Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC yqXnc3XL89NXFCjcPhnvtcD S0066-782X2018001700721 S0066-782X2018005013107 10.5935/abc.20180168 Original Article Arterial Stiffness Use for Early Monitoring of Cardiovascular Adverse Events due to Anthracycline Chemotherapy in Breast Cancer Patients. A Pilot Study Souza Cláudio Antônio de 1 2 Simões Ricardo 1 2 3 Borges Karina Braga Gomes 3 Oliveira Angélica Navarro de 1 Zogeib Juliana Barroso 1 Alves Bruno 1 Malachias Marcus Vinicius Bolívar 1 Drummond-Lage Ana Paula 1 Rezende Bruno Almeida 1 3 Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais Belo Horizonte MG Brazil Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG - Brazil Hospital Alberto Cavalcanti Belo Horizonte MG Brazil Hospital Alberto Cavalcanti, Belo Horizonte, MG - Brazil Universidade Federal de Minas Gerais Belo Horizonte MG Brazil Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG - Brazil Mailing Address: Bruno Almeida Rezende, Rua Clementino Viana Dotti, 162 apto 802. Postal Code 30575-139, Buritis, Belo Horizonte, MG - Brazil. E-mail: bruno.rezende@cienciasmedicasmg.edu.br, brunorezende01@yahoo.com.br

Author contributions

Conception and design of the research: Souza CA, Simões R, Malachias MVB, Drummond-Lage AP, Rezende BA; Acquisition of data: Souza CA, Simões R, Oliveira AN, Zogeib JB, Alves B; Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Souza CA, Simões R, Borges KBG, Oliveira AN, Zogeib JB, Alves B, Malachias MVB, Drummond-Lage AP, Rezende BA; Statistical analysis and Obtaining financing: Rezende BA; Writing of the manuscript: Souza CA, Simões R, Borges KBG, Oliveira AN, Malachias MVB, Drummond-Lage AP, Rezende BA.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 21 09 2018 11 2018 111 5 721 728 20 02 2018 08 05 2018 23 05 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Abstract Background:

Chemotherapy with doxorubicin and cyclophosphamide, although efficient for treating breast cancer, is associated with cardiovascular complications. Recent studies seek to identify methods that can early detect cardiological and vascular changes as a strategy to decrease the incidence of cardiovascular comorbidities.

 Objective:

To evaluate the role of arterial stiffness measurement in the monitoring of doxorubicin and cyclophosphamide-induced cardiotoxicity in breast cancer patients.

 Methods:

Prospective longitudinal study in 24 breast cancer patients undergoing treatment with doxorubicin and cyclophosphamide. Patients underwent an indirect evaluation of arterial stiffness through non-invasive measurement of hemodynamic parameters such as pulse wave velocity with the Mobil-O-Graph® 24H PWA device at three different times of the chemotherapy treatment (pre-chemotherapy, after the first and the fourth cycle). The left ventricular ejection fraction was also evaluated by Doppler echocardiography (pre-chemotherapy and after the fourth chemotherapy cycle). Data were considered significant when p ≤ 0.05.

 Results:

Patients had a mean age of 52.33 ± 8.85 years and body mass index of 31 ± 5.87 kg/m2. There was no significant difference between the hemodynamic parameters evaluated by the oscillometric method or in the left ventricular ejection fraction in the different evaluated periods.

 Conclusion:

Evaluations of arterial stiffness by oscillometry and measurement of left ventricular ejection fraction by Doppler echocardiography showed equivalence in the values found, suggesting that the evaluation method of arterial stiffness studied could be used as a marker for cardiovascular adverse events associated with doxorrubicin-based chemotherapy drugs.

