Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCZS4XwCwvX7dtP9L9X5bW9PMS0066-782X201800180080810.5935/abc.20180226Short EditorialCystatin C as a Candidate Biomarker of Cardiovascular Outcomes: Too Near, but too Far from RealityCarvalhoLuiz Sérgio F. de12SilvaThiago Quinaglia AC1Coelho-FilhoOtávio Rizzi1Universidade Estadual de CampinasDepartamento de Medicina InternaCampinasSPBrazilDisciplina de Cardiologia - Departamento de Medicina Interna - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP - BrazilEscola Superior de Ciências da SaúdeBrasíliaDFBrazilEscola Superior de Ciências da Saúde, Brasília, DF - BrazilMailing Address: Otavio Rizzi Coelho-Filho Disciplina de Cardiologia - Departamento de Medicina Interna - Hospital das Clínicas - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Rua Vital Brasil, 251 - Cidade Universitária "Zeferino Vaz". Postal Code 13083-888, Campinas, SP - Brasil Email: orcfilho@unicamp.br or tavicocoelho@gmail.com1220181116808809This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.KeywordsCardiovascular DiseasesCystatin CBiomarkersAtherosclerosisGlomerular Filtration Rate
While the development of novel risk factors for cardiovascular risk assessment is necessary to improve risk stratification, proving its clinical value on top of traditional risk factors is routinely challenging.1-3 Besides all the innovative and straightforward biomarker research published in the last decades, only very few markers of cardiovascular risk have shown clinical significance.4,5 Among many of them, cystatin C has emerged some years ago as a candidate for improving cardiovascular risk stratification.
In the Cardiovascular Health Study (CHS),6 a community-based and longitudinal study with over 4,600 elderly individuals, cystatin C has shown to predict cardiovascular outcomes. As compared with the lowest quintile, the highest quintile of cystatin C was associated with a significantly increased risk of death from cardiovascular causes (hazard ratio [HR] 2.27 [1.73 to 2.97]), myocardial infarction (HR 1.48 [1.08 to 2.02]), and stroke (HR 1.47 [1.09 to 1.96]) after multivariate adjustment. However, cystatin C is typically known as a marker of renal function, being roughly correlated with glomerular filtration rate in early stages of kidney diseases.7,8 Reasonably, since glomerular function is a strong surrogate marker of cardiovascular disease, it suggests an obvious association between cystatin C and cardiovascular outcomes. A mechanism to avoid the impact of this inexorable bias was to study only individuals with normal kidney function. Yet, additional studies have shown inconsistent magnitudes of effect between cystatin C and cardiovascular outcomes.
In that context, Einwoegerer and Domingueti9 in this issue of the Brazilian Archives of Cardiology investigated the role of plasma cystatin C levels on the risk of all-cause mortality and other softer endpoints by pooling studies of individuals with normal renal function. Unfortunately, only two studies compared quartiles of cystatin C with multivariate regression analysis, hence providing a sample size that is not too far from the original Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) study.10 The meta-analysis suggested a robust association between high levels of cystatin C and the risk of all-cause mortality in individuals with normal renal function (HR 2.28 [1.70 - 3.05], p < 0.001). Heterogeneity among studies was substantial (I2 > 50%) and no sensitivity analysis was provided. Besides the critical limitations in meta-analysis data, authors also provided substantial elements in a systematic review of studies on the same topic.
Although a first step for a candidate biomarker is to show strong association with a clinical outcome, this is not sufficient to prove its complementary clinically usefulness beyond traditional cardiovascular risk factors, such as age, gender, smoking, hypertension, diabetes, hyperlipidemia, obesity and aortic stenosis. A next fundamental step is to show whether cystatin C could improve risk prediction of cardiovascular outcomes in Receiver operating characteristic (ROC) curves models, net reclassification index (NRI) and integrated discrimination index (IDI) compared-to or added-to the Framinghan Heart Risk, ASCVD risk score, or any validated cardiovascular risk scores/engines.11,12
Besides the potential mechanistic link between cystatin C and atherosclerotic disease, this association is unlikely to be causal. By using a Mendelian randomization approach, which takes into account both the genetic association with cystatin C and CVD to triangulate the causal effect, and combining a set of cohorts of over 250,000 individuals with 63,000 cases of cardiovascular events from the Cystatin C Mendelian Randomization Consortium no association could be found.13 This finding in no way suggests that we should abandon the use of cystatin C for risk stratification purposes in kidney diseases, but there are two key messages in it: (i) it alerts against the chase of therapeutic strategies that target at lowering plasma cystatin C levels; (ii) it also indicates a low likelihood of association between cystatin C as a surrogate cardiovascular marker on top of classical risk factors. However, the last word in favor or against the use of cystatin C in clinical practice for cardiovascular risk stratification of individuals with normal renal function should be based on studies evaluating detrimental effects of this marker on established risk scores/engines.
Short Editorial regarding the article: Association Between Increased Levels of Cystatin C and the Development of Cardiovascular Events or Mortality: A Systematic Review and Meta-Analysis
References1 Bots ML, Groenewegen KA, Anderson TJ, Britton AR, Dekker JM, Engström G, et al. Common carotid intima-media thickness measurements do not improve cardiovascular risk prediction in individuals with elevated blood pressure: the USE-IMT collaboration. Hypertension 2014; 63(6):1173-81.BotsMLGroenewegenKAAndersonTJBrittonARDekkerJMEngströmGCommon carotid intima-media thickness measurements do not improve cardiovascular risk prediction in individuals with elevated blood pressure the USE-IMT collaborationHypertension2014636117311812 Possner M, Liga R, Gaisl T, Vontobel J, Clerc OF, Mikulicic F, et al. Quantification of epicardial and intrathoracic fat volume does not provide an added prognostic value as an adjunct to coronary artery calcium score and myocardial perfusion single-photon emission computed tomography. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2016;17(8):885-91.PossnerMLigaRGaislTVontobelJClercOFMikulicicFQuantification of epicardial and intrathoracic fat volume does not provide an added prognostic value as an adjunct to coronary artery calcium score and myocardial perfusion single-photon emission computed tomographyEur Heart J Cardiovasc Imaging20161788858913 Mortensen MB, Afzal S, Nordestgaard BG, Falk E. The high-density lipoprotein-adjusted SCORE model worsens SCORE-based risk classification in a contemporary population of 30,824 Europeans: the Copenhagen General Population Study. Eur Heart J. 2015;36(36):2446-53.MortensenMBAfzalSNordestgaardBGFalkEThe high-density lipoprotein-adjusted SCORE model worsens SCORE-based risk classification in a contemporary population of 30,824 Europeans the Copenhagen General Population StudyEur Heart J20153636244624534 Mahabadi AA, Mohlenkamp S, Lehmann N, Kälsch H, Dykun I, Pundt N, et al; Heinz Nixdorf Recall Study Investigators. CAC score improves coronary and CV risk assessment above statin indication by ESC and AHA/ACC primary prevention guidelines. JACC Cardiovasc Imaging. 2017;10(2):143-53.MahabadiAAMohlenkampSLehmannNKälschHDykunIPundtNHeinz Nixdorf Recall Study InvestigatorsCAC score improves coronary and CV risk assessment above statin indication by ESC and AHA/ACC primary prevention guidelinesJACC Cardiovasc Imaging20171021431535 Bhatia LS, Curzen NP, Calder PC, Byrne CD. Non-alcoholic fatty liver disease: a new and important cardiovascular risk factor? Eur Heart J. 2012;33(10):1190-200.BhatiaLSCurzenNPCalderPCByrneCDNon-alcoholic fatty liver disease a new and important cardiovascular risk factor?Eur Heart J20123310119012006 Shlipak MG, Sarnak MJ, Katz R, Fried LF, Seliger SL, Newman AB, et al. Cystatin C and the risk of death and cardiovascular events among elderly persons. N Engl J Med. 2005;352(20):2049-60.ShlipakMGSarnakMJKatzRFriedLFSeligerSLNewmanABCystatin C and the risk of death and cardiovascular events among elderly personsN Engl J Med200535220204920607 Briguori C, Visconti G, Rivera NV, Focaccio A, Golia B, Giannone R, et al. Cystatin C and contrast-induced acute kidney injury. Circulation. 2010;121(19):2117-22.BriguoriCViscontiGRiveraNVFocaccioAGoliaBGiannoneRCystatin C and contrast-induced acute kidney injuryCirculation201012119211721228 Bachorzewska-Gajewska H, Malyszko J, Sitniewska E, Malyszko JS, Poniatowski B, Pawlak K, Dobrzycki S. NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin) and cystatin C: are they good predictors of contrast nephropathy after percutaneous coronary interventions in patients with stable angina and normal serum creatinine? Int J Cardiol. 2008;127(2):290-1.Bachorzewska-GajewskaHMalyszkoJSitniewskaEMalyszkoJSPoniatowskiBPawlakKDobrzyckiSNGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin) and cystatin C are they good predictors of contrast nephropathy after percutaneous coronary interventions in patients with stable angina and normal serum creatinine?Int J Cardiol200812722902919 Einwoegerer CF, Domingueti CP. Association between increased levels of cystatin C and the development of cardiovascular events or mortality: a systematic review and meta-analysis. Arq Bras Cardiol. 2018; 111(6):796-807.EinwoegererCFDominguetiCPAssociation between increased levels of cystatin C and the development of cardiovascular events or mortality a systematic review and meta-analysisArq Bras Cardiol2018111679680710 Woitas RP, Kleber ME, Meinitzer A, Grammer TB, Silbernagel G, Pilz S, et al. Cystatin C is independently associated with total and cardiovascular mortality in individuals undergoing coronary angiography. The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) study. Atherosclerosis. 2013;229(2):541-8.WoitasRPKleberMEMeinitzerAGrammerTBSilbernagelGPilzSCystatin C is independently associated with total and cardiovascular mortality in individuals undergoing coronary angiography The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) studyAtherosclerosis2013229254154811 Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, Coady S, D'Agostino RB, Gibbons R, et al; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the assessment of cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;129(25 Suppl 2):S49-73. Erratum in: Circulation. 2014;129(25 Suppl 2):S74-5.GoffDCJrLloyd-JonesDMBennettGCoadySD'AgostinoRBGibbonsRAmerican College of CardiologyAmerican Heart Association Task Force on Practice Guidelines2013 ACC/AHA guideline on the assessment of cardiovascular risk a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice GuidelinesCirculation201412925Suppl 2S49S73Erratum in Circulation. 2014;129(25 Suppl 2):S74-5.12 D'Agostino RB Sr, Vasan RS, Pencina MJ, Wolf PA, Cobain M, Massaro JM, et al. General cardiovascular risk profile for use in primary care: the Framingham Heart Study. Circulation. 2008;117(6):743-53.D'AgostinoRB SrVasanRSPencinaMJWolfPACobainMMassaroJMGeneral cardiovascular risk profile for use in primary care the Framingham Heart StudyCirculation2008117674375313 van der Laan SW, Fall T, Soumare A, Teumer A, Sedaghat S, Baumert J, et al. Cystatin C and cardiovascular disease: a Mendelian Randomization study. J Am Coll Cardiol. 2016;68(9):934-45.van der LaanSWFallTSoumareATeumerASedaghatSBaumertJCystatin C and cardiovascular disease a Mendelian Randomization studyJ Am Coll Cardiol2016689934945MinieditorialCistatina C como um Candidato a Biomarcador de Desfechos Cardiovasculares: Bem Perto, mas Longe Demais da RealidadeCarvalhoLuiz Sérgio F. de12SilvaThiago Quinaglia AC1Coelho-FilhoOtávio Rizzi1Disciplina de Cardiologia - Departamento de Medicina Interna - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP - BrasilEscola Superior de Ciências da Saúde, Brasília, DF - BrasilCorrespondência: Otavio Rizzi Coelho-Filho Disciplina de Cardiologia - Departamento de Medicina Interna - Hospital das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Rua Vital Brasil, 251 - Cidade Universitária "Zeferino Vaz". CEP 13083-888, Campinas, SP - Brasil Email: orcfilho@unicamp.br ou tavicocoelho@gmail.comPalavras-chaveDoenças cardiovascularesCistatina CBiomarcadoresAteroscleroseTaxa de Filtração Glomerular
Embora o desenvolvimento de novos fatores de risco para avaliação de risco cardiovascular seja necessário para melhorar a estratificação de risco, comprovar seu valor clínico além dos fatores de risco tradicionais é um desafio rotineiro.1-3 Além de toda a pesquisa inovadora e direta de biomarcadores publicada nas últimas décadas, apenas muito poucos marcadores de risco cardiovascular mostraram significância clínica.4,5 Entre muitos deles, a cistatina C surgiu há alguns anos como candidata para melhorar a estratificação do risco cardiovascular.
No Cardiovascular Health Study (CHS),6 um estudo de base comunitária e longitudinal com mais de 4.600 idosos, a cistatina C mostrou predizer desfechos cardiovasculares. Em comparação com o quintil mais baixo, o quintil mais alto de cistatina C foi associado a um risco significativamente aumentado de morte devido a causas cardiovasculares (razão de risco [RR] 2,27 [1,73-2,97]), infarto do miocárdio (HR 1,48 [1,08-2,02]) e AVC (HR 1,47 [1,09 a 1,96]) após ajuste multivariado. No entanto, a cistatina C é tipicamente conhecida como um marcador da função renal, sendo grosseiramente correlacionada com a taxa de filtração glomerular nos estágios iniciais das doenças renais.7,8 Razoavelmente, como a função glomerular é um forte marcador substituto de doença cardiovascular, ela sugere uma associação óbvia entre a cistatina C e os desfechos cardiovasculares. Um mecanismo para evitar o impacto desse viés inexorável foi estudar apenas indivíduos com função renal normal. No entanto, estudos adicionais mostraram magnitudes inconsistentes de efeito entre a cistatina C e desfechos cardiovasculares.
Nesse contexto, Einwoegerer e Domingueti,9 nesta edição dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia investigaram o papel dos níveis plasmáticos de cistatina C no risco de mortalidade por todas as causas e outros desfechos mais brandos, agrupando estudos de indivíduos com função renal normal. Infelizmente, apenas dois estudos compararam quartis de cistatina C com análise de regressão multivariada, fornecendo assim um tamanho de amostra que não está muito longe do estudo original Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC).10 A metanálise sugeriu uma associação robusta entre altos níveis de cistatina C e o risco de mortalidade por todas as causas em indivíduos com função renal normal (RR 2,28 [1,70 - 3,05], p < 0,001). A heterogeneidade entre os estudos foi substancial (I2> 50%) e nenhuma análise de sensibilidade foi fornecida. Além das limitações críticas em dados de meta-análise, os autores também forneceram elementos substanciais em uma revisão sistemática de estudos sobre o mesmo tema.
Embora um primeiro passo para um biomarcador candidato seja mostrar forte associação com um desfecho clínico, isso não é suficiente para provar sua utilidade clínica complementar além dos fatores de risco cardiovasculares tradicionais, como idade, sexo, tabagismo, hipertensão, diabetes, hiperlipidemia, obesidade e estenose aórtica. Um próximo passo fundamental é mostrar se a cistatina C poderia melhorar a previsão de risco de desfechos cardiovasculares em modelos de curvas da Característica de Operação do Receptor (ROC), índice de reclassificação líquida (NRI) e índice de discriminação integrado (IDI) em comparação com ou adicionado ao Risco Framinghan para doenças cardiovasculares, escore de risco de ASCVD ou qualquer escore/mecanismo de risco cardiovascular validado.11,12
Além do potencial elo mecanístico entre a cistatina C e a doença aterosclerótica, é improvável que essa associação seja causal. Utilizando uma abordagem de randomização mendeliana, que leva em consideração tanto a associação genética com cistatina C como a DCV para triangular o efeito causal, e combinando um conjunto de coortes de mais de 250.000 indivíduos com 63.000 casos de eventos cardiovasculares do Consórcio de Randomização Mendeliana da Cistatina C, nenhuma associação pode ser encontrada.13 Esse achado não sugere de maneira alguma que devemos abandonar o uso da cistatina C para fins de estratificação de risco em doenças renais, mas há duas mensagens principais nele: (i) alerta contra a perseguição de estratégias terapêuticas que visam reduzir os níveis plasmáticos de cistatina C; (ii) também indica uma baixa probabilidade de associação entre a cistatina C como marcador cardiovascular substituto sobre os fatores de risco clássicos. No entanto, a última palavra a favor ou contra o uso de cistatina C na prática clínica para estratificação de risco cardiovascular de indivíduos com função renal normal deve ser baseada em estudos que avaliem os efeitos prejudiciais desse marcador nos escores de risco/motores estabelecidos.
Minieditorial referente ao artigo: Associação entre Níveis Elevados de Cistatina C e o Desenvolvimento de Eventos Cardiovasculares ou Mortalidade: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise