Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC MyDTg47ZS6yWvKwK5RB9H3H S0066-782X2018001800810 S0066-782X2018005015101 10.5935/abc.20180180 Original Article Statin Treatments And Dosages In Children With Familial Hypercholesterolemia: Meta-Analysis Radaelli Graciane 1 Sausen Grasiele 1 Cesa Claudia Ciceri 1 Santos Francisco de Souza 2 Portal Vera Lucia 1 Neyeloff Jeruza Lavanholi 1 Pellanda Lucia Campos 1 Fundação Universitária de Cardiologia Instituto de Cardiologia Porto Alegre RS Brazil Instituto de Cardiologia - Fundação Universitária de Cardiologia - IC/FUC, Porto Alegre, RS - Brazil Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul Porto Alegre RS Brazil Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS), Porto Alegre, RS - Brazil Mailing Address: Lucia Campos Pellanda, Av. Princesa Isabel, 370, 3º andar. Postal Code 99620-000, Santana, Porto Alegre, RS - Brazil. E-mail: pellanda.pesquisa@gmail.com, metodologia.up@cardiologia.org.br

Author contributions

Conception and design of the research: Radaelli G, Pellanda LC; Acquisition of data: Radaelli G, Sausen G; Analysis and interpretation of the data: Radaelli G, Cesa CC, Pellanda LC; Statistical analysis: Radaelli G, Cesa CC; Writing of the manuscript: Radaelli G, Sausen G, Cesa CC, Santos FS; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Portal VL, Neyeloff JL, Pellanda LC.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 18 10 2018 12 2018 111 6 810 821 20 02 2018 15 05 2018 27 06 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Children with familial hypercholesterolemia may develop early endothelial damage leading to a high risk for the development of cardiovascular disease (CVD). Statins have been shown to be effective in lowering LDL cholesterol levels and cardiovascular events in adults. The effect of statin treatment in the pediatric population is not clearly demonstrated.

 Objective:

To systematically review the literature to evaluate the effects of different statins and dosages in total cholesterol levels in children and adolescents with familial hypercholesterolemia. We also aimed to evaluate statin safety in this group.

 Methods:

PubMed, EMBASE, Bireme, Web of Science, Cochrane Library, SciELO and LILACS databases, were searched for articles published from inception until February 2016. Two independent reviewers performed the quality assessment of the included studies. We performed a meta-analysis with random effects and inverse variance, and subgroup analyses were performed.

 Results:

Ten trials involving a total of 1543 patients met the inclusion criteria. Our study showed reductions in cholesterol levels according to the intensity of statin doses (high, intermediate and low): (-104.61 mg/dl, -67.60 mg/dl, -56.96 mg/dl) and in the low-density lipoprotein cholesterol level: [-105.03 mg/dl (95% CI -115.76, -94.30), I2 19.2%], [-67.85 mg/dl (95% CI -83.36, -52.35), I2 99.8%], [-58.97 mg/dl (95% CI -67.83, -50.11), I2 93.8%. The duration of statin therapy in the studies ranged from 8 to 104 weeks, precluding conclusions about long-term effects.

 Conclusion:

Statin treatment is efficient in lowering lipids in children with FH. There is need of large, long-term and randomized controlled trials to establish the long-term safety of statins.

 Keywords: Statins Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors Hypercholesterolemia Type II/genetic Children Meta-Analysis Introduction

Familial hypercholesterolemia (FH) is a dominant autosomal genetic disease. The worldwide prevalence is of 1 in 250 people affected with the heterozygous form (HeFH) of HF.1 FH is characterized by high levels of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol due the reduced hepatic capacity to remove LDL-cholesterol from blood circulation,2 which can result in early atherosclerosis development.3 Further, children with FH have damage in the endothelial function and increased intima-media thickness (IMT)4 indicating early atherogenesis.

The hydroxy-methyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA) reductase inhibitors or statins decrease the coronary morbidity and mortality in high-risk adults. They have proven to be effective in decreasing LDL-cholesterol levels and cardiovascular events in adults.5 Statins are one of the most prescribed drugs in the world6 for adults and, in usual doses, are notably safe.

The expert consensus recommends drug treatment for children older than 10 years old with LDL-cholesterol level ≥ 5 mmol/L (190 mg/dl), whose cholesterol levels remain elevated despite diet measures during the period from 8 weeks to 2 years for children ages 8-18 years. It is also considered the treatment for those with LDL-cholesterol ≥ 4 mmol/L (160 mg/dl) with the presence of two or more cardiovascular risk factors or family history of CVD.2,7

The US Food and Drug Administration (FDA)8 has approved the use of some statins like simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin and lovastatin for pediatric and adolescent patients. Pravastatin is approved for use at 8 years of age, other statins are approved for use from 10 years on. FDA8 recommends statins for children with FH, primary or genetic dyslipidemia. The treatment to reduce cholesterol levels in pediatric patients is based on evidence involving only adults.9 The effect of statins in pediatric population has been limited to short-term randomized clinical trials (RCTs).10,11

Thus, the aim of this study was to systematically review the literature to evaluate the effects of different statins and the dosages in elevated plasma levels of total cholesterol (TC), LDL- cholesterol and apolipoprotein B (APOB) and in decreased high-density lipoprotein (HDL) cholesterol levels in children and adolescents with FH. We also aimed to evaluate statin safety in this group.

 Methods

A systematic review was conducted according to Cochrane Collaboration and Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-analyses: the PRISMA Statement.12

Eligibility criteria

Studies included RCTs performed in children and adolescents from 8 to 18 years old, submitted to statin therapy for treatment of familial hypercholesterolemia. The intervention was considered as the use of statins at any dose, for at least eight weeks. Our protocol has assessed increased plasma levels of TC, LDL-cholesterol and APOB, and decreased HDL-cholesterol, in addition to seeking evidence on the effectiveness, safety and effects of statins. The RCTs were included if fulfilled the inclusion criteria and had at least one primary or secondary outcome. Studies that did not provide information on the magnitude of the intervention's effect in the control or experimental groups were excluded. When a study had several publications (or sub-studies), only the most recent was included. The other publications were used to supplement information.

 Information sources

The review protocol was registered in the International Register of Prospective Systematic Reviews (PROSPERO), under registration number: CRD42015029350. The search comprised seven online databases - PubMed, EMBASE, Bireme, Web of Science, Cochrane Library, SciELO and LILACS. It lasted from the beginning to February 2016 and was composed by entries related to the following terms: "child", "adolescents", "cholesterol", "hypercholesterolemia", "statins", "dyslipidemia", "inhibitor hidroximethylglutaril-CoA reductase". There was no language restriction and we adopted a high-sensitivity strategy for the search of randomized controlled trials.13 To identify other primary studies, the authors searched and checked for reference lists of previously published systematic reviews and meta-analyses. The detailed strategies for PubMed are in Appendix I. The strategies for other databases are available upon request.

 Study selection and data extraction

Two investigators (G.R. and G.S.), in duplicate and independently, evaluated the titles and abstracts of all articles identified by the search strategy. The abstracts that provide enough information regarding the inclusion and exclusion criteria were selected for full-text evaluation. In the second phase, the same reviewers independently evaluated the full text of these articles and made their selection in accordance with the eligibility criteria. Disagreements between reviewers were solved by consensus, and when disagreement persisted it was solved by a third reviewer (L.C.P.). These two reviewers (G.R. and G.S.) independently conducted data extraction regarding the methodological characteristics of the studies, interventions and outcomes using standardized forms. The CONSORT analysis instrument was used to evaluate methodological quality (internal and external validation) of the included clinical trials. The outcomes extracted in this meta-analysis were: TC (mg/dl), LDL-C (mg/dl), HDL-C (mg/dl), APOB (mg/dl).

 Assessment of risk of bias

Quality assessment of studies included adequate sequence generation, adequate allocation concealment, blinding of investigator, participants, and outcomes assessors, intention-to-treat analysis and description of losses and exclusions. Studies had to have a clear description of an adequate sequence generation to fulfill these criteria. The description of how the allocation list was concealed could include terms like "central", "web-base" or "telephone randomization" or computer-generation.

Intention-to-treat analysis was considered as confirmation on study assessment that the number of participants randomized and the number analyzed were identical, except for patient lost to follow-up or those who withdrew consent for study participation. Two reviewers independently performed quality assessment, and, for each criterion, studies were classified as adequate, not adequate or unclear/not reported.

 Data Synthesis and Statistical Analysis

All analyses were conducted using Software RStudio.14 For continuous outcomes, if the unit of measurement was consistent throughout trials, results were presented as weighted mean difference with 95% of confidence intervals (CIs). Calculations were performed using random effects method and the statistical method used was inverse variance. Statistical significance defined for the analyzes as p < 0.05. Statistical heterogeneity of the treatment effects among studies was assessed using Cochran's Q test and the inconsistency I2 test. In addition, sensitivity analysis of RCTs was performed to assess differences in the intervention approach (intervention group versus placebo). In studies where statins therapy compared three different arms of treatment (intervention group) versus placebo (control group), we will conduct weighted average and divide the total number of patients to the distribution of the control group.15

Results Description of studies

We initially identified 16793 potentially relevant citations from electronic databases. A total of 15 RCTs were included in the synthesis of qualitative studies and10 RCTs10,11,16-23 were selected to the quantitative analysis. Studies that were not eligible for the quantitative analysis did not provided data on cholesterol levels24-27 in a way that we could extract them from the article, and one study28 was not performed with a control group. Figure 1 shows the summary of evidence search and study selection in this review. The included studies comprised a total of 1543 subjects, and they were all full peer-reviewed publications.

Summary of evidence search and study selection.

Participants

Table 1 summarizes the characteristics of participants and included studies. The number of participants in the studies ranged from 54 to 248. A total of 934 subjects received statin therapy and 609 received placebo. The age also varied from 8 to 18 years old. The studies have evaluated different types of statins for a period of 8 to 104 weeks.

Characteristics of included studies
Study, year Randomized patients (n) intervention/placebo Participants Age range Intervention group Control group Duration of intervention Statistical significance Evaluated outcomes
Knipscheer et al., 1996 54/18 8 to 16 years Pravastatin: (1) 5 mg/day, (2) 10 mg/day, and (3) 20 mg/day Placebo 12 weeks p < 0.05 TC, LDL-C, TGs, HDL-C, apo A-I, apo B, Lp(a), VLDL-C, ALT, AST, hormones
Stein et al., 1999 67/65 10 to 17 years Lovastatin 10 mg/day for 8 weeks; 20 mg/d for 8 weeks, 40 mg/day Placebo 48 weeks p < 0.05 LDL-C, TGs, TC, HDL-C, apo A-I, apo A-II, apo B, Lp(a), testicular volume, ALT, AST, hormones, growth and development
de Jongh et al., 2002 106/69 10 to 17 years Sinvastatin 10 mg/day for 8 weeks; 20 mg/day for 8 weeks; 40 mg/day Placebo 48 weeks p < 0.05 LDL-C, CT, TGs, HDL-C, apo A-I, apo B, VLDL-C, hsCRP, ALT, AST, hormones
McCrindle et al., 2003 140/47 10 to 17 years Atorvastatin 10 mg/day; 20 mg/day if LDL ≥ 3.4 at weeks 4 Placebo 26 weeks p < 0.05 LDL-C, CT, TGs, HDL-C, apo A-I, apo B, ALT, AST, hormones
Wiegman et al., 2004 106/108 8 to 18 years Pravastatin 20 mg/day if <14 years of age; 40 mg/day if ≥ 14 years of age Placebo 104 weeks p < 0.05 LDL-C, TGs, TC, HDL-C, Lp(a), carotid IMT, growth, maturation, hormone level, liver and muscle enzymes
Clauss et al., 2005 35/19 10 to 17 years Lovastatin 20 mg/day for 4 weeks; 40 mg/day Placebo 24 weeks p ≤ 0.05 LDL-C, TGs, HDL-C, apo A-I, apo B, Lp(a), VLDL-C, ALT, AST, hormones
Rodenburg et al., 2006 90/88 8 to 8 years Pravastatin 20 mg/day if <14 years of age; 40 mg/day if ≥ 14 years of age Placebo 104 weeks p < 0.05 LDL-C, TC, TGs, HDL-C, apo B, Lp(a), VLDL-C, carotid IMT, C-reactive protein, OxLDL markers, Immune complexes
intervention/placebo Age range intervention outcomes
Van der Graaf et al. 2008 126/122 10 to 17 years Simvastatin: (1) 10 mg/day, 20 mg/day, or 40 mg/day plus ezetimibe 10 mg/day or placebo for 6 weeks; Sinvastatin: (2) 40 mg/day plus ezetimibe 10 mg/day or placebo for 27 weeks; All subjects received open-label: (3) simvastatin 10 mg/day or 20 mg/day plus ezetimibe 10 mg/day for 20 weeks; Placebo 53 weeks p < 0.05 LDL-C, TC, TGs, HDL-C, apo B
Avis et al., 2010 131/46 10 to 17 years Rosuvastatin: 5 mg/day, 10 mg/day, 20mg/day Placebo 12 weeks p < 0.05 ALT, AST, CK, GFR, urine, TC, LDL-C, TGs, HDL-C, apo A-I, apoB
Braamskamp et al., 2015 79/27 6 to 17 years Pitavastatin: 1 mg/day, 2 mg/day, 4 mg/day Placebo 12 weeks p < 0.05 TC, LDL-C, HDL-C, TGs, apo A-I, apoB

Abbreviations: hsCRP: high-sensitivity c-reactive protein, ALT: alanine aminotransferase, AST: aspartate aminotransferase, CK: creatine phosphokinase, apo B: apolipoprotein B, apo A-I: apolipoprotein A-I, apo A-II: apolipoprotein A-II, DHEAS: cortisol and dehydroepiandrosterone sulfate, FSH: follicle-stimulating hormone, LH: lutropin, IMT: carotid intima-media thickness, CK: creatine kinase, GFR: glomerular filtration rate; sPLA2: secretory phospholipase A2, TGs: triglyceride, VLDL-C: very low dfensity lipoprotein - cholesterol, LDL-C: low-density lipoprotein - cholesterol, TC: total cholesterol, HDL-C: high density lipoproteins - cholesterol, Lp(a): lipoprotein, Lp-PLA2: lipoprotein-associated phospholipase A2, OxLDL markers: oxidized low-density lipoprotein.

 Risk of bias in included studies Allocation Generation of sequence

The generation of the allocation sequence was adequate in two studies since the sequence was computer-generated.10,18 The remaining ten studies were described as randomized, but no further details of the process were given (Table 2).

Risk of bias of included studies
Study, year Adequate sequence generation Allocation concealmenta Blinding of investigator Blinding of participant Blinding of outcome assessors Intention - to-treat analysisb Description of losses and exclusions
Knipscheer et al., 1996 Not reported Unclear Not reported Not reported Not reported Yes No
Stein et al., 1999 Not reported Unclear Not reported Not reported Not reported Yes Yes
de Jongh et al., 2002 Not reported Unclear Not reported Not reported Not reported Yes Yes
McCrindle et al., 2003 Not reported Unclear Not reported Not reported Not reported Yes Yes
Wiegman et al., 2004 Yes Unclear Not reported Not reported Not reported No Yes
Clauss et al., 2005 Yes Adequate Not reported Not reported Not reported Yes Yes
Rodenburg et al., 2006 Not reported Unclear Not reported Not reported Not reported Yes No
Van der Graaf et al. 2008 Not reported Unclear Not reported Not reported Not reported Yes Yes
Avis et al., 2010 Not reported Unclear Not reported Not reported Not reported Yes Yes
Braamskamp et al., 2015 Not reported Unclear Not reported Not reported Not reported Yes Yes

Allocation concealment: Adequate (randomization method described that prevents caregivers or investigators from interfering or identifying before randomization; Unclear (randomization stated but no further information provided).

Intention-to-treat analysis: Intention-to-treat and completeness of follow-up are assessed by results available at the end of trial. Yes (specified by authors and confirmed by our analysis), No (specified or not specified by authors but no evidence of intention-to-treat confirmed by our analysis).

 Concealment of allocation

None of the included studies described how the allocation sequence was concealed from the investigators, the outcome assessors or the participants in the study (Table 2).

 Blinding

All studies were described as double blind, indicating that participants and those participating in treatment procedures were blinded to treatment (Table 2).

 Incomplete outcome data

From the studies included, 90% reported intention-to-treat analyses and 80% described losses due to follow-up and exclusions.

 Effects of interventions Statins versus placebo

All included studies describe the use of therapy with statins: atorvastatin,16 lovastatin,10,21 pravastatin,17,18,19 rosuvastatin,20 simvastatin11,22 and pitavastatin.23 The dosage and duration of treatment with statins varied between them (Table 1). The detailed analyzes are in Appendix II, III, IV, and V.

 Change in Total cholesterol

Ten of the included studies evaluated the effect of statin therapy on the TC level.10,11,16-23 A subgroup analysis was performed in line with the intensity of statin doses, classified according to expected LDL-cholesterol reduction effect29: ≤ 30% as low; 30-40%, intermediate, and ≥ 40%, high. In this analysis, all subgroups maintained significant reductions in cholesterol levels (-104.61 mg/dl, -67.60 mg/dl, -56.96 mg/dl), and intragroup heterogeneity was lower (18%, 99.7%, 95.4%). This analysis explained 99.4% of the original heterogeneity found in the main analysis (Figure 2).

Forest plots showing the effect of statin therapy (high, intermediate and low dose) on total cholesterol (TC) levels.

Change in LDL-cholesterol level

Ten included studies evaluated the effect of statin therapy on the LDL-cholesterol level.10,11,16-23 All subgroup analysis demonstrated significant reduction in this level: [-105.03 mg/dl (95% CI -115.76, -94.30), I2 19.2%], [-67.85 mg/dl (95% CI -83.36, -52.35), I2 99.8%], [-58.97 mg/dl (95% CI -67.83, -50.11), I2 93.8%], (Figure 3). The detailed analyzes are in Appendices II, III, IV, and V.

Forest plots showing the effect of statin therapy (high, intermediate and low dose) on low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels.

Discussion

We quantitatively analyzed ten randomized placebo-controlled trials in children with FH. Studies showed a clinically significant reduction in LDL-cholesterol levels in children treated with statin, compared to those treated with placebo. In addition, therapy with statins slightly increased HDL-cholesterol. The reduction in LDL-cholesterol levels varied between studies, probably due to different statins and dosages, and, possibly due to different settings of HeFH.

In our meta-analysis, the results of all studies using statins were combined. All statins included present a common mechanism of action, i.e., inhibition of hydroxy-methyl-glutary-Coa. All statins have shown beneficial effects in lowering lipid levels and have been approved for use in adult patients with dyslipidemia.

When comparing some results: the study using lovastatin to evaluate efficacy and safety in children, focusing on female population, concluded that the lovastatin group showed a reduction in LDL-cholesterol levels of 23% to 27% against an increase of 5% in the placebo group (p < 0.001), TC of 17% to 22%, and APOB of 20% to 23%.10 Whereas another study with young male patients,21 lasting 24 weeks, lovastatin significantly reduced LDL-cholesterol levels at all dosages compared with placebo (17%, 24%, 27% with dosage of 10, 20, and 40 mg/day, respectively; p < 0.001). Further treatment with the dose of lovastatin at 40 mg/day (from 24 to 48 weeks) reduced LDL-cholesterol by 25% compared to placebo (p < 0.001).

In a study with pravastatin, the assessed primary efficacy outcome was the IMT, showing a significant difference between pravastatin versus placebo (p = 0.02).18 Also, pravastatin reduced LDL-cholesterol levels (-24.1%) versus placebo (+0.3%) and p < 0.001. The authors suggest that IMT findings and efficacy of treatment with pravastatin in this study should be limited to children with FH.

The efficacy results of this study were similar to others. At the end of 48 weeks, patients treated with simvastatin showed statistically significant reductions in LDL- cholesterol levels (-41%), TC (31%), APOB (-34%), very low-density lipoprotein (VLDL) cholesterol (-21%) and triglycerides (TG) (-9%).11 In the study of atorvastatin versus placebo, there was an average reduction in LDL-cholesterol (40%), TC (32%), TG (12%) and APOB (34%) in the atorvastatin group compared to the placebo group (p <0.001). The increase in HDL-cholesterol levels (2.8%) was also statistically significant.16 In the study comparing rosuvastatin versus placebo, changes in LDL-cholesterol, TC, and APOB levels were statistically significant compared to placebo for all three doses (5 mg, 10 mg, 20 mg) (p < 0.001).19

Most of the studies included in this meta-analysis focused on the effect of statins on LDL. As seen in these results in children with FH, statins are effective in lowering LDL-cholesterol and TC levels. The effectiveness of reducing the LDL-cholesterol and TC levels with statin treatment is consistent in all RCTs analyzed. The effects of statins on other levels of lipids, such as HDL-cholesterol and TG are not so consistent; that is why the results are not extrapolated to the entire pediatric population. Patients without FH must focus on changes in lifestyle first, before relying on a drug to improve their cholesterol levels.

The included studies had essential elements that determine the quality of studies, which are important for the generation of evidence. Conducting a randomized controlled trial in the pediatric population is not as common as in adults. However, there is a lack of a recognized methodology to assess the quality of pediatric studies. That is the reason why we used the clinical testing format, as used in the adult population.

The adverse event profile of a pharmacological agent is a particular concern in pediatric population. Thus, in general, data suggest that the risk of adverse events in children treated with statins are similar to those observed in adults treated with statin, at least in the short term. Studies evaluated the effect of statin therapy on clinical outcomes, hormonal status, biochemical measures of growth, nutrition and liver or kidney toxicity. For most of these parameters, there was no statistically significant difference between treatment and placebo groups. There were no reports of serious adverse events. Hepatic transaminase elevation and Creatine-phosphokinase, which are of particular concern in adults, did not differ in the studied groups.

Current guidelines for FH indicate pharmacological treatment in affected subjects between 8 to 10 years and in younger children only with extreme elevation of LDL-cholesterol and associated risk factors, having risk for premature CAD.30-33 Statins can be considered as first line treatment in children with HeFH and having an increase of LDL, after changes in diet and lifestyle. Response to treatment with statins should be assessed in 1 to 3 months after the start of therapy and periodically thereafter according to guidelines.34 Children treated with statins should also be frequently monitored for adverse events (for example, hepatic transaminases, creatine kinase, liver enzymes) and statins are contraindicated during pregnancy.34 There is also a need for further studies to evaluate the safety of these pediatric patients throughout their lives. The results for the growth and sexual development should be considered in children under 10 years of age. Future studies should seek to include pediatric patients with secondary forms of dyslipidemia and start examining the combination of therapy in children.

However, we found some limitations in these studies. One of them is the duration of statin therapy in the included studies, which ranged from 8 to 104 weeks, whereas in the clinical practice, patients with FH are subjected to continue with statin treatment for the rest of their lives, once the therapy was initiated.35 Another limitation of these studies is the conduction only in children with FH and children with secondary dyslipidemia were not included.35 They also do not include information on the use of high doses of statins, such as those used in adults. Besides, the long-term efficacy data also are not available and remain unknown.

Braamskamp et al.36 published the first study evaluating hormonal concentrations of FH subjects before and 10 years after the start of treatment with statins, compared with their unaffected siblings, which minimizes genetic and environmental variation between groups. Their results demonstrated that the hormone concentrations in patients with FH are among the reference range compared to their unaffected siblings.

 Conclusion

Based on the evidence available in this meta-analysis, statins significantly reduced LDL-cholesterol in children with HeFH. However, there is no data regarding long-term outcomes of both effectiveness and safety.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Graciane Radaelli, from Programa de Pós Graduação - Fundação Universitária de Cardiologia (IC-FUC).

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

 PuBMed Search Strategy

#1. Search (Child OR Adolescent)

#2. Search (Hypercholesterolemia OR Statin OR Dyslipidemias OR Cholesterol OR Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase inhibitors)

#3. Search (randomized controlled trial[pt] OR controlled clinical trial[pt] OR randomized controlled trials[mh] OR random allocation [mh] OR double-blind method[mh] OR single-blind method[mh] OR clinical trial[pt] OR clinical trials[mh] OR ("clinical trial"[tw]) OR ((singl*[tw] OR doubl*[tw] OR trebl*[tw] OR tripl*[tw]) AND (mask*[tw] OR blind*[tw])) OR ("latin quare"[tw]) OR placebos[mh] OR placebo*[tw] OR random*[tw] OR research design[mh:noexp] OR comparative studies[mh] OR evaluation studies[mh] OR follow-up studies[mh] OR prospective studies[mh] OR cross-over studies[mh] OR control* [tw] OR prospectiv*[tw] OR olunteer*[tw]) NOT (animal[mh] NOT human[mh])

#4. Search (#1 AND #2 AND #3)

Forest plots showing the effect of statin therapy on total cholesterol (TC) levels.

Forest plots showing the effect of statin therapy on low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels

Forest plots showing the effect of statin therapy on high-density lipoprotein (HDL) cholesterol levels.

Forest plots showing the effect of statin therapy on apolipoprotein B levels.

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Considering statins for cholesterol-reduction inchildren if lifest yle and diet changes do not improve their health: a review of the risks and benefits. Vasc Health Risk Manag. 2010;7:1-14. O'Gorman CS O'Neill M Conwell L Considering statins for cholesterol-reduction inchildren if lifest yle and diet changes do not improve their health: a review of the risks and benefits Vasc Health Risk Manag 2010 7 1 14 11 Clauss SB, Holmes KW, Hopkins P, Stein E, Cho M, Tate A, et al. Efficacy and safety of lovastatin therapy in adolescent girls with heterozygous familial hypercholesterolemia. Pediatrics. 2005;116(3):682-8. Clauss SB Holmes KW Hopkins P Stein E Cho M Tate A Efficacy and safety of lovastatin therapy in adolescent girls with heterozygous familial hypercholesterolemia Pediatrics 2005 116 3 682 688 12 de Jongh S, Ose L, Szamosi T, Gagné C, Lambert M, Scott R, et al. 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Robinson KA Dickersin K Development of a highly sensitive search strategy for the retrieval of reports of controlled trials using PubMed Int J Epidemiol 2002 31 1 150 153 15 Verzani, John. Getting Started with RStudio. California: O'Reilly Media; 2011. Verzani John Getting Started with RStudio California O'Reilly Media 2011 16 Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, et al. Measuring inconsistency in metaanalyses. BMJ. 2003;327(7414):557-60. Higgins JP Thompson SG Deeks JJ Measuring inconsistency in metaanalyses BMJ 2003 327 7414 557 560 17 McCrindle BW, Ose L, Marias DA. Efficacy and safety of atorvastatin in children and adolescents with familial hypercholesterolemia or severe hyperlipidemia: a multicenter, randomized, placebo-controlled trial. J Pediatr. 2003;143(1):74-80. McCrindle BW Ose L Marias DA Efficacy and safety of atorvastatin in children and adolescents with familial hypercholesterolemia or severe hyperlipidemia: a multicenter, randomized, placebo-controlled trial J Pediatr 2003 143 1 74 80 18 den Ende A, et al. Short-term efficacy and safety of pravastatin in 72 children with familial hy-percholesterolemia. Pediatr Res. 1996;39(5):867-71. den Ende A Short-term efficacy and safety of pravastatin in 72 children with familial hy-percholesterolemia Pediatr Res 1996 39 5 867 871 19 Wiegman A, Hutten BA, de Groot E, Rodenburg J, Bakker HD, Büller HR, et al. Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;292(3):331-7. Wiegman A Hutten BA de Groot E Rodenburg J Bakker HD Büller HR Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial JAMA 2004 292 3 331 337 20 Rodenburg J, Vissers MN, Wiegman A, Miller ER, Ridker PM, Witztum JL, et al. Oxidized low-density lipoprotein in children with familial hypercholesterolemia and unaffected siblings: effect of pravastatin. J Am Coll Cardiol. 2006;47(9):1803-10. Rodenburg J Vissers MN Wiegman A Miller ER Ridker PM Witztum JL Oxidized low-density lipoprotein in children with familial hypercholesterolemia and unaffected siblings: effect of pravastatin J Am Coll Cardiol 2006 47 9 1803 1810 21 Avis HJ, Hutten BA, Gagné C, Langslet G, McCrindle BW, Wiegman A, et al. Efficacy and safety of rosuvastatin therapy for children with familial hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2010;55(11):1121-6. Avis HJ Hutten BA Gagné C Langslet G McCrindle BW Wiegman A Efficacy and safety of rosuvastatin therapy for children with familial hypercholesterolemia J Am Coll Cardiol 2010 55 11 1121 1126 22 Stein EA1, Illingworth DR, Kwiterovich PO Jr, Liacouras CA, Siimes MA, Jacobson MS, et al. Efficacy and safety of lovastatin in adolescent males with heterozygous familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial. JAMA 1999;281(2):137-44. Stein EA1 Illingworth DR Kwiterovich PO Jr Liacouras CA Siimes MA Jacobson MS Efficacy and safety of lovastatin in adolescent males with heterozygous familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial JAMA 1999 281 2 137 144 23 van der Graaf A, Cuffie-Jackson C, Vissers MN, Trip MD, Gagné C, Shi G, et al. Efficacy and safety of coadministration of ezetimibe and simvastatin in adolescents with heterozygous familial hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2008;52(17):1421-9. van der Graaf A Cuffie-Jackson C Vissers MN Trip MD Gagné C Shi G Efficacy and safety of coadministration of ezetimibe and simvastatin in adolescents with heterozygous familial hypercholesterolemia J Am Coll Cardiol 2008 52 17 1421 1429 24 Braamskamp MJ, Stefanutti C, Langslet G, Drogari E, Wiegman A, Hounslow N, et al. "Efficacy and safety of pitavastatin in children and adolescents at high future cardiovascular risk." J Pediatr. 2015;167(2):338-43. Braamskamp MJ Stefanutti C Langslet G Drogari E Wiegman A Hounslow N "Efficacy and safety of pitavastatin in children and adolescents at high future cardiovascular risk." J Pediatr 2015 167 2 338 343 25 Koeijvoets KC, Rodenburg J, Hutten BA, Wiegman A, Kastelein JJ, Sijbrands EJ. Low-density lipoprotein receptor genotype and response to pravastatin in children with familial hypercholesterolemia: substudy of an intima-media thickness trial. Circulation. 2005;112(20):3168-73. Koeijvoets KC Rodenburg J Hutten BA Wiegman A Kastelein JJ Sijbrands EJ Low-density lipoprotein receptor genotype and response to pravastatin in children with familial hypercholesterolemia: substudy of an intima-media thickness trial Circulation 2005 112 20 3168 3173 26 Rodenburg J, Vissers MN, Wiegman A, van Trotsenburg AS, van der Graaf A, de Groot E, et al. Statin treatment in children with familial hypercholesterolemia: the younger, the better. Circulation 2007;116(6):664-8. Rodenburg J Vissers MN Wiegman A van Trotsenburg AS van der Graaf A de Groot E Statin treatment in children with familial hypercholesterolemia: the younger, the better Circulation 2007 116 6 664 668 27 Ryu SK, Hutten BA, Vissers MN, Wiegman A, Kastelein JJ, Tsimikas S. Lipoprotein-associated phospholipase A2 mass and activity in children with heterozygous familial hypercholesterolemia and unaffected siblings: effect of pravastatin. J Clin Lipidol 2011;5(1):50-6. Ryu SK Hutten BA Vissers MN Wiegman A Kastelein JJ Tsimikas S Lipoprotein-associated phospholipase A2 mass and activity in children with heterozygous familial hypercholesterolemia and unaffected siblings: effect of pravastatin J Clin Lipidol 2011 5 1 50 56 28 Braamskamp MJ, Tsimikas S, Wiegman A, Kastelein JJ, Hutten BA. Statin therapy and secretory phospholipase A(2) in children with heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2013;229(2):404-7. Braamskamp MJ Tsimikas S Wiegman A Kastelein JJ Hutten BA Statin therapy and secretory phospholipase A(2) in children with heterozygous familial hypercholesterolemia Atherosclerosis 2013 229 2 404 407 29 Lambert M, Lupien PJ, Gagné C, Lévy E, Blaichman S, Langlois S, et al. Treatment of familial hypercholesterolemia in children and adolescents: effect of lovastatin. Pediatrics. 1996;97(5):619-28. Lambert M Lupien PJ Gagné C Lévy E Blaichman S Langlois S Treatment of familial hypercholesterolemia in children and adolescents: effect of lovastatin Pediatrics 1996 97 5 619 628 30 Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. Bmj. 2003;326(7404):1423. Law MR Wald NJ Rudnicka AR Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis Bmj 2003 326 7404 1423 1423 31 Watts GF, Gidding S, Wierzbicki AS, Toth PP, Alonso R, Brown WV, et al. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolemia from the International FH Foundation. J Clin Lipidol. 2014;8(3):148-72. Watts GF Gidding S Wierzbicki AS Toth PP Alonso R Brown WV Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolemia from the International FH Foundation J Clin Lipidol 2014 8 3 148 172 32 Daniels SR, Gidding SS, de Ferranti SD; National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Pediatric aspects of familial hypercholesterolemias: recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2011;5(3 Suppl):S30-7. Daniels SR Gidding SS de Ferranti SD National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia Pediatric aspects of familial hypercholesterolemias: recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia J Clin Lipidol 2011 5 3 Suppl S30 S37 33 Vuorio A, Kuoppala J, Kovanen PT, Humphries SE, Strandberg T, Tonstad S, et al. Statins for children with familial hypercholesterolemia. Cochrane Database Syst Rev. 2010;7(7):CD006401. Vuorio A Kuoppala J Kovanen PT Humphries SE Strandberg T Tonstad S Statins for children with familial hypercholesterolemia Cochrane Database Syst Rev 2010 7 7 CD006401 CD006401 34 Descamps OS, Tenoutasse S, Stephenne X, Gies I, Bealouye V, Lebrethon MC, et al. Management of familial hypercholesterolemia in children and young adults: consensus paper developed by a panel of lipidologists, cardiologists, paediatricians, nutritionists, gastroenterologists, general practitioners and a patient organization. Atherosclerosis. 2011;218(2):272-80. Descamps OS Tenoutasse S Stephenne X Gies I Bealouye V Lebrethon MC Management of familial hypercholesterolemia in children and young adults: consensus paper developed by a panel of lipidologists, cardiologists, paediatricians, nutritionists, gastroenterologists, general practitioners and a patient organization Atherosclerosis 2011 218 2 272 280 35 Gidding SS, Champagne MA, de Ferranti SD, Defesche J, Ito MK, Knowles JW, et al. The Agenda for Familial Hypercholesterolemia A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2015;132(22):2167-92. Gidding SS Champagne MA de Ferranti SD Defesche J Ito MK Knowles JW The Agenda for Familial Hypercholesterolemia A Scientific Statement From the American Heart Association Circulation 2015 132 22 2167 2192 36 Braamskamp MJ, Kusters DM, Wiegman A, Avis HJ, Wijburg FA, Kastelein JJ, et al. Gonadal steroids, gonadotropins and DHEAS in young adults with familial hypercholesterolemia who had initiated statin therapy in childhood. Atherosclerosis. 2015;241(2):427-32. Braamskamp MJ Kusters DM Wiegman A Avis HJ Wijburg FA Kastelein JJ Gonadal steroids, gonadotropins and DHEAS in young adults with familial hypercholesterolemia who had initiated statin therapy in childhood Atherosclerosis 2015 241 2 427 432 Artigo Original Tratamentos e Dosagens de Estatinas em Crianças com Hipercolesterolemia Familiar: Uma Meta-Análise Radaelli Graciane 1 Sausen Grasiele 1 Cesa Claudia Ciceri 1 Santos Francisco de Souza 2 Portal Vera Lucia 1 Neyeloff Jeruza Lavanholi 1 Pellanda Lucia Campos 1 Instituto de Cardiologia - Fundação Universitária de Cardiologia - IC/FUC, Porto Alegre, RS - Brasil Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS), Porto Alegre, RS - Brasil Correspondência: Lucia Campos Pellanda, Av. Princesa Isabel, 370, 3º andar. CEP 99620-000, Santana, Porto Alegre, RS - Brasil. E-mail: pellanda.pesquisa@gmail.com, metodologia.up@cardiologia.org.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Radaelli G, Pellanda LC; Obtenção de dados: Radaelli G, Sausen G; Análise e interpretação dos dados: Radaelli G, Cesa CC, Pellanda LC; Análise estatística: Radaelli G, Cesa CC; Redação do manuscrito: Radaelli G, Sausen G, Cesa CC, Santos FS; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Portal VL, Neyeloff JL, Pellanda LC.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamentos:

Crianças com hipercolesterolemia familiar podem desenvolver dano endotelial precoce, aumentando o risco de desenvolver doenças cardiovasculares. As estatinas tiveram sua eficácia em diminuir níveis de colesterol LDL e eventos cardiovasculares em adultos comprovada. O efeito das estatinas na população pediátrica não está claramente demonstrado.

 Objetivo:

Revisar sistematicamente a literatura para avaliar os efeitos e a segurança de diferentes estatinas e suas dosagens nos níveis de colesterol total em crianças e adolescentes com hipercolesterolêmica familiar.

 Métodos:

Artigos publicados desde o início até fevereiro de 2016 foram pesquisados nas bases PubMed, EMBASE, Bireme, Web of Science, Cochrane Library, SciELO e LILACS. Dois revisores independentes avaliaram a qualidade dos estudos incluídos. Realizamos meta-análise com efeitos aleatórios e variância inversa. Análises de subgrupos foram realizadas.

 Resultados:

Dez ensaios envolvendo 1.543 pacientes preencheram os critérios de inclusão. Em nosso estudo, as análises demostraram reduções nos níveis de colesterol, de acordo com a intensidade das doses de estatina (alta, intermediária e baixa): (-104,61 mg/dl, -67,60 mg/dl, -56,96 mg/dl) e no nível de lipoproteínas de baixa densidade: [-105,03 mg/dl (IC95% -115.76, -94.30), I2 19.2%], [-67.85 mg/dl (IC95% -83.36, -52.35), I2 99.8%], [-58.97 mg/dl (IC95% -67.83, -50.11), I2 93,8%. A duração da terapia com estatina variou de 8 a 104 semanas, impedindo conclusões sobre os efeitos a longo prazo.

 Conclusão:

O tratamento com estatinas é eficiente na redução de lipídios em crianças com hipercolesterolemia familiar. É necessário realizar ensaios controlados randomizados de longo prazo para estabelecer a segurança do uso de estatinas a longo prazo.

 Palavras-chave: Estatinas Inibidores de Hidroximetilglutaril-CoA Redutases Hipercolesterolemia II/genética Crianças Meta-análise Introdução

A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença genética autossômica dominante. Sua prevalência mundial é 1 pessoa afetada em 250 com a forma heterozigótica (HFHe) da HF.1 É caracterizada por níveis elevados de lipoproteína de baixa densidade (LDL), devido à capacidade hepática reduzida de remover o colesterol LDL da circulação sanguínea,2 o que pode resultar em desenvolvimento precoce de aterosclerose.3 Além disso, crianças com HF apresentam danos na função endotelial e aumento da espessura médio-intimal (EMI),4 indicando aterogênese precoce.

Os inibidores da hidroximetil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase ou estatinas diminuem a morbidade e mortalidade coronariana em adultos com alto risco. Sua eficácia na diminuição dos níveis de colesterol LDL e eventos cardiovasculares em adultos foi comprovada.5 As estatinas são uma das drogas mais prescritas no mundo6 para adultos e, em doses usuais, são natadamente seguras.

O consenso entre especialistas é o tratamento medicamentoso para crianças com mais de 10 anos com nível de colesterol LDL ≥5 mmol/L (190 mg/dl), que permanecem elevados apesar das medidas dietéticas durante 8 semanas a 2 anos com idade entre 8 e 18 anos. Considera-se também o tratamento quando o colesterol LDL ≥ 4 mmol/L (160 mg/dl) e na presença de dois ou mais fatores de risco cardiovascular ou história familiar de doença cardiovascular (DCV).2,7

A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA8 aprovou o uso de algumas estatinas, tais como sinvastatina, atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina e lovastatina em pacientes pediátricos e adolescentes. Pravastatina é aprovada a partir dos 8 anos de idade, enquanto outras são aprovadas a partir dos 10 anos. A FDA8 recomenda estatinas para crianças com HF, dislipidemia primária ou genética. O tratamento para reduzir os níveis de colesterol em pacientes pediátricos é baseado em evidências envolvendo apenas adultos.9 O efeito conhecido das estatinas na população pediátrica limita-se a ensaios clínicos randomizados (ECRs) de curta duração.10,11

Logo, o objetivo deste estudo foi revisar sistematicamente a literatura para avaliar os efeitos de diferentes estatinas e dosagens nos níveis plasmáticos elevados de colesterol total (CT), colesterol LDL e apolipoproteína B (APOB) e diminuição do colesterol HDL (lipoproteína de alta densidade) em crianças e adolescentes com HF. Objetivamos também avaliar a segurança das estatinas neste grupo.

 Métodos

Foi conduzida uma revisão sistemática com base na Cochrane Collaboration and Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-analysis, a declaração PRISMA.12

Critério de eligibilidade

Os estudos incluíram ECRs conduzidos com crianças e adolescentes de 8 a 18 anos de idade, submetidos a terapia com estatinas para hipercolesterolemia familiar. O uso e estatinas em qualquer dose, por pelo menos oito semanas foi considerado "intervenção". Nosso protocolo avaliou o aumento dos níveis plasmáticos de CT, colesterol LDL e APOB e diminuição do colesterol HDL, além de buscar evidências sobre a eficácia, segurança e efeitos das estatinas. Os ECRs eram incluídos quando preenchiam os critérios de inclusão e tinham pelo menos um desfecho primário ou secundário. Estudos sem informações sobre a magnitude do efeito da intervenção nos grupos controle ou experimental foram excluídos. Caso um estudo apresentasse várias publicações (ou subestudos), apenas o mais recente era incluído. As demais publicações foram usadas para suplementar informações.

 Fontes de informação

O protocolo de revisão foi registrado no Registro Internacional de Revisões Sistemáticas Prospectivas (PROSPERO), sob número CRD42015029350. A busca foi feita em sete bases de dados online: PubMed, EMBASE, Bireme, Web of Science, Biblioteca Cochrane, SciELO e LILACS e compreendeu seu início até fevereiro de 2016, tendo sido composta por verbetes relacionados aos seguintes termos: "child", "adolescents", "cholesterol", "hypercholesterolemia", "statins", "dyslipidemia", "inhibitor hidroximethylglutaril-CoA reductase". Não houve restrição de idioma e foi adotada uma estratégia de alta sensibilidade para a busca de ensaios clínicos randomizados.13 Para identificar outros estudos primários, os autores pesquisaram e verificaram listas de referências presentes em revisões sistemáticas e meta-análises publicadas anteriormente. As estratégias detalhadas para o PubMed estão no Apêndice I e, para os demais bancos de dados, estão disponíveis mediante solicitação.

 Seleção de estudos e coleta de dados

Dois investigadores (G.R. e G.S.), em dupla e de forma independente, avaliaram os títulos e resumos de todos os artigos identificados pela estratégia de busca. Os resumos com informações suficientes para os critérios de inclusão e exclusão foram selecionados para avaliação do texto integral. Na segunda fase, os mesmos revisores avaliaram independentemente o texto completo desses artigos e fizeram sua seleção de acordo com os critérios de elegibilidade. Desacordos entre os revisores foram resolvidos por consenso e, caso não houvesse resolução, um terceiro revisor (L.C.P.) deu um parecer. Esses dois revisores (G.R. e G.S.) fizeram a coleta de dados de forma independente quanto às características metodológicas dos estudos, intervenções e resultados, usando formulários padronizados. A ferramenta CONSORT foi utilizada para avaliar a qualidade metodológica (validação interna e externa) dos ensaios clínicos incluídos. Os resultados buscados nesta meta-análise foram: TC (mg/dl), colesterol LDL (mg/dl), colesterol HDL (mg/dl), APOB (mg/dl).

 Avaliação do risco de viés

A avaliação da qualidade dos estudos incluiu geração de sequência adequada, ocultação de alocação adequada, cegamento do investigador, dos participantes e avaliadores de resultados, análise de intenção de tratamento e descrição de perdas e exclusões. Os estudos precisavam descrever claramente uma geração de sequências adequada para atender a esses critérios. A descrição de como a lista de alocação foi ocultada pode incluir termos como "central", "web-base" ou "telephone randomization" ou geração de computadores.

A análise da intenção de tratamento considerou a confirmação de que o número de participantes randomizados e o número analisado eram idênticos, exceto pacientes com acompanhamento perdido ou que se abstiveram do consentimento para participar do estudo. Dois revisores avaliaram, independentemente, a qualidade e, para cada critério, os estudos foram classificados como adequados, não adequados ou incertos/não relatados.

 Síntese de dados e análise estatística

Todas as análises foram feitas no Software RStudio.14 Para resultados contínuos, se a unidade de medida permaneceu consistente ao longo dos ensaios, os resultados eram apresentados como diferença de média ponderada com intervalos de confiança 95% (IC95%). Os cálculos foram realizados pelo método de efeitos aleatórios e o método estatístico utilizado foi o de variância inversa. A significância estatística definida para as análises foi p < 0,05. A heterogeneidade estatística dos efeitos do tratamento entre os estudos foi avaliada pelo teste Q de Cochran e o teste de inconsistência I.2 Além disso, foi feita análise de sensibilidade dos ECRs para avaliar as diferenças na abordagem de intervenção (grupo intervenção versus placebo). Nos estudos em que a terapia com estatinas comparou três braços diferentes de tratamento (grupo intervenção) e o placebo (grupo controle), realizaremos a média ponderada e dividiremos o número total de pacientes pela distribuição do grupo controle.15

Resultados Descrição dos estudos

Inicialmente, identificamos 16.793 citações potencialmente relevantes em bancos de dados eletrônicos. Quinze ECRs foram incluídos na síntese de estudos qualitativos e 10 ECRs10,11,16-23 foram selecionados para a análise quantitativa. Estudos não elegíveis para a análise quantitativa não traziam dados sobre os níveis de colesterol24-27 de forma que pudéssemos extraí-los do artigo, e um estudo28 não tinha grupo controle. A Figura 1 mostra o resumo da busca de evidências e seleção de artigos para esta revisão. Os estudos selecionados englobavam 1.543 assuntos e todos eram revisões por pares.

Resumo da busca por evidências e seleção de estudos.

Participantes

A Tabela 1 resume as características dos participantes e estudos selecionados. O número de participantes nos estudos variou de 54 a 248. Ao todo, 934 indivíduos receberam terapia com estatina e 609 receberam placebo. A idade também variou de 8 a 18 anos, e os estudos avaliaram diferentes tipos de estatinas por um período de 8 a 104 semanas.

Características dos estudos selecionados
Estudo, ano Pacientes randomizados (n) Faixa etária dos participantes Grupo Intervenção Grupo controle Duração da intervenção Significância estatística Resultados avaliados
Knipscheer et al.,17 1996 54/18 8-16 anos Pravastatina: (1) 5 mg/dia, (2) 10 mg/dia, and (3) 20 mg/dia Placebo 12 semanas p < 0,05 CT, C-LDL, TGs, C-HDL, apo A-I, apo B, Lp(a), C-VLDL, ALT, AST, hormônios
Stein et al.,21 1999 67/65 10- 17 anos Lovastatina 10 mg/dia por 8 semanas; 20 mg/d por 8 semanas, 40 mg/dia Placebo 48 semanas p < 0,05 C-LDL, TGs, CT, C-HDL, apo A-I, apo A-II, apo B, Lp(a), volume testicular, ALT, AST, hormônios, crescimento e desenvolvimento
de Jongh et al.,11 2002 106/69 10-17 anos Sinvastatina 10 mg/dia por 8 semanas; 20 mg/dia por 8 semanas; 40 mg/dia Placebo 48 semanas p < 0,05 C-LDL, CT, TGs, C-HDL, apo A-I, apo B, C-VLDL, PCRas, ALT, AST, hormônios
McCrindle et al.16, 2003 140/47 10-17 anos Atorvastatina 10 mg/dia; 20 mg/dia se LDL ≥ 3.4 na semana 4 Placebo 26 semanas p < 0,05 C-LDL, CT, TGs, C-HDL, apo A-I, apo B, ALT, AST, hormônios
Wiegman et al.,18 2004 106/108 8-18 anos Pravastatina 20 mg/dia se <14 anos; 40 mg/dia se ≥ 14 anos Placebo 104 semanas p < 0,05 C-LDL, TGs, CT, C-HDL, Lp(a), EMI da carótida, crescimento, maturação, nível hormonal, enzimas do fígado e músculos
Clauss et al.10, 2005 35/19 10-17 anos Lovastatina 20 mg/dia por 4 semanas; 40 mg/dia Placebo 24 semanas p ≤ 0,05 C-LDL, TGs, C-HDL, apo A-I, apo B, Lp(a), C-VLDL, ALT, AST, hormônios
Rodenburg et al.,19 2006 90/88 8-8 anos Pravastatina 20 mg/dia se <14 anos; 40 mg/dia se ≥ 14 anos Placebo 104 semanas p < 0,05 C-LDL, CT, TGs, C-HDL, apo B, Lp(a), C-VLDL, carotid EMI, proteína C-reativva, marcadores LDLox, complexos imunes
intervenção/placebo
Van der Graaf et al.22. 2008 126/122 10 -17 anos Simvastatina: (1) 10 mg/dia, 20 mg/dia, ou 40 mg/dia mais ezetimibe 10 mg/dia ou placebo por 6 semanas; Sinvastatina: (2) 40 mg/dia mais ezetimibe 10 mg/dia ou placebo por 27 semanas; Todos os pacientes receberam tratamento open-label: (3) sinvastatina 10 mg/dia ou 20 mg/dia mais ezetimibe 10 mg/dia por 20 semanas; Placebo 53 semanas p < 0.05 C-LDL, CT, TGs, C-HDL, apo B
Avis et al.,20 2010 131/46 10- 17 anos Rosuvastatina: 5 mg/dia, 10 mg/dia, 20mg/dia Placebo 12 semanas p < 0.05 ALT, AST, CK, HFE, urina, CT, C-LDL, TGs, C-HDL, apo A-I, apoB
Braamskamp et al.,27 2013 79/27 6 -17 anos Pitavastatina: 1 mg/dia, 2 mg/dia, 4 mg/dia Placebo 12 semanas p < 0.05 CT, C-LDL, C-HDL, TGs, apo A-I, apoB

PCRas: proteína c-reativa de alta sensibilidade, ALT: alanina aminotransferase, AST: aspartato aminotransferase, CK: creatina fosfoquinase, apo B: apolipoproteína B, apo A-I: apolipoproteína A-I, apo A-II: apolipoproteína A-II, DHEAS: cortisol e sulfato de desidroepiandrosterona, HFE: hormônio folículo estimulante, LH: lutropina, EMI: espessura íntima-média carotídea, CK: creatina quinase, TFG: taxa de filtração glomerular; sPLA2: fosfolipase secretora A2, TGs: triglicérides, VLDP-C: lipoproteína de muito baixa densidade - colesterol, C-LDL: colesterol de lipoproteína de baixa densidade, CT: colesterol total, C-HDL: lipoproteínas de alta densidade - colesterol, Lp(a ): lipoproteína, Lp-PLA2: fosfolipase A2 associada à lipoproteína, marcadores de LDL-ox: lipoproteína oxidada de baixa densidade.

 Risco de viés nos estudos selecionados Alocação Geração de sequência

A geração da sequência de alocação foi adequada em dois estudos, pois foi gerada por computador.10,18 Os dez estudos restantes foram descritos como randomizados, mas nenhum outro detalhe do processo foi dado (Tabela 2).

Risco de viés dos estudos selecionados
Estudo, ano Geração de sequência adequada Alocação sigilosaa Investigação cega Participante cego Avaliadores de resultados cegos Análise de intenção de tratamentob Descrição de perdas e exclusões
Knipscheer et al., 171996 Não reportado Incerto Não reportado Não reportado Não reportado Sim Não
Stein et al., 211999 Não reportado Incerto Não reportado Não reportado Não reportado Sim Sim
de Jongh et al.,11 2002 Não reportado Incerto Não reportado Não reportado Não reportado Sim Sim
McCrindle et al.,16 2003 Não reportado Incerto Não reportado Não reportado Não reportado Sim Sim
Wiegman et al., 182004 Sim Incerto Não reportado Não reportado Não reportado Não Sim
Clauss et al.,10 2005 Sim Adequado Não reportado Não reportado Não reportado Sim Sim
Rodenburg et al.,19 2006 Não reportado Incerto Não reportado Não reportado Não reportado Sim Não
Van der Graaf et al.22 2008 Não reportado Incerto Não reportado Não reportado Não reportado Sim Sim
Avis et al., 202010 Não reportado Incerto Não reportado Não reportado Não reportado Sim Sim
Braamskamp et al.,27 2015 Não reportado Incerto Não reportado Não reportado Não reportado Sim Sim

Alocação sigilosa: Adequado (método de randomização que não permite que cuidadores ou investigadores interfiram ou identifiquem antes da randomização; Incerto (randomização declarada, mas nenhuma informação adicional fornecida).

Análise da intenção de tratamento: a intenção de tratamento e a integralidade do acompanhamento são avaliadas pelos resultados disponíveis no final do estudo. Sim (especificado pelos autores e confirmado por nossa análise), Não (especificado ou não especificado pelos autores, mas nenhuma evidência de intenção de tratamento confirmada por nossa análise).

 Ocultação de alocação

Nenhum dos estudos descreveu como a sequência de alocação foi ocultada dos investigadores, dos avaliadores de resultados ou dos participantes (Tabela 2).

 Cegamento

Todos os estudos foram descritos como duplo-cego, indicando que os participantes do estudo e dos procedimentos de tratamento estavam cegos para o tratamento (Tabela 2).

 Dados de resultados incompletos

Dos estudos incluídos, 90% relatavam análises de intenção de tratamento e 80% descreviam perdas de acompanhamento e exclusões.

 Efeitos das intervenções Estatinas versus placebo

Todos os estudos incluídos descrevem terapia com estatinas: atorvastatina,16 lovastatina,10,21 pravastatina,17,18,19 rosuvastatina,20 sinvastatina11,22 e pitavastatina.23 A dosagem e a duração do tratamento com estatinas variaram (Tabela 1). As análises detalhadas estão nos Apêndices II, III, IV, e V.

 Mudança no colesterol total

Dez dos estudos incluídos avaliaram o efeito da terapia com estatina nos níveis de CT.10,11,16-23 Análise de subgrupo foi realizada de acordo com a dose de estatina, classificada de acordo com o efeito esperado na redução do colesterol LDL;29: ≤30% baixa; 30 a 40%, intermediária e ≥ 40%, alta. Nesta análise, todos os subgrupos mantiveram reduções significativas nos níveis de colesterol (-104,61 mg/dl, -67,60 mg/dl, -56,96 mg/dl) e a heterogeneidade intragrupos foi menor (18%, 99,7%, 95,4%). Essa análise explicou 99,4% da heterogeneidade original encontrada na principal (Figura 2).

Gráfico mostrando o efeito da terapia com estatinas (dose alta, intermediária e baixa) nos níveis de colesterol total.

Change in LDL-cholesterol level Mudança no nível de colesterol LDL

Dez estudos incluídos avaliaram o efeito da terapia com estatinas no nível de colesterol LDL.10,11,16-23 Todas as análises de subgrupos demonstraram redução significativa neste nível: [-105,03 mg/dl (IC95% -115,76, -94,30), I2 19,2%], [-67,85 mg/dl (IC95% -83,36, -52,35), I2 99,8%], [-58,97 mg/dl (IC95% -7,83, -50,11), I2 93,8%], (Figura 3).

Gráfico mostrando o efeito da terapia com estatinas (dose alta, intermediária e baixa) nos níveis de colesterol LDL

Discussão

Analisamos quantitativamente dez ensaios randomizados controlados por placebo em crianças com HF. Estudos mostraram uma redução clinicamente significativa nos níveis de colesterol LDL em crianças tratadas com estatina quanod comparadas às tratadas com placebo. Além disso, as estatinas aumentaram ligeiramente o colesterol HDL. A redução nos níveis de colesterol LDL variou entre os estudos, provavelmente devido a diferentes tipos de estatinas e dosagens, e, possivelmente, a diferentes configurações de HFHe.

Em nossa meta-análise, foram combinados os resultados de todos os estudos com estatinas. Todas as estatinas incluídas apresentam um mecanismo de ação comum, ou seja, inibição da hidroxi-metil-glutaril-Coa. Todas mostraram efeitos benéficos de redução dos níveis lipídicos e tinham sido aprovadas para uso em pacientes adultos com dislipidemia.

Comparando alguns resultados: no estudo com lovastatina que avaliou eficácia e segurança em crianças, com foco na população feminina, o grupo lovastatina teve redução nos níveis de colesterol LDL de 23% para 27%, contra um aumento de 5% no grupo placebo (p < 0,001), 17% a 22% de CT e 20% a 23% de APOB.10 Em outro estudo com pacientes jovens do sexo masculino,21 com duração de 24 semanas, a lovastatina reduziu significativamente os níveis de colesterol LDL em todas as dosagens em comparação ao placebo (17%, 24%, 27% com dosagem de 10, 20 e 40 mg/dia, respectivamente; p < 0,001). O tratamento adicional com a dose de lovastatina a 40 mg/dia (de 24 a 48 semanas) reduziu o colesterol LDL em 25% em relação ao placebo (p < 0,001).

Em um estudo com a pravastatina, o desfecho primário de eficácia avaliado foi o EMI, com diferença significativa entre pravastatina e placebo (p = 0,02).18 Além disso, a pravastatina reduziu os níveis de colesterol LDL (-24,1%) em relação ao placebo (+0,3%) com p < 0,001. Os autores sugerem que os achados de EMI e a eficácia do tratamento com pravastatina neste estudo devem ser limitados a crianças com HF.

Os resultados de eficácia deste estudo foram semelhantes a outros. Ao final de 48 semanas, os pacientes tratados com sinvastatina apresentaram reduções estatisticamente significativas nos níveis de colesterol LDL (-41%), CT (31%), APOB (-34%), colesterol de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) (- 21%) e triglicerídeos (TG) (-9%).11 No estudo com a atorvastatina versus placebo, houve redução média de colesterol LDL (40%), CT (32%), TG (12%) e APOB (34%) no grupo atorvastatina comparado ao grupo placebo (p < 0,001). O aumento nos níveis de colesterol HDL (2,8%) também foi estatisticamente significativo.16 No estudo que comparou rosuvastatina e placebo, as alterações nos níveis de colesterol LDL, CT e APOB foram estatisticamente significativas para todas as doses (5 mg, 10 mg, 20 mg) (p < 0,001).19

A maioria dos estudos incluídos nesta meta-análise se concentrou no efeito das estatinas sobre o LDL. Pelos resultados em crianças com FH, as estatinas são eficazes na redução dos níveis de colesterol LDL e CT. A eficácia da redução dos níveis de colesterol LDL e CT com o tratamento com estatinas foi consistente em todos os ECRs analisados. Os efeitos das estatinas sobre outros níveis de lipídios, como colesterol HDL e TG, não são tão consistentes; por isso, os resultados não são extrapolados para toda a população pediátrica. Pacientes sem FH devem focar em mudanças de estilo de vida antes de depender de uma droga que melhore seus níveis de colesterol.

Os estudos incluídos tinham elementos essenciais que determinam a qualidade dos estudos e que são importantes para gerar evidências. Estudos controlados randomizados na população pediátrica não são tão comuns quanto em adultos. No entanto, não existe uma metodologia reconhecida que avalie a qualidade dos estudos com crianças. Por isso usamos o formato de ensaio clínico para a população adulta.

O perfil de eventos adversos de um agente farmacológico é uma importante preocupação na população pediátrica. Assim, em geral, os dados sugerem que o risco de eventos adversos em crianças tratadas com estatinas é semelhante ao de adultos tratados com estatina, pelo menos a curto prazo. Alguns estudos avaliaram o efeito da terapia com estatina sobre os resultados clínicos, estado hormonal, medidas bioquímicas de crescimento, nutrição e toxicidade hepática ou renal. Para a maioria destes parâmetros, não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos tratamento e placebo. Não há relatos de eventos adversos graves. A elevação das transaminases hepáticas e a creatinofosfoquinase, que são particularmente preocupantes em adultos, não diferiram entre os grupos estudados.

As diretrizes atuais para a HF recomendam tratamento farmacológico em indivíduos acometidos com idade entre 8 a 10 anos e, em crianças mais jovens, apenas com elevação extrema do colesterol LDL e fatores de risco associados, havendo risco de DAC prematura.30-33 As estatinas podem ser consideradas tratamento de primeira linha em crianças com HFHe e aumento de LDL após mudanças na dieta e estilo de vida. A resposta ao tratamento com estatinas deve ser avaliada 1 a 3 meses após o início da terapia e, depois periodicamente, de acordo com as diretrizes.34 Crianças tratadas com estatinas também devem ser monitoradas com frequência para eventos adversos (por exemplo, transaminases hepáticas, creatina quinase, enzimas hepáticas), e as estatinas são contraindicadas durante a gravidez.34 Há também a necessidade de mais estudos para avaliar a segurança para os pacientes pediátricos ao longo de suas vidas. Os resultados para o crescimento e desenvolvimento sexual devem ser considerados em crianças menores de 10 anos. Estudos futuros devem procurar incluir pacientes pediátricos com formas secundárias de dislipidemia e começar a examinar terapia combinada em crianças.

No entanto, encontramos algumas limitações nesses estudos. Uma delas é a duração da terapia com estatinas, que variou de 8 a 104 semanas, enquanto na prática clínica os pacientes com HF são submetidos a tratamento com estatina pelo resto de suas vidas, uma vez iniciado.35 Outra limitação foi terem sido conduzidos apenas com crianças com HF, não tendo sido incluídas crianças com dislipidemia secundária.35 Também não incluíram informações sobre altas doses de estatinas, como as usadas em adultos. Além disso, não há dados de eficácia a longo prazo disponíveis, permanecendo desconhecidos.

Braamskamp et al.,36 publicaram o primeiro estudo que avaliou as concentrações hormonais de indivíduos com HF antes do início do tratamento com estatinas e 10 anos depois, em comparação a seus irmãos não afetados, o que minimiza a variação genética e ambiental entre os grupos. De acordo com os resultados, as concentrações hormonais em pacientes com HF estão entre os valores de referência na comparação com irmãos não afetados.

 Conclusão

Com base nas evidências disponíveis nesta meta-análise, as estatinas reduziram significativamente o colesterol LDL em crianças com HFHe. No entanto, não há dados sobre resultados de eficácia e segurança a longo prazo.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Graciane Radaelli pelo Programa de Pós Graduação - Fundação Universitária de Cardiologia (IC-FUC).

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

 Estratégia de busca no PubMed

#1. Search (Child OR Adolescent)

#2. Search (Hypercholesterolemia OR Statin OR Dyslipidemias OR Cholesterol OR Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase inhibitors)

#3. Search (randomized controlled trial[pt] OR controlled clinical trial[pt] OR randomized controlled trials[mh] OR random allocation [mh] OR double-blind method[mh] OR single-blind method[mh] OR clinical trial[pt] OR clinical trials[mh] OR ("clinical trial"[tw]) OR ((singl*[tw] OR doubl*[tw] OR trebl*[tw] OR tripl*[tw]) AND (mask*[tw] OR blind*[tw])) OR ("latin quare"[tw]) OR placebos[mh] OR placebo*[tw] OR random*[tw] OR research design[mh:noexp] OR comparative studies[mh] OR evaluation studies[mh] OR follow-up studies[mh] OR prospective studies[mh] OR cross-over studies[mh] OR control* [tw] OR prospectiv*[tw] OR olunteer*[tw]) NOT (animal[mh] NOT human[mh])

#4. Search (#1 AND #2 AND #3)

Gráfico mostrando o efeito da terapia com estatinas nos níveis de colesterol total.

Gráfico mostrando o efeito da terapia com estatinas nos níveis de colesterol lipoproteína de baixa densidade (LDL).

Gráfico mostrando o efeito da terapia com estatinas nos níveis de colesterol lipoproteína de alta densidade (HDL).

Forest plots showing the effect of statin therapy on apolipoprotein B levels.