myocardial infarction with criterion for reperfusion (p = 0.023) (Table 3).

QT interval corrected for heart rate (QTc) and QTc dispersion behavior in the 12 leads and in the leads with ST-segment elevation only (regional QTcD) in patients who met and in those who did not meet electrocardiographic criteria for reperfusion
Variable With ST-segment resolution (n =67) p-value Without ST-segment resolution (n =37) p-value
QTc (ms), m ± SD Pre-TNK 0.25 Pre-TNK 0.06
423.79 ± 27.89 416.10 ± 26.17
Post-TNK Post-TNK
429.02 ± 44.60 424.86 ± 24.12
QTcD (ms), md (IQR) Pre-TNK 0.28 Pre-TNK 0.29
59.0 (45-84) 61 (42-73.5)
Post-TNK Post-TNK
63.0 (47-76) 64 (44.5-90)
Regional QTc (ms), ± SD Pre-TNK 0.12 Pre-TNK 0.24
420.30 ± 26.27 420.00 ± 30.67
Post-TNK Post-TNK
430.00 ± 45.70 423.89 ± 31.95
Regional QTcD (ms), md (IQR) Pre-TNK 0.01 Pre-TNK 0.13
28 (16-44) 11.5 (23-44)
Post-TNK Post-TNK
33 ± (20-59) 42 (20-64)

Data expressed as mean and standard deviation (m ± SD); median and interquartile range, md (IQR); QTcD: QTc dispersion; regional QTc: mean QTc in infarcted area (leads with ST-segment elevation); regional QTcD: regional QTc dispersion (leads with ST-segment elevation); TNK: tenecteplase. Student's t-test for related samples or Wilcoxon test, as appropriate.

 Regional QT interval, corrected for heart rate (QTc) in anterior wall infarction in patients with or without ST-segment resolution and patients with or without TIMI 3 and Blush 3 (n = 42)
Variable With ST-segment resolution n = 23 p-value Without ST-segment resolution (n = 19) p-value
Regional QTc (ms), m ± SD Pre-TNK 0.35 Pre-TNK 0.17
428.54 ± 28.24 419.56 ± 28.44
Post-TNK Post-TNK
429.75 ± 42.59 424.26 ± 30.55
Regional QTcD (ms), md (IQR) Pre-TNK 0.023 Pre-TNK 0.07
28 (17.5-51.25) 21.5 (9.5-39.25)
Post-TNK Post-TNK
40 (30-66.7) 38.5 (17.5-59)
T3B3 (+) n =18 p-value T3B3 (-) n =24 p-value
Regional QTc (ms), m ± SD Pre-TNK 0.26 Pre-TNK 0.70
425.53 ± 28.24 421.66 ± 28.44
Post-TNK Post-TNK
439.88 ± 42.59 417.62 ± 30.55
Regional QTcD (ms), md (IQR) Pre-TNK 0.006 Pre-TNK 0.07
23 (15.75-39.25) 25 (18-46)
Post-TNK Post-TNK
38 (24.25-73.0) 42 (21-61)

Data expressed as mean and standard deviation (m±SD); median and interquartile range, md (IQR); regional QTc: regional QTc in anterior wall infarction; regional QTcD: regional dispersion of the QTc interval in anterior wall infarction; TNK: tenecteplase; T3B3 (+): TIMI 3 and Blush grade 3; T3B3 (-): TIMI < 3 and Blush < 3. Student's t-test for related samples, or Wilcoxon test, as appropriate.

 Distribution of QTcD by angiographic data

Patients were categorized into two groups according to TIMI and Blush grades. Patients with optimal reperfusion, i.e., TIMI 3 and Blush grade 3 - group T3B3 (+) - and those with TIMI < 3 and Blush < 3 - group T3B3 (-). Regional QTcD for anterior wall infarction significantly increased in the T3B3(+) group (p = 0.06), but not in non-anterior wall infarction (p = 0.77). To rule out the possibility of measurement bias in non-anterior wall infarction, regional QTcD in unipolar leads (V1-V6) was compared with that in bipolar leads, with no statistically significant difference.

 Distribution of coronary flow by TIMI and Blush grades

Distribution of the flow in the culprit artery according to TIMI grade flow 0, 1, 2 and 3 was 20.2%, 7.7%, 13.5% and 58.7%, respectively. Figure 1 depicts (a) percentage distribution of patients according to TIMI grade flow and the electrocardiographic criterion for reperfusion (ST-segment resolution); (b) distribution of patients (in relative frequency) according to TIMI and Blush scores (T3B3) and ST-segment resolution. Few patients with TIMI3 did not show adequate myocardial perfusion according to myocardial Blush grade. Distribution of myocardial blush grades 0, 1, 2 and 3 was 4.9%, 3.3%, 4.9% and 86.9%, respectively in patients with TIMI 3.

Distribution of patients by the presence of ST-segment resolution (classical electrocardiographic criteria for reperfusion) and angiographic profile of TIMI flow (1a) or perfusion pattern (TIMI flow and Bulsh grade); in the culprit artery; T3B3 (+): patients with TIMI 3 and Blush grade 3 in the culprit artery; T3B3 (-): patients with TIMI 3 and Blush grade < 3 in the culprit artery (1b).

With respect to the prediction of optimal coronary reperfusion [T3B3(+)], the criterion for reperfusion by ECG and analysis of QTcD showed a positive predictive value of 73%, negative predictive value of 89%, sensitivity of 93% and specificity of 73%. Baseline demographic characteristics according to TIMI/Blush were not different between T3B3(+) and T3B3(-), except for left ventricular ejection fraction, which was lower in T3B3(-) [(52.6 ± 9.8 vs 47.8 ± 8.5; p =0.009)] (Table 4). ECG parameters were not different before and 60 minutes after thrombolysis (Table 5). ROC curves were constructed to evaluate the classification performance of the regional QTcD and to establish the best cutoff point, as illustrated in Figure 2.

Clinical characteristics in the groups of patients with or without angiographic criteria for adequate reperfusion according to TIMI flow and Blush grades
Characteristics T3B3 (+) T3B3 (-) p-value
n =53 n =51
Age (years), md (IQR) 54 (47-63) 56 (52-62) 0.51
Male, n (%) 28 (52.8) 38 (74.5) 0.02
Type 2 DM, n (%) 8 (15.1) 13 (25.5) 0.19
Hypertension, n (%) 27 (50.9) 33 (64.7) 0.16
Dyslipidemia, n (%) 15 (28.3) 21 (41.2) 0.17
Smokers, n (%) 24 (45.3) 27 (53) 0.43
Time for TNK administration, (min): md -IQR 185 (137-257) 138 (110-240) 0.18
Time < 180, (min): n (%) 32 (60) 22 (43) 0.12
Ejection fraction, (%): m ± DP 52.6 ± 9.8 47.8 ± 8.5 0.009
Anterior AMI, n (%) 18 (34) 24 (47) 0.17
Non-anterior, n (%) 35 (66) 27 (53) 0.17

Data expressed as mean and standard deviation (m ± SD), median and interquartile range (md, IQR), number and percentage, n (%); T3B3 (+): patients with TIMI 3 and Blush grade 3 in the culprit artery; T3B3 (-): patients with TIMI 3 and Blush grade < 3 in the culprit artery; DM: diabetes mellitus; AMI: acute myocardial infarction; TNK: tenecteplase. Categorical variables were compared by Pearson's chi-square test or Fisher's exact test, and continuous numerical variables were compared by the Student's t test for independent sample or Mann-Whitney test, as appropriate.

 Electrocardiographic parameters evaluated before and after tenecteplase (TNK) administration in patient with TIMI 3 and Blush grade 3 [T3B3 (+)] and patients with TIMI < 3 and Blush grade < 3 [T3B3 (-)] in the culprit artery
Pre-TNK T3B3 (+) T3B3 (-) p-value
N 53 51
QTc (ms), m ± SD 421.56 ± 28.51 423.29 ± 25.77 0.72
QTcD (ms), md (IIQ) 59 (44-82) 59 (43-81) 0.97
Regional QTc (ms), m ± SD 418.86 ± 27.01 423.55 ± 30.41 0.38
Regional QTc (ms), md (IQR) 25 (11.5-40) 29 (18-50) 0.09
Pre -TNK T3B3 (+) T3B3 (-) p-value
N 18 24
Regional QTcD (ms), md (IIQ) 23 (11.75-39.25) 25 (18-46) 0.65
Post -TNK T3B3 (+) T3B3 (-) p-value
N 53 51
QTc (ms), m ± DP 426.90 ± 43.98 431.94 ± 27.47 0.42
QTcD (ms), md (IIQ) 62 (49-75) 66 (40-91) 0.62
Regional QTc (ms), m ± DP 430.53 ± 44.01 424.14 ± 36.12 0.19
Regional QTcD (ms), md (IIQ) 33 (20-59) 42 (19-63) 0.71
Post -TNK T3B3 (+) T3B3 (-) p-value
N 18 24
Regional QTcD (ms), md (IIQ) 38 (24.25-73) 42 (21-61) 0.05

Data expressed as mean and standard deviation (m ± SD), median and interquartile range (md and IQR). QTc: mean QT interval, corrected for heart rate in the 12 leads; QTcD: dispersion of the QTc interval in the 12 leads; regional QTc: mean regional QTc in anterior wall infarction; regional QTcD: regional QTc dispersion in anterior wall infarction. Continuous numerical variables were compared by the Student's t-test for independent samples or the Mann-Whitney test, as appropriate.

ROC curves for the classical electrocardiographic criterion for reperfusion (ST-segment resolution); regional dispersion of the QT interval, corrected for heart rate (QTc); and ST-segment resolution combined with regional dispersion of the QTc interval in patients with optimal reperfusion profile, i.e., TIMI flow and Blush grades 3 [T3B3 (+)]. (a) In patients with ST-resolution, the area under the ROC curve was 0.81 [(0.72-0.89); 95%CI, p < 0.001) to detect TIMI flow 3 and Blush 3 [T3B3(+)]; (b) increased regional QTc dispersion 60 minutes after thrombolysis resulted in an area under the ROC curve of 0.84 [(0.73-0.95); 95%CI, p < 0.001 to detect T3B3 (+), using a cutoff point of > 13 ms, a 94% sensitivity and a 74% specificity were obtained; (c) increased regional QTcD associated with ST-segment resolution 60 minutes after thrombolysis resulted in an area under the ROC curve of 0.87 [(0.78-0.96); 95%CI, p < 0.001 to detect T3B3 (+). Using a cutoff point of > 13 ms, a 93% sensitivity and a 71% specificity were obtained. Six patients (approximately 6%) could be reclassified based only on electrocardiographic measurements. Validated by angiographic criteria of coronary reperfusion in this cohort of patients treated with pharmaco-invasive strategy.

If we consider only patients in which the classical electrocardiographic criterion for reperfusion failed to identify coronary reperfusion, there were 18 patients with ST-segment resolution in which optimal angiographic reperfusion was not achieved (failed reperfusion by ECG), and four patients without ST-segment resolution showed TIMI grade 3 and Blush grade 3 (failed rescue). In the groups with failed reperfusion by ECG, no difference was found in regional QTcD between pre-thrombolysis and post-thrombolysis electrocardiographic analysis (p = 0.46) (Figure 3). Therefore, of the 104 patients who received TNK, we detected incorrect reperfusion in 22 cases (21%).

Behavior of the regional QT interval, corrected for heart rate, in subgroups of patients with failed reperfusion or failed rescue; data expressed as median and interquartile range (m,IQR); QTcD: dispersion of the QTc interval; TNK: tenecteplase; T3B3 (+): patients with TIMI 3 and Blush grade 3 in the culprit artery; T3B3 (-): patients with TIMI 3 and Blush grade < 3 in the culprit artery; Wilcoxon test. *Failed rescue: patients without ST-segment resolution and with optimal coronary and tissue perfusion [T3B3 (+)]; †failed reperfusion: patients with ST-segment resolution, without optimal coronary and tissue perfusion [T3B3 (-)].

Discussion

QT interval between different ECG leads and this range of intervals is considered an index of spatial dispersion of ventricular recovery, serving as a signal of repolarization heterogeneity.19 Many studies have shown that patients with increased QTcD (approximately > 60 ms) had 2-3.4 increased risk of cardiovascular mortality. Multivariate analysis of these studies showed a 34% increased cardiovascular risk for each increment of 17ms in QTbD or QTcD > 60 ms in patients with diabetes mellitus without previous AMI.20-22

There is a QTcD variation during the first days of AMI; it increases in the first hours and decreases some days thereafter, especially following fibrinolytic therapy23-25 or revascularization procedure.26,27 A reduction in QTcD in the days following fibrinolysis shows the efficacy of the therapy.28 Based on the speculation that changes in QTcD could predict reperfusion assessed 90 minutes after fibrinolysis, in a small study with 47 patients, the authors analyzed QTcD only in precordial leads and found a higher QTcD in the group that met the electrocardiographic criterion for reperfusion. However, the parameter was not predictive of angiographic reperfusion.29 One limitation of this study was the small number of patients and the analysis of QTcD in precordial leads only. Another study involving 36 patients did not show any difference in QTcD in the group with criterion for reperfusion on the first day of AMI. Interestingly, the authors observed a decrease in QTcD since the second day of thrombolysis, particularly in the group with anterior wall myocardial infarction.30 Another study also reported decreased QTcD six months after AMI.31

Our findings indicate an increase in QTcD on ECG 60 minutes after fibrinolysis in patients with angiographic findings of complete vascular and tissue revascularization (TIMI flow and Blush grades 3), especially in anterior wall infarction. On the other hand, different from previous reports on streptokinase and alteplase,31,32 we used TNK, a fibrin-specific, recombinant tissue plasminogen activator, which has been shown better results regarding coronary reperfusion. Besides, we included a larger number of patients compared with previous studies. Regional QTcD in anterior wall infarction significantly increased in ECG obtained 60 minutes after thrombolysis in patients with adequate reperfusion (TIMI 3 and Blush grade 3), reinforcing the idea that QTcD following AMI depends on permeability of the culprit artery, as well on dimension and localization of the ventricular wall involved.

One possible mechanism for our results is based on the effect of cardiac stunning caused by reperfusion injury. Besides, there is evidence that vascular, metabolic, mitochondrial, neuronal, thermal and electric processes contribute to post-reperfusion dysfunction.33-35 Nevertheless, the exact mechanism, the adequate prevention of the ischemia-reperfusion lesion, and above all, the correlation of reperfusion injury with electrocardiographic findings have not been elucidated in the literature.36

Considering the correlation between ECG leads and the infarcted area, it is possible to analyze the repolarization of the injured area. Calculation of the regional QTcD estimates heterogeneity of ventricular repolarization in the area at risk. Thereby, the need for a decision-making tool for fibrinolytic therapy emphasizes the importance of post-thrombolysis electrocardiographic reperfusion markers. ECG plays a crucial and more important role in PIS than in primary PCI. The identification of patients that meet reperfusion criteria and of those who should be referred for rescue PCI should be promptly and fast performed. A crucial point is the cost-benefit of the system and the delay in the ideal time between fibrinolysis and PCI. Despite the large variation in this time window in the clinical trials, a time interval of 2-24 hours after successful fibrinolysis.37

The classical electrocardiographic criterion for reperfusion has a sensitivity and specificity of 60% and 80%, respectively.38 We showed that both sensitivity and specificity increased when regional QTcD was added to ST-segment resolution, suggesting that this method may help to stratify patients in a more accurate way.

Analysis of subgroups did not show significant differences in regional QTcD between patients with at least 50% ST-segment resolution and inadequate flow by angiography [T3B3(-)], i.e., patients with failed reperfusion, and patients without ST-segment resolution but who showed angiographic reperfusion [T3B3 (+)].

Our study showed an increase in QTcD and regional QTcD in anterior wall infarction particularly in patients T3B3(+). In agreement with a previous study,39 QTcD depends on the localization of AMI, and higher QTcD was observed in the anterior wall as compared with inferior wall acute myocardial infarction. The large area of infarction in this subgroup should have greater influence on repolarization vectors than on non-anterior wall infarction.

This study indicates a possible step forward in the analysis of electrocardiographic variables, in light of current controversies of angiographic data, T3B3(-) showed worse ejection fraction and higher QTcD compared with the T3B3(+) subgroup, which may also have prognostic implications.

Although QTcD is still a matter of controversy in electrocardiology,40 some questions remain unanswered in the specialized literature. Studies on electrocardiographic variables using better estimation methods may yield interesting information in many medical scenarios.

Importance and limitations

So far, there are no studies specifically examining the behavior of regional QTcD in AMI patients who underwent PIS. Therefore, our data need to be further validated and replicated in future studies. Our cohort was relatively small, although larger than in previous studies. Also, advances in the methods used for the measurement of QT interval and ventricular repolarization are still needed. The lack of standardization and systematization negatively affects the accuracy in the measurement of ST-segment and T-wave in the presence of ischemia. Finally, analysis of QTcD by ECG at late follow-up could give interesting information on QTcD behavior.

 Conclusions

Our study suggests that an increase in regional QTcD may detect adequate reperfusion 60 minutes after fibrinolysis, which could be a potential non-invasive method for evaluation of regional perfusion especially in anterior wall infarction.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Gabriel Dotta, from Universidade Federal de São Paulo.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Universidade Federal de São Paulo under the protocol number 2.000.970. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

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Macfarlane PW Norrie J WOSCOPS Executive Committee The value of the electrocardiogram in risk assessment in primary prevention: experience from the West of Scotland Coronary Prevention Study J Electrocardiol 2007 40 1 101 109 A Dispersão do Intervalo QT Regional como Preditor Precoce de Reperfusão em Pacientes com Infarto Agudo do Miocárdio Pós-terapia Fibrinolítica Dotta Gabriel Fonseca Francisco Antonio Helfenstein Izar Maria Cristina de Oliveira Souza Marco Tulio de Moreira Flavio Tocci Pinheiro Luiz Fernando Muniz Barbosa Adriano Henrique Pereira Caixeta Adriano Mendes Póvoa Rui Manoel Santos Carvalho Antônio Carlos 0000-0001-6746-8327 Bianco Henrique Tria Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil Correspondência: Henrique Tria Bianco, Disciplina de Cardiologia-Universidade Federal de São Paulo - Rua Loefgren, 1350. CEP 04040-001, Vila Clementino, São Paulo, SP - Brasil. Email: henriquetria@uol.com.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Dotta G, Póvoa RMS, Bianco HT; obtenção de dados: Dotta G, Souza MT, Pinheiro LFM, Barbosa AHP, Carvalho AC; análise e interpretação dos dados: Fonseca FAH, Izar MC, Moreira FT, Pinheiro LFM, Barbosa AHP, Caixeta AM, Póvoa RMS, Carvalho AC, Bianco HT; análise estatística: Fonseca FAH, Izar MC, Bianco HT; redação do manuscrito: Dotta G, Souza MT, Moreira FT; revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Dotta G, Fonseca FAH, Izar MC, Moreira FT, Póvoa RMS, Carvalho AC, Bianco HT.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

Pacientes com infarto do miocárdico com elevação do segmento-ST atendidos em centros de atendimento primário e tratados de acordo com a estratégia fármaco-invasiva são submetidos à fibrinólise seguida de coronariografia em período de 2-24h. Neste cenário, o conhecimento de marcadores de reperfusão como a redução em 50% do segmento-ST é fundamental.

 Objetivo:

Analisar o desempenho da dispersão do intervalo QT em adição aos critérios clássicos, como marcador precoce de reperfusão pós-terapia trombolítica.

 Métodos:

Estudo observacional com a inclusão de 104 pacientes tratados com tenecteplase (TNKase) e referenciados a hospital de atendimento terciário. A análise dos eletrocardiogramas (ECG) consistiu em mensuração do intervalo QT e sua dispersão nas 12 derivações, e também apenas na região com supradesnivelamento-ST antes e 60min pós-TNKase. A angiografia foi realizada em todos os pacientes com obtenção do fluxo TIMI e Blush da artéria culpada. Foram considerados significantes valores de p < 0,05.

 Resultados:

Observamos aumento da dispersão do intervalo QT, corrigido pela frequência cardíaca, regional (dQTcR) 60min pós-lise (p = 0,006) em infartos de parede anterior nos casos com fluxo TIMI 3 e Blush 3 [T3B3(+)]. Adicionando a dQTcR ao critério ECG (redução do ST > 50%) de reperfusão, a área sob a curva aumentou para 0,87 [(0,78-0,96), IC95%, p < 0,001] em pacientes com fluxo coronário T3B3(+). Nos pacientes com critério de ECG para reperfusão e dQTcR > 13 ms a sensibilidade e especificidade foram 93% e 71%, respectivamente, para reperfusão em T3B3(+), possibilitando reclassificar 6% dos pacientes com sucesso de reperfusão.

 Conclusão:

Os dados sugerem a dQTcR como instrumento promissor na identificação não invasiva de reperfusão na artéria coronária culpada, 60min pós-trombólise.

Palavras-chave: Infarto do Miocárdio com Supradesnível do Segmento ST Eletrocardiografia Reperfusão Miocárdica Intervenção Coronária Percutânea Biomarcadores Introdução

A despeito dos avanços no tratamento, altas taxas de infarto agudo do miocárdio (IAM) ainda são observadas. Desta forma, a reperfusão da “coronária culpada” tornou-se o objetivo principal da terapia nos infartos do miocárdio com elevação do segmento-ST (IAMCST), sendo a reperfusão precoce com a manutenção da permeabilidade arterial, responsáveis pela redução da mortalidade na fase aguda, bem como em médio e longo prazo.1,2 Entretanto, quando o fluxo arterial é reestabelecido, o miocárdio permanece “atordoado” devido ao processo de injúria-reperfusão.3,4

A intervenção coronária percutânea (ICP) primária é considerada padrão-ouro no tratamento do IAMCST.5 Todavia, quando a ICP não está disponível ou não pode ser oferecida em tempo hábil, a estratégia fármaco-invasiva (EFI) é alternativa de reperfusão, constituída por fibrinólise intravenosa em centros de cuidados primários ou pré-hospitalar, seguida de angiografia e ICP, quando apropriada.6-8 Os critérios clássicos de reperfusão incluem a redução da intensidade ou alívio dos sintomas isquêmicos e a redução da elevação do segmento-ST (maior que 50% na derivação com maior elevação), avaliada em 60 a 90 minutos após a fibrinólise.9,10

Existem alguns aspectos controversos sobre o comportamento do intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (QTc) após o IAMCST. Alguns estudos relataram aumento desta variável na fase aguda e subsequente diminuição pós-reperfusão, e em outros, um aumento do QTc esteve associado à não reperfusão.11,12 A dispersão do intervalo QTc (dQTc) esteve reduzida em pacientes com IAM após terapia fibrinolítica bem sucedida e aumentada naqueles com artéria não reperfundida. A redução da dQTc pós-fibrinólise foi preditiva de reperfusão coronária.13 Há evidências de que a recanalização após um evento agudo esteja associada à diminuição da dQTc, como observado nos estudos TEAM-2 e TEAM-3.14,15 Ao nosso conhecimento, não houve nenhum estudo de dQTc após EFI associado à perfusão angiográfica [fluxos TIMI e Blush) pós-trombólise com tenecteplase (TNKase).

Desta forma, nosso estudo teve como objetivo avaliar o comportamento da dQTc como marcador precoce de reperfusão pós-terapia trombolítica, em adição aos critérios clássicos, em eletrocardiogramas (ECG) pré e 60 min pós-trombólise conforme EFI.

Métodos

Estudo observacional, com dados coletados prospectivamente. O protocolo foi aprovado pelo comitê de ética local e todos os pacientes ou seus representantes legais assinaram termo de consentimento informado.

Casuística

Foram selecionados pacientes com IAMCST atendidos em unidades de pronto-atendimento no município de São Paulo, submetidos a trombólise com TNKase, referenciados a hospital terciário para estudo angiográfico e que apresentaram ou não critério eletrocardiográfico de reperfusão (redução > 50% do supra-desnivelamento do segmento-ST). Foram incluídos apenas pacientes atendidos com diagnóstico de primeiro infarto e elegíveis para tratamento trombolítico em EFI, e de forma consecutiva. Iniciamos com 110 pacientes, mas seis foram excluídos por razões eletrocardiográficas. Os critérios de exclusão foram as contra-indicações formais para fibrinólise ou condições eletrocardiográficas que pudessem afetar as medidas do intervalo QT, como bloqueio de ramo, fibrilação atrial ou infarto prévio do miocárdio.

Neste estudo foram incluídos, portanto, 104 pacientes de ambos os sexos, com primeiro IAM e tratados com TNKase em centros de cuidados primários de saúde nas primeiras 6h de início de sintomas e referenciados posteriomente à hospital terciário para realização da coronariografia em 2-24 horas após fibrinólise, ou imediatamente se a terapia de resgate fosse necessária. O funcionamento da rede IAMCST de São Paulo foi publicada previamente.7,8

Características clínicas e demográficas da população estudada foram obtidas. Um ecocardiografista experiente e que desconhecia os dados clínicos prévios aferiu a fração de ejeção ventricular no quinto dia pós-IAM de todos os pacientes.

 Análise eletrocardiográfica

A análise eletrocardiográfica consistiu de ECGs pré e 60 minutos pós-fibrinólise, em dispositivos certificados e calibrados, com o paciente em posição supina. Dois observadores independentes e que desconheciam as características clínicas dos pacientes interpretaram os ECGs. O critério de reperfusão eletrocardiográfico foi definido pela redução do segmento-ST maior que 50% na derivação com maior elevação do segmento, enquanto que a falha na reperfusão foi definida como redução do segmento-ST inferior a 50% pós 60 minutos da fibrinólise.

O intervalo QT foi medido manualmente usando-se paquímetro digital em um sistema linear sem contato e com resolução de 0,1 mm / 0,01"; precisão de ± 0,2 mm / 0,001" (< 100 mm) e ± 0,03 mm / 0,01"(> 100 - 200 mm) e com índice de repetibilidade de 0,1 mm / 0,01". Os valores obtidos do intervalo QT foram convertidos em milissegundos (ms) e corrigidos para a frequência cardíaca (QTc) pelo método linear de Hodges utilizando a fórmula: [QTc = QT + 1,75 (RR - 60)]. Com o propósito de minimizar a variabilidade intra-observador, o valor do intervalo QT foi calculado pela média de três mensurações em complexos QRS consecutivos e em todas as derivações do ECG. Para minimizar a variabilidade inter-observadores, calculou-se o coeficiente de reprodutibilidade de Kappa. O método da tangente foi usado para medir o QT, onde o final da onda T foi definido pelo ponto de interseção da linha tangente, desenhado no ponto de maior inclinação da porção final da onda T com a linha de base.16 Na presença de onda U, a tangente foi desenhada pelo ponto de contato entre as ondas T e ondas U. Outro aspecto importante foi a exclusão na análise das derivações do ECG onde havia imprecisão em determinar algumas variáveis, notadamente a identificação adequada do intervalo QT.

A dispersão do intervalo QT foi definida como a diferença entre o QT máximo (QTmáx) e o QT mínimo (QTmín) no ECG de 12 derivações. A dispersão regionalizada do intervalo QT (dQTcR) foi calculada como a diferença entre QTmáx e QTmín somente nas derivações com elevação do segmento-ST. Consideramos IAM de parede anterior a elevação do segmento-ST nas derivações DI, aVL, V1-V3, ou V1-V6; e IAM de outras paredes como “não anterior” para elevação do segmento-ST nas derivações DII, DIII, aVF, e V5-V6.

 Análises angiográficas

Estudos angiográficos foram realizados em hospital terciário de acordo com o protocolo de EFI descrito previamente. Dois hemodinamicistas independentes, com mais de 15 anos de experiência e sem informações que pudessem influenciar o estudo angiográfico, realizaram as análises de fluxo em nível epicárdico de acordo com a definição de fluxo TIMI,17 e também a análise de microperfusão miocárdica de acordo com a graduação de Blush.18 O Blush miocárdico - definido como a densidade de contraste na microcirculação miocárdica (Quadro 1) - foi analisado apenas em pacientes que apresentaram fluxo TIMI grau 3.

Definições de perfusão miocárdica (microperfusão) - pela graduação do Blush miocárdico
Grau 0 (sem microperfusão): ruborização miocárdica pelo contraste ausente
Grau 1 (microperfusão mínima): ruborização miocárdica pelo contraste mínima.
Grau 2 (microperfusão parcial): ruborização miocárdica pelo contraste moderada, porém menor que a ruborização obtida na injeção de contraste de uma artéria coronária contralateral ou ipsilateral sem relação com o infarto.
Grau 3 (microperfusão completa): ruborização miocárdica pelo contraste normal, comparável com a ruborização obtida na injeção de contraste de uma artéria coronária contralateral ou ipsilateral sem relação com o infarto.

Adaptado de van 't Hof et al.18

Análise estatística

Os dados numéricos foram expressos como média e desvio padrão (DP) para variáveis com distribuição normal, ou como medianas e intervalo interquartil (md e IIQ) para variáveis quantitativas com distribuição não Gaussiana. Para avaliação de normalidade foram utilizados testes como o Shapiro-Wilk e o Kolmogorov-Smirnov, sendo verificadas também a curtose e a assimetria. As variáveis categóricas foram expressas como número (n) e porcentagem (%) e comparadas pelo teste de do qui-quadrado de Pearson, ou teste exato de Fisher, quando apropriado. Variáveis contínuas foram comparadas entre grupos por teste t de Student para amostras independentes, ou teste de Mann-Whitney, conforme apropriado. Comparações intra-grupo foram feitas pelo teste t para amostras relacionadas, ou teste de Wilcoxon. Todos os testes foram bicaudais e um p < 0,05 foi considerado estatisticamente significante. Curvas ROC (receiver operating characteristic curve), baseadas na estatística C, foram construídas para determinar o melhor ponto de corte para algumas variáveis e da observâcia das áreas sob a curva. Todos os testes foram realizados utilizando-se o programa Statistical Package for Social Sciences (SPSS)® versão 17.0, da SPSS Inc, Chicago, IL, EUA.

 Resultados Características da população no período basal

Foram incluídos 104 pacientes atendidos em unidades de atenção primária, com o diagnóstico clínico e eletrocardiográfico de IAMCST, que receberam tratamento com agente fibrinolítico (TNKase) e posterior angiografia coronária em 2-24 horas. As principais características demográficas e clínicas desses pacientes são apresentadas na Tabela 1. O intervalo de idade variou de 35 a 74 anos, com maior prevalência do sexo masculino. O tempo entre o início dos sintomas e o início da terapia trombolítica foi 180 minutos (120-240 minutos) (med e IIQ).

Características clínicas e epidemiológicas dos pacientes (n = 104) no período basal
Idade (anos) Homens n (%) DM2 n (%) HAS n (%) Dislipidemia n (%) Tabagistas n (%) Início dos sintomas (min), m ± DP
55,6 ± 8,78 66 (62,9) 21 (20) 60 (57,1) 36 (34,3) 51 (48,6) 192,16 ± 94,35

Dados expressos como média e desvio padrão (m ± DP), ou número e porcentagem n (%), DM2: diabetes mellitus tipo 2; HAS: hipertensão arterial sistêmica.

 Localização do infarto

IAM foi classificado de acordo com a parede ventricular afetada. Para simplificar a análise estatística, foram agrupados como parede anterior (n = 42) e infartos de parede não anterior (n = 62).

 Distribuição do QTc e da dQTc segundo critério de reperfusão pelo ECG

A partir de uma amostra de 104 pacientes, 67 (64%) apresentaram critério de reperfusão eletrocardiográfico. Dois observadores independentes analisaram os traçados eletrocardiográficos, com um coeficiente de concordância Kappa de 0,84. Os pacientes foram categorizados em dois grupos: aqueles com sinais de reperfusão e aqueles sem sinais, considerando apenas a redução do segmento-ST em pelo menos 50%. Valores do QTc e da dQTc pré e pós-fibrinólise são mostrados na Tabela 2. O intervalo QTc e a dQTc nas 12 derivações não diferiram entre os grupos. A dQTcR aumentou nos pacientes com critério de reperfusão pelo ECG. Quando analisado pela parede ventricular afetada, observou-se um aumento significativo na dQTcR em infartos de parede anterior com critério de reperfusão (p = 0,023) (Tabela 3).

Comportamento do intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (QTc), da dispersão do QTc (dQTc) nas 12 derivações, e somente nas derivações com supradesnivelamento de ST (dQTc regional) entre os grupos com e sem critério eletrocardiográfico de reperfusão
Variável Com redução do segmento-ST (n = 67) Valor de p Sem redução do segmento-ST (n = 37) Valor de p
QTc (ms), m ± DP Pré-TNKase 0,25 Pré- TNKase 0,06
423,79 ± 27,89 416,10 ± 26,17
Pós- TNKase Pós-TNKase
429,02 ± 44,60 424,86 ± 24,12
dQTc (ms), md (IIQ) Pré- TNKase 0,28 Pré-TNKase 0,29
59,0 (45-84) 61 (42-73,5)
Pós-TNKase Pós-TNKase
63,0 (47-76) 64 (44,5-90)
QTcR (ms), ± DP Pré-TNKase 0,12 Pré-TNKase 0,24
420,30 ± 26,27 420,00 ± 30,67
Pós-TNKase Pós-TNKase
430,00 ± 45,70 423,89 ± 31,95
dQTcR (ms), md (IIQ) Pré-TNKase 0,01 Pré-TNKase 0,13
28 (16-44) 11,5 (23-44)
Pós-TNKase Pós-TNKase
33 ± (20-59) 42 (20-64)

Dados expressos como média e desvio padrão (m ± DP); mediana e intervalo interquartil, md (IIQ); QTcR: QTc regional, ou seja, QTc na região do infarto (derivações com supra de ST); dQTcR: dispersão do intervalo QTc regional (derivações com supra de ST); TNKase: tenecteplase. Teste t de Student para amostras relacionadas, ou teste de Wilcoxon, conforme apropriado.

 Comportamento do intervalo QT regional, corrigido pela frequência cardíaca (QTcR), e da dispersão do QTcR em infartos de parede anterior, entre os grupos com e sem redução do segmento-ST, e grupos com e sem TIMI 3 e Blush 3 (n = 42)
Com redução do segmento-ST n = 23 Valor de p Sem redução do segmento-ST n =19 Valor de p
QTcR (ms), m ± DP Pré-TNKase 0,35 Pré-TNKase 0,17
428,54 ± 28,24 419,56 ± 28,44
Pós-TNKase Pós-TNKase
429,75 ± 42,59 424,26 ± 30,55
dQTcR (ms), md (IIQ) Pré-TNKase 0,023 Pré-TNKase 0,07
28 (17,5-51,25) 21,5 (9,5-39,25)
Pós-TNKase Pós-TNKase
40 (30-66,7) 38,5 (17,5-59)
T3B3 (+) n = 18 Valor de p T3B3 (-) n = 24 Valor de p
QTcR (ms), m ± DP Pré-TNKase 0,26 Pré-TNKase 0,70
425,53 ± 28,24 421,66 ± 28,44
Pós-TNKase Pós-TNKase
439,88 ± 42,59 417,62 ± 30,55
dQTcR (ms), md (IIQ) Pré-TNKase 0,006 Pré-TNKase 0,07
23 (15,75-39,25) 25 (18-46)
Pós-TNKase Pós-TNKase
38 (24,25-73,0) 42 (21-61)

Dados são expressos como média e desvio padrão (m ± DP); mediana e intervalo interquartil, md (IIQ); QTcR: média do intervalo QTc regional (parede anterior); dQTcR: dispersão do intervalo QTc regional (parede anterior); TNKase: tenecteplase; T3B3 (+): TIMI fluxo 3 e Blush 3; T3B3 (-): TIMI fluxo < 3 e Blush < 3. Teste t de Student para amostras relacionadas, ou teste de Wilcoxon, conforme apropriado.

 Distribuição da dQTc segundo dados da angiografia

Os pacientes foram categorizados de acordo com os escores TIMI e Blush em dois grupos. Pacientes com reperfusão ótima, isto é, fluxo TIMI grau 3 e Blush 3 chamado grupo T3B3 (+); e aqueles com nível TIMI < 3 e Blush < 3 chamado grupo T3B3 (-). A dQTcR para infartos de parede anterior aumentou no grupo com T3B3 (+) na angiografia (p = 0,006), mas não nos infartos da parede não anterior (p = 0,77). Para descartar a possibilidade de viés de aferição em IAM não anteriores, a dQTcR das derivações unipolares no ECG (V1-V6) foi comparada com a dQTcR nas derivações bipolares e não houve diferenças significativas desta variável.

 Distribuição do fluxo coronário de acordo com fluxos TIMI/Blush

A distribuição de fluxo da artéria coronária culpada de acordo com os escores TIMI de grau 0, 1, 2 e 3 foi de: 20,2%; 7,7%; 13,5% e 58,7%, respectivamente. Na (Figura 1), podemos observar: (a) a distribuição porcentual dos pacientes de acordo com a classificação de TIMI fluxo associado ao critério eletrocardiográfico de reperfusão (redução do segmento-ST); (b) distribuição dos pacientes, em frequência absoluta, segundo escores de TIMI e Blush (T3B3) e critério eletrocardiográfico de regressão do segmento-ST. Poucos pacientes com fluxo TIMI 3 não apresentaram microperfusão adequada com base no escore de Blush miocárdio. A distribuição do Blush miocárdico 0, 1, 2 e 3 foi respectivamente: 4,9%; 3,3%; 4,9% e 86,9%, em pacientes com fluxo TIMI 3.

Distribuição dos pacientes com base no critério de reperfusão eletrocardiográfica clássico (regressão do supra-ST) e no perfil angiográfico do fluxo TIMI na artéria culpada (1a) ou no padrão de perfusão (fluxo TIMI e Blush escore); T3B3 (+): pacientes com TIMI 3 e Blush 3; e T3B3 (-): pacientes com TIMI < 3 e Blush < 3 na artéria culpada (1b).

Na predição da reperfusão coronária ideal [T3B3 (+)], o critério de reperfusão pelo ECG com análise da dQTc mostrou valor preditivo positivo de 73%, valor preditivo negativo de 89%, sensibilidade de 93% e especificidade de 71%. As características demográficas basais dos pacientes de acordo com os fluxos TIMI/Blush não foram significativamente diferentes entre os grupos T3B3 (+) e T3B3 (-), com exceção da fração de ejeção ventricular esquerda que estava menor no grupo T3B3 (-) [(52,6 ± 9,8 vs 47,8 ± 8,5; p = 0,009)] (Tabela 4). As medidas dos ECGs foram semelhantes entre os ECGs pré e pós-fibrinólise (Tabela 5). As curvas ROC foram construídas para analisar a capacidade de estratificação da dQTcR e determinar o melhor ponto de corte, como mostrado na (Figura 2).

Distribuição das características clínicas entre os grupos com ou sem critérios angiográficos de adequada reperfusão, de acordo com fluxo TIMI e escore Blush
Características T3B3 (+) T3B3 (-) Valor de p
n = 53 n = 51
Idade (anos): md (IQR) 54 (47-63) 56 (52-62) 0,51
Gênero masculino: n (%) 28 (52,8) 38 (74,5) 0,02
DM2*: n (%) 8 (15,1) 13 (25,5) 0,19
Hipertensão: n (%) 27 (50,9) 33 (64,7) 0,16
Dislipidemia: n (%) 15 (28,3) 21 (41,2) 0,17
Tabagistas, n (%) 24 (45,3) 27 (53) 0,43
Tempo para o início do TNKase, (min): md -IIQ 185 (137-257) 138 (110-240) 0,18
Tempo <180, (min), n (%) 32 (60) 22 (43) 0,12
Fração de ejeção, (%), m ± DP 52,6 ± 9,8 47,8 ± 8,5 0,009
IAM anterior, n (%) 18 (34) 24 (47) 0,17
IAM "não anterior", n (%) 35 (66) 27 (53) 0,17

Os dados são expressos como média e desvio padrão (m ± DP), mediana e intervalo interquartil (md - IIQ), número e porcentagem, n (%); T3B3 (+): grupo com artéria coronária culpada com fluxo TIMI 3 e Blush 3; T3B3 (-): grupo com artéria coronária culpada com fluxo TIMI < 3 ou Blush < 3 ; DM2*: diabetes mellitus Tipo 2; IAM: infarto agudo do miocárdio; TNKase: tenecteplase. Variáveis categóricas foram comparadas entre os grupos pelo teste do qui-quadrado de Pearson, ou teste exato de Fisher e as variáveis numéricas contínuas comparadas pelo teste t de Student para amostras independentes, ou teste de Mann-Whitney, conforme apropriado.

 Variáveis eletrocardiográficas medidas antes e após administração de tenecteplase (TNKase) nos pacientes com TIMI 3 e Blush 3 [T3B3 (+)] e TIMI <3 e Blush < 3 [T3B3 (-)] na artéria culpada
Pré-TNKase T3B3 (+) T3B3 (-) Valor de p
N 53 51
QTc (ms), m ± DP 421,56 ± 28,51 423,29 ± 25,77 0,72
dQTc (ms), md (IIQ) 59 (44-82) 59 (43-81) 0,97
QTcR (ms), m ± DP 418,86 ± 27,01 423,55 ± 30,41 0,38
dQTcR (ms), md (IIQ) 25 (11,5-40) 29 (18-50) 0,09
Pré - TNKase T3B3 (+) T3B3 (-) Valor de p
N 18 24
dQTcR anterior (ms), md (IIQ) 23 (11,75-39,25) 25 (18-46) 0,65
Pós -TNKase T3B3 (+) T3B3 (-) Valor de p
N 53 51
QTc (ms), m ± DP 426,90 ± 43,98 431,94 ± 27,47 0,42
dQTc (ms), md (IIQ) 62 (49-75) 66 (40-91) 0,62
QTcR (ms), m ± DP 430,53 ± 44,01 424,14 ± 36,12 0,19
dQTcR (ms), md (IIQ) 33 (20-59) 42 (19-63) 0,71
Pós -TNKase T3B3 (+) T3B3 (-) Valor de p
N 18 24
dQTcR anterior (ms), md (IIQ) 38 (24,25-73) 42 (21-61) 0,05

Os dados são expressos como média e desvio padrão (m ± DP), mediana e intervalo interquartil (md - IIQ).QTc: média do intervalo QT, corrigido pela frequência cardíaca, nas 12 derivações; dQTc: dispersão do intervalo QTc nas 12 derivações; QTcR: média do intervalo QTc regional em infartos de parede anterior; dQTcR: dispersão do intervalo QTc regional em infartos de parede anterior. Variáveis numéricas contínuas, comparadas pelo teste t de Student para amostras independentes, ou teste de Mann-Whitney, conforme apropriado.

Curvas ROC para o critério eletrocardiográfico clássico (redução do segmento-ST), dispersão regional do intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (QTc), e associação do critério de redução ST com dispersão regional do intervalo QTc em pacientes com padrão ótimo de reperfusão [T3B3 (+)]. A) nos pacientes com critério clássico de reperfusão pelo ECG obteve-se área sob a curva de 0,81 [(0,72-0,89); IC 95%, p < 0,001) para detectar o fluxo TIMI grau 3 e Blush 3 [T3B3 (+)]; B) o aumento da dQTcR 60 minutos pós-lise mostrou área sob a curva de 0,84 [(0,73-0,95); IC 95%, p < 0,001 para detectar T3B3 (+). Assumindo um ponto de corte da dQTcR > 13 ms obteve-se sensibilidade de 94% e especificidade de 74%; C) a dQTcR aumentada associada ao critério clássico de reperfusão de ECG 60 minutos pós-lise mostrou área sob a curva de 0,87 [(0,78-0,96); IC 95%, p < 0,001 para detectar T3B3 (+). Com o ponto de corte para dQTcR > 13 ms, a sensibilidade foi de 93% e a especificidade de 71%. Foi possível reclassificar seis pacientes (aproximadamente 6%) pelos dados derivados apenas do ECG, validados por critérios angiográficos de reperfusão coronária nesta coorte tratada pela estratégia fármaco-invasiva.

Considerando-se apenas os pacientes em que o critério clássico de reperfusão pelo ECG falhou em distinguir a reperfusão coronária, houve 18 pacientes com diminuição do segmento-ST que não alcançaram reperfusão angiográfica ideal (reperfusão falsa por ECG), e quatro pacientes sem diminuição do ST tiveram fluxo TIMI de grau 3 e Blush 3 (falso resgate). No grupo de falsa reperfusão pelo ECG, não observamos diferença na dQTcR entre ECG pré e pós-lise (p = 0,46), como mostrado na (Figura 3). Desta forma, de 104 casos pós-trombólise com TNKase, observamos dados de reperfusão incorreta pelo ECG em 22 casos (21%).

Comportamento da dQTcR em subgrupos de pacientes com falsa reperfusão ou falso resgate; dados expressos com mediana e intervalo interquartil (m - IIQ); dQTcR: dispersão do intervalo QTc regional; TNK: tenecteplase; T3B3 (+): grupo com artéria coronária culpada com TIMI 3 e Blush 3; T3B3 (-): grupo com artéria coronária culpada com TIMI <3 ou Blush <3. Utilizado teste de Wilcoxon. *Falso resgate: pacientes sem redução do segmento ST e com fluxo coronário e tecidual ótimos [T3B3 (+)]; †Falsa reperfusão: pacientes com redução do segmento ST e sem fluxo coronário e tecidual ótimos [T3B3 (-)]

Discussão

O intervalo QT varia entre as derivações do ECG e tem sido considerado um índice de dispersão espacial da recuperação ventricular sinalizando, desta forma, a heterogeneidade da repolarização.19 Vários estudos mostraram que os pacientes com a dQTc aumentada (aproximadamente > 60 ms) tinham 2 a 3,4 vezes maior risco de mortalidade cardiovascular. Em análise multivariada desses estudos, houve 34% de aumento do risco cardiovascular a cada 17 ms de incremento na dQTc, ou quando superior a 60 ms em pacientes com diabetes com ou sem IAM prévio.20-22

A dQTc varia durante os primeiros dias do IAM. A dQTc aumenta nas primeiras horas e reduz dias depois, sobretudo após tratamento fibrinolítico23-25 ou procedimento de revascularização.26,27 A redução da dQTc nos dias seguintes à fibrinólise demonstra a eficácia da terapia.28 Diante da especulação de que as alterações da dQTc poderiam prever a reperfusão 90 minutos pós fibrinólise, um pequeno estudo com 47 pacientes registrou a dispersão apenas nas derivações precordiais e encontrou uma dQTc maior no grupo com critério de reperfusão pelo ECG. No entanto, dQTc não foi preditiva de reperfusão angiográfica.29 Uma limitação deste estudo foi o pequeno número de pacientes e a análise da dQTc apenas nas derivações precordiais. Outra análise com 36 pacientes não mostrou diferença da dQTc no grupo com critério de reperfusão pelo ECG no primeiro dia do IAM. Curiosamente, notou-se uma diminuição da dQTc a partir do segundo dia pós-trombólise, particularmente no grupo de infarto de parede anterior.30 Uma análise de seis meses após o IAM também encontrou uma diminuição na dQTc.31

Nossos achados indicam um aumento na dQTc no ECG 60 min pós-fibrinólise em pacientes com achados angiográficos de recanalização vascular e tecidual completa (fluxo TIMI 3 e Blush 3), especialmente em infartos de parede anterior. Por conseguinte, novas considerações devem ser feitas. De forma diferente de estudos anteriores com estreptoquinase e alteplase,31,32 nosso estudo usou TNKase, ativador recombinante do plasminogênio, específico para fibrina e com melhores resultados de reperfusão coronáriana. Além disso, incluímos um número maior de pacientes do que em estudos prévios. A dQTcR nos infartos da parede anterior aumentou significativamente no ECG obtido 60 min pós-lise nos pacientes com reperfusão adequada (TIMI 3 e Blush 3), enfatizando a teoria de que a dQTc após IAM depende de permeabilidade da coronária culpada, bem como da dimensão e localização da parede ventricular acometida.

Um possível mecanismo para explicar nossos achados é baseado nos efeitos do atordoamento cardíaco causado pela injúria de reperfusão. Além disso, existem evidências de processos vasculares, metabólicos, mitocondriais, neuronais, térmicos e elétricos que contribuem para a disfunção pós-reperfusão.33-35 No entanto, o mecanismo exato, a prevenção adequada da lesão de isquemia-reperfusão e, acima de tudo, a correlação com os achados eletrocardiográficos ainda não estão claros na literatura científica.36

Diante da correlação entre as derivações ECG e a área infartada, é possível analisar o padrão de repolarização unicamente na área lesada. O cálculo da dQTcR estima a heterogeneidade da repolarização ventricular na área em risco. Desta forma, a necessidade de uma ferramenta de decisão em relação ao sucesso da terapia fibrinolítica enfatiza a relevância dos marcadores de reperfusão eletrocardiográficos pós-lise. O ECG tem papel crucial e muito mais importante no cenário da EFI do que na ICP primária. A decisão de classificar qual paciente atende aos critérios de reperfusão ou qual deveria ser encaminhado para ICP de resgate deve ser feita rapidamente e em curto período de tempo. Uma questão fundamental é o custo-benefício do sistema e o atraso de tempo ideal entre fibrinólise e ICP. Apesar da grande variação desta janela de tempo nos ensaios clínicos, recomenda-se um intervalo de tempo de 2-24h pós-fibrinólise bem sucedida.37

O critério eletrocardiográfico clássico de reperfusão tem sensibilidade e especificidade, respectivamente, em torno de 60% e 80%.38 Nosso estudo revelou um ganho de sensibilidade e especificidade quando adicionamos a dQTcR à redução do segmento-ST, o que mostra uma possível utilidade do método para estratificar os pacientes de forma mais acurada.

Analisando subgrupos de pacientes que tiveram pelo menos 50% de redução da elevação do segmento-ST e com o estudo angiográfico evidenciando fluxo não adequado [T3B3 (-)], isto é, os pacientes com falsa reperfusão; e os que não reduziram a elevação do segmento-ST, mas demonstraram reperfusão angiográfica [T3B3 (+)], ou seja, os falsos resgates, não encontramos diferença significativa na dQTcR.

Nosso estudo evidenciou aumento de dQTc e dQTcR em infartos de parede anterior, especialmente em pacientes T3B3(+). Conforme demonstrado em outro estudo, a dQTc depende da localização do IAM e maiores dispersões foram observadas na parede anterior em comparação com IAM de parede inferior.39 A grande área de infarto nesse subgrupo deve ter maior influência nos vetores de repolarização do que nos infartos da parede não anterior.

Este estudo indica uma possibilidade de evolução na análise das variáveis eletrocardiográficas, dada a existência de casos discrepantes com a angiografia. O grupo T3B3(-) apresentou pior fração de ejeção e dQTc aumentada em comparação ao grupo T3B3(+); esse achado também pode ter implicações prognósticas.

Embora a dQTc ainda seja um assunto controverso em eletrocardiologia,40 ainda restam questões não esclarecidas na literatura especializada. O estudo do comportamento de variáveis eletrocardiográficas com melhores métodos de medição pode trazer informações interessantes em vários cenários clínicos.

Relevância e limitações

Até o presente momento, não há estudos publicados direcionados especificamente ao comportamento da dQTcR no IAM submetido à EFI. Portanto, nossos dados precisam de validação e replicação em outros estudos. Nossa coorte de pacientes foi relativamente pequena, embora maior do que estudos anteriormente publicados. Ainda é necessário avançar na metodologia de medição do intervalo QT e da repolarização ventricular. A falta de padronização e sistematização na aferição do segmento-ST e onda T na presença de isquemia prejudica a precisão, especialmente no final da onda T. A análise da dQTc nos ECG de seguimento tardio poderia trazer informações interessantes sobre o comportamento desta variável.

 Conclusões

Nosso estudo sugere que o aumento da dQTcR parece identificar reperfusão adequada 60 minutos após a fibrinólise, tornando-se um potencial método não invasivo para a avaliação de perfusão regional especialmente nos infartos da parede anterior.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Gabriel Dotta pela Universidade Federal de São Paulo.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal de São Paulo sob o número de protocolo 2.000.970. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.