 Keywords: Breast Neoplasms Vascular Stiffness Stroke Volume/drug effects Cardiotoxicity Doxorubicin/adverse effects Cyclophosphamide/adverse effects Introduction

Breast cancer is the most common cancer among women in Brazil and in the world, second only to non-melanoma skin cancer, accounting for approximately 25% of new cases each year.1 Advances in cancer therapy have resulted both in the improvement of quality of life and in the increase of cancer patients survival.2 However, in spite of the evolution in the pharmacological treatment of the different neoplasms, several studies have indicated a significant increase in the occurrence of cardiovascular adverse events, mainly myocardial dysfunction in patients undergoing chemotherapy with cardiotoxic drugs, such as the anthracycline group and, to a lesser extent, cyclophosphamide.3-5 Chemotherapy regimens using doxorubicin and cyclophosphamide are the most commonly used in the treatment of breast cancer in Brazil.6 The cardiotoxic potential of these drugs is already established, and it is evaluated mainly by Doppler echocardiography in studies showing an increase in the incidence of Heart Failure (HF) in patients who received these drugs.7

The early identification of the appearance of cardiovascular alterations in patients during chemotherapy with drugs considered cardiotoxic could help adjust cancer treatment, with the adoption of preventive, substitutive measures or their interruption, aiming at minimizing cardiovascular adverse events caused by these agents.7,8

Arterial Stiffness (AS) is characterized by the reduction of the arteries elastic properties due to intrinsic structural or functional changes.9 Aging is a normal evolutionary factor for vascular stiffening, and can be accelerated by several factors, such as diabetes and hypertension.10

Several studies have related the increase in AS with the progression of cardiovascular diseases.3,5,11 The early increase in AS can be estimated mainly through the evaluation of the Pulse Wave Velocity (PWV) obtained from indirect imaging or hemodynamic methods.3,12,13

Because cardiovascular changes are observed in some patients on doxorubicin, and AS measurement allows the detection of the onset and progression of cardiovascular disease, this study is warranted because it aims to estimate AS, based on PWV measurement, through oscillometric evaluation of the brachial artery, in patients with breast cancer in the initial phases of chemotherapy with doxorubicin combined with cyclophosphamide (AC regimen). In addition, it proposes to check if there is a correlation between AS and the values of Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF), an altered condition in patients with cardiotoxicity due to chemotherapy.

 Methods

This is a prospective and longitudinal study with a convenience sample. Twenty-four women aged over 18 years with breast cancer and indication of at least four cycles (every 3 weeks) of adjuvant or neoadjuvant chemotherapy based on the AC regimen (at doses of 75 mg/m2 for doxorubicin and 600 mg/m2 for cyclophosphamide in each cycle, totaling 300 mg/m2 and 2,400 mg/m2 for doxorubicin and cyclophosphamide, respectively) were followed. The recruitment took place in an Oncology Outpatient Clinic of a High Complexity Unit in Public Oncology of the city of Belo Horizonte (state of Minas Gerais), from July 2016 to December 2017.

The following were excluded: pregnant and lactating women; patients with previous history of chemotherapy or radiotherapy; pre-chemotherapy assessment showing abnormal left ventricular systolic function (LVEF < 50%) evaluated by Doppler echocardiography; history of/or active heart disease; moderate to severe hepatic or renal dysfunction; brain-degenerative diseases requiring caregiver's action; and those in use of other chemotherapeutics other than the AC regimen in the treatment of breast cancer.

Randomization took place in an outpatient basis, under clinical evaluation by a cardiologist with experience in the area. Subsequently, patients underwent an echocardiographic study, according to the methodology proposed by Campos-Filho et al.,14 to evaluate cardiac parameters that could contraindicate participation in the study and also to monitor the cardiac function at different treatment times of chemotherapy, as suggested by current guidelines.5,7 Following these procedures, patients were referred for chemotherapy with doxorubicin and cyclophosphamide in the same hospital.

Brachial artery AS measurement was performed using the non-invasive device Mobil-O-Graph® 24h PWA (IEM, Germany) through oscillometric measurements on the upper limb. The device has a device for Blood Pressure (BP) measurement and provides measures of PWV, systolic and central diastolic pressure, and augmentation index, which are used as an estimate of AS. This device was validated for use in scientific research by the European Society of Hypertension.13 Measurements were made in the contralateral upper limb on the side affected by the tumor, seeking to exclude the influence of axillary dissection surgery and consequent lymphedema. After measuring the circumference of the limb and choosing the appropriate cuff, the device was positioned similarly to procedures defined by guidelines of cardiology societies.7 Mobil-O-Graph® 24h PWA is able to offer a number of useful results of the cardiovascular condition of the evaluated patient, because the BP and PWV measurements are correlated with the weight, height and age data previously provided by the HMS Client-Server data management software.

Follow-up chronology was implemented with measurements of hemodynamic parameters by Mobil-O-Graph® 24H PWA at three different times: (1) prior to chemotherapy, when measurements of the hemodynamic parameters through the oscillometric method were taken 15 minutes before the beginning of chemotherapy infusion; (2) post-1chemo, measured up to 30 minutes after intravenous (IV) infusion of the first cycle of the AC regimen; there was a variation of 45 to 90 minutes in the chemotherapy infusion; and (3) post-4chemo, measured up to 30 minutes after IV infusion of the fourth cycle of the AC regimen; the time interval from the start of chemotherapy to its completion was 80 to 90 days.

After 1 week of the fourth chemotherapeutic cycle, the patient underwent a new clinical-cardiological evaluation and an echocardiographic study for LVEF analysis and for comparison with the value before the first cycle.

The results of all the variables that the Mobil-O-Graph® 24H PWA instrument provided were tabulated and submitted to statistical treatment among the three measures of the patients studied.

The protocol of this study is in accordance with the Declaration of Helsinki, having been released by the Research Ethics Committee of the institution, and all the patients evaluated signed the Free Informed Consent Form (FICF).

Statistical analysis

The variables underwent the Shapiro-Wilk normality test and were presented as mean ± Standard Deviation (SD), in case of normality, or as median (Interquartile Distance - DI - which is the difference between the third and the first quartiles). Categorical variables were expressed in frequency. The three measurements provided by the device were expressed as mean ± SD. In the comparison between the three moments (pre-chemotherapy, soon after the first cycle of chemotherapy, and after the fourth cycle), we adopted the analysis of variance for repeated measures, with the sphericity check, or Friedman test. The comparison of measurements between two moments was performed by the Wilcoxon test for paired samples, including post hoc analysis. The analysis was developed in the free software R, version 3.3.2, with a significance level of 5% being adopted.

 Results

The sample consisted of 24 women, mean age of 52.33 ± 8.85 years, and mean Body Mass Index (BMI) of 31 ± 5.87 kg/m2. Approximately 16.7% of the women were alcoholics, and 20.8% were smokers. More than half of them (58.3%) had hypertension, while 12.5% had type 2 diabetes mellitus (Table 1).

Characteristics of the patients evaluated in the sample
Variables n = 24
Age, years 52,33 ± 8,85
BMI, kg/m2 31 ± 5,87
Smoking 5 (20,8)
Alcoholism 4 (16,7)
Diabetes Mellitus 3 (12,5)
Hypertension 14 (58,3)

Results expressed as mean ± standard deviation or n (%). BMI: body mass index.

LVEF mean values obtained through transthoracic Doppler echocardiogram before and after the fourth cycle of chemotherapy were 67.8% ± 3% and 66.0% ± 3%, respectively, and showed no significant difference between the two times (Figure 1). We also did not observe differences in hemodynamic variables among the three periods analyzed (pre-chemo, post-1chemo, and post-4chemo - all with p > 0.05), in relation to peripheral and central systolic and diastolic BP parameters, mean BP, pulse pressure, heart rate, pulse pressure augmentation, systolic volume, cardiac output, total vascular resistance, cardiac index, augmentation pressure, reflection coefficient and augmentation index (Table 2). PWV, a variable that correlated most with arterial stiffness, did not show a statistically significant difference among the three periods analyzed, with p = 0.507 (Figure 2).

Left ventricular ejection fraction (LVEF) values measured by transthoracic Doppler echocardiography in breast cancer patients before (pre-chemo) and after the fourth cycle of chemotherapy (post-4chemo) in the chemotherapy regimen with doxorubicin combined with cyclophosphamide. p values refer to Wilcoxon test.

Longitudinal evaluation of heart parameters
Hemodynamic variables Pre-chemo Post-1chemo Post-4chemo p Value
Peripheral SBP, mmHg 125.7 ± 17 123.3 ± 18.2 123.7 ± 8.3 0.244*
Peripheral DBP, mmHg 79.9 ± 14 78.4 ± 10.2 80 ± 11.7 0.988*
Mean blood pressure, mmHg 100.3 ± 11.2 98.6 ± 11.4 100.3 ±10.1 0.879†
PP, mmHg 45.8 ± 12.4 42.5 ± 16.1 43 ±7.6 0.527*
Heart rate, bpm 76.4 ± 18.1 73.9 ± 16.8 78 ±15.7 0.055*
Central SBP, mmHg 117.1 ± 14 115.3± 13.3 116.2± 9.7 0.731†
Central DBP, mmHg 79.7± 10.7 79.5 ± 10.9 81.8 ± 10.7 0.815†
PPN amplification 1.30 ± 0.11 1.25 ± 0.10 1.28 ± 0.10 0.428†
Stroke volume,mL/m2 67.4 ± 14.5 68.2 ± 13.5 64.4 ±11.8 0.144†
Cardiac output, L/minute 5.1 ± 0.6 4.9 ± 0.6 5 ± 0.5 0.521†
Total vascular resistance, mmHg/mL 1.2 ± 0.14 1.25 ± 0.16 1.24 ± 0.22 0.675*
Cardiac index, L/min/m2 2.8 ± 0.3 2.7 ± 0.5 2.7 ± 0.4 0.918*
Augmentation pressure, mmHg 8.8 ± 6.1 7.7 ± 5.1 7.7 ± 3.3 0.110*
Reflection coefficient, % 67.2 ± 7 69.8 ± 6.1 67.6 ± 6.2 0.136†
Augmentation index 26.6 ± 10.8 23.2 ± 11.6 24.4 ± 10.6 0.144†
PWV,m/s 7.61 ± 1.28 7.49 ± 1.20 7.45 ± 1.15 0.507†

Results expressed as mean ± standard deviation, or median ± difference between the third and first quartiles. For all measured variables, there were three missing data on the measurements after four cycles.

Friedman test;

analysis of variance for repeated measures. Pre-chemo: before chemotherapy; post-1chemo: after the first cycle of chemotherapy; post-4chemo: after the fourth cycle of chemotherapy; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; PP: pulse pressure; PWV: pulse wave velocity.

Box diagrams for pulse wave velocity (PWV) at the three times assessed: before, after the first cycle of chemotherapy, and after the fourth cycle (pre-chemo, post-1chemo, and post-4chemo). p value refers to analysis of single-factor variance.

Discussion

Since the 1970s, chemotherapy with doxorubicin is known to be related to an increase in the prevalence of HF.15-17 To a lesser extent, but used in high doses, cyclophosphamide has also been shown to be toxic to the cardiovascular system.18 Currently, the main guidelines for chemotherapy of the most prevalent types of cancer, especially breast cancer, recommend the combination of these agents.19,20 Several studies have shown a large increase in the incidence of cardiovascular changes following cancer chemotherapy. Frequently, such changes are only clinically observed months or years after the use of these medications.2,8,12

The protocol for adjuvant and neoadjuvant treatment of breast cancer at the institution where the research was performed is based on the doxorubicin and cyclophosphamide regimen. The use of other regimens with taxane and 5-fluorouracil can be applied as an adjuvant and as a neoadjuvant; in our study, we chose not to include patients taking these drugs, because the incidence of HF is lower when compared to anthracyclics (5% to 35% of cases vs. 2% to 10%).6,7 Also, the number of patients using 5-fluorouracil-doxorubicin-cyclophosphamide, or 5-fluorouracil-epirubicin-cyclophosphamide in the institution is lower when compared to the AC regimen. As the incidence of cardiovascular toxicity with the use of trastuzumab alone is low in prospective clinical studies, ranging from 1% to 4%, commonly reversible if detected early, and with a good response to clinical treatment, we chose to exclude patients on their use.21,22

According to data from the World Health Organization (WHO), oncological diseases are currently the second largest cause of death in the world.23 The continuous therapeutic developments of the last decades allowed an increase in the survival of these patients. The adverse effects caused by chemotherapy, especially in the cardiovascular area, have become an important cause of morbidity and mortality in this population. It is estimated that the mortality rate among oncological patients who develop some cardiovascular event is high, with values higher than 60% when evaluated within 2 years. With this, cardiovascular disease has become a major cause of morbidity and mortality among cancer survivors.24,25

The main mechanism established for the increase in HF secondary to the use of doxorubicin is the direct myocardial damage of these agents (type I cardiotoxicity). The severity of the heart diseases triggered by chemotherapeutic agents seems to depend on the frequency and dose of the medicines administered; on the genetic characteristics; and on other cardiovascular comorbidities previously present.11,26 The mechanism related to myocardial damage seems to occur due to the production of free radicals from the reduction of the quinone group of B ring in the anthracyclic structure, leading to the production of superoxide anions and hydrogen peroxide, which saturate the antioxidant systems and react with the cellular structures, mainly in the membranes, causing cytotoxicity.27 However, recently, some authors have shown that, in addition to already established myocardial dysfunction, vascular alterations resulting from endothelial dysfunction also occur secondary to the use of anthracyclics and can be used as predictors for the cardiovascular toxicity induced by these agents.5,28 These changes may occur early, 29 and the mechanism proposed for these vascular changes is also related to the production of free radicals, with consequent cell death, or changes in the production of vasoactive endothelial factors.2,8,30

Some authors have already proposed the use of clinical tools to assess the vascular status of individuals undergoing antineoplastic therapies with anthracyclic drugs.3,11,31 These vascular changes could also justify an increase in the incidence of systemic arterial hypertension, atherosclerosis, and thromboembolic events in patients after chemotherapy.11,32,33 Early detection of dysfunctions in the vascular system is always difficult when non-histochemical methods are used, and it appears to develop from endothelial dysfunction, leading to progressive vascular remodeling.28 In addition, vascular changes could contribute to the increase of the preload and, consequently, to decrease of the cardiac output. Thus, in addition to direct myocardial damage, vascular alterations could, at least in part, be related to the decrease in LVEF in patients undergoing chemotherapy.

Several studies have tried to find early markers that can predict the occurrence of these changes in patients on chemotherapy with potential cardiovascular toxicity and, consequently, to detect patients at risk.

Currently, LVEF measurement by transthoracic Doppler echocardiogram is considered the main tool to monitor myocardial dysfunction induced by chemotherapy, and is used in several follow-up protocols.7,34,35 LVEF can also be measured by other techniques. Drafts et al.,11 in a study involving 53 patients who received anthracyclic chemotherapy, showed that changes in LVEF can be detected within 30 days of the beginning of chemotherapy sessions.11 However, these authors, in addition to using larger sampling, applied more accurate techniques, involving magnetic resonance imaging for the early detection of changes in ventricular volumes, compared to the classic Doppler echocardiogram routinely used in cancer treatment services and also in our study. Although other studies have shown a reduction in LVEF in patients at different times of treatment with these agents, our study was not able to show a significant reduction in LVEF between the values measured before the beginning of chemotherapy and in the post-4chemo. This fact may be due to the short period of patients follow-up, which does not allow the demonstration of a clinical change through this method - although structural and molecular microalterations have been shown early in this profile of patients, in the first months after treatment.3,11,12 There are studies suggesting that most cardiovascular alterations occur in the early stage, from the third month after the end of chemotherapy.2,12 Furthermore, because it is a pilot study, the reduced sampling may have contributed to this result.

The generic term “arterial stiffness” refers to changes in arterial mechanical properties, in response to acute or chronic phenomena, resulting in atherosclerosis and endothelial dysfunction, and correlating with increased cardiovascular morbidity and mortality.9 Currently, the best way to estimate AS is by measuring the PWV, obtained through the measurement of the time required for a wave formed by vascular distension to travel a certain distance between two points of an arterial segment.9 Thus, the greater the values of the PWV, the greater the AS. Some techniques do it with imaging tests, such as ultrasound techniques and magnetic resonance imaging with great precision. However, non-invasive devices, coupled with computerized systems, have been increasingly used for AS measurements.12

AS has been shown to be an early marker of cardiovascular diseases. A 2010 study showed, for the first time, a significant increase in aortic artery PWV, measured by magnetic resonance imaging, in patients after 4 months of chemotherapy with anthracyclics.3 In 2013, the same methodology was applied to patients in earlier stages of the same chemotherapy regimen, showing that it is possible to observe changes in PWV only 1 month after the administration of these agents.11 Despite the relevance of these studies in the predictability of AS changes in patients receiving anthracyclics, they apply methods that demand higher costs and specialized professionals for their technical performance. From 2010 onwards, portable devices appeared that were capable of simple estimation of AS of the brachial artery through oscillometric measurements of the upper limb, providing several hemodynamic data, which may be predictive markers of cardiovascular changes, such as PWV, augmentation index and cardiac index.13 Since this is an easy-to-use methodology, several studies have evaluated the potential of increased AS as a marker for cardiovascular diseases in various clinical conditions.36,37 Clinical studies have confirmed the validity of this instrument, which uses several algorithms to obtain hemodynamic variables such as PWV, which is the gold standard for assessing AS.9,13 With the same equipment, it is possible to measure central BP and other variables, which can be used to estimate arterial stiffness, but they are influenced by pathophysiological conditions, drugs and age, which make them less reliable.38,39

Due to the practicality of estimating AS through this method, our study proposed to evaluate the application of this methodology and correlate it with the data obtained by the LVEF through Doppler echocardiogram. The use of this tool could simplify the monitoring of cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, since the use of Doppler echocardiography, as is routinely done for this purpose, is a method that requires higher cost, a qualified medical professional, and scheduled appointment at a specific time and place. This difficulty of access could reduce the guarantee of cardiotoxicity monitoring in patients who underwent chemotherapy.

In our study, all patients were monitored by this system at three different times (immediately before and after the first and fourth cycles of chemotherapy). In contrast to what was observed in other studies, which made these measurements early during chemotherapy, mainly by imaging tests,3,11 we were unable to show any significant statistical difference in the parameters evaluated at different times.

This study used the oscillometric method in the upper limb to show an increase in PWV and other hemodynamic parameters in 53 children with malignant tumors treated with anthracyclics.29 However, there was no difference in PWV after treatment with anthracyclines for a period of at least 1 year and without evaluation in the early stages of treatment. No other study in the literature that was researched evaluated any immediate changes in hemodynamic parameters shortly after the chemotherapy infusion of the AC regimen. Although we performed this assessment, we did not observe significant changes at this stage of treatment.

Our study showed an agreement between the parameters related to the estimation of AS by the oscillometric method and those observed in the LVEF values obtained from transthoracic Doppler echocardiography, in an early period of administration of chemotherapeutic agents. These data suggest that later studies, with longer follow-up and a larger sample, should test AS estimation through the method described as a practical and accessible tool for cardiovascular monitoring of breast cancer patients undergoing chemotherapy and using drugs with known cardiovascular toxicity potential.

 Conclusion

The application of measures of hemodynamic parameters that correlate with arterial stiffness, evaluated by oscillometric method of the upper limb, as well as the values of left ventricular ejection fraction, measured by transthoracic Doppler echocardiogram, was not changed in the early phase of chemotherapy - up to the fourth cycle of chemotherapy - in women with breast cancer on doxorubicin and cyclophosphamide.

Sources of Funding

This study was funded by FAPEMIG.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Cláudio Antônio de Souza, from Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Universidade Federal de Minas Gerais (CAAE 38538714.2.0000.5149) under the protocol number 1408811. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

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Lancellotti P Anker SD Donal E Edvardsen T Popescu BA Farmakis D EACVI/HFA Cardiac Oncology Toxicity Registry in breast cancer patients: rationale, study design, and methodology (EACVI/HFA COT Registry)--EURObservational Research Program of the European Society of Cardiology Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2015 16 5 466 470 25 Cadeddu C, Mercurio V, Spallarossa P, Nodari S, Triggiani M, Monte I, et al. Preventing antiblastic drug-related cardiomyopathy: old and new therapeutic strategies. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2016 May;17 Suppl 1:S64-75. Cadeddu C Mercurio V Spallarossa P Nodari S Triggiani M Monte I Preventing antiblastic drug-related cardiomyopathy: old and new therapeutic strategies J Cardiovasc Med (Hagerstown) 05 2016 17 Suppl 1 S64 S75 26 Schmitz KH, Prosnitz RG, Schwartz AL, Carver JR. Prospective surveillance and management of cardiac toxicity and health in breast cancer survivors. Cancer. 2012;118(8 Suppl):2270-6. 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Feistritzer HJ Klug G Reinstadler SJ Reindl M Mayr A Schocke M Oscillometric analysis compared with cardiac magnetic resonance for the assessment of aortic pulse wave velocity in patients with myocardial infarction J Hypertens 2016 34 9 1746 1751 37 Chi C, Yu SK, Auckle R, Argyris AA, Nasothimiou E, Tountas C, et al. Association of left ventricular structural and functional abnormalities with aortic and brachial blood pressure variability in hypertensive patients: the SAFAR study. J Hum Hypertens. 2017;31(10):633-9. Chi C Yu SK Auckle R Argyris AA Nasothimiou E Tountas C Association of left ventricular structural and functional abnormalities with aortic and brachial blood pressure variability in hypertensive patients: the SAFAR study J Hum Hypertens 2017 31 10 633 639 38 van Sloten TT, Schram MT, van den Hurk K, Dekker JM, Nijpels G, Henry RM, et al. Local stiffness of the carotid and femoral artery is associated with incident cardiovascular events and all-cause mortality: the Hoorn study. J Am Coll Cardiol. 2014;63(17):1739-47. van Sloten TT Schram MT van den Hurk K Dekker JM Nijpels G Henry RM Local stiffness of the carotid and femoral artery is associated with incident cardiovascular events and all-cause mortality: the Hoorn study J Am Coll Cardiol 2014 63 17 1739 1747 39 Townsend RR, Wilkinson IB, Schiffrin EL, Avolio AP, Chirinos JA, Cockcroft JR, et al. Recommendations for improving and standardizing vascular research on arterial stiffness: a scientific statement from the American Heart Association. Hypertension. 2015;66(3):698-722. Townsend RR Wilkinson IB Schiffrin EL Avolio AP Chirinos JA Cockcroft JR Recommendations for improving and standardizing vascular research on arterial stiffness: a scientific statement from the American Heart Association Hypertension 2015 66 3 698 722 Artigo Original Uso da Rigidez Arterial para Monitoramento Precoce de Eventos Adversos Cardiovasculares por Antracíclicos em Pacientes com Câncer de Mama. Um Estudo Piloto Souza Cláudio Antônio de 1 2 Simões Ricardo 1 2 3 Borges Karina Braga Gomes 3 Oliveira Angélica Navarro de 1 Zogeib Juliana Barroso 1 Alves Bruno 1 Malachias Marcus Vinicius Bolívar 1 Drummond-Lage Ana Paula 1 Rezende Bruno Almeida 1 3 Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG - Brasil Hospital Alberto Cavalcanti, Belo Horizonte, MG - Brasil Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG - Brasil Correspondência: Bruno Almeida Rezende, Rua Clementino Viana Dotti, 162 apto 802. CEP 30575-139, Buritis, Belo Horizonte, MG - Brasil E-mail: bruno.rezende@cienciasmedicasmg.edu.br, brunorezende01@yahoo.com.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Souza CA, Simões R, Malachias MVB, Drummond-Lage AP, Rezende BA; Obtenção de dados: Souza CA, Simões R, Oliveira AN, Zogeib JB, Alves B; Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Souza CA, Simões R, Borges KBG, Oliveira AN, Zogeib JB, Alves B, Malachias MVB, Drummond-Lage AP, Rezende BA; Análise estatística e Obtenção de financiamento: Rezende BA; Redação do manuscrito: Souza CA, Simões R, Borges KBG, Oliveira AN, Malachias MVB, Drummond-Lage AP, Rezende BA.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

O tratamento quimioterápico com doxorrubicina e ciclofosfamida, apesar de eficiente no combate ao câncer de mama, está associado a complicações cardiovasculares. Trabalhos recentes identificam métodos que possam detectar alterações cardiológicas e vasculares precocemente, visando a uma estratégia para diminuição na incidência de comorbidades cardiovasculares.

 Objetivo:

Avaliar o papel da medida da rigidez arterial no acompanhamento da ocorrência de eventos adversos cardiovasculares induzidos por doxorrubicina e ciclofosfamida em pacientes com câncer de mama.

 Métodos:

Estudo longitudinal prospectivo realizado com 24 pacientes com câncer de mama em tratamento com doxorrubicina e ciclofosfamida. As pacientes foram submetidas à avaliação indireta da rigidez arterial, por mensuração não invasiva de parâmetros hemodinâmicos, como a velocidade de onda de pulso, pelo equipamento Mobil-O-Graph® 24H PWA em três diferentes momentos do tratamento quimioterápico (pré-quimioterapia, após o primeiro e após o quarto ciclos). Foi avaliada também a fração de ejeção do ventrículo esquerdo pelo ecoDopplercardiograma (pré-quimioterapia e após o quarto ciclo quimioterápico). Os valores de p ≤ 0,05 foram considerados significativos.

 Resultados:

As pacientes apresentaram média de idade de 52,33 ± 8,85 anos e índice de massa corporal de 31 ± 5,87 kg/m2. Não houve diferença significativa entre os parâmetros hemodinâmicos avaliados pelo método oscilométrico ou na fração de ejeção do ventrículo esquerdo, nos diferentes períodos avaliados.

 Conclusão:

As avaliações de rigidez arterial por oscilometria e medida da fração de ejeção do ventrículo esquerdo por ecoDopplercardiograma mostraram equivalência nos valores encontrados, sugerindo que o método de avaliação da rigidez arterial estudado possa ser utilizado como mais um marcador para eventos adversos cardiovasculares associados aos medicamentos quimioterápicos baseados em doxorrubicina.

 Palavras-chave: Neoplasias da Mama Rigidez Vascular Volume Sistólico/efeitos de farmácos Cardiotoxicidade Doxorrubicina/efeitos adversos Ciclofosfamida/efeitos adversos Introdução

O câncer de mama é o mais comum entre as mulheres no Brasil e no mundo, depois do câncer de pele não melanoma, responsável por, aproximadamente, 25% de novos casos a cