Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 8vwYXMr4TgSqNXb9Rxr8pGG S0066-782X2018001800833 S0066-782X2018005016103 10.5935/abc.20180197 Original Article Serum Uric Acid Levels are Associated with Cardiometabolic Risk Factors in Healthy Young and Middle-Aged Adults Ferreira Thaís da Silva 1 2 Fernandes Julia Freitas Rodrigues 2 Araújo Luciene da Silva 2 Nogueira Lívia de Paula 2 Leal Priscila Mansur 2 Antunes Vanessa Parada 2 Rodrigues Maria de Lourdes Guimarães 2 Valença Debora Cristina Torres 2 Kaiser Sergio Emanuel 2 Klein Márcia Regina Simas Torres 2 Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ Brazil Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (UNIRIO), Rio de Janeiro, RJ - Brazil Universidade do Estado do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ Brazil Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), Rio de Janeiro, RJ - Brazil Mailing Address: Thaís da Silva Ferreira, Avenida Pasteur, 296 Prédio da Escola de Nutrição, Departamento de Nutrição Aplicada. Postal Code 22290-240, Urca, Rio de Janeiro, RJ - Brazil. E-mail: thaissferreira@gmail.com, thais.ferreira@unirio.br

Author contributions

Conception and design of the research: Ferreira TS, Fernandes JFR, Araújo LS, Nogueira LP, Leal PM, Antunes VP, Kaiser SE, Klein MRST; Acquisition of data: Ferreira TS, Fernandes JFR, Araújo LS, Nogueira LP, Leal PM, Antunes VP, Rodrigues MLG, Valença DCT; Analysis and interpretation of the data and Writing of the manuscript: Ferreira TS, Fernandes JFR, Araújo LS, Nogueira LP, Leal PM, Antunes VP, Rodrigues MLG, Valença DCT, Kaiser SE, Klein MRST; Statistical analysis: Kaiser SE, Klein MRST; Obtaining financing: Klein MRST; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Ferreira TS, Fernandes JFR, Araújo LS, Kaiser SE, Klein MRST.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 11 10 2018 12 2018 111 6 833 840 11 05 2018 19 06 2018 02 07 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Abstract Background:

Observational studies have highlighted an association between serum uric acid (SUA) levels and cardiovascular risk factors. Despite the growing body of evidences, several studies were conducted in older individuals or in carriers of diseases susceptible to affect SUA levels and cardiometabolic risk markers.

 Objective:

To evaluate the relationship of SUA with body adiposity, metabolic profile, oxidative stress, inflammatory biomarkers, blood pressure and endothelial function in healthy young and middle-aged adults.

 Methods:

149 Brazilian adults aged 20-55 years, both sexes, underwent evaluation of body adiposity, SUA, fasting glucose and insulin, lipid profile, malondialdehyde (MDA), high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), adiponectin, blood pressure and endothelial function. Endothelial function was assessed by the reactive hyperemia index (RHI) derived from peripheral arterial tonometry method. Participants were allocated in two groups according to SUA levels: control group (CG; n = 130; men ≤ 7 mg/dL, women ≤ 6 mg/dL) and hyperuricemia group (HG; n = 19; men > 7 mg/dL, women > 6 mg/dL). A P-value < 0.05 was considered statistically significant.

 Results:

After adjustment for confounders, participants in HG compared with those in CG displayed higher body mass index (BMI): 34.15(33.36-37.19) vs.31.80 (26.26-34.42) kg/m2,p = 0.008, higher MDA: 4.67(4.03-5.30) vs. 3.53(3.10-4.07) ng/mL, p < 0.0001 and lower RHI: 1.68 ± 0.30 vs. 2.05 ± 0.46, p = 0.03). In correlation analysis adjusted for confounders, SUA was positively associated (p < 0.05) with BMI, waist circumference, LDL-cholesterol, triglycerides and MDA, and negatively associated (p < 0.05) with HDL-cholesterol, adiponectin and RHI.

 Conclusions:

This study suggests that in healthy young and middle-aged adults higher SUA levels are associated with higher body adiposity, unfavorable lipid and inflammatory phenotype, higher oxidative stress and impaired endothelial function.

 Keywords: Uric Acid/metabolism Oxidative Stress Inflammation Endothelium/ dysfunction Adults Introduction

Cardiovascular diseases (CVD) are the leading causes of death in the world. According to World Health Organization, ischemic heart disease and stroke together accounted for 15 million deaths in 2015.1 Therefore, it is important to identify early and cost-effective markers of CVD risk.

Uric acid is the final product of endogenous and dietary purine metabolism.2 In several cross-sectional and longitudinal observational studies, elevated serum uric acid (SUA) levels have been associated with increased risk for cardiovascular events and mortality, as well as with cardiovascular risk factors such as hypertension, obesity, metabolic syndrome, insulin resistance and dyslipidemia.3 Increased SUA concentration has also been positively correlated with surrogate markers of CVD: impaired endothelial function, increased carotid intima-media thickness and aortic stiffness.4-11

It is noteworthy that the majority of the studies aimed at evaluating the relationship of SUA with vascular function and/or cardiometabolic markers were conducted in postmenopausal women, older individuals and/or in individuals with renal impairment or CVD risk factors (ex. hypertension and diabetes).3,5-11 Therefore, the participants included in many previous studies were more likely affected by a compromised cardiocirculatory and/or metabolic status which would represent a confounding factor in the association between SUA and cardiometabolic risk factors.

The purpose of this study was to evaluate the relationship of SUA with body adiposity, metabolic profile, inflammatory biomarkers, oxidative stress, blood pressure and endothelial function in a sample of healthy young and middle-aged adults.

 Methods

The present cross-sectional study was conducted at the Discipline of Clinical and Experimental Pathophysiology (CLINEX), located at Pedro Ernesto University Hospital, Rio de Janeiro State University.

Potential participants were recruited in the waiting room of the Departments of orthopedics, plastic surgery and gynecology. Inclusion criterion was age between 18-55 years.

Exclusion criteria were smoking; use of dietary supplements; use of medications susceptible to interfere in body weight, metabolic profile and blood pressure; use of α-adrenergic blocking agents; recent changes (within previous 6 months) in body weight (> 3 kg), in dietary intake and in intensity or frequency of physical exercise; diagnosis of diabetes mellitus, hypertension, dyslipidemia (with drug treatment) and kidney disease; clinical history of thyroid dysfunction, angina pectoris, peripheral vascular disease, peripheral neuropathy, heart failure, liver failure, chronic pulmonary disease, myocardial infarction and stroke; and finger deformity that would prevent the proper use of the sensors necessary to evaluate endothelial function. Pregnant or lactating women were not allowed into the study.

Subjects who met eligibility criteria and agreed to take part in the study were scheduled to arrive at the CLINEX Laboratory between 08:00 and 10:00h a.m. after a 12h fasting period and abstinence from alcohol for 3 days. While fasting, they were submitted to clinical, nutritional, laboratory and endothelial function evaluations.

Nutritional assessment

A semi-quantitative food frequency questionnaire (FFQ) was used to assess the usual dietary intake of energy, proteins, carbohydrates, lipids, cholesterol, fiber and calcium over the previous 6 months. This FFQ containing 80 items and usual portions was developed for the Brazilian population based on commonly consumed foods.12 Alcohol consumption was considered when reported frequency equaled one or more time per week.

Height was measured by a stadiometer accurate to ± 0.5 cm and weight was obtained with a calibrated scale accurate to ± 0.1 kg (Filizola S.A., São Paulo, SP, Brazil) after participants without shoes and wearing light clothing, attempted to empty their bladder. Body mass index (BMI) was calculated using the standard equation (kg/m2). Waist circumference (WC) was measured in the standing position midway between the lower margin of the last rib and the iliac crest at mid-exhalation. Hip circumference was measured at the widest point of the hip/buttocks area with the measuring tape parallel to the floor. Waist-to-hip ratio was determined by dividing WC (cm) by hip circumference (cm). Waist-to-height ratio was obtained by dividing WC (cm) by height (cm). The anthropometric measurements were taken twice and mean values were used in all analysis.

 Laboratory parameters

Aliquots of plasma and serum were stored at -80°C as appropriate for laboratory determinations. Laboratory parameters included fasting circulating levels of uric acid, glucose, insulin, urea, creatinine, lipid profile, high-sensitivity C reactive protein (hs-CRP), adiponectin and malondialdehyde (MDA).

Serum concentration of uric acid was determined by enzymatic colorimetric method and urea and creatinine by kinetic method. Fasting plasma glucose was measured by hexokinase method. Fasting plasma insulin levels were determined by the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) method using the commercially available specific kit (EMD Millipore Corporation Billerica, MA, USA). Insulin resistance status was assessed by homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) index, calculated as fasting insulin (µU/mL) × fasting plasma glucose (mmol/L)/22.5.13

Total cholesterol and triglycerides (TG) were assessed by enzymatic method (cholesterol oxidase-peroxidase and glycerol phosphate oxidase-peroxidase, respectively). High density lipoprotein (HDL)-cholesterol was determined by a direct method. Low density lipoprotein (LDL)-cholesterol was estimated by Friedewald’s formula.14

Circulating levels of hs-CRP and adiponectin were chosen as markers of inflammatory state and their serum concentration determined respectively by turbidimetry (BioSystems, Barcelona, Spain) and ELISA (EMD Millipore Corporation Billerica, MA, USA). Serum levels of MDA, regarded as a measure of oxidative stress, were determined by ELISA method using a commercial kit (USCN Life Science Inc., Missouri, USA).

 Blood pressure and heart rate

Blood pressure and heart rate were recorded after a resting period of 10 minutes by a calibrated automatic sphygmomanometer: OMRON® Model HEM-742INT (Omron Healthcare, Lake Forest, IL, USA).The first reading was discarded and the mean of 3 consecutive measurements, taken with a 3 - minute interval in the non-dominant arm, was used in the study. An appropriate arm cuff was used and the patient was instructed to stay seated, legs uncrossed, feet on the floor, leaning back in his chair with the arm at heart level, free from tight clothing, supported with the palm facing up and elbow slightly flexed.

 Endothelial function

Endothelial function was evaluated by peripheral artery tonometry (PAT) method, using Endo-PAT 2000®, a finger plethysmographic device (Itamar Medical, Caesarea, Israel). This is a non-invasive method that offers the possibility of an easy and rapid assessment of vascular function in which data are analyzed independently of the examiner. Alterations in pulsatile arterial volume detected by PAT have shown good correlation with flow-mediated dilatation measurement.15

The measurements were performed through fingertip probes placed on both index fingers. A 5 min measurement was taken at baseline. Sequentially, arterial flow was occluded by a cuff applied to the non-dominant arm, and inflated to 60 mmHg above systolic blood pressure, but never below 200 mmHg. The cuff was rapidly deflated after a 5-min occlusion period, to allow reactive hyperemia. The following 5 min were also recorded. The other arm served as a control and the difference between the two arms was used by Endo-PAT 2000® software to automatically calculate the reactive hyperemia index (RHI).

 Statistical methods

Participants were stratified into two groups according to their SUA levels: control group and hyperuricemia group. The control group was formed by men and women presenting SUA ≤ 7 and ≤ 6 mg/dL, respectively, whilst the hyperuricemia group consisted of men and women with SUA > 7 and > 6 mg/dL, respectively.

Mean values and standard deviations were used to summarize continuous variables with normal distribution, while median and interquartile interval were used to summarize variables with non-normal distribution. Normality was tested by the Shapiro-Wilk test. The differences between groups were analyzed using unpaired Student’s t-test or Mann-Whitney test, as appropriate. Multiple regression was used to adjust for confounding factors, including age, gender and BMI. Categorical variables were expressed as percentage and compared by X2 test.2

Pearson’s or Spearman’s correlation coefficient was performed to analyze the degree of association of SUA and anthropometric indices, laboratory variables, blood pressure and endothelial function among all participants. Partial correlations controlled for different confounders, including parameters of body adiposity, were also used.

Statistical analyses were carried out through STATA version 12.0 (STATA Corp., College Station, TX, USA) and a P-value < 0.05 was considered statistically significant. Sample size was determined by convenience.

 Results

A total of 149 volunteers were included in the statistical analysis. Their average age was 35.02 ± 9.57 years, mean BMI of 31.17 ± 5.87 kg/m2and mean SUA levels were 4.67 ± 1.41 mg/dL. Participants in control group (n = 130) and in hyperuricemia group (n = 19) were comparable in age, gender, alcohol intake, physical activity, ethnicity and serum levels of urea and creatinine (Table1).

Comparison of participants’ characteristics according to diagnosis of hyperuricemia
Control group (n = 130) Hyperuricemia group (n = 19) p
Male sex, n (%) 19 (14%) 6 (32%) 0.06
Alcohol intake, n (%) 44 (34%) 9 (47%) 0.30
Physical activity, n (%) 19 (14%) 2 (13%) 0.93
Non-white ethinicity, n (%) 83 (64%) 14 (74%) 0.40
Age (years) 34.00 (27.00 - 42.50) 31.00 (27.00 – 43.00) 0.93
Serum uric acid (mg/dL) 4.32 ± 1.09 7.18 ± 0.67 < 0.001
Serum urea (mg/dL) 29.31 ± 17.02 29.73 ± 8.28 0.84
Serum creatinine (mg/dL) 0.80 ± 0.17 0.83 ± 0.16 0.56

Values as mean ± standard deviation for normal distribution or as median (interquartile interval) for not normal distribution or absolute values (%). p: Control group vs.Hyperuricemia group.

Dietary intake of energy and carbohydrates were significantly higher in hyperuricemia group than in control group, while the intake of monounsaturated fatty acids was significantly lower. However, after adjustments for age, sex and BMI these differences were no longer significant (Table 2).

Comparison of participants’ usual dietary intake according to diagnosis of hyperuricemia
Control group (n = 130) Hyperuricemia group (n = 19) p p*
Energy (kcal/day) 1647.5 (1250.3 – 2099.0) 2212.2 (1543.4 – 2934.4) 0.02 0.77
Protein (g/day) 75.7 (63.5 – 93 9) 77.6 (67.1 – 112.8) 0.73 0.80
Carbohydrates (g/day) 196.0 (143.2 – 266.9) 296.2 (202.5 – 412.0) 0.01 0.49
Lipids (g/day) 60.3 (44.0 – 78.9) 75.9 (47.9 – 106.1) 0.23 0.71
Saturated fatty acids (g/day) 24.4 (18.4 – 31.0) 25.6 (14.9 – 29.5) 0.84 0.12
Poliunsaturated fatty acids (g/day) 7.1 (5.4 – 9.6) 8.8 (6.4 – 12.2) 0.15 0.75
Monounsaturated fatty acids (g/day) 11.1 (7.5 – 15.7) 7.0 (4.2 – 9.9) 0.01 0.12
Cholesterol (mg/day) 286.7 (207.1 – 425.0) 231.6 (152.8 – 417.7) 0.18 0.12
Fiber (g/day) 19.3 (14.9 – 25.4) 18.3 (12.7 – 19.6) 0.54 0.78
Calcium (mg/day) 706.6 (541.0 – 959.5) 773.1 (642.8 – 952.5) 0.46 0.55

Values as median (interquartile interval). p: Control group vs.Hyperuricemia group.

p: Control group vs.Hyperuricemia group, after adjustment for age, sex, and body mass index.

Individuals in hyperuricemia group compared with those in control group exhibited significantly higher BMI even after controlling for age and sex, regarded as variables able to interfere with theses parameters (Table 3). WC was higher in hyperuricemia group after controlling for age but not after further adjustment for sex.

Comparison of participants’ anthropometric parameters according to diagnosis of hyperuricemia
Control group (n = 130) Hyperuricemia group (n = 19) p p* p**
Body mass index (kg/m2) 31.80 (26.26 – 34.42) 34.15 (33.36 – 37.19) 0.006 0.003 0.008
Men 32.30 (30.60 – 34.61) 36.53 (33.50 – 37.19) 0.03 0.04 -
Women 31.68 (24.17 – 34.10) 33.90 (33.36 – 36.13) 0.04 0.05 -
Waist circumference (cm) 98.75 (85.60 – 106.00) 105.60 (99.00 – 112.00) 0.05 0.03 0.12
Men 106.00 (102.50 – 114.50) 112.25 (106.00 – 113.00) 0.19 0.18 -
Women 97.00 (82.50 – 103.50) 99.50 (96.50 – 106.00) 0.26 0.38 -
Waist-to-hip ratio 0.89 (0.81 – 0.94) 0.89 (0.82 – 0.93) 0.76 0.70 0.69
Men 0.95 (0.93 – 0.96) 0.92 (0.89 – 0.95) 0.10 0.27 -
Women 0.86 (0.79 – 0.92) 0.87 (0.82 – 0.93) 0.96 0.68 -
Waist-to-height ratio 0.61 (0.55 – 0.65) 0.63 (0.59 – 0.66) 0.12 0.08 0.13
Men 0.62 (0.59 – 0.65) 0.64 (0.61 – 0.66) 0.46 0.36 -
Women 0.60 (0.52 – 0.63) 0.63 (0.59 – 0.66) 0.22 0.32 -

Values as median (interquartile interval). p: Control group vs.Hyperuricemia group.

p: Control group vs.Hyperuricemia group, after adjustment for age.

p: Control group vs.Hyperuricemia group, after adjustment for age and sex.

Comparative analysis of biochemical variables between hyperuricemia group and control group showed similar serum levels of glucose, insulin, HOMA-IR, total cholesterol, LDL-cholesterol, TG and hs-CRP. HDL-cholesterol was higher in control group only before adjustments for age, sex and BMI (Table 4). As compared to subjects in control group, those in hyperuricemia group still exhibited significantly lower levels of MDA, after adjustments for potential confounders (age, sex and BMI) (Table 4).

Comparison of participants’ laboratory variables, reactive hyperemia index and blood pressure levels according to the diagnosis of hyperuricemia
Control group (n = 130) Hyperuricemia group (n = 19) p p*
Metabolic Variables
Glucose (mg/dL) 86.00 (79.50 – 93.00) 87.00 (81.00 – 101.00) 0.51 0.78
Insulin (µU/mL) 12.28 (8.84 – 16.95) 12.70 (9.80 – 18.96) 0.41 0.59
HOMA-IR 2.61 (1.85 – 3.64) 2.68 (2.15 – 3.70) 0.41 0.39
Total cholesterol (mg/dL) 191.35 ± 40.55 194.47 ± 30.97 0.75 0.63
HDL-cholesterol (mg/dL) 52.00 (43.00 - 59.00) 43.00 (39.00 – 51.00) 0.01 0.17
LDL-cholesterol (mg/dL) 112.00 (89.00 – 140.00) 122.00 (96.00 – 145.00) 0.41 0.47
Triglycerides (mg/dL) 98.50 (68.00 – 142.00) 132.00 (108.00 – 142.00) 0.15 0.45
Inflammatory Profile
Hs-CRP (mg/L) 0.37 (0.19 – 0.65) 0.45 (0.33 – 0.63) 0.24 0.70
Adiponectin (mg/mL) 5.65 (4.27 – 8.37) 4.02 (3.26 – 5.53) 0.04 0.11
Oxidative Stress
Malondialdehyde (ng/mL) 3.53 (3.10 – 4.07) 4.67 (4.03 – 5.30) 0.0004 < 0.0001
Endothelial Function
Reactive hyperemia index 2.05 ± 0.46 1.68 ± 0.30 0.005 0.03
Blood Pressure
Systolic BP (mmHg) 119.67 (104.00 – 127.00) 121.30 (109.30 – 132.30) 0.23 0.46
Diastolic BP (mmHg) 76.76 ± 11.57 78.81 ± 8.63 0.46 0.28
Heart Rate (bpm) 74.00 (69.00 – 80.17) 69.00 (64.33 – 76.33) 0.10 0.16

Values as mean ± standard deviation for normal distribution or as median (interquartile interval) for not normal distribution. HOMA-IR, homeostasis model assessment of insulin resistance; HDL: high density lipoprotein; LDL: low density lipoprotein; Hs-CRP: high-sensitivity C-reactive protein; BP: blood pressure. p: Control group vs.Hyperuricemia group.

p: Control group vs.Hyperuricemia group, after adjustment for age, sex and body mass index

The evaluation of endothelial function revealed significantly lower values of RHI in the hyperuricemia group than in control group even after adjustments for confounders. Mean values of systolic and diastolic blood pressure were similar in both study groups (Table 4).

Considering data from all participants (n = 149), correlation analyses of SUA with laboratory variables, blood pressure and endothelial function revealed some significant associations (Table 5). SUA was directly associated with BMI, WC, glucose, total cholesterol, LDL-cholesterol, TG, MDA, systolic blood pressure and diastolic blood pressure. It was inversely correlated with HDL-cholesterol, adiponectin and RHI. After adjustment for age and sex the association of uric acid with BMI and WC remained significant. The positive associations of SUA with triglycerides and MDA, and negative associations with HDL-cholesterol, adiponectin, and RHI also remained significant after adjustment for age, sex and BMI (Table 5).

Correlations between serum levels of uric acid and biochemical variables, reactive hyperemia index and blood pressure (n = 149)
Correlation Partial correlation*
r p r p
Anthropometric Parameters
Body mass index (kg/m2) 0.39 < 0.0001 0.30 0.0003
Waist circumference (cm) 0.43 < 0.0001 0.26 0.001
Metabolic Variables
Glucose (mg/dL) 0.21 0.01 0.25 0.08
Insulin (µU/mL) 0.01 0.94 0.03 0.82
HOMA-IR 0.07 0.62 0.07 0.64
Total cholesterol (mg/dL) 0.22 0.01 0.14 0.10
HDL-cholesterol (mg/dL) -0.42 < 0.0001 -0.28 0.0007
LDL-cholesterol (mg/dL) 0.29 0.0003 0.19 0.02
Triglycerides (mg/dL) 0.35 < 0.0001 0.21 0.01
Inflammatory Profile
Hs-CRP (mg/L) 0.11 0.23 0.16 0.10
Adiponectin (mg/mL) -0.40 0.0005 -0.25 0.03
Oxidative Stress
Malondialdehyde(ng/mL) 0.28 0.04 0.31 0.03
Endothelial Function
Reactive hyperemia index -0.27 0.01 -0.25 0.02
Blood Pressure
Systolic BP (mmHg) 0.32 0.0001 0.16 0.06
Diastolic BP (mmHg) 0.24 0.003 0.16 0.11

HOMA-IR, homeostasis model assessment of insulin resistance; HDL: high density lipoprotein; LDL: low density lipoprotein; Hs-CRP: high-sensitivity C-reactive protein; BP: blood pressure.

After adjustment for age and sex (for the partial correlations with body mass index and waist circumference) or after adjustment for age, sex and body mass index (for the other variables).

 Discussion

In the present study carried out in healthy young and middle-aged adults, subjects with hyperuricemia, as compared to those without this condition, presented higher BMI, higher oxidative stress status, and worse endothelial function even after adjustments for potential confounders. In correlation analysis, after controlling for confounders, SUA levels were positively associated with BMI, WC, MDA, TG and LDL-cholesterol; and negatively correlated with HDL-cholesterol, adiponectin and RHI.

Previous cross-sectional studies have also observed a direct association between SUA and parameters of total and/or central body adiposity in individuals presenting different characteristics, such as obese postmenopausal women,16 patients with type 2 diabetes17,18 and individuals aged 18-70 years without type 1 or 2 diabetes.3 Accordingly, epidemiological longitudinal studies carried out in the general population, reported an association of higher levels of SUA and an increased risk of overweight/obesity.19

The mechanisms responsible for the relationship between elevated SUA and higher body adiposity are not completely understood. One possible explanation rests on the intake of fructose. The excessive consumption of fructose (via added sucrose or high-fructose corn syrup) stands as one of the dietary causes of hyperuricemia.20 There is evidence that fructose causes intracellular ATP depletion, nucleotide turnover, and generation of uric acid. The fructose-induced uric acid generation causes mitochondrial oxidative stress which can in turn, favor fat accumulation.21,22 Experimental studies also suggest that fructose intake may facilitate the development of overweight/obesity through other mechanisms, such as alteration in satiety and increase in food intake.20,22 Conversely, there are studies indicating that adipose tissue possesses abundant xanthine oxidoreductase activity (similar to liver) and is capable of generating and secreting uric acid: a property which is enhanced in obesity.23

A direct association between SUA and oxidative stress as reflected by serum levels of MDA was observed in the present study. This finding is in agreement with the hypothesis suggested by some authors that the relationship of SUA with vascular and metabolic derangements is, at least, partially mediated by alterations in oxidative stress.21,24 It is worth mentioning that the association of uric acid with oxidative stress is complex and may be paradoxical.25 Uric acid has the ability to induce intracellular and mitochondrial oxidative stress but is a major antioxidant in human plasma25 where it can account for roughly two-thirds of its total antioxidant capacity, through chelation of metals and oxygen radical scavenging.20 However, there is evidence that under ischemic conditions and when SUA is above normal levels it becomes a prooxidant.24-26 Xanthine oxidase, which is one of the two xanthine-oxireductase interconvertible isoforms, uses molecular oxygen as an electron acceptor, generating superoxide anion and other reactive oxygen species as byproducts, thereby raising oxidative stress which may ultimately contribute to CVD.24,27

Some studies, similarly to the present investigation, observed that SUA levels were related positively with TG3,16,28 and negatively with HDL-cholesterol.3,18,28 The mechanisms that underlie the relationship between SUA and TG are not yet known,29 but there are some possible explanations. According to one of them, uric acid can induce lipogenesis in the liver and can block fatty acid oxidation.30,31 Other investigators suggest that hepatic synthesis of fatty acids is associated with “de novo” synthesis of purine, with subsequent acceleration in uric acid production.32

In the present study hyperuricemia was associated with lower levels of serum adiponectin. Among the few studies that evaluated this association, one conducted by Park et al.33) enrolled 841 postmenopausal women aged 50 years or older and found an inverse relationship, which was not reproduced in a cross-sectional analysis of Tromsø Study.34 Although serum levels of CRP-hs were not significantly associated with SUA, they were higher in individuals presenting hyperuricemia. A positive association between SUA and CRP was observed in some studies carried out in octagenarians,35 in postmenopausal women,10 in type 2 diabetics,36 in older persons37 and in obese prepubertal children.38 The impaired endothelial function observed in subjects with higher SUA levels in the present study was also found in previous studies.4-6,9,11 However, as previously mentioned, most of them enrolled older and sick individuals, in contrast to the present study, where healthy young and middle aged subjects were recruited.

According to Johnson et al.39 uric acid may be taken up by adipocytes, where it induces oxidative stress, generates inflammatory mediators and inhibits the synthesis of adiponectin.39 The potential increase in oxidative stress induced by SUA may also favor an inflammatory response and endothelial dysfunction through the reduction of nitric oxide bioavailability.29 There is evidence that SUA can also decrease nitric oxide production via others mechanisms.38

The strength of this study relies on the careful selection of participants, excluding individuals with characteristics that might influence SUA levels, as well as the metabolic and vascular markers evaluated here. For example, exclusions encompassed postmenopausal women and elderly, patients taking any type of medications (including diuretics), and those with hypertension, diabetes or chronic renal disease.40 It is not clear whether increased SUA is a causative agent or is simply a marker of CVD. The present study provides the information that even in healthy young and middle aged adults SUA is directly associated with oxidative stress and with metabolic and vascular alterations that may increase the risk of CVD. The limitation of this study is the cross-sectional design, implying that causality is not likely to be determined.

 Conclusions

The results obtained in this study suggest that in healthy young and middle-aged adults, higher serum levels of uric acid are associated with excessive body adiposity, worse lipid profile, oxidative stress, inflammation and impaired endothelial function.

Sources of Funding

This study was funded by Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ).

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of Pedro Ernesto University Hospital - Rio de Janeiro State University under the protocol number 2798-CEP/HUPE-CAAE: 0243.0.228.000-10 e 1152-CEP/HUPE - CAAE: 0039.0.228.000-08. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

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Wu AH Gladden JD Ahmed M Ahmed A Filippatos G Relation of serum uric acid to cardiovascular disease Int J Cardiol 2016 213 4 7 Artigo Original Os Níveis Séricos de Ácido Úrico estão Associados a Fatores de Risco Cardiometabólico em Adultos Jovens e de Meia-Idade Saudáveis Ferreira Thaís da Silva 1 2 Fernandes Julia Freitas Rodrigues 2 Araújo Luciene da Silva 2 Nogueira Lívia de Paula 2 Leal Priscila Mansur 2 Antunes Vanessa Parada 2 Rodrigues Maria de Lourdes Guimarães 2 Valença Debora Cristina Torres 2 Kaiser Sergio Emanuel 2 Klein Márcia Regina Simas Torres 2 Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (UNIRIO), Rio de Janeiro, RJ - Brasil Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), Rio de Janeiro, RJ - Brasil Correspondência: Thaís da Silva Ferreira, Avenida Pasteur, 296 Prédio da Escola de Nutrição, Departamento de Nutrição Aplicada. CEP 22290-240, Urca, Rio de Janeiro, RJ - Brasil. E-mail: thais.ferreira@unirio.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Ferreira TS, Fernandes JFR, Araújo LS, Nogueira LP, Leal PM, Antunes VP, Kaiser SE, Klein MRST; Obtenção de dados: Ferreira TS, Fernandes JFR, Araújo LS, Nogueira LP, Leal PM, Antunes VP, Rodrigues MLG, Valença DCT; Análise e interpretação dos dados e Redação do manuscrito: Ferreira TS, Fernandes JFR, Araújo LS, Nogueira LP, Leal PM, Antunes VP, Rodrigues MLG, Valença DCT, Kaiser SE, Klein MRST; Análise estatística: Kaiser SE, Klein MRST; Obtenção de financiamento: Klein MRST; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Ferreira TS, Fernandes JFR, Araújo LS, Kaiser SE, Klein MRST.

Potencial conflito de interesses

Os autores declaram não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

Estudos observacionais têm destacado uma associação entre níveis de ácido úrico sérico (AUS) e fatores de risco cardiovascular. Apesar do crescente conjunto de evidências, vários estudos foram realizados em indivíduos mais velhos ou em portadores de doenças passíveis de influenciar os níveis de AUS e marcadores de risco cardiometabólico.

 Objetivo:

Avaliar a relação do AUS com adiposidade corporal, perfil metabólico, estresse oxidativo, biomarcadores de inflamação, pressão arterial e função endotelial em adultos jovens e de meia-idade saudáveis.

 Métodos:

149 adultos, brasileiros, com idades entre 20 e 55 anos, de ambos os sexos, foram submetidos a avaliação de adiposidade corporal, AUS, glicose e insulina de jejum, perfil lipídico, malondialdeído (MDA), proteína C-reativa ultra-sensível (PCR-us), adiponectina, pressão arterial e função endotelial. A função endotelial foi avaliada pelo índice de hiperemia reativa (RHI) derivado do método de tonometria arterial periférica. Os participantes foram divididos em dois grupos de acordo com os níveis de AUS: grupo de controle (GC; n = 130; homens ≤ 7 mg/dL, mulheres ≤ 6mg/dL) e grupo de hiperuricemia (GH; n = 19; homens > 7mg/dL, mulheres > 6mg/dL). Valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados:

Após ajuste para fatores de confundimento, os participantes do GH comparados aos do GC apresentaram índice de massa corporal (IMC) mais alto: 34,15 (33,36-37,19) vs. 31,80 (26,26-34,42) kg/m2, p = 0,008, MDA mais alto: 4,67(4,03-5,30) vs. 3,53(3,10-4,07) ng/mL, p < 0,0001 e RHI mais baixo: 1,68 ± 0,30 vs. 2,05 ± 0,46, p = 0,03. Na análise de correlação ajustada para fatores de confundimento, o AUS se associou positivamente (p < 0,05) com IMC, circunferência da cintura, LDL colesterol, triglicérides e MDA, e se associou negativamente (p < 0,05) com HDL colesterol, adiponectina e RHI.

 Conclusões:

Este estudo sugere que, em adultos jovens e de meia-idade saudáveis, níveis mais altos de AUS estão associados a maior adiposidade corporal, fenótipo inflamatório e de lipídios desfavorável, maior estresse oxidativo e função endotelial comprometida.

 Palavras-chave: Ácido Úrico/metabolismo Obesidade Estresse Oxidativo Inflamação Endotélio/disfunção Adultos Introdução

As doenças cardiovasculares (DCV) são a principal causa de mortes no mundo. De acordo com a Organização Mundial de Saúde, doença cardíaca isquêmica e acidente vascular cerebral, juntos, responderam por 15 milhões de mortes em 2015.1 Assim, é importante identificar marcadores precoces e economicamente viáveis de risco de DCV.

Ácido úrico é o produto final do metabolismo das purinas endógenas e dietéticas.2 Em diversos estudos observacionais transversais e longitudinais, níveis elevados de ácido úrico sérico (AUS) se associaram a um risco aumentado de eventos cardiovasculares e de mortalidade por DCV, bem como a fatores de risco cardiovascular, tais como hipertensão, obesidade, síndrome metabólica, resistência à insulina e dislipidemia.3 A concentração aumentada de AUS também se associou positivamente a marcadores intermediários de risco cardiovascular: função endotelial comprometida, espessamento médio-intimal da carótida e rigidez aórtica.4-11

Vale ressaltar que a maioria dos estudos direcionados à avaliação da relação do AUS com a função vascular e/ou com marcadores cardiometabólicos foi conduzida em mulheres na pós-menopausa, indivíduos mais velhos e/ou em indivíduos com comprometimento renal ou fatores de risco para DCV (ex. hipertensão e diabetes).3,5-11 Assim, os participantes incluídos em diversos estudos anteriores eram mais passíveis de serem afetados por um status cardiocirculatório e/ou metabólico comprometido que poderia representar um fator de confundimento na associação entre o AUS e os fatores de risco cardiometabólico.

O objetivo deste estudo foi avaliar a relação do AUS com adiposidade corporal, perfil metabólico, biomarcadores de inflamação, estresse oxidativo, pressão arterial e função endotelial em uma amostra de adultos jovens e de meia-idade saudáveis.

 Métodos

O presente estudo transversal foi conduzido na Disciplina de Fisiopatologia Clínica e Experimental (CLINEX), localizada no Hospital Universitário Pedro Ernesto, na Universidade do Estado do Rio de Janeiro.

Participantes em potencial foram recrutados na sala de espera dos Departamentos de Ortopedia, Cirurgia Plástica e Ginecologia. O critério de inclusão consistiu em apresentar idade entre 18 e 55 anos.

Os critérios de exclusão foram tabagismo; uso de suplementos alimentares; uso de medicações capazes de interferir no peso corporal, perfil metabólico e pressão arterial; uso de agentes bloqueadores α-adrenérgicos; mudanças recentes (nos últimos 6 meses) no peso corporal (> 3 kg), na ingestão alimentar e na intensidade ou frequência de exercícios físicos; diagnóstico de diabetes mellitus, hipertensão, dislipidemia (com tratamento por drogas) e doença renal; histórico clínico de disfunção da tireóide, angina de peito, doença vascular periférica, neuropatia periférica, insuficiência cardíaca, insuficiência hepática, doença pulmonar crônica, enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral; e deformidade dos dedos que poderia impedir o uso adequado dos sensores necessários para avaliar a função endotelial. A participação de mulheres grávidas ou lactantes não foi permitida neste estudo.

Indivíduos que atenderam aos critérios de elegibilidade e concordaram em fazer parte do estudo foram agendados para chegarem ao Laboratório do CLINEX entre 8:00 e 10:00 da manhã, após um período de jejum de 12h e abstinência de álcool por 3 dias. Durante o jejum, eles foram submetidos a avaliação clínica, nutricional, laboratorial e da função endotelial.

Avaliação nutricional

Foi utilizado um questionário de frequência alimentar semi-quantitativo (QFA) para avaliar a ingestão dietética de proteínas, carboidratos, lipídios, colesterol, fibras e cálcio ao longo dos últimos 6 meses. Esse QFA contendo 80 itens e porções usuais foi desenvolvido para a população brasileira, baseado em alimentos de consumo habitual.12 O consumo de álcool foi considerado quando a frequência relatada era igual ou acima de 1 vez por semana.

A estatura foi medida por um estadiômetro com precisão de ± 0,5 cm e o peso corporal foi obtido usando uma balança graduada com precisão de ± 0,1 kg (Filizola S.A., São Paulo, SP, Brasil) após os participantes, sem sapatos e usando roupas leves, terem esvaziado a bexiga. O índice de massa corporal (IMC) foi calculado utilizando a equação-padrão (kg/m2). A circunferência da cintura (CC) foi avaliada com o paciente em pé, no ponto médio entre a margem inferior da última costela e a crista ilíaca durante a expiração. A circunferência do quadril foi medida no maior diâmetro da região glútea com a fita métrica paralela ao chão. A razão cintura-quadril foi determinada dividindo a CC (cm) pela circunferência do quadril (cm). A razão cintura-estatura foi obtida dividindo a CC (cm) pela estatura (cm). As medidas antropométricas foram aferidas duas vezes e os valores médios foram usados nas análises.

 Parâmetros laboratoriais

Alíquotas de plasma e soro foram armazenadas a -80°C conforme adequado, para as determinações laboratoriais. Os parâmetros laboratoriais incluíram níveis circulantes em jejum de ácido úrico, glicose, insulina, uréia, perfil lipídico, proteína C-reativa ultra-sensível (PCR-us), adiponectina e malondialdeído (MDA).

A concentração de AUS foi determinada pelo método colorimétrico enzimático e a uréia e a creatinina pelo método cinético. A glicose plasmática em jejum foi medida pelo método da hexoquinase. Os níveis de insulina plasmática em jejum foram determinados pelo método ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) usando o kit específico disponível comercialmente (EMD Millipore Corporation Billerica, MA, EUA). A resistência à insulina foi avaliada pelo índice do método da homeostase glicêmica de resistência à insulina (HOMA-IR), calculado como insulina de jejum (µU/mL) × glicose plasmática em jejum (mmol/L)/22,5.13

O colesterol total e os triglicérides (TG) foram avaliados pelo método enzimático (colesterol oxidase-peroxidase e glicerol-fosfato oxidase-peroxidase, respectivamente). O colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL) foi determinado por método direto. O colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL) foi estimado pela fórmula de Friedewald.14

Os níveis circulantes de PCR-us e adiponectina foram escolhidos como marcadores do estado inflamatório e suas concentrações séricas determinadas respectivamente por turbidimetria (BioSystems, Barcelona, Espanha) e ELISA (EMD Millipore Corporation Billerica, MA, EUA). Os níveis séricos de MDA, utilizados para avaliar o estresse oxidativo, foram determinados pelo método ELISA utilizando um kit comercial (USCN Life Science Inc., Missouri, EUA).

 Pressão arterial e frequência cardíaca

A pressão arterial e a frequência cardíaca foram avaliadas após um período de repouso de 10 minutos utilizando um esfigmomanômetro automático calibrado: OMRON® Modelo HEM-742INT (Omron Healthcare, Lake Forest, IL, EUA). A primeira leitura foi descartada e utilizou-se a média de 3 aferições consecutivas no braço não dominante com o intervalo de 3 minutos. Foi utilizado manguito adequado e os pacientes foram instruídos a permanecerem sentados, com as pernas descruzadas, pés apoiados no chão, com dorso recostado na cadeira e relaxado e o braço à altura do coração, livre de roupas, apoiado com a palma da mão voltada para cima cima e o cotovelo levemente flexionado.

 Função endotelial

A função endotelial foi avaliada pelo método de tonometria de artéria periférica (PAT), utilizando o Endo-PAT 2000®, um aparelho com pletismografia digital (Itamar Medical, Cesareia, Israel). Esse é um método não-invasivo que oferece a possibilidade de uma avaliação rápida e fácil da função vascular no qual os dados são analisados independentemente do examinador. Alterações no volume arterial detectadas pela PAT têm apresentado boa correlação com a avaliação da dilatação fluxo-mediada.15

As medições foram realizadas por biosensores colocados em ambos os dedos indicadores. Foi realizada uma avaliação de 5 minutos como linha de base. Sequencialmente, o fluxo arterial foi ocluído por um manguito aplicado ao braço não-dominante, e inflado até 60 mmHg acima da pressão arterial sistólica, mas nunca abaixo de 200 mmHg. O manguito foi rapidamente desinflado após um período de oclusão de 5 minutos, para permitir hiperemia reativa. Os 5 minutos subsequentes também foram registrados. O outro braço serviu como controle e a diferença entre os dois braços foi usada pelo software Endo-PAT 2000® para calcular automaticamente o índice de hiperemia reativa (RHI).

 Métodos estatísticos

Os participantes foram estratificados em dois grupos, de acordo com seus níveis de AUS: grupo controle e grupo hiperuricemia. O grupo controle foi formado por homens e mulheres que apresentavam AUS ≤ 7 e ≤ 6 mg/dL, respectivamente, enquanto o grupo hiperuricemia consistiu de homens e mulheres com AUS > 7 e > 6 mg/dL, respectivamente.

Valores médios e desvios-padrão foram usados para sumarizar variáveis contínuas com distribuição normal, enquanto mediana e intervalo interquartil foram usados para sumarizar variáveis com distribuição não-normal. A normalidade foi testada através do teste Shapiro-Wilk. As diferenças entre grupos foram analisadas utilizando teste T de Student não pareado ou teste de Mann-Whitney, conforme apropriado. Foi usada regressão múltipla para realizar ajustes para fatores de confundimento, incluindo idade, gênero e IMC. Variáveis categóricas foram expressas como percentagem e comparadas por teste X2.

Foi utilizado o coeficiente de correlação de Pearson, ou de Spearman, para analisar o grau de associação de AUS com os índices antropométricos, variáveis laboratoriais, pressão arterial e função endotelial entre todos os participantes. Também foram usadas correlações parciais controladas para diversos fatores de confusão, incluindo parâmetros de adiposidade corporal.

As análises estatísticas foram realizadas através do STATA, em sua versão 12.0 (STATA Corp., College Station, TX, EUA) e valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. O tamanho da amostra foi determinado por conveniência.

 Resultados

Foi incluído um total de 149 voluntários na análise estatística. A média da idade foi de 35,02 ± 9,57 anos, IMC médio de 31,17 ± 5,87 kg/m2 e níveis médios de AUS foram de 4,67 ± 1,41 mg/dL. Os participantes do grupo controle (n = 130) e do grupo hiperuricemia (n = 19) eram comparáveis em idade, gênero, ingestão de álcool, atividade física, etnia e níveis séricos de uréia e creatinina (Tabela 1).

Comparação das características dos participantes, de acordo com diagnóstico de hiperuricemia
Grupo controle (n = 130) Grupo hiperuricemia (n = 19) p
Sexo masculino, n (%) 19 (14%) 6 (32%) 0,06
Consumo de álcool, n (%) 44 (34%) 9 (47%) 0,30
Atividade física, n (%) 19 (14%) 2 (13%) 0,93
Etnia não-branca, n (%) 83 (64%) 14 (74%) 0,40
Idade (anos) 34,00 (27,00 – 42,50) 31,00 (27,00 – 43,00) 0,93
Ácido úrico sérico (mg/dL) 4,32 ± 1,09 7,18 ± 0,67 < 0,001
Uréia sérica (mg/dL) 29,31 ± 17,02 29,73 ± 8,28 0,84
Creatinina sérica (mg/dL) 0,80 ± 0,17 0,83 ± 0,16 0,56

Valores como média ± desvio-padrão para distribuição normal ou como mediana (intervalo interquartil) para distribuição não-normal ou valores absolutos (%). p: Grupo controle versus Grupo hiperuricemia.

A ingestão alimentar de energia e carboidratos foi significativamente mais alta no grupo hiperuricemia do que no grupo controle, enquanto a ingestão de ácidos graxos monoinsaturados foi significativamente mais baixa. Entretanto, após ajustes para idade, sexo e IMC essas diferenças deixaram de ser significativas (Tabela 2).

Comparação do consumo alimentar dos participantes, de acordo com diagnóstico de hiperuricemia
Grupo controle (n = 130) Grupo hiperuricemia (n = 19) p p*
Energia (kcal/dia) 1647,5 (1250,3 – 2099,0) 2212,2 (1543,4 – 2934,4) 0,02 0,77
Proteína (g/dia) 75,7 (63,5 – 93 9) 77,6 (67,1 – 112,8) 0,73 0,80
Carboidratos (g/dia) 196,0 (143,2 – 266,9) 296,2 (202,5 – 412,0) 0,01 0,49
Lípides (g/dia) 60,3 (44,0 – 78,9) 75,9 (47,9 – 106,1) 0,23 0,71
Ácidos graxos saturados (g/dia) 24,4 (18,4 – 31,0) 25,6 (14,9 – 29,5) 0,84 0,12
Ácidos graxos poliinsaturados (g/dia) 7,1 (5,4 – 9,6) 8,8 (6,4 – 12,2) 0,15 0,75
Ácidos graxos monoinsaturados (g/dia) 11,1 (7,5 – 15,7) 7,0 (4,2 – 9,9) 0,01 0,12
Colesterol (mg/dia) 286,7 (207,1 – 425,0) 231,6 (152,8 – 417,7) 0,18 0,12
Fibras (g/dia) 19,3 (14,9 – 25,4) 18,3 (12,7 – 19,6) 0,54 0,78
Cálcio (mg/dia) 706,6 (541,0 – 959,5) 773,1 (642,8 – 952,5) 0,46 0,55

Valores como mediana (intervalo interquartil). p: Grupo controle versus Grupo hiperuricemia.

p: Grupo controle versus Grupo hiperuricemia, após ajuste para idade, sexo e índice de massa corporal.

Indivíduos do grupo hiperuricemia exibiram IMC significativamente mais alto, comparados aos do grupo controle, mesmo após o ajuste para idade e sexo, consideradas variáveis passíveis de interferir nesses parâmetros (Tabela 3)

Comparação dos parâmetros antropométricos dos participantes, de acordo com diagnóstico de hiperuricemia
Grupo controle (n = 130) Grupo hiperuricemia (n = 19) p p* p**
Índice de massa corporal (kg/m2) 31,80 (26,26 – 34,42) 34,15 (33,36 – 37,19) 0,006 0,003 0,008
Homens 32,30 (30,60 – 34,61) 36,53 (33,50 – 37,19) 0,03 0,04 -
Mulheres 31,68 (24,17 – 34,10) 33,90 (33,36 – 36,13) 0,04 0,05 -
Circunferência da cintura (cm) 98,75 (85,60 – 106,00) 105,60 (99,00 – 112,00) 0,05 0,03 0,12
Homens 106,00 (102,50 – 114,50) 112,25 (106,00 – 113,00) 0,19 0,18 -
Mulheres 97,00 (82,50 – 103,50) 99,50 (96,50 – 106,00) 0,26 0,38 -
Razão cintura-quadril 0,89 (0,81 – 0,94) 0,89 (0,82 – 0,93) 0,76 0,70 0,69
Homens 0,95 (0,93 – 0,96) 0,92 (0,89 – 0,95) 0,10 0,27 -
Mulheres 0,86 (0,79 – 0,92) 0,87 (0,82 – 0,93) 0,96 0,68 -
Razão cintura-estatura 0,61 (0,55 – 0,65) 0,63 (0,59 – 0,66) 0,12 0,08 0,13
Homens 0,62 (0,59 – 0,65) 0,64 (0,61 – 0,66) 0,46 0,36 -
Mulheres 0,60 (0,52 – 0,63) 0,63 (0,59 – 0,66) 0,22 0,32 -

Valores como mediana (intervalo interquartil). p: Grupo controle versus Grupo hiperuricemia.

p: Grupo controle versus Grupo hiperuricemia, após ajuste para idade.

p: Grupo controle versus Grupo hiperuricemia, após ajuste para idade e sexo.

A análise comparativa de variáveis bioquímicas entre o grupo hiperuricemia e o grupo controle indicou níveis séricos semelhantes de glicose, insulina, HOMA-IR, colesterol total, LDL colesterol, TG e PCR-us. O HDL colesterol foi maior no grupo controle somente antes dos ajustes para idade, sexo e IMC (Tabela 4). Comparados com indivíduos no grupo controle, indivíduos no grupo hiperuricemia ainda exibiam níveis significativamente mais baixos de MDA, após os ajustes para possíveis fatores de confusão (idade, sexo e IMC) (Tabela 4).

Comparação das variáveis laboratoriais, índice de hiperemia reativa e pressão arterial dos participantes, de acordo com diagnóstico de hiperuricemia
Grupo controle (n = 130) Grupo hiperuricemia (n = 19) p p*
Variáveis Metabólicas
Glicose (mg/dL) 86,00 (79,50 – 93,00) 87,00 (81,00 – 101,00) 0,51 0,78
Insulina (µU/mL) 12,28 (8,84 – 16,95) 12,70 (9,80 – 18,96) 0,41 0,59
HOMA-IR 2,61 (1,85 – 3,64) 2,68 (2,15 – 3,70) 0,41 0,39
Colesterol total (mg/dL) 191,35 ± 40,55 194,47 ± 30,97 0,75 0,63
HDL colesterol (mg/dL) 52,00 (43,00 – 59,00) 43,00 (39,00 – 51,00) 0,01 0,17
LDL colesterol (mg/dL) 112,00 (89,00 – 140,00) 122,00 (96,00 – 145,00) 0,41 0,47
Triglicérides (mg/dL) 98,50 (68,00 – 142,00) 132,00 (108,00 – 142,00) 0,15 0,45
Perfil Inflamatório
PCR-us (mg/L) 0,37 (0,19 – 0,65) 0,45 (0,33 – 0,63) 0,24 0,70
Adiponectina (mg/mL) 5,65 (4,27 – 8,37) 4,02 (3,26 – 5,53) 0,04 0,11
Estresse Oxidativo
Malondialdeído (ng/mL) 3,53 (3,10 – 4,07) 4,67 (4,03 – 5,30) 0,0004 < 0,0001
Função Endotelial
Índice de hiperemia reativa 2,05 ± 0,46 1,68 ± 0,30 0,005 0,03
Pressão Arterial
PA sistólica (mmHg) 119,67 (104,00 – 127,00) 121,30 (109,30 – 132,30) 0,23 0,46
PA diastólica (mmHg) 76,76 ± 11,57 78,81 ± 8,63 0,46 0,28
Frequência cardíaca (bpm) 74,00 (69,00 – 80,17) 69,00 (64,33 – 76,33) 0,10 0,16

Valores como média ± desvio-padrão para distribuição normal ou como mediana (intervalo interquartil) para distribuição não-normal. HOMA-IR, método da homeostase glicêmica de resistência à insulina; HDL: lipoproteína de alta densidade; LDL: lipoproteína de baixa densidade; PCR-us: proteína C-reativa ultra-sensível; PA: pressão arterial. P: Grupo de controle versus Grupo hiperuricemia.

P: Grupo de controle versus Grupo hiperuricemia, após ajuste para idade, sexo e índice de massa corporal.

A avaliação da função endotelial revelou valores significativamente mais baixos de RHI no grupo hiperuricemia do que no grupo controle, mesmo após os ajustes para fatores de confusão. Os valores médios de pressão arterial sistólica e diastólica foram similares em ambos os grupos do estudo (Tabela 4).

Levando em consideração dados de todos os participantes (n = 149), as análises de correlação do AUS com variáveis laboratoriais, pressão arterial e função endotelial revelou algumas associações significativas (Tabela 5). O AUS se associou diretamente com IMC, CC, glicose, colesterol total, LDL colesterol, TG, MDA, pressão arterial sistólica e pressão arterial diastólica. Ele apresentou correlação inversa com HDL colesterol, adiponectina e RHI. Após ajustes para idade e sexo, a associação do AUS com IMC e CC permaneceu significativa. As associações positivas de AUS com triglicérides e MDA, e associações negativas com HDL colesterol, adiponectina e RHI também permaneceram significativas após ajustes para idade, sexo e IMC (Tabela 5).

Correlações entre níveis séricos de ácido úrico e variáveis bioquímicas, índice de hiperemia reativa e pressão arterial (n = 149)
Correlação Correlação parcial*
r p r p
Parâmetros Antropométricos
Índice de massa corporal (kg/m2) 0,39 < 0,0001 0,30 0,0003
Circunferência da cintura (cm) 0,43 < 0,0001 0,26 0,001
Variáveis Metabólicas
Glicose (mg/dL) 0,21 0,01 0,25 0,08
Insulina (µU/mL) 0,01 0,94 0,03 0,82
HOMA-IR 0,07 0,62 0,07 0,64
Colesterol total (mg/dL) 0,22 0,01 0,14 0,10
HDL colesterol (mg/dL) -0,42 < 0,0001 -0,28 0,0007
LDL colesterol (mg/dL) 0,29 0,0003 0,19 0,02
Triglicérides (mg/dL) 0,35 < 0,0001 0,21 0,01
Perfil Inflamatório
PCR-us (mg/L) 0,11 0,23 0,16 0,10
Adiponectina (mg/mL) -0,40 0,0005 -0,25 0,03
Estresse Oxidativo
Malondialdeído (ng/mL) 0,28 0,04 0,31 0,03
Função Endotelial
Índice de hiperemia reativa -0,27 0,01 -0,25 0,02
Pressão Arterial
PA sistólica (mmHg) 0,32 0,0001 0,16 0,06
PA diastólica (mmHg) 0,24 0,003 0,16 0,11

HOMA-IR, método da homeostase glicêmica de resistência à insulina; HDL: lipoproteína de alta densidade; LDL: lipoproteína de baixa densidade; PCR-us: proteína C-reativa ultra-sensível; PA: pressão arterial.

Após o ajuste para idade e sexo (para as correlações parciais com índice de massa corporal e circunferência da cintura) ou apos ajustes para idade, sexo e índice de massa corporal (para as outras variáveis).

 Discussão

No presente estudo realizado com adultos jovens e de meia-idade saudáveis, indivíduos com hiperuricemia, quando comparados àqueles sem esta condição, apresentaram maior adiposidade corporal total, maior estresse oxidativo e pior função endotelial, mesmo após os ajustes para potenciais fatores de confundimento. Na análise de correlação, após ajustes para fatores de confundimento, os níveis de AUS se associaram positivamente à adiposidade corporal, MDA, TG e LDL colesterol; e se correlacionaram negativamente com HDL colesterol, adiponectina e RHI.

Estudos transversais anteriores também observaram associação direta entre o AUS e parâmetros de adiposidade corporal total e/ou central em indivíduos apresentando características diferentes, como mulheres obesas no pós-menopausa,16 pacientes com diabetes tipo 217,18 e indivíduos com idades de 18 a 70 anos sem diabetes tipo 1 ou 2.3 De forma similar, estudos epidemiológicos longitudinais realizados na população geral, observaram associação entre níveis mais altos de AUS e risco aumentado de sobrepeso/obesidade.19

Os mecanismos responsáveis pela relação entre AUS elevado e maior adiposidade corporal ainda não são completamente conhecidos. Uma possível explicação envolve o consumo de frutose. O consumo excessivo de frutose (via sacarose adicionada ou xarope de milho rico em frutose) permanece como uma das causas alimentares da hiperuricemia.20 Há evidências de que a frutose causa depleção de ATP intracelular, turnover de nucleotídeos e geração de ácido úrico. A geração de ácido úrico induzida por frutose causa estresse oxidativo mitocondrial que pode, por sua vez, favorecer o acúmulo de gordura.21,22 Estudos experimentais também sugerem que o consumo de frutose pode facilitar o desenvolvimento de sobrepeso/obesidade através de outros mecanismos, tais como alteração na saciedade e aumento do consumo de alimentos.20,22 Em contrapartida, há estudos que indicam que o tecido adiposo possui abundante atividade xantina oxirredutase (semelhantemente ao fígado) e pode gerar e secretar ácido úrico: uma propriedade que é intensificada na obesidade.23

Neste estudo foi observada associação direta entre o AUS e o estresse oxidativo avaliado por níveis séricos de MDA. Este achado está de acordo com a hipótese sugerida por alguns autores, de que a relação do AUS com disfunções vasculares e metabólicas é, pelo menos, parcialmente mediada por alterações no estresse oxidativo.21,24 Vale mencionar que a associação de ácido úrico com estresse oxidativo é complexa e pode ser paradoxal.25 O ácido úrico tem a habilidade de induzir estresse oxidativo intracelular e mitocondrial, porém é um importante antioxidante presente no plasma humano25 onde pode ser responsável por, cerca de dois terços da capacidade antioxidante total através da quelação de metais e remoção de espécies reativas de oxigênio.20 Entretanto, há provas de que sob condições isquêmicas e quando o AUS está acima dos níveis normais, o ácido úrico se torna pró-oxidante.24-26 A xantina oxidase, que é uma das duas isoformas interconvertíveis da xantina-oxirredutase, usa oxigênio molecular como um aceptor de elétrons, gerando ânion superóxido e outras espécies reativas de oxigênio como subprodutos, assim elevando o estresse oxidativo que pode, em última análise, contribuir para as DCV.24,27

Alguns estudos, à semelhança da presente investigação, observaram que os níveis de AUS estavam relacionados positivamente com TG3,16,28 e negativamente com HDL colesterol.3,18,28 Os mecanismos subjacentes à relação entre AUS e TG ainda são desconhecidos,29 mas há algumas explicações possíveis. De acordo com uma delas, o ácido úrico pode induzir a lipogênese no fígado e pode bloquear a oxidação de ácidos graxos.30,31 Outros investigadores sugerem que a síntese hepática de ácidos graxos é associada à síntese “de novo” de purina, com subseqüente aceleração na produção de ácido úrico.32

No presente estudo a hiperuricemia foi associada a níveis mais baixos de adiponectina sérica. Entre os poucos estudos que avaliaram essa associação, um conduzido por Park et al.,33 recrutou 841 mulheres na pós-menopausa, com idades a partir de 50 anos e descobriu uma relação inversa, que não foi reproduzida numa análise transversal do Tromsø Study.34 Apesar de os níveis séricos de PCR-us não terem se associado significativamente com AUS, eles foram maiores em indivíduos que apresentaram hiperuricemia. Uma associação positiva entre SUA e PCR foi notada em alguns estudos realizados com octagenários,35 em mulheres pós-menopausa,10 em diabéticos do tipo 2,36 em pessoas mais velhas37 e em crianças obesas pré-puberes.38 A função endotelial comprometida observada em indivíduos com níveis mais altos de AUS no presente estudo também foi observada em estudos anteriores.4-6,9,11 Entretanto, conforme mencionado anteriormente, a maior parte deles avaliou indivíduos mais velhos e mais doentes, em contraste com o presente estudo, em que foram recrutados adultos jovens e de meia-idade saudáveis.

De acordo com Johnson et al.,39 o ácido úrico pode ser absorvido por adipócitos, onde induz estresse oxidativo, gera mediadores inflamatórios e inibe a síntese de adiponectina.39 O aumento potencial de estresse oxidativo induzido por AUS também pode favorecer resposta inflamatória e disfunção endotelial através da redução da biodisponibilidade de óxido nítrico.29 Há evidências de que o AUS também pode diminuir a produção de óxido nítrico através de outros mecanismos.38

O presente estudo se destaca pela a cuidadosa seleção de participantes, excluindo indivíduos com características que poderiam influenciar os níveis de AUS, bem como influenciar os marcadores metabólicos e vasculares ora avaliados. Por exemplo, foram excluídos(as) mulheres na pós-menopausa e idosos, pacientes em uso de qualquer tipo de medicamentos (incluindo diuréticos) e aqueles com hipertensão, diabetes ou doença renal crônica.40 Não está claro se o AUS aumentado é um agente causador ou simplesmente um marcador de DCV. O presente estudo agrega a informação de que mesmo em adultos jovens e de meia-idade saudáveis o AUS associa-se diretamente com o estresse oxidativo e com alterações metabólicas e vasculares capazes de aumentar o risco de DCV. Como limitação do estudo, salienta-se o desenho transversal, onde o achado de associação não implica necessariamente relação de causalidade.

 Conclusões

Os resultados obtidos nesse estudo sugerem que em adultos jovens e de meia-idade saudáveis, níveis séricos mais altos de ácido úrico estão associados à adiposidade corporal, a um perfil lipídico desfavorável, estresse oxidativo, inflamação e função endotelial comprometida.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pela Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ).

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a nenhuma tese ou dissertação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Universitário Pedro Ernesto - Universidade do Estado do Rio de Janeiro sob o número de protocolo 2798-CEP/HUPE-CAAE: 0243.0.228.000-10 e 1152-CEP/HUPE - CAAE: 0039.0.228.000-08. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.