Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC k4JNsfjgjkd65s5DvmzbHWN S0066-782X2018001800796 S0066-782X2018005013110 10.5935/abc.20180171 Original Article Association Between Increased Levels of Cystatin C and the Development of Cardiovascular Events or Mortality: A Systematic Review and Meta-Analysis Einwoegerer Caroline Fuchs Domingueti Caroline Pereira Universidade Federal de São João del-Rei Divinópolis MG Brazil Universidade Federal de São João del-Rei, Divinópolis, MG - Brazil Mailing Address: Caroline Pereira Domingueti, Universidade Federal de São João del-Rei - Campus Centro Oeste Dona Lindu Rua Sebastião Gonçalves Coelho, 400. CEP 35501-296, Chanadour, Divinópolis, MG - Brazil E-mail: caroldomingueti@ufsj.edu.br, caroldomingueti@yahoo.com.br

Author contributions

Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data, Statistical analysis e Writing of the manuscript: Einwoegerer CF, Domingueti CP; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Domingueti CP.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 21 09 2018 12 2018 111 6 796 807 02 04 2018 25 05 2018 27 06 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Abstract Background:

Cystatin C seems promising for evaluating the risk of cardiovascular events and mortality.

 Objective:

To evaluate the association between high levels of cystatin C and the development of cardiovascular events or mortality.

 Methods:

The articles were selected in the Medline/PubMed, Web of Science, and Scielo databases. The eligibility criteria were prospective cohort observational trials that assessed the association of high serum levels of cystatin C with the development of cardiovascular events or mortality in individuals with normal renal function. Only studies that evaluated the mortality outcome compared the fourth with the first quartile of cystatin C and performed multivariate Cox’s proportional hazard regression analysis were included in the meta-analysis. A p value < 0,05 was considered significant.

 Results:

Among the 647 articles found, 12 were included in the systematic review and two in the meta-analysis. The risk of development of adverse outcomes was assessed by eight studies using the hazard ratio. Among them, six studies found an increased risk of cardiovascular events or mortality. The multivariate regression analysis was performed by six studies, and the risk of developing adverse outcomes remained significant after the analysis in four of these studies. The result of the meta-analysis [HR = 2.28 (1.70-3.05), p < 0.001] indicated that there is a significant association between high levels of cystatin C and the risk of mortality in individuals with normal renal function.

 Conclusion:

There is a significant association between high levels of cystatin C and the development of cardiovascular events or mortality in individuals with normal renal function.

 Keywords: Cardiovascular Diseases/mortality Cystatin C Coronary Artery Disease Myocardial Infarction Renal Insufficiency, Chronic Meta-Analysis as Topic Introduction

Cardiovascular diseases are the leading cause of death in the world, accounting for 31% of all deaths. In 2015, an estimated 17.7 million people died from cardiovascular diseases, mainly coronary heart disease, cerebrovascular disease, and peripheral arterial disease.1 In addition to high mortality, cardiovascular diseases are also associated with high morbidity, contributing to a significant share of public expenditure on health.2

Chronic kidney disease is an important risk factor for the development of cardiovascular events, and is also responsible for increased morbidity and mortality in patients with cardiovascular disease3. Cystatin C consists of a marker of renal dysfunction that has been shown to be more sensitive than serum creatinine to assess the early stages of renal failure4. It consists of a relatively stable cysteine protease inhibitor, produced in all nucleated cells at a constant rate.5

Because of the greater sensitivity of cystatin C for detecting the early and milder stages of renal dysfunction, the evaluation of serum levels has been shown to be promising for assessing the risk of cardiovascular events and mortality in individuals with apparently normal renal function. In recent years, some studies have demonstrated an association between serum cystatin C levels and the development of AMI.6 In addition, cystatin C has been shown to be useful for prognostic stratification in patients with ACS.7

However, there is a divergence between the results of studies performed to date on the clinical utility of cystatin C to assess the risk of cardiovascular events and mortality in individuals with normal renal function.3,7,8 Although some meta-analyses.9-12 have been published on the subject, the population of the studies selected did not consist only of patients with normal renal function. Therefore, the objective of this systematic review and meta-analysis was to evaluate the association between high levels of cystatin C and the development of cardiovascular events or mortality in subjects with normal renal function.

 Methods

This systematic review followed the recommendations of the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) statement.13

Articles Selection

The articles selection was performed through the data bases Medline (PubMed) and Web of Science, using the descriptors “cystatin C”, “post-gamma-globulin”, “post-gamma globulin”, “neuroendocrine basic polypeptide”, “basic polypeptide, neuroendocrine”, “cystatin 3”, “gamma-trace”, “gamma trace”, combined with the descriptors “acute coronary syndrome”, “acute coronary syndromes”, “coronary syndrome, acute”, “coronary syndromes, acute”, “syndrome, acute coronary”, “syndromes, acute coronary”, “myocardial infarction”, “infarction, myocardial”, “infarctions, myocardial”, “myocardial infarctions”, “cardiovascular stroke”, “cardiovascular strokes”, “stroke, cardiovascular”, “strokes, cardiovascular”, “heart attack”, “heart attacks”, “myocardial infarct”, “infarct, myocardial”, “infarcts, myocardial”, “myocardial infarcts”, “myocardial ischemia”, “ischemia, myocardial”, “ischemias, myocardial”, “myocardial ischemias”, “ischemic heart disease”, “heart disease, ischemic”, “disease, ischemic heart”, “diseases, ischemic heart”, “heart diseases, ischemic”, “ischemic heart diseases”, using the connector “AND” between the terms. The Medical Subject Headings (MeSH) was used to define these descriptors.

The selection of the articles was also performed in Scielo database, using the descriptors “cystatin C” with the Boolean operators “acute coronary syndrome”, “coronary disease”, “coronary heart disease”, “myocardial infarction”, “heart attack”, “cardiac attack”, “myocardial ischemia”, “heart disease, ischemic”, “ischemia, myocardial” and “ischemic heart disease” using AND connector between the terms. The Descriptors in Health Sciences (DeCS) was used to define these descriptors.

 Eligibility criteria

The eligibility criteria were established according to the PRISMA recommendation,13 and consist of prospective cohort observational studies written in English, Portuguese or Spanish evaluating the association between high levels of cystatin C, and the development of cardiovascular events or mortality in individuals with normal renal function. There was no restriction of the period of publication of articles in the research. PECOS strategy was used to elaborate the research question:

Population of interest: Individuals with normal renal function.

Exposure: High levels of cystatin C.

Outcome: Cardiovascular events or mortality.

Study Design: Prospective cohort.

 Extracting data from selected articles

The following data were obtained from the studies that met the eligibility criteria: method used for measuring serum levels of cystatin C, patient group size, patient follow-up time, patient age range, criterion used to define normal renal function, outcome obtained in the study, outcome assessed, study population, patient classification, and parameters included in Cox proportional hazards multivariate regression analysis.

 Quality of the selected articles

The methodological quality evaluation process of the studies included in the review was carried out by two reviewers using the Newcastle-Ottawa Scale (NOS)14 questionnaire for cohort studies, which contains the following categories of evaluation: cohort selection; comparability of the cohort and outcome. The quality of the study is indicated with a maximum of nine stars, with only one star being allowed to be assigned in the selection and outcome categories, and two stars in the comparability category. The articles reaching a score of five to six stars were considered as articles of good methodological quality, and those with seven or more stars were considered articles of excellent methodological quality.

 Meta-Analysis

The meta-analysis included only those studies that assessed the outcome all-cause mortality comparing the fourth quartile of cystatin C with the first quartile and that conducted multivariate regression analysis of Cox proportional hazards. The hazard ratio value and the 95% confidence interval adjusted by the multivariate regression analysis were used in the meta-analysis and the I2 test was used to assess the heterogeneity among the studies. The studies were considered heterogeneous when I2 > 50% and p < 0.10. When there was homogeneity, the hazard ratio was calculated using the fixed effect model. The distribution of the studies included in the meta-analysis was analyzed by a funnel plot. The statistical software Review Manager version 5.3 was used to perform the statistical analysis. The p value < 0.05 was considered significant.

 Results Literature search

The initial search through the descriptors in the electronic databases resulted in a total of 647 articles. After completing the selection steps, 12 articles were included in the systematic review, and two were included in the meta-analysis. The flow chart for the selection of articles according to the eligibility criteria is presented in Figure 1.

Flow chart of the articles selected for review, according to the elegibility criteria used in the study.

Characteristics and results of selected articles

The studies that met the eligibility criteria were published between 2007 and 2016 and their characteristics are found in Table 1.

Characteristics of selected studies
Author/Year Number of patients/Age group Study population Patient follow-up time Evaluated outcome
Sai et al., 201619 277/64 Patients undergoing PCI 5 years and 3 months Cardiovascular death, cerebrovascular death, ACS including non-fatal AMI and unstable angina, non-fatal stroke and hospitalization due to worsening CHF
Bansal et al., 201615 2410/40,2 ± 3,6 Patients at risk for cardiovascular events who underwent echocardiography 10 years Left ventricular hypertrophy
Abid et al., 20167 127/58 ± 11,65 Patients with STEMI and NSTEMI 1 year Cardiovascular death, myocardial reinfarction, NSTEMI, HF
Woitas et al., 201318 2356/64 ± 10 Patients with CAD and healthy individuals 10 years Cardiovascular death and death from any cause
Dupont et al., 20128 615/65 ± 11 Patients with CHF who underwent coronary angiography 3 years Death from any cause, non-fatal AMI and non-fatal stroke
Gao et al., 201121 13 8/65,4 ± 11,0 Patients with chronic or new onset systolic CHF 3 years Cardiovascular death, development or progression of HF requiring hospitalization, intravenous treatment of HF within the first 3 days after admission, cardiac transplantation
Keller et al., 200917 1827/62 Patients with stable CAD or ACS 4 years Cardiovascular death
Gao et al., 200922 160/60 Patients with stable, unstable angina and AMI and healthy individuals 6 months AMI, cardiovascular death, refractory angina, PCI and angiography
Alehagen et al., 200920 464/65 to 87 Patients with CHF 10 years Cardiovascular death
Acuna et al., 200916 203/66,6 ± 13,16 Patients with STEMI and NSTEMI 1 years and 3 months Cardiovascular death and HF
Koenig et al., 200724 466 3/≥ 65 Elderly subjects (≥ 65 years) 9,3 years Death from any cause, cardiovascular death, incident HF, stroke and AMI
Ix et al., 200723 990/67 Patients with a history of AMI, angiographic evidence of stenosis greater than 50% in 1 or more coronary vessels, evidence of treadmill-induced ischemia or nuclear testing, or history of coronary artery bypass grafting 3 years and 1 month Cardiovascular death, non-fatal AMI, stroke, death from all causes and HF

AMI: Acute Myocardial Infarction; HF: Heart failure; CHF: congestive heart failure; NSTEMI: Non-ST-segment elevation myocardial infarction; PCI: Percutaneous coronary intervention; ACS: acute coronary syndrome; STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction; CAD: Coronary artery disease.

 Population

The population of the studies analyzed consisted of patients at risk for cardiovascular events,15 with ST-elevation myocardial infarction (STEMI), non-ST-segment elevation myocardial infarction (NSTEMI),7,16 and stable coronary artery disease (CAD),17,18 ACS,17 patients undergoing percutaneous coronary intervention,19 with congestive heart failure (CHF),20,21 with CHF who underwent coronary angiography,9 with stable angina and AMI,22 with a history of AMI that had angiographic evidence of stenosis greater than 50%,23 or healthy elderly individuals (older than 65 years).24

Sample size, age group and follow-up time

The sample size varied from 127 to 4,663 individuals, and the sample number of 25% (n = 3)8,20,23 of the studies ranged from 400 to 1000 individuals, 41.67% (n = 5)7,16,19,21,22 of the studies had a sample number of less than 300 patients, and 33.33% (n = 4)15,17,18,24 had a sample size greater than 1000. The mean age ranged from 37 to 87 years, with 41.66% (n =5)7,8,16,18,21 of the studies evaluating both adult and elderly population (over 60 years), 50% (n = 6)17,19,20,22-24 evaluating only the elderly population, and one study [8,33% (n = 1)]15 analyzing only the adult population (below 60 years). The study follow-up time ranged from 6 months to 10 years, with 25% (n = 3)7,16,22 accompanying patients for less than 15 months, 41.67% (n = 5)8,17,19,21,23 following for 3 to 6 years, and 33.33% (n = 4)15,18,20,24 following for a period of more than 9 years.

 Outcome

The main outcomes evaluated by the studies were cardiovascular death (n = 10; 83.33%),7,16-24 heart failure (n = 6; 50%),7,16,19,21,23,24 and acute myocardial infarction (n = 6; 50%),7,8,19,22-24 followed by stroke (n = 4; 33,33%),8,19,23,24 death from any cause (n = 3; 35%,)8,23,24 and unstable angina (n = 2; 16,67%).19,22 Only one study (8.33%) evaluated each of the following outcomes: cerebrovascular death,19 left ventricular hypertrophy,15 myocardial reinfarction,7 need for percutaneous coronary intervention,22 and angiography.22

Method for dosing cystatin C and criteria for the definition of normal renal function

The cystatin C dosing method and the criteria used to define normal renal function in the selected studies are shown in Table 2. The methods used for cystatin C dosing were immunonephelometry [41.67% (n = 5)],15-18,23 immunoturbimetry [33.33% (n = 4)],7,8,19,20 and immunoenzymatic assay [8.33% (n = 1)].22 Two studies (16.66%)21,24 did not report the method used for cystatin C dosing. The criteria used to define normal renal function were the GFR, estimated by the MDRD equation, above 60 mL/min/1.73 m2 [66.67% (n = 8)],7,8,16-19,23,24 the GFR, estimated by the CKD-EPI equation based on cystatin C, above 60 mL/min/1.73 m2, and normal albuminuria [8,33% (n = 1)]15 and serum creatinine levels below 115 µmol/L [8,33% (n = 1)].20 Two studies (16.67%)21,22 did not mention the method of evaluation of renal function.

Method of dosing cystatin C and criteria for the definition of normal renal function in the selected studies
Author/Year Method of dosing cystatin C Criteria used to define normal renal function
Sai et al., 201619 Immunoturbimetry GFR calculated using the MDRD equation > 60 mL/min/1.73m2
Bansal et al., 201615 Immunonephelometry GFR based on cystatin C using the equation CKD-EPI > 60 mL/min/1.73 m2 and normal albuminuria
Abid et al., 20167 Immunoturbimetry GFR calculated using the MDRD equation > 60 mL/min/1.73 m2
Woitas et al., 201318 Immunonephelometry GFR calculated using the MDRD equation > 60 mL/min/1.73 m2
Dupont et al., 20128 Immunoturbimetry GFR calculated using the MDRD equation > 60 mL/min/1.73 m2
Gao et al., 201121 NI NI
Keller et al., 200917 Immunonephelometry GFR calculated using the MDRD equation > 60 mL/min/1.73 m2
Gao et al., 200922 Enzyme immunoassay NI
Alehagen et al., 200920 Immunoturbimetry Creatinine < 115 µmol/L
Acuna et al., 200916 Immunonephelometry GFR calculated using the MDRD equation > 60 mL/min/1.73 m2
Koenig et al., 200724 NI GFR calculated using the MDRD equation > 60 mL/min/1.73 m2
Ix et al., 200723 Immunonephelometry GFR calculated using the MDRD equation > 60 mL/min/1.73 m2

MDRD: Modification of diet in renal disease; NI: Not informed; GFR: Glomerular filtration rate.

 Classification of patients and variables included in the multivariate regression analysis

The way patients were classified in each of the selected studies, and the variables included in the multivariate Cox proportional hazards regression analysis are presented in Table 3, while the results of the studies are presented in Table 4. Among the studies included in this systematic review, five (41.66%)8,17,18,20,23 classified patients according to cystatin C quartiles; three (25%)8,21 classified patients according to whether or not there were fatal or non-fatal cardiovascular events; two (16.66%)19,21 divided the patients according to the median of cystatin C; one study (8.33%)17 classified patients according to whether or not they developed cardiovascular death; another study (8.33%)18 compared patients with coronary disease in relation to the healthy control group; a study (8.33%)22 classified the patients into four groups: stable angina, unstable angina, AMI and healthy control group; another study (8.33%)15 classified patients according to the GFR estimated by the CKD-EPI equation based on cystatin C: between 60 and 75 mL/min/1.73 m2; between 76 and 90 mL/min/1.73 m2; and above 90 mL/min/1.73 m2; two other studies (16.66%)7,16 further divided patients into two groups according to cystatin C levels above or below 0.95 mg/L and above and below 1.2 mg/L; and one study24 divided them according to high or low levels of cystatin C without mentioning the cutoff point.

Classification of patients and variables included in multivariate regression analysis of Cox proportional hazards in selected studies
Author/Year Classification of patients Variables included in the multivariate regression analysis
Sai et al., 201619 Patients with cystatin C levels above (n = 138) and below (n = 139) median. (Median = 0.637) BMI, hypertension, HbA1c, HDL, BNP, cystatin C.
Bansal et al., 201615 GFR between 60 and 75 mL/min/1.73 m2 (n = 29).GFR between 76 and 90 mL/min/1.73m2 (n = 153).GFR > 90 mL/min/1.73 m2 (n = 2228). Age, gender, race, smoking, DM, LDL, HDL, albuminuria, BMI, systolic blood pressure.
Abid et al., 20167 Patients who developed fatal (n = 6) or non-fatal (n = 26) cardiovascular events and patients who did not develop these events.Patients with cystatin C levels> 1.2 mg/L and <1.2 mg/L NA
Woitas et al., 201318 Patients with coronary disease (n = 2,346) and control group (n = 652).First quartile < 0.8 mg/L (n = 731).Second quartile 0.81 to 0.91 mg/L (n=769).Third quartile 0.91 to 1.06 mg/L (n=752).Fourth quartile > 1.07 mg/L (n=746) Hypertension, HDL, LDL, triglycerides, statin use, smoking, DM, usPCR, GFR CKD-EPI based on creatinine, age, gender, BMI
Dupont et al., 20128 Cystatin C quartiles. NA
Gao et al., 201121 Patients who developed fatal or non-fatal (n = 21) cardiovascular events and patients who did not develop these events (n = 117).Patients with cystatin C levels above the median and below the median (0.9 mg/L). Male gender, history of hypertension, high creatinine, reduced triglycerides, high homocysteine, high usPCR, high cystatin C.
Keller et al., 200917 Patients with cardiovascular death (n = 66) and patients without cardiovascular death (n = 1761).Cystatin C quartiles. Age, gender, BMI, smoking, DM, hypertension, LDL/HDL ratio, PCR, GNP.
Gao et al., 200922 Patients with stable angina (n = 34), patients with unstable angina (n = 56), patients with AMI (n = 36) and control group (n = 34).Patients who developed fatal or non-fatal (n = 26) cardiovascular events and patients who did not develop these events (n = 22). NA
Alehagen et al., 200920 First quartile: < 1.22 mg/L (n = 109).Second quartile: 1.22 to 1.42 mg/L (n = 120).Third quartile: 1.43 to 1.66 mg/L (n = 117).Fourth quartile: > < 1.66 mg/L (n = 118). NA
Acuna et al., 200916 Patients with cystatin C levels> 0.95 mg/L (n = 63) and ≤ 0.95 mg/L (n = 76) NA
Koenig et al., 200724 Patients with high (n = 1261) and reduced levels of cystatin C (n = 1347) NA
Ix et al., 200723 First quartile: ≤ <0.91 mg/L (n = 239).Second quartile: 0.92 to 1.05 mg/L (n = 248).Third quartile: 1.06 to 1.29 mg/L (n = 262).Fourth quartile:> ≥ <1.30 mg/L (n = 241). Age, gender, race, smoking, DM, hypertension, previous AMI, smoking, HDL, BMI, CRP.

DM: Diabetes mellitus; HDL-high density lipoprotein; AMI: Acute Myocardial Infarction; BMI: Body mass index; LDL: low density lipoprotein; NA: Not applicable; CRP: C-reactive protein; GFR: Glomerular filtration rate; usPCR: Ultra-sensitive C-reactive protein.

 Results of selected studies
Author/Year Result
Sai et al., 201619 Proportion of patients with cystatin C levels> 0.637 mg/L who developed fatal or non-fatal cardiovascular events was higher than in patients with cystatin C < 0.637 mg/L [22 (15.9%) x 7 (5, 0%), p = 0.0025].Risk of fatal or non - fatal cardiovascular events in patients with cystatin C levels > 0.637 mg/L was greater than in patients with cystatin levels < 0.637 mg/L [(univariate) HR = 1.37 (1.10 - 1.66), p = 0.004; HR (multivariate) = 1.30 (1.01 - 1.63), p = 0.0038].
Bansal et al., 201615 Risk of left ventricle hypertrophy was higher in patients with GFR between 60 and 75 ml/min/1.73 m2 than in those with GFR > 90 ml/min/1.73 m2 [(univariate) HR = 10.12 (5.22 - 15.02), p < 0.001; HR (multivariate analysis) = 5.63 (0.90 - 10.36), p = 0.02]Risk of left ventricular hypertrophy was higher in patients with GFR between 76 and 90 mL/min/1.73m2 than in those with GFR> 90 mL/min/1.73 m2 [HR (univariate analysis) = 3.48 (1, 29 - 5.68), p = 0.002].
Abid et al., 20167 Patients who developed non-fatal cardiovascular events showed higher levels of cystatin C compared to patients who did not develop these events (1.19 ± 0.4 mg/L x 1.01 ± 0.35 mg/L, p = 0.01)Patients who developed fatal cardiovascular events showed higher levels of cystatin C compared to patients who did not develop these events (1.21 ± 0.36 mg/L x 0.96 ± 0.27 mg/L, p = 0.03)Survival of patients with cystatin C levels < 1.2 mg/L was higher than in patients with cystatin levels > 1.2 mg/L (p < 0.01).
Woitas et al., 201318 Patients with CAD showed higher levels of cystatin C than the control group (1.02 ± 0.44 mg/L x 0.92 ± 0.26 mg/L, p = 0.065Risk of cardiovascular death and death from any cause of fourth quartile patients was higher than that of first quartile patients [HR (univariate) = 4.82 (3.69 - 6.29), p < 0.001; HR (multivariate) = 2.05 (1.48 - 2.84), p < 0.001].Risk of cardiovascular death and death from any cause of third quartile patients was higher than that of first quartile patients [HR (univariate) = 2.11 (1.58 - 2.81), p < 0.001; HR (multivariate) = 1.20 (0.88 - 1.65), p < 0.243].
Dupont et al., 20128 Risk of death from any cause and non-fatal cardiovascular event of patients in the fourth quartile was higher than in patients in the first quartile (p = 0.002).
Gao et al., 201121 Patients who developed fatal or non-fatal cardiovascular events showed higher levels of cystatin C compared to patients who did not develop these events (1.63 ± 0.81 mg/L x 0.91 ± 0.27 mg/L, p = 0.001)Risk of fatal or non-fatal cardiovascular events in patients with cystatin C levels> 0,9 mg/L was higher than in patients with cystatin levels < 0.9 mg/L [(univariate) HR = 3.58 (2.61 - 4.82), p = 0.033; HR (multivariate) = 7.10 (3.36 - 23.75), p = 0,006].
Keller et al., 200917 Patients with cardiovascular death had higher levels of cystatin C than patients without cardiovascular death [0.94 (0.79 - 1.08 x 0.79 (0.70 - 0.90), p < 0.001].Risk of cardiovascular death of patients in the fourth quartile was higher than in patients in the other quartiles [OD (univariate) = 3.87 (2.33-6.42), p < 0.001; OD (multivariate) = 1.86 (0.90-3.81), p = 0.09].
Gao et al., 200922 Patients with AMI and unstable angina had higher levels of cystatin C than the control group (2873.55 ± 1148.48 ng/mL x 1509.99 ± 408.65 ng/mL, p < 0.01 and 2013.83 ± 633.85 ng/mL x 1509.99 ± 408.65 ng/mL, p < 0.05, respectively).Patients with AMI and unstable angina had higher levels of cystatin C than the patients with stable angina (2873.55 ± 1148.48 ng/mL x 1348.41 ± 369.62 ng/mL, p < 0.01 and 2013.83 ± 633.85 ng/mL x 1348.41 ± 369.62 ng/mL, p < 0.01, respectively).Patients with AMI had higher levels of cystatin C than the patients with stable angina (2873.55 ± 1148.48 ng/mL x 2013.83 ± 633.85 ng/mL, p < 0.05).Patients who developed fatal or non-fatal cardiovascular events showed higher levels of cystatin C compared to patients who did not develop these events (2356,73 ± 897,64 ng/L x 1469.51 ± 574.83 ng/L, p = 0.006)
Alehagen et al., 200920 Risk of cardiovascular death of fourth quartile patients was higher than that of first quartile patients [HR (univariate analysis) = 3.61 (1.81 - 7.14)].
Acuna et al., 200916 The proportion of patients with cystatin C levels > 0.95 mg/L who had cardiovascular death was higher than that of patients with cystatin C levels ≤ 0.95 mg/L [16 (27.1%) x 6 (7.8%), p = 0.01].The proportion of patients with cystatin C levels> 0.95 mg/L who develop HF was higher than that of patients with cystatin C levels ≤ 0.95 mg/L [22 (40.7%) x 6 (7.5%), p = 0.01].
Koenig et al., 200724 Each increase of 0.18 mg/L cystatin C was associated with an increased risk of cardiovascular death [OD = 1.42 (1.30 -1.54)], death from any cause [OD = 1.33 1.25-1.40)], HF [OD = 1.28 (1.17-1.40)], stroke [OD = 1.22 (1.08-1.38)] and AMI [OD = 1.20 (1.06-1.36)].Patients with high levels of cystatin C had more adverse events than those with reduced levels of cystatin C (p < 0.001).
Ix et al., 200723 Risk of death from any cause of fourth quartile patients was higher than that of first quartile patients [HR (univariate) = 5,7 (3,1 - 10,5), p < 0.001; HR (multivariate) = 3,6 (1,8 - 7,0), p < 0.001].Risk of cardiovascular events of fourth quartile patients was higher than that of first quartile patients [HR (univariate) = 3.8 (2.1 - 6.9), p < 0.001; HR (multivariate) = 2.0 (1.0 - 3.8), p < 0.04].Risk of CHF in patients in the fourth quartile was higher than in patients in the first quartile [HR (univariate) = 6.1 (2.5 - 14.5), p = 0.001; HR (multivariate) = 2.6 (1.0 - 6.9), p = 0.05].

CAD: Coronary artery disease; AMI: Acute Myocardial Infarction; GFR: Glomerular filtration rate; HR: Hazard Ratio.

 Studies results

Among the included studies, two (16.66%)16,19 analyzed the difference between the proportion of patients with high levels of cystatin C who developed fatal or non-fatal cardiovascular events,19 cardiovascular death,16 and CHF16 compared with the proportion of patients with reduced levels of Cystatin C that developed these events, and all of them found a significant difference. A study (8.33%)24 further observed that patients with high levels of cystatin C had more adverse cardiovascular events than those with reduced levels of cystatin C. The difference between cystatin C levels in patients who developed fatal or non-fatal cardiovascular events, and those who did not develop these events was evaluated by four studies (33.33%),7,17,19,21 and all found significantly higher levels of cystatin C in the group of patients who developed the events. A study (8.33%)18 also found that cystatin C levels in patients with CAD were higher than in the control group and another study (8.33%)22 observed that cystatin C levels in patients with AMI were higher than in patients with unstable angina, stable angina, and control group, and that cystatin C levels in patients with unstable angina were higher than in those with stable angina and control group. Another study (8.33%)7 found a higher survival rate in patients with lower levels of cystatin C.

The risk of developing adverse outcomes was assessed by eight studies (66.66%)15,17-21,23,24 calculating the hazard ratio. Among these, two studies (22,22%)19,21 found an increased risk of fatal or non-fatal cardiovascular events in patients with higher levels of cystatin C; one study (11.11%)18 observed a higher risk of death from any cause and non-fatal cardiovascular events; another study found an increased risk of cardiovascular death and death from any cause; two studies (22.22%)17,20 found an increased risk of cardiovascular death; one study (11.11%)23 found an increased risk of death from any cause, cardiovascular events and CHF; and one study (11.11%)15 still observed a higher risk of left ventricular hypertrophy. Finally, one study24 found that each increase of 0.18 mg/L of cystatin C was associated with an increased risk of cardiovascular death, death from any cause, HF, stroke and AMI. The multivariate regression analysis was performed by six (50%)15,17-19,21,23 of these studies, with the risk of developing evaluated adverse outcomes remaining significant after the performance of this analysis in four of these studies.18,19,21,23

Methodological quality

The results of the evaluation of the methodological quality of the studies included in this review are shown in Table 5, and the detailed description of the criteria used for the distribution of the stars is presented in the legend. After the quality analysis, a study (8.33%)22 was found to have good methodological quality and 11 studies (91.66%) had excellent methodological quality.

Evaluation of study quality according to Newcastle-Ottawa Scale
Author/Year Selection 1 2 3 4 Comparability 5 Outcomes 6 7 8 Total score
Sai et al., 201619 * * * - ** * * * 8
Bansal et al., 201615 * * * - ** * * * 8
Abid et al., 20167 * * * - * * * * 7
Woitas et al., 201318 * * * - ** * * * 8
Dupont et al., 20128 * * * - * * * * 7
Gao et al., 201121 * * - - ** * * * 7
Keller et al., 200917 * * * - ** * * * 8
Gao et al., 200922 * * - - * * - * 5
Alehagen et al., 200920 * * * - * * * * 7
Acuna et al., 200916 * * * - * * * * 7
Koenig et al., 200724 * * - * * * * * 7
Ix et al., 200723 * * * - ** * * * 9

1 - Representativeness of the exposed cohort: all the studies received one star, because the exposed cohort was a little representative of the average in the community; 2 - Selection of the unexposed cohort: all studies received one star, because the unexposed cohort was obtained in the same community of the exposed cohort; 3- Determination of exposure: only studies that dosed cystatin C using the immunonephelometry or immunoturbidimetry methods received a star; 4 - Demonstration that the outcome of interest was not present at the beginning of the study: studies in which patients did not present any cardiovascular disease at the beginning of the study received one star; 5 - Cohort comparability based on design and analysis: studies that performed multivariate regression analysis of Cox proportional hazards and defined normal renal function as GFR > 60 mL/min/1.73 m2 received 2 stars. Studies that only defined normal renal function as GFR > 60 mL/min/1.73 m2 but did not perform multivariate regression analysis of Cox proportional hazards received 1 star. 6 - Determination of outcome: all studies received one star, because the evaluation of the outcome was performed by the physicians independently; 7 - Adequate follow-up period for the occurrence of outcome (s): studies in which patients were followed for at least six months received one star, and studies in which patients were followed for less than six months did not receive a star; 8 - Adequacy of the follow-up period of the cohort: studies in which at least 90% of the patients were followed to the end or who did not comment if there were significant loss of patients during follow-up received one star.

 Meta-analysis

Only two studies evaluated the outcome of all-cause mortality, compared the fourth quartile of cystatin C with the first quartile, and performed a multivariate regression analysis of Cox proportional hazards and were therefore included in the meta-analysis, the result of which is shown in Figure 2. Homogeneity was observed among the studies (I2 = 53,423 and p = 0,14); therefore, the fixed-effect model was used to calculate the hazard ratio. The result of the meta-analysis [HR = 2.28 (1.70 - 3.05), p < 0.001] indicates that there is a significant association between high levels of cystatin C and the risk of all-cause mortality in individuals with normal renal function. A symmetric distribution of the articles included in the meta-analysis was observed in the funnel plot, indicating that there is no publication bias.

Metanalysis of studies evaluating the association between high levels of cystatin C and the risk of mortality from any cause through the comparison between the fourth and first quartiles of cystatin C.

Discussion

The present study aimed to evaluate the association between high levels of cystatin C and the risk of cardiovascular events or mortality in subjects with normal renal function through a systematic review of the scientific literature and meta-analysis.

The difference between the proportion of patients with high levels of cystatin C who developed cardiovascular events or mortality, compared with the proportion of patients with reduced levels of Cystatin C that developed these events was evaluated by two studies and both of them found a significant difference. The difference between cystatin C levels in patients who developed fatal or non-fatal cardiovascular events and those who did not develop these events was assessed by four studies (33.3%) and all found significantly higher levels of cystatin C in the group of patients who had the events. The risk of developing adverse outcomes was assessed by eight studies (66.66%) calculating the hazard ratio. Among these, six studies found an increased risk of cardiovascular events or mortality. The multivariate regression analysis was performed by six (50%) of these studies, with the risk of developing the adverse outcomes remaining significant after the performance of this analysis in four of these studies.

The meta-analysis also demonstrated that there is a significant association between high levels of cystatin C and the risk of all-cause mortality. Thus, the results presented by the studies included in this systematic review and meta-analysis indicate that there is a significant association between high levels of cystatin C and the development of cardiovascular events or mortality in subjects with normal renal function assessed by serum creatinine-based GFR.

A possible mechanism for the association between high levels of cystatin C and the development of cardiovascular events is related to the atherogenic process. The development of lesions in the arteries endothelium results in the accumulation of cholesterol in the artery wall, and in the development of the atherosclerotic plaque.25 It has been suggested that lysosomal cathepsins, whose production is stimulated by inflammatory cytokines, may contribute to the degradation of the atherosclerotic plaque. As cystatin C is able to inhibit lysosomal cathepsins, it is possible to suggest that elevated levels of cystatin C may contribute to non-degradation of atherosclerotic plaque, resulting in increased risk of cardiovascular events.26,27

Another possible mechanism is related to the fact that cystatin C presents a greater sensitivity for the detection of the initial stages of renal dysfunction than serum creatinine or creatinine-based GFR.28,29 Several authors have already demonstrated that renal dysfunction is associated with an increased risk of cardiovascular events.30,31 Thus, it is possible to suggest that patients who have normal renal function assessed by GFR based on creatinine or serum creatinine but who have high levels of cystatin C may present with renal dysfunction at an earlier stage, which could be associated with an increased risk of cardiovascular events.

Although cystatin C is a more sensitive marker for detecting the early stages of CKD than creatinine, especially in groups at risk for CKD, such as patients with diabetes mellitus and renal transplant recipients, it has some limitations.32,33 High doses of glucocorticoids and hyperthyroidism may result in increased serum levels of cystatin C, whereas hypothyroidism may result in a decrease.34 Some factors, such as age, male gender, body weight, smoking, C-reactive protein, cancer, inflammatory processes and steroid therapy may also influence serum levels of cystatin C, limiting its assessment in clinical practice.35

Renal weight and volume decrease gradually between the ages of 30 and 90 years, resulting in a natural decline of renal function with increasing age.36 Thus, elderly patients have a lower GFR, which may be associated with higher levels of cystatin C and an increased risk of cardiovascular events.28 As most of the studies that performed the multivariate regression analysis [66.66% (n = 4)]15,17,18,23 included age in this analysis, and nonetheless found a significant association between high levels of cystatin C and the development of adverse outcomes, it is possible to conclude that this association is age-independent. It should be noted that the two studies20,25 that were included in the meta-analysis are among these studies that included age in the multivariate regression analysis, indicating that the association between high levels of cystatin C and any cause-related mortality observed in meta-analysis is age-independent.

All selected studies have described the renal function of patients as being normal. The estimated GFR calculated by the MDRD formula, greater than 60 mL/min/1.73 m2, was used as a criterion for normal renal function in 66.67% of the studies, and 8.33% used serum creatinine levels below 115 µmol/L. The estimated GFR is a better marker for renal function evaluation than serum creatinine, because it undergoes interference of muscle mass, gender, age, physical activity and diet. Moreover, unlike GFR, serum creatinine is not able to detect the presence of chronic renal disease early because its levels increase only when renal disease is already at an advanced stage.31 The inclusion of individuals with estimated GFR greater than 60 mL/min/1.73 m2 by most studies, including studies of the meta-analysis, supports the information that the association between high levels of cystatin C and the risk of cardiovascular events or mortality is not dependent on the renal function of the patient evaluated by creatinine-based estimated GFR, which is a marker that has good sensitivity for the detection of renal dysfunction in the early stages.

Immunonephelometry and immunoturbidimetry were the most commonly used methods [75% (n = 9)] for the laboratory dosage of cystatin C and were even used by the studies included in the meta-analysis. These methods have good precision, specificity, adequate time to result, and minimum amount of sample required, being the methods of choice for cystatin C37,38 dosage. Therefore, the use of these methods by most of the studies included in the systematic review brings greater reliability to the results.

The sample size of the studies ranged from 127 to 4,663 individuals, with most of them having more than 400 individuals [58.33% (n = 7)].8,15,17,18,20,23,24 The study7 that obtained the smallest sample size still included more than 100 individuals, which can be considered a significant number if the follow-up is performed for an adequate time.39 It should be noted that this study found a significant difference between patients who developed fatal or non-fatal cardiovascular events and those who did not develop these events.

This systematic review had some limitations, such as the population studied, which varied widely among the studies. Only one study24 included healthy elderly subjects, while the population of the other studies consisted of patients at risk for cardiovascular events,15 with STEMI and NSTEMI,7,16 with stable CAD,17,18 SCA,17 patients undergoing percutaneous coronary intervention,19 with CHF,20,21 with CHF who underwent coronary angiography,8 with stable angina and AMI,22 and with a history of AMI that had angiographic evidence of stenosis greater than 50%.23 This variation may lead to bias in the results, because cardiovascular impairment varied among the populations at the beginning of the studies, which may influence cystatin C levels, since patients with CHF or AMI could present higher levels of cystatin C at the beginning of the study if compared to patients who only present risk of cardiovascular events.23 Since most studies evaluated a population at risk of cardiovascular events or who already have some degree of cardiovascular impairment, it is possible to suggest that cystatin C is an interesting marker for assessing the risk of cardiovascular events or mortality in these population groups and may complement the currently available markers.

In addition to the variation of the study population, follow-up time, patient classification, and outcomes also varied widely across studies. The follow-up time ranged from six months to ten years, and three studies (25%)7,16,22 followed the patients for less than 15 months and four studies (33.33%)15,18,20,24 have followed for more than nine years. The prevalent time of follow-up of the studies was three to six years [41.67% (n = 5)].8,17,19,21,23 The follow-up time should be adequate for the outcome to be observed, and should be greater for the detection of mortality than for cardiovascular events. The study22 with shorter follow-up (6 months) found higher levels of cystatin C among patients who developed fatal and non-fatal cardiovascular events compared to patients who did not develop these outcomes, indicating that even shorter follow-up time was sufficient for the detection of both outcomes and for the observation of a significant association with Cystatin C levels. Both studies included in the meta-analysis assessed the outcome for all-cause mortality. One of them followed the patients for three years and the other for ten years, with these times being adequate for the evaluation of the outcome.

Patients classification to carry out the statistical analysis also varied considerably among the studies. Only five studies (41.66%),8,17,18,20,23 including the studies of the meta-analysis, classified patients according to quartiles of cystatin C, which is the best classification to establish a cutoff point above which the risk of developing cardiovascular events or mortality would be higher.

Despite these study limitations, of the articles selected in this systematic review, 11 have excellent methodological quality and only one has good quality.

 Conclusion

The systematic review has shown that there is a significant association between high levels of cystatin C and the risk of cardiovascular events or mortality in subjects with normal renal function. The meta-analysis also demonstrated that there is a significant association between high levels of cystatin C and the risk of all-cause mortality. As individuals included in the studies had normal renal function, it is possible to conclude that the association between high levels of cystatin C and the risk of cardiovascular events or mortality does not depend on the presence of renal dysfunction assessed by serum creatinine-based GFR. Therefore, cystatin C is a very interesting marker to assess the risk of cardiovascular events or mortality, especially in populations at risk of cardiovascular events or that already have some degree of cardiovascular impairment, and can complement the currently available markers.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

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Prates AB Amaral FB Vacaro MZ Gross JL Camargo JL Silveiro SP Glomerular filtration evaluation employing serum cystatin C measurement J Bras Nefrol 2013 35 1 48 56 29 Gabriel IC, Nishida SK, Kirsztajn GM. [Serum cystatin C: a practical alternative for renal function evaluation?] J Bras Nefrol. 2011;33(2):261-7. Gabriel IC Nishida SK Kirsztajn GM [Serum cystatin C: a practical alternative for renal function evaluation?] J Bras Nefrol 2011 33 2 261 267 30 Moura RS. Cistatina C em pacientes com hipertensão arterial essencial: Avaliação da função renal e correlação com fatores de risco cardiovascular [Dissertação]. Brasília: Universidade de Brasília; 2010. Moura RS Cistatina C em pacientes com hipertensão arterial essencial: Avaliação da função renal e correlação com fatores de risco cardiovascular [Dissertação] Brasília Universidade de Brasília 2010 31 Porto JR, Gomes KB, Fernandes AP, Domingueti CP. Avaliação da função renal na doença renal crônica. RBAC. 2017;49(1):26-35. Porto JR Gomes KB Fernandes AP Domingueti CP Avaliação da função renal na doença renal crônica RBAC 2017 49 1 26 35 32 Pucci L, Triscorna S, Lucchesi D, Fotino C, Pellegrini G, Pardini E, et al. Cystatin C and estimatives of renal function: searching a better measure of kidney function in diabetic patients. Clin Chem. 2007;53(3):480-8. Pucci L Triscorna S Lucchesi D Fotino C Pellegrini G Pardini E Cystatin C and estimatives of renal function: searching a better measure of kidney function in diabetic patients Clin Chem 2007 53 3 480 488 33 Le Bricon T, Thervet E, Froissart M, Benlakehal M, Bousquet B, Legendre C, et al. Plasma cystatin C is superior to 24 h creatinine clearance and plasma creatinine for estimation of glomerular filtration rate 3 months after kidney transplantation. Clin Chem. 2000;46(8 Pt 1):1206-7. Le Bricon T Thervet E Froissart M Benlakehal M Bousquet B Legendre C Plasma cystatin C is superior to 24 h creatinine clearance and plasma creatinine for estimation of glomerular filtration rate 3 months after kidney transplantation Clin Chem 2000 46 8 Pt 1 1206 1207 34 Filler G, Bokenkamp A, Hofmann W, Le Bricon T, Martínez-Brú C, Grubb A. Cystatin C as a marker of GFR-history, indications, and future research. Clin Biochem. 2005;38(1):1-8. Filler G Bokenkamp A Hofmann W Le Bricon T Martínez-Brú C Grubb A Cystatin C as a marker of GFR-history, indications, and future research Clin Biochem 2005 38 1 1 8 35 Macissac RJ, Premaratne E, Jerums G. Estimating glomerular filtration rate in diabetes using serum cystatin C. Clin Biochem Rev. 2011;32(2):61-7. Macissac RJ Premaratne E Jerums G Estimating glomerular filtration rate in diabetes using serum cystatin C Clin Biochem Rev 2011 32 2 61 67 36 Abreu PF, Sesso RC, Ramos LR. Aspectos renais no idoso. J Bras Nefrol. 1998;20(2):158-65. Abreu PF Sesso RC Ramos LR Aspectos renais no idoso J Bras Nefrol 1998 20 2 158 165 37 Neri LA, Mendes ME, Neto ED, Sumita NM, Medeiros FS. Determinação de cistatina C como marcador de função renal. J Bras Patol Med Lab. 2010;46(6):443-53. Neri LA Mendes ME Neto ED Sumita NM Medeiros FS Determinação de cistatina C como marcador de função renal J Bras Patol Med Lab 2010 46 6 443 453 38 Soares JL, Rosa DD, Leite VR, Pasqualotto AC. Métodos diagnósticos: consulta rápida. 2ª. ed. Porto Alegre: Artmed; 2012. Soares JL Rosa DD Leite VR Pasqualotto AC Métodos diagnósticos: consulta rápida 2ª. ed Porto Alegre Artmed 2012 39 Marotti J, Galhardo AP, Furuyama RJ, Pigozzo MN, Campos TN, Laganá DC. Amostragem em pesquisa clínica: tamanho da amostra. Rev Odont Univ Cid São Paulo. 2008;20(2):186-94. Marotti J Galhardo AP Furuyama RJ Pigozzo MN Campos TN Laganá DC Amostragem em pesquisa clínica: tamanho da amostra Rev Odont Univ Cid São Paulo 2008 20 2 186 194 Artigo Original Associação entre Níveis Elevados de Cistatina C e o Desenvolvimento de Eventos Cardiovasculares ou Mortalidade: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise Einwoegerer Caroline Fuchs Domingueti Caroline Pereira Universidade Federal de São João del-Rei, Divinópolis, MG - Brasil Correspondência: Caroline Pereira Domingueti, Universidade Federal de São João del-Rei - Campus Centro Oeste Dona Lindu Rua Sebastião Gonçalves Coelho, 400. CEP 35501-296, Chanadour, Divinópolis, MG - Brasil E-mail: caroldomingueti@ufsj.edu.br, caroldomingueti@yahoo.com.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados, Análise estatística e Redação do manuscrito: Einwoegerer CF, Domingueti CP; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Domingueti CP.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

A cistatina C tem-se mostrado promissora para avaliação do risco de eventos cardiovasculares e mortalidade.

 Objetivo:

Avaliar a associação entre níveis elevados de cistatina C e o desenvolvimento de eventos cardiovasculares ou mortalidade.

 Métodos:

A seleção dos artigos foi realizada por meio das bases de dados Medline/PubMed, Web of Science e Scielo. Os critérios de elegibilidade foram estudos observacionais de coorte prospectivos que avaliaram a associação entre níveis séricos elevados de cistatina C e o desenvolvimento de eventos cardiovasculares ou mortalidade em indivíduos com função renal normal. Apenas os estudos que avaliaram o desfecho mortalidade, que compararam o quarto com o primeiro quartil de cistatina C e que realizaram análise de regressão multivariada de riscos proporcionais de Cox foram incluídos na meta-análise. Foi considerado significativo o valor p < 0,05.

 Resultados:

Dentre os 647 artigos encontrados, 12 foram incluídos na revisão sistemática e dois na meta-análise. O risco de desenvolvimento dos desfechos adversos foi avaliado por oito estudos por meio do cálculo do hazard ratio. Dentre estes, seis estudos encontraram um maior risco de eventos cardiovasculares ou mortalidade. A análise de regressão multivariada foi realizada por seis destes estudos, e o risco de desenvolvimento dos desfechos adversos permaneceu significativo após realização desta análise em quatro destes estudos. O resultado da meta-análise [HR = 2,28 (1,70-3,05), p < 0,001] indicou que há uma associação significativa entre níveis elevados de cistatina C e o risco de mortalidade nos indivíduos com função renal normal.

 Conclusão:

Há uma associação significativa entre níveis elevados de cistatina C e o desenvolvimento de eventos cardiovasculares ou mortalidade em indivíduos com função renal normal.

 Palavras-chave: Doenças Cardiovasculares/mortalidade Cistatina C Doença da Artéria Coronariana Infarto Agudo do Miocárdio Insuficiência Renal Crônica Metanálise como Assunto Introdução

As doenças cardiovasculares consistem na principal causa de morte no mundo, sendo responsáveis por 31% de todas as mortes. Em 2015, estima-se que cerca de 17,7 milhões de pessoas tenham morrido em decorrência de doenças cardiovasculares, principalmente doença coronariana, doença cerebrovascular e doença arterial periférica.1 Além da elevada mortalidade, as doenças cardiovasculares também estão associadas com elevada morbidade, contribuindo para uma parcela significativa dos gastos públicos com saúde.2

A doença renal crônica é um fator de risco importante para o desenvolvimento de eventos cardiovasculares, sendo ainda responsável por aumento de morbidade e mortalidade em pacientes com doença cardiovascular.3 A cistatina C é um marcador da disfunção renal que se mostrou mais sensível do que a creatinina sérica para avaliação dos estágios iniciais da insuficiência renal.4 Ela consiste em um inibidor de cisteíno proteases relativamente estável, produzida em todas as células nucleadas a uma taxa constante.5

Devido à maior sensibilidade da cistatina C para detecção dos estágios iniciais e mais leves da disfunção renal, a avaliação dos seus níveis séricos tem-se mostrado promissora para avaliação do risco de eventos cardiovasculares e mortalidade em indivíduos com função renal aparentemente normal. Nos últimos anos, alguns estudos têm demonstrado uma associação entre os níveis séricos de cistatina C e o desenvolvimento de IAM.6 Além disso, a cistatina C ainda mostrou-se útil para a estratificação de prognóstico em pacientes com SCA.7

Contudo, há divergência entre os resultados dos estudos realizados até o momento sobre a utilidade clínica da cistatina C para avaliação do risco de eventos cardiovasculares e mortalidade em indivíduos com função renal normal.3,7,8 Apesar de algumas meta-análises9-12 terem sido publicadas sobre o tema, a população dos estudos selecionados nestas não foi constituída apenas por pacientes com função renal normal. Portanto, o objetivo desta revisão sistemática e meta-análise foi avaliar a associação entre níveis elevados de cistatina C e o desenvolvimento de eventos cardiovasculares ou mortalidade em indivíduos com função renal normal.

 Métodos

Esta revisão sistemática seguiu as recomendações do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) statement.13

Seleção dos artigos

A seleção dos artigos foi realizada por meio das bases de dados Medline (PubMed) e Web of Science, utilizando os descritores “cystatin C”, “post-gamma-globulin”, “post gamma globulin”, “neuroendocrine basic polypeptide”, “basic polypeptide, neuroendocrine”, “cystatin 3”, “gamma-trace”, “gamma trace”, em combinação com os descritores “acute coronary syndrome”, “acute coronary syndromes”, “coronary syndrome, acute”, “coronary syndromes, acute”, “syndrome, acute coronary”, “syndromes, acute coronary”, “myocardial infarction”, “infarction, myocardial”, “infarctions, myocardial”, “myocardial infarctions”, “cardiovascular stroke”, “cardiovascular strokes”, “stroke, cardiovascular”, “strokes, cardiovascular”, “heart attack”, “heart attacks”, “myocardial infarct”, “infarct, myocardial”, “infarcts, myocardial”, “myocardial infarcts”, “myocardial ischemia”, “ischemia, myocardial”, “ischemias, myocardial”, “myocardial ischemias”, “ischemic heart disease”, “heart disease, ischemic”, “disease, ischemic heart”, “diseases, ischemic heart”, “heart diseases, ischemic”, “ischemic heart diseases”, utilizando-se o conector “AND” entre os termos. O Medical Subject Headings (MeSH) foi utilizado para definição destes descritores.

A seleção dos artigos também foi realizada por meio da base de dados Scielo, utilizando os descritores "cystatin C” com os operadores booleanos "acute coronary syndrome”, “coronary disease”, “coronary heart disease”, “myocardial infarction”, “heart attack”, “cardiac attack”, “myocardial ischemia”, “heart disease, ischemic”, “ischemia, myocardial”, “isquemic heart disease”, utilizando-se o conector “AND” entre os termos. O Descritores em Ciências da Saúde (DeCS) foi utilizado para definição destes descritores.

 Critérios de elegibilidade

Os critérios de elegibilidade foram estabelecidos de acordo com a recomendação PRISMA,13 e consistem em estudos observacionais de coorte prospectivos, redigidos em inglês, português ou espanhol, que avaliam a associação entre níveis elevados de cistatina C e o desenvolvimento de eventos cardiovasculares ou mortalidade em indivíduos com função renal normal. Não houve restrição de período de publicação dos artigos na pesquisa. Foi utilizada a estratégia PECOS para elaboração da questão de pesquisa, sendo ela:

População de interesse: Indivíduos com função renal normal.

Exposição: Níveis elevados de cistatina C.

Desfecho: Eventos cardiovasculares ou mortalidade.

Desenho do estudo: Coorte prospectiva.

 Extração de dados dos artigos selecionados

Foram extraídos os seguintes dados dos estudos que atenderam aos critérios de elegibilidade: método utilizado para dosagem dos níveis séricos de cistatina C, tamanho do grupo de pacientes, tempo de acompanhamento dos pacientes, faixa etária dos pacientes, critério utilizado para definição da função renal normal, resultado obtido no estudo, desfecho avaliado, população do estudo, classificação dos pacientes e parâmetros incluídos na análise de regressão multivariada de riscos proporcionais de Cox.

 Qualidade dos artigos selecionados

O processo de avaliação da qualidade metodológica dos estudos incluídos na revisão foi realizado por dois revisores, utilizando-se o questionário Newcastle-Ottawa Scale (NOS)14 para estudos de coorte, o qual contém as seguintes categorias de avaliação: seleção da coorte; comparabilidade da coorte e desfecho. A qualidade do estudo é indicada com o máximo de nove estrelas, sendo que no máximo uma estrela pode ser atribuída nas categorias seleção e desfecho, e duas estrelas na categoria comparabilidade. Aqueles artigos que atingiram uma pontuação de cinco a seis estrelas foram considerados como artigos de boa qualidade metodológica e aqueles com sete ou mais estrelas foram considerados artigos de excelente qualidade metodológica.

 Meta-Análise

Foram incluídos na meta-análise apenas os estudos que avaliaram o desfecho mortalidade por qualquer causa, que compararam o quarto quartil de cistatina C com o primeiro quartil e que realizaram análise de regressão multivariada de riscos proporcionais de Cox. O valor de hazard ratio e o intervalo confiança de 95% ajustados pela análise de regressão multivariada foram empregados na meta-análise e o teste I2 foi utilizado para avaliação da heterogeneidade entre os estudos. Os estudos foram considerados heterogêneos quando I2 > 50% e p < 0,10. Na presença de homogeneidade, o hazard ratio foi calculado utilizando o modelo de efeito fixo. A distribuição dos estudos incluídos na meta-análise foi analisada por meio de funnel plot. O programa estatístico Review Manager versão 5.3 foi empregado na realização da análise estatística. Foi considerado significativo o valor p < 0,05.

 Resultados Busca na literatura

A busca inicial por meio dos descritores nas bases de dados eletrônicas resultou em um total de 647 artigos. Após a conclusão das etapas de seleção, 12 artigos foram incluídos na revisão sistemática e dois foram incluídos na meta-análise. O fluxograma de seleção dos artigos de acordo com os critérios de elegibilidade está apresentado na Figura 1.

Fluxograma dos artigos selecionados para a revisão segundo os critérios de elegibilidade empregados no estudo

Características e resultados dos artigos selecionados

Os estudos que estavam em conformidade com os critérios de elegibilidade foram publicados entre o ano de 2007 e 2016 e suas características se encontram na Tabela 1.

Características dos estudos selecionados
Autor/Ano Número de pacientes/Faixa etária População estudada Tempo de acompanhamento dos pacientes Desfecho avaliado
Sai et al., 201619 277 / 64 Pacientes submetidos à ICP 5 anos e 3 meses Morte cardiovascular, morte cerebrovascular, SCA incluindo IAM não fatal e angina instável, AVE não fatal e hospitalização devido ao agravamento da ICC
Bansal et al., 201615 2410 / 40,2 ± 3,6 Pacientes com risco de eventos cardiovasculares que realizaram ecocardiograma 10 anos Hipertrofia do ventrículo esquerdo
Abid et al., 20167 127 / 58 ± 11,65 Pacientes com STEMI e NSTEMI 1 ano Morte cardiovascular, reinfarto do miocárdio, NSTEMI, IC
Woitas et al., 201318 2356 / 64 ± 10 Pacientes com DAC e indivíduos saudáveis 10 anos Morte cardiovascular e morte por qualquer causa
Dupont et al., 20128 615 / 65 ± 11 Pacientes com ICC que foram submetidos a angiografia coronária 3 anos Morte por qualquer causa, IAM não fatal e AVE não fatal
Gao et al., 201121 13 8/ 65,4 ± 11,0 Pacientes com ICC sistólica crônica ou de início novo 3 anos Morte cardiovascular, desenvolvimento ou progressão de IC que exigia hospitalização, tratamento por via intravenosa da IC nos primeiros 3 dias após a admissão, transplante cardíaco
Keller et al., 200917 1827 / 62 Pacientes com DAC estável ou SCA 4 anos Morte cardiovascular
Ge et al., 200922 160 / 60 Pacientes com angina estável, instável e IAM e indivíduos saudáveis 6 meses IAM, morte cardiovascular, angina refratária, ICP e angiografia
Alehagen et al., 200920 464 / 65 a 87 Pacientes com ICC 10 anos Morte cardiovascular
Acuna et al., 200916 203/ 66,6 ± 13,16 Pacientes com STEMI e NSTEMI 1 ano e 3 meses Morte cardiovascular e IC
Koenig et al., 200724 466 3/ ≥ 65 Indivíduos idosos (≥ 65 anos) 9,3 anos Morte por qualquer causa, morte cardiovascular, IC incidente, AVE e IAM
Ix et al., 200723 990 / 67 Pacientes com história de IAM, evidência angiográfica de estenose maior que 50% em 1 ou mais vasos coronários, evidência de isquemia induzida por exercício por esteira ou teste nuclear e ou história de revascularização coronária 3 anos e 1 mês Morte cardiovascular, IAM não fatal, AVE, morte por qualquer causa e IC

AVE: acidente vascular encefálico; IAM: infarto agudo do miocárdio; IC: insuficiência cardíaca; ICC: insuficiência cardíaca congestiva; NSTEMI: infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST; ICP: intervenção coronária percutânea; SCA: síndrome coronariana aguda; STEMI: infarto do miocárdio com elevação do segmento ST; DAC: doença arterial coronariana.

 População

A população dos estudos analisados era constituída por pacientes com risco de eventos cardiovasculares,15 com infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI), infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (NSTEMI),7,16 doença arterial coronariana (DAC) estável,17,18 SCA,17pacientes submetidos a intervenção coronária percutânea,19 com insuficiência cardíaca congestiva (ICC),20,21 com ICC que foram submetidos a angiografia coronária,9 com angina estável e IAM,22 com história de IAM que tivesse evidência angiográfica de estenose maior que 50%23 ou indivíduos idosos saudáveis (idade superior a 65 anos).24

Tamanho amostral, faixa etária e tempo de acompanhamento

O tamanho amostral dos estudos variou de 127 a 4.663 indivíduos, sendo que o número amostral de 25% (n = 3)8,20,23 dos estudos estava compreendido entre 400 e 1000 indivíduos, 41,67% (n = 5)7,16,19,21,22 dos estudos obtiveram um número amostral menor que 300 pacientes e 33,33% (n = 4)15,17,18,24 possuíram tamanho amostral superior a 1000. A idade média variou de 37 a 87 anos sendo que 41,66% (n = 5)7,8,16,18,21 dos estudos avaliaram população tanto adulta quanto idosa (acima de 60 anos), 50% (n = 6)17,19,20,22-24 avaliaram apenas população idosa e um estudo [8,33% (n = 1)]15 analisou apenas população adulta (abaixo de 60 anos). O tempo de acompanhamento dos estudos foi compreendido entre 6 meses e 10 anos, sendo que 25% (n = 3)7,16,22 acompanharam os pacientes por um período inferior a 15 meses, 41,67% (n = 5)8,17,19,21,23 acompanharam durante 3 a 6 anos e 33,33% (n = 4)15,18,20,24 acompanharam por um período superior a 9 anos.

 Desfecho

Os principais desfechos avaliados pelos estudos foram morte cardiovascular (n = 10; 83,33%),7,16-24 insuficiência cardíaca (n = 6; 50%)7,16,19,21,23,24 e infarto agudo do miocárdio (n = 6; 50%)7,8,19,22-24 seguidos por acidente vascular encefálico (n = 4; 33,33%),8,19,23,24 morte por qualquer causa (n = 3; 35%)8,23,24 e angina instável (n = 2; 16,67%).19,22 Apenas um estudo (8,33%) avaliou cada um dos seguintes desfechos: morte cerebrovascular,19 hipertrofia do ventrículo esquerdo,15 reinfarto do miocárdio,7 necessidade de intervenção coronária percutânea22 e de angiografia.22

Método de dosagem da cistatina C e critério para definição da função renal normal

O método de dosagem da cistatina C e o critério utilizado para definição da função renal normal nos estudos selecionados encontram-se na Tabela 2. Os métodos empregados para dosagem da cistatina C foram imunonefelometria [41,67% (n = 5)],15-18,23 imunoturbimetria [33,33% (n = 4)],7,8,19,20 e ensaio imunoenzimático [8,33% (n = 1)].22 Dois estudos (16,66%)21,24 não relataram o método empregado para dosagem de cistatina C. Os critérios utilizados para definição da função renal normal foram a TFG estimada por meio da equação MDRD acima de 60 mL/min/1,73m2 [66,67% (n = 8)],7,8,16-19,23,24 a TFG estimada pela equação CKD-EPI baseada na cistatina C acima de 60 mL/min/1,73m2 e albuminúria normal [8,33% (n = 1)]15 e níveis de creatinina sérica inferiores a 115 µmol/L [8,33% (n = 1)].20 Dois estudos (16,67%)21,22 não citaram o método de avaliação da função renal.

Método de dosagem da cistatina C e critério utilizado para definição da função renal normal nos estudos selecionados
Autor/Ano Método de dosagem da cistatina C Critério utilizado para definição da função renal normal
Sai et al., 201619 Imunoturbimetria TFG calculada usando a equação MDRD > 60 mL/min/1,73m2
Bansal et al., 201615 Imunonefelometria TFG baseada na cistatina C usando a equação CKD-EPI > 60 mL/min/1,73m2 e albuminúria normal
Abid et al., 20167 Imunoturbimetria TFG calculada usando a equação MDRD > 60 mL/min/1,73m2
Woitas et al., 201318 Imunonefelometria TFG calculada usando a equação MDRD > 60 mL/min/1,73m2
Dupont et al., 20128 Imunoturbimetria TFG calculada usando a equação MDRD > 60 mL/min/1,73m2
Gao et al., 201121 NI NI
Keller et al., 200917 Imunonefelometria TFG calculada usando a equação MDRD > 60 mL/min/1,73m2
Ge et al., 200922 Ensaio imunoenzimático NI
Alehagen et al., 200920 Imunoturbimetria Creatinina < 115 µmol/L
Acuna et al., 200916 Imunonefelometria TFG calculada usando a equação MDRD > 60 mL/min/1,73m2
Koenig et al., 200724 NI TFG calculada usando a equação MDRD > 60 mL/min/1,73m2
Ix et al., 200723 Imunonefelometria TFG calculada usando a equação MDRD > 60 mL/min/1,73m2

MDRD: modificação da dieta na doença renal; NI: não informado; TFG: taxa de filtração glomerular.

 Classificação dos pacientes e variáveis incluídas na análise de regressão multivariada

O modo como foi realizada a classificação dos pacientes em cada um dos estudos selecionados e as variáveis incluídas na análise de regressão multivariada de riscos proporcionais de Cox são apresentados na Tabela 3, enquanto que os resultados dos estudos são apresentados na Tabela 4. Dentre os estudos incluídos nesta revisão sistemática, cinco (41,66%)8,17,18,20,23 classificaram os pacientes de acordo com os quartis de cistatina C; três (25%)8,21 classificaram os pacientes de acordo com o desenvolvimento ou não de eventos cardiovasculares fatais ou não fatais; dois (16,66%)19,21 dividiram os pacientes de acordo com a mediana da cistatina C; um estudo (8,33%)17 classificou os pacientes de acordo com o desenvolvimento ou não de morte cardiovascular; outro estudo (8,33%)18 comparou os pacientes com doença coronariana em relação ao grupo controle saudável; um estudo (8,33%)22 classificou os pacientes em quatro grupos: com angina estável, com angina instável, com IAM e grupo controle saudável; outro estudo (8,33%)15 classificou os pacientes de acordo com a TFG estimada pela equação CKD-EPI baseada na cistatina C: entre 60 e 75 mL/min/1,73 m2, entre 76 e 90 mL/min/1,73 m2 e acima de 90 mL/min/1,73 m2; outros dois estudos (16,66%)7,16 ainda dividiram os pacientes em dois grupos de acordo com níveis de cistatina C acima ou abaixo de 0,95 mg/L e acima e abaixo de 1,2 mg/L; e um estudo24 dividiu-os de acordo com níveis elevados ou reduzidos de cistatina C sem citar o ponto de corte.

Classificação dos pacientes e variáveis incluídas na análise de regressão multivariada de riscos proporcionais de Cox nos estudos selecionados
Autor/Ano Classificação dos pacientes Variáveis incluídas na análise de regressão multivariada
Sai et al., 201619 Pacientes com níveis de cistatina C acima (n = 138) e abaixo (n = 139) da mediana. (Mediana = 0,637) IMC, hipertensão, HbA1c, HDL, PNB, cistatina C.
Bansal et al., 201615 TFG entre 60 e 75 mL/min/1,73 m2 (n = 29).TFG entre 76 e 90 mL/min/1,73 m2 (n = 153).TFG entre > 90 mL/min/1,73 m2 (n = 2.228). Idade, sexo, raça, tabagismo, DM, LDL, HDL, albuminúria, IMC, pressão arterial sistólica.
Abid et al., 20167 Pacientes que desenvolveram eventos cardiovasculares fatais (n = 6) ou não fatais (n = 26) e pacientes não desenvolveram estes eventos.Pacientes com níveis de cistatina C > 1,2 mg/L e < 1,2 mg/L NA
Woitas et al., 201318 Pacientes com doença coronariana (n = 2.346) e grupo controle (n = 652).Primeiro quartil < 0,8 mg/L (n = 731).Segundo quartil 0,81 a 0,91 mg/L (n = 769).Terceiro quartil 0,91 a 1,06 mg/L (n = 752).Quarto quartil > 1,07 mg/L (n = 746) Hipertensão, HDL, LDL, triglicérides, uso de estatina, tabagismo, DM, usPCR, TFG CKD-EPI baseada na creatinina, idade, sexo, IMC
Dupont et al., 20128 Quartis de cistatina C. NA
Gao et al., 201121 Pacientes que desenvolveram eventos cardiovasculares fatais ou não fatais (n = 21) e pacientes que não desenvolveram estes eventos (n = 117).Pacientes com níveis de cistatina C acima da mediana e abaixo da mediana (0,9 mg/L). Sexo masculino, história de hipertensão, creatinina elevada, triglicérides reduzidos, homocisteína elevada, usPCR elevada, cistatina C elevada.
Keller et al., 200917 Pacientes com morte cardiovascular (n = 66) e pacientes sem morte cardiovascular (n = 1761).Quartis de Cistatina C Idade, sexo, IMC, tabagismo, DM, hipertensão, taxa LDL/HDL, PCR, PNB.
Ge et al., 200922 Pacientes com angina estável (n = 34), pacientes com angina instável (n = 56), pacientes com IAM (n = 36) e grupo controle (n = 34).Pacientes que desenvolveram eventos cardiovasculares fatais ou não fatais (n = 26) e pacientes que não desenvolveram estes eventos (n = 22). NA
Alehagen et al., 200920 Primeiro quartil: < 1,22 mg/L (n = 109).Segundo quartil: 1,22 a 1,42 mg/L (n = 120).Terceiro quartil: 1,43 a 1,66 mg/L (n = 117).Quarto quartil: > 1,66 mg/L (n = 118) NA
Acuna et al., 200916 Pacientes com níveis de cistatina C > 0,95 mg/L (n = 63) e ≤ 0,95 mg/L (n = 76) NA
Koenig et al., 200724 Pacientes com níveis elevados (n = 1261) e reduzidos de cistatina C (n = 1347) NA
Ix et al., 200723 Primeiro quartil: ≤ 0,91 mg/L (n = 239).Segundo quartil: 0,92 a 1,05 mg/L (n = 248).Terceiro quartil: 1,06 a 1,29 mg/L (n = 262).Quarto quartil: ≥ 1,30 mg/L (n = 241). Idade, sexo, raça, tabagismo, DM, hipertensão, IAM prévio, tabagismo, HDL, IMC, PCR.

DM: diabetes mellitus; HDL: lipoproteínas de alta densidade; IAM: infarto agudo do miocárdio; IMC: índice de massa corporal; LDL: lipoproteínas de baixa densidade; NA: não se aplica; PCR: proteína C reativa; TFG: taxa de filtração glomerular; usPCR: proteína C reativa ultrassensível.

 Resultados dos estudos selecionados
Autor/Ano Resultado
Sai et al., 2016 19 Proporção de pacientes com níveis de cistatina C > 0,637 mg/L que desenvolveram eventos cardiovasculares fatais ou não fatais foi maior do que dos pacientes com níveis de cistatina C < 0,637 mg/L [22 (15,9%) x 7 (5,0%), p = 0,0025].Risco de eventos cardiovasculares fatais ou não fatais dos pacientes com níveis de cistatina C > 0,637 mg/L foi maior do que dos pacientes com níveis de cistatina C < 0,637 mg/L [HR (univariada) = 1,37 (1,10 - 1,66), p = 0,004; HR (multivariada) = 1,30 (1,01 - 1,63), p = 0,0038].
Bansal et al., 2016 15 Risco de hipertrofia do ventrículo esquerdo foi maior nos pacientes com TFG entre 60 e 75 mL/min/1,73m2 do que naqueles com TFG > 90 mL/min/1,73m2 [HR (análise univariada) = 10,12 (5,22 - 15,02), p < 0,001; HR (análise multivariada) = 5,63 (0,90 - 10,36), p = 0,02].Risco de hipertrofia do ventrículo esquerdo foi maior nos pacientes com TFG entre 76 e 90 mL/min/1,73m2 do que naqueles com TFG > 90 mL/min/1,73m2 [HR (análise univariada) = 3,48 (1,29 - 5,68), p = 0,002].
Abid et al., 2016 7 Pacientes que desenvolveram eventos cardiovasculares não fatais apresentaram níveis maiores de cistatina C do que pacientes que não desenvolveram estes eventos (1,19 ± 0,4 mg/L x 1,01 ± 0,35 mg/L, p = 0,01).Pacientes que desenvolveram eventos cardiovasculares fatais apresentaram níveis maiores de cistatina C do que pacientes que não desenvolveram estes eventos (1,21 ± 0,36 mg/L x 0,96 ± 0,27 mg/L, p = 0,03).Sobrevivência dos pacientes com níveis de cistatina C < 1,2 mg/L foi maior do que dos pacientes com níveis de cistatina C > 1,2 mg/L (p < 0,01).
Woitas et al., 2013 18 Pacientes com DAC apresentaram níveis maiores de cistatina C do que grupo controle (1,02 ± 0,44 mg/L x 0,92 ± 0,26 mg/L, p = 0,065).Risco de morte cardiovascular e morte por qualquer causa dos pacientes do quarto quartil foi maior do que dos pacientes do primeiro quartil [HR (univariada) = 4,82 (3,69 - 6,29), p < 0,001; HR (multivariada) = 2,05 (1,48 - 2,84), p < 0,001].Risco de morte cardiovascular e morte por qualquer causa dos pacientes do terceiro quartil foi maior do que dos pacientes do primeiro quartil [HR (univariada) = 2,11 (1,58 - 2,81), p < 0,001; HR (multivariada) = 1,20 (0,88 - 1,65,) p = 0,243].
Dupont et al., 2012 8 Risco de morte por qualquer causa e de evento cardiovascular não fatal dos pacientes do quarto quartil foi maior do que dos pacientes do primeiro quartil (p = 0,002).
Gao et al., 2011 21 Pacientes que desenvolveram eventos cardiovasculares fatais ou não fatais apresentaram níveis maiores de cistatina C do que pacientes que não desenvolveram estes eventos (1,63 ± 0,81 mg/L x 0,91 ± 0,27 mg/L, p < 0,001).Risco de eventos cardiovasculares fatais ou não fatais foi maior nos pacientes com níveis de cistatina C > 0,9 mg/L do que naqueles com níveis de cistatina C < 0,9 mg/L [HR (univariada) = 3,58 (2,61 - 4,82), p = 0,033; HR (multivariada) = 7,10 (3,36 - 23,75), p = 0,006].
Keller et al., 2009 17 Pacientes com morte cardiovascular apresentaram níveis maiores de cistatina C do que pacientes sem morte cardiovascular [0,94 (0,79 - 1,08 x 0,79 (0,70 - 0,90), p < 0,001].Risco de morte cardiovascular dos pacientes do quarto quartil foi maior do que dos pacientes dos outros quartis [OD (univariada) = 3,87 (2,33-6,42), p < 0,001; OD (multivariada) = 1,86 (0,90-3,81), p = 0,09].
Ge et al., 2009 22 Pacientes com IAM e com angina instável apresentaram níveis maiores de cistatina C do que grupo controle (2873,55 ± 1148,48 ng/mL x 1509,99 ± 408,65 ng/mL, p < 0,01 e 2013,83 ± 633,85 ng/mL x 1509,99 ± 408,65 ng/mL, p < 0,05, respectivamente).Pacientes com IAM e com angina instável apresentaram níveis maiores de cistatina C do que pacientes com angina estável (2873,55 ± 1148,48 ng/mL x 1348,41 ± 369,62 ng/mL, p < 0,01 e 2013,83 ± 633,85 ng/mL x 1348,41 ± 369,62 ng/mL, p < 0,01, respectivamente).Pacientes com IAM apresentaram níveis maiores de cistatina C do que pacientes com angina instável (2873,55 ± 1148,48 ng/mL x 2013,83 ± 633,85 ng/mL, p < 0,05).Pacientes que desenvolveram eventos cardiovasculares fatais ou não fatais apresentaram níveis maiores de cistatina C do que pacientes que não desenvolveram estes eventos (2356,73 ± 897,64 ng/mL x 1469,51 ± 574,83 ng/mL, p = 0,006).
Alehagen et al., 2009 20 Risco de morte cardiovascular dos pacientes do quarto quartil foi maior do que dos pacientes do primeiro quartil [HR (análise univariada) = 3,61 (1,81 - 7,14)].
Acuna et al., 2009 16 Proporção de pacientes com níveis de cistatina C > 0,95 mg/L que apresentaram morte cardiovascular foi maior do que dos pacientes com níveis de cistatina C ≤ 0,95 mg/L [16 (27,1%) x 6 (7,8%), p = 0,01].Proporção de pacientes com níveis de cistatina C > 0,95 mg/L que desenvolveram IC foi maior do que dos pacientes com níveis de cistatina C ≤ 0,95 mg/L [22 (40,7%) x 6 (7,5%), p = 0,01].
Koenig et al., 2007 24 Cada aumento de 0,18 mg /L de cistatina C foi associado a um aumento do risco de morte cardiovascular [OD = 1,42 (1,30 -1,54)], morte por qualquer causa [OD = 1,33 (1,25 - 1,40)], IC [OD = 1,28 (1,17 - 1,40)], AVE [OD = 1,22 (1,08 - 1,38)] e IAM [OD = 1,20 (1,06 - 1,36)].Pacientes com níveis elevados de cistatina C apresentaram mais eventos adversos do que aqueles com níveis reduzidos de cistatina C (p < 0,001).
Ix et al., 2007 23 Risco de morte por qualquer causa dos pacientes do quarto quartil foi maior do que dos pacientes do primeiro quartil [HR (univariada) = 5,7 (3,1 - 10,5), p < 0,001; HR (multivariada) = 3,6 (1,8 - 7,0), p < 0,001].Risco de eventos cardiovasculares dos pacientes do quarto quartil foi maior do que dos pacientes do primeiro quartil [HR (univariada) = 3,8 (2,1 - 6,9), p < 0,001; HR (multivariada) = 2,0 (1,0 - 3,8), p = 0,04].Risco de ICC dos pacientes do quarto quartil foi maior do que dos pacientes do primeiro quartil [HR (univariada) = 6,1 (2,5 - 14,5), p = 0,001; HR (multivariada) = 2,6 (1,0 - 6,9), p = 0,05].

AVE: acidente vascular encefálico; DAC: doença arterial coronariana; IAM: infarto agudo do Miocárdio; TFG: taxa de filtração glomerular; HR: Hazard Ratio.

 Resultados dos estudos

Dentre os estudos incluídos, dois (16,66%)16,19 analisaram a diferença entre a proporção de pacientes com níveis elevados de cistatina C que desenvolveram eventos cardiovasculares fatais ou não,19 morte cardiovascular16 e ICC16 em comparação com a proporção de pacientes com níveis reduzidos de cistatina C que desenvolveram estes eventos e todos eles encontraram uma diferença significativa. Um estudo (8,33%)(24 )ainda observou que pacientes com níveis elevados de cistatina C apresentaram mais eventos cardiovasculares adversos do que aqueles com níveis reduzidos de cistatina C. A diferença entre os níveis de cistatina C dos pacientes que desenvolveram eventos cardiovasculares fatais ou não fatais e aqueles que não desenvolveram estes eventos foi avaliada por quatro estudos (33,33%),7,17,19,21 e todos encontraram níveis significativamente maiores de cistatina C no grupo de pacientes que desenvolveram os eventos. Um estudo (8,33%)18 ainda verificou que os níveis de cistatina C dos pacientes com DAC foram maiores do que do grupo controle e outro estudo (8,33%)22 observou que os níveis de cistatina C dos pacientes com IAM foram maiores do que dos pacientes com angina instável, angina estável e grupo controle, e que os níveis de cistatina C dos pacientes com angina instável foram maiores do que daqueles com angina estável e do grupo controle. Outro estudo (8,33%)7 verificou uma maior sobrevivência dos pacientes que possuem níveis menores de cistatina C.

O risco de desenvolvimento de desfechos adversos foi avaliado por oito estudos (66,66%)15,17-21,23,24 por meio do cálculo do hazard ratio. Dentre estes, dois estudos (22,22%)19,21 encontraram um maior risco de eventos cardiovasculares fatais ou não fatais nos pacientes com níveis maiores de cistatina C; um estudo (11,11%)18 observou um maior de risco de morte por qualquer causa e de eventos cardiovasculares não fatais; outro estudo verificou um maior risco de morte cardiovascular e morte por qualquer causa; dois estudos (22,22%)17,20 encontraram um maior risco de morte cardiovascular; um estudo (11,11%)23 verificou um maior risco de morte por qualquer causa, de eventos cardiovasculares e de ICC; e um estudo (11,11%)15 ainda observou um maior risco de hipertrofia do ventrículo esquerdo. Por fim, um estudo24 verificou que cada aumento de 0,18 mg/L de cistatina C foi associado a um aumento do risco de morte cardiovascular, morte por qualquer causa, IC, Acidente vascular encefálico (AVE) e IAM. A análise de regressão multivariada foi realizada por seis (50%)15,17-19,21,23 destes estudos, sendo que o risco de desenvolvimento dos desfechos adversos avaliados permaneceu significativo após realização desta análise em quatro destes estudos.18,19,21,23

Qualidade metodológica

O resultado da avaliação da qualidade metodológica dos estudos incluídos nesta revisão é mostrado na Tabela 5, sendo que a descrição detalhada dos critérios utilizados para a distribuição das estrelas é apresentada na legenda. Após a análise da qualidade, foi verificado que um estudo (8,33%)22 apresenta boa qualidade metodológica e 11 estudos (91,66%) possuem excelente qualidade metodológica.

Avaliação da qualidade dos estudos, segundo Newcastle-Ottawa Scale
Autor/Ano Seleção 1 2 3 4 Comparabilidade 5 Desfechos 6 7 8 Total de pontos
Sai et al., 201619 * * * - ** * * * 8
Bansal et al., 201615 * * * - ** * * * 8
Abid et al., 20167 * * * - * * * * 7
Woitas et al., 201318 * * * - ** * * * 8
Dupont et al., 20128 * * * - * * * * 7
Gao et al., 201121 * * - - ** * * * 7
Keller et al., 200917 * * * - ** * * * 8
Ge et al., 200922 * * - - * * - * 5
Alehagen et al., 200920 * * * - * * * * 7
Acuna et al., 200916 * * * - * * * * 7
Koenig et al., 200724 * * - * * * * * 7
Ix et al., 200723 * * * - ** * * * 9

1- Representatividade da coorte exposta: todos os estudos receberam uma estrela, pois a coorte exposta foi um pouco representativa da média na comunidade; 2- Seleção da coorte não exposta: todos os estudos receberam uma estrela, pois a coorte não exposta foi obtida na mesma comunidade da coorte exposta; 3- Determinação da exposição: somente os estudos que dosaram a cistatina C utilizando os métodos de imunonefelometria ou imunoturbidimetria receberam uma estrela; 4- Demonstração de que o desfecho de interesse não estava presente no início do estudo: estudos em que os pacientes não apresentavam nenhuma doença cardiovascular no início do estudo receberam uma estrela; 5- Comparabilidade da coorte baseada no desenho e análise: estudos que realizaram análise de regressão multivariada de riscos proporcionais de Cox e que definiram a função renal normal como TFG > 60 mL/min/1,73m2 receberam 2 estrelas. Os estudos que apenas definiram a função renal normal como TFG > 60 mL/min/1,73m2, mas que não realizaram análise de regressão multivariada de riscos proporcionais de Cox receberam 1 estrela.; 6- Determinação do desfecho: todos os estudos receberam uma estrela, pois a avaliação do desfecho foi realizada pelos médicos de modo independente; 7- Período de acompanhamento suficiente para ocorrência do(s) desfecho(s): os estudos em que os pacientes foram acompanhados por pelo menos seis meses receberam uma estrela e os estudos em que os pacientes foram acompanhados por menos de seis meses não receberam estrela; 8- Adequação do período de acompanhamento da coorte: os estudos em que pelo menos 90% dos pacientes foram acompanhados até o final ou que não comentaram se houve perda significativa de pacientes durante o acompanhamento dos mesmos receberam uma estrela.

 Meta-análise

Apenas dois estudos avaliaram o desfecho mortalidade por qualquer causa, compararam o quarto quartil de cistatina C com o primeiro quartil e realizaram análise de regressão multivariada de riscos proporcionais de Cox e, portanto, foram incluídos na meta-análise, cujo resultado se encontra na Figura 2. Foi observada presença de homogeneidade entre os estudos (I2= 53,423 e p = 0,14) e, portanto, o modelo de efeito fixo foi utilizado para o cálculo do hazard ratio. O resultado da meta-análise [HR = 2,28 (1,70 - 3,05), p < 0,001] indica que há uma associação significativa entre níveis elevados de cistatina C e o risco de mortalidade por qualquer causa nos indivíduos com função renal normal. Foi observada uma distribuição simétrica dos artigos incluídos na meta-análise no funnel plot, indicando que não há viés de publicação.

Meta-análise dos estudos que avaliaram a associação entre níveis elevados de cistatina C e o risco de mortalidade por qualquer causa por meio da comparação entre o quarto e o primeiro quartis de cistatina C.

Discussão

O presente estudo teve como objetivo avaliar a associação entre níveis elevados de cistatina C e o risco de eventos cardiovasculares ou mortalidade em indivíduos com função renal normal por meio de uma revisão sistemática da literatura científica e meta-análise.

A diferença entre a proporção de pacientes com níveis elevados de cistatina C que desenvolveram eventos cardiovasculares ou mortalidade em comparação com a proporção de pacientes com níveis reduzidos de cistatina C que desenvolveram estes eventos foi avaliada por dois estudos e ambos encontraram uma diferença significativa. A diferença entre os níveis de cistatina C dos pacientes que desenvolveram eventos cardiovasculares fatais ou não fatais e aqueles que não desenvolveram estes eventos foi avaliada por quatro estudos (33,3%) e todos encontraram níveis significativamente maiores de cistatina C no grupo de pacientes que desenvolveram os eventos. O risco de desenvolvimento de desfechos adversos foi avaliado por oito estudos (66,6%) por meio do cálculo do hazard ratio. Dentre estes, seis estudos encontraram um maior risco de eventos cardiovasculares ou mortalidade. A análise de regressão multivariada foi realizada por seis (50,0%) destes estudos, sendo que o risco de desenvolvimento dos desfechos adversos permaneceu significativo após realização desta análise em quatro destes estudos.

A meta-análise ainda demonstrou que há uma associação significativa entre níveis elevados de cistatina C e o risco de mortalidade por qualquer causa. Dessa forma, os resultados apresentados pelos estudos incluídos nesta revisão sistemática e meta-análise indicam que há uma associação significativa entre níveis elevados de cistatina C e o desenvolvimento de eventos cardiovasculares ou mortalidade em indivíduos com função renal normal avaliada por meio da TFG baseada na creatinina sérica.

Um possível mecanismo para a associação entre níveis elevados de cistatina C e o desenvolvimento de eventos cardiovasculares está relacionado ao processo aterogênico. O desenvolvimento de lesões no endotélio das artérias resulta no acúmulo de colesterol na parede das mesmas e no desenvolvimento da placa aterosclerótica.25 Tem sido sugerido que catepsinas lisossomais, cuja produção é estimulada por citocinas inflamatórias, podem contribuir para a degradação da placa aterosclerótica. Como a cistatina C é capaz de inibir as catepsinas lisossomais, é possível sugerir que níveis elevados de cistatina C podem contribuir para a não degradação da placa aterosclerótica, resultando em aumento do risco de eventos cardiovasculares.26,27

Outro possível mecanismo está relacionado ao fato de que a cistatina C apresenta uma maior sensibilidade para a detecção dos estágios iniciais da disfunção renal do que a creatinina sérica ou a TFG baseada na creatinina.28,29 Vários autores já demonstraram que a disfunção renal está associada com um aumento do risco de eventos cardiovasculares.30,31 Assim, é possível sugerir que pacientes que possuem função renal normal avaliada por meio da TFG baseada na creatinina ou da creatinina sérica, mas que possuem níveis elevados de cistatina C, podem apresentar disfunção renal em um estágio mais precoce, o que poderia estar associado a um maior risco de eventos cardiovasculares.

Apesar da cistatina C consistir em um marcador mais sensível para a detecção dos estágios iniciais da DRC do que a creatinina, principalmente em grupos de risco para DRC, tais como pacientes com diabetes mellitus e transplantados renais, ela possui algumas limitações.32,33 Doses elevadas de glicocorticoides e hipertireoidismo podem resultar em aumento dos níveis séricos de cistatina C, enquanto que o hipotireoidismo pode resultar em diminuição.34 Alguns fatores, tais como idade, sexo masculino, peso corporal, tabagismo, proteína C reativa, câncer, processos inflamatórios e terapia com esteroides também podem influenciar os níveis séricos da cistatina C, limitando a sua avaliação na prática clínica.35

O peso e o volume renal diminuem gradativamente entre as idades de 30 a 90 anos, resultando em um declínio natural da função renal com o aumento da idade.36 Dessa forma, pacientes idosos apresentam uma menor TFG, o que pode estar associado a maiores níveis de cistatina C e a um maior risco de eventos cardiovasculares.28 Como a maioria dos estudos que realizaram a análise de regressão multivariada [66,66% (n = 4)]15,17,18,23 incluíram a idade nesta análise, e mesmo assim encontraram uma associação significativa entre níveis elevados de cistatina C e o desenvolvimento dos desfechos adversos, é possível concluir que esta associação independe da idade. Cabe ressaltar que os dois estudos20,25 que foram incluídos na meta-análise estão compreendidos entre estes estudos que incluíram a idade na análise de regressão multivariada, indicando que a associação entre níveis elevados de cistatina C e a mortalidade por qualquer causa observada na meta-análise é independente da idade.

Todos os estudos selecionados descreveram a função renal dos pacientes como sendo normal. A TFG estimada, calculada pela fórmula MDRD, superior a 60 mL/min/1,73 m2, foi utilizada como critério de função renal normal por 66,67% dos estudos e 8,33% utilizaram como critério níveis séricos de creatinina inferiores a 115 µmol/L. A TFG estimada consiste em um melhor marcador para avaliação da função renal do que a creatinina sérica, já que esta sofre interferência da massa muscular, sexo, idade, prática de atividade física e dieta. Além disso, ao contrário da TFG, a creatinina sérica não é capaz de detectar precocemente a presença de doença renal crônica, pois seus níveis aumentam somente quando a doença renal já está em estágio avançado.31 A inclusão de indivíduos com TFG estimada superior a 60 mL/min/1,73 m2 pela maioria dos estudos, inclusive os estudos incluídos na meta-análise, reforça que a associação entre níveis elevados de cistatina C e o risco de eventos cardiovasculares ou mortalidade independe da função renal do paciente avaliada por meio da TFG estimada baseada na creatinina, a qual consiste em um marcador que apresenta boa sensibilidade para a detecção da disfunção renal nos estágios iniciais.

A imunonefelometria e a imunoturbidimetria foram os métodos mais utilizados pelos estudos [75% (n = 9)] para a dosagem laboratorial da cistatina C, sendo inclusive utilizados pelos estudos incluídos na meta-análise. Estes métodos apresentam boa precisão, especificidade, tempo hábil para resultado e quantidade mínima de amostra necessária, consistindo nos métodos de escolha para dosagem da cistatina C.37,38 Portanto, o emprego destes métodos pela maioria dos estudos incluídos na revisão sistemática traz uma maior confiabilidade aos resultados.

O tamanho amostral dos estudos variou de 127 a 4.663 indivíduos, sendo que em sua maioria o tamanho amostral foi superior a 400 indivíduos [58,33% (n = 7)].8,15,17,18,20,23,24 O estudo7 que obteve o menor tamanho amostral ainda incluiu mais de 100 indivíduos, o que pode ser considerado um número significativo se o acompanhamento for realizado por tempo adequado.39 Cabe ressaltar que este estudo encontrou diferença significativa entre os pacientes que desenvolveram eventos cardiovasculares fatais ou não e aqueles que não desenvolveram estes eventos.

Esta revisão sistemática apresentou algumas limitações, como a população estudada, que variou amplamente entre os estudos. Apenas um estudo24 incluiu indivíduos idosos saudáveis, enquanto que a população dos demais estudos era constituída por pacientes com risco de eventos cardiovasculares,15 com STEMI e NSTEMI,7,16 DAC estável,17,18 SCA,17 pacientes submetidos a intervenção coronária percutânea,19 com ICC,20,21 com ICC que foram submetidos a angiografia coronária,8 com angina estável e IAM,22 e com história de IAM que tivesse evidência angiográfica de estenose maior que 50%.23 Essa variação pode ocasionar viés nos resultados, uma vez que o comprometimento cardiovascular variou entre as populações no início dos estudos, o que pode influenciar nos níveis de cistatina C, já que pacientes com ICC ou IAM poderiam apresentar maiores níveis de cistatina C no início do estudo do que pacientes que apenas apresentam risco de eventos cardiovasculares.23 Como a maioria dos estudos avaliou uma população com risco de eventos cardiovasculares ou que já possui algum grau de comprometimento cardiovascular, é possível sugerir que a cistatina C consiste em um marcador interessante para avaliação do risco de eventos cardiovasculares ou mortalidade nestes grupos populacionais, podendo complementar os marcadores atualmente disponíveis.

Além da variação da população do estudo, o tempo de acompanhamento, classificação dos pacientes e os desfechos também variaram amplamente entre os estudos. O tempo de acompanhamento variou de seis meses a dez anos, sendo que três estudos (25%)7,16,22 acompanharam os pacientes por um período inferior a 15 meses e quatro estudos (33,33%)15,18,20,24 acompanharam por um período superior a nove anos. Prevaleceu entre os estudos o acompanhamento durante três a seis anos [41,67% (n = 5)].8,17,19,21,23 O tempo de acompanhamento deve ser adequado para o desfecho que se pretende observar, devendo ser maior para a detecção de mortalidade do que de eventos cardiovasculares. O estudo22 com menor tempo de acompanhamento (seis meses) encontrou níveis maiores de cistatina C dentre os pacientes que desenvolveram eventos cardiovasculares fatais e não fatais em comparação com os pacientes que não desenvolveram estes desfechos, indicando que mesmo este menor tempo de acompanhamento foi suficiente para a detecção de ambos os desfechos e para a observação de uma associação significativa com os níveis de cistatina C. Ambos os estudos incluídos na meta-análise avaliaram o desfecho mortalidade por qualquer causa. Um deles acompanhou os pacientes por três anos e o outro por dez anos, sendo estes tempos adequados para a avaliação do desfecho.

A classificação dos pacientes para realização da análise estatística também variou bastante entre os estudos. Apenas cinco estudos (41,66%),8,17,18,20,23 inclusive os estudos incluídos na meta-análise, classificaram os pacientes de acordo com os quartis de cistatina C, a qual consiste na melhor classificação para se estabelecer um ponto de corte acima do qual o risco de desenvolvimento de eventos cardiovasculares ou mortalidade seria maior.

Apesar dessas limitações do estudo, dentre os artigos selecionados nessa revisão sistemática, 11 possuem excelente qualidade metodológica e apenas um possui boa qualidade.

 Conclusão

A revisão sistemática demonstrou que há uma associação significativa entre níveis elevados de cistatina C e o risco de eventos cardiovasculares ou mortalidade em indivíduos com função renal normal. A meta-análise corroborou este resultado, demonstrando que há uma associação significativa entre níveis elevados de cistatina C e o risco de mortalidade por qualquer causa. Como os indivíduos incluídos nos estudos apresentavam função renal normal, é possível concluir que a associação entre níveis elevados de cistatina C e o risco de eventos cardiovasculares ou mortalidade independe da presença de disfunção renal avaliada por meio da TFG baseada na creatinina sérica. Portanto, a cistatina C é em um marcador bastante interessante para avaliação do risco de eventos cardiovasculares ou mortalidade, especialmente em populações com risco de eventos cardiovasculares ou que já possuem algum grau de comprometimento cardiovascular, podendo complementar os marcadores atualmente disponíveis.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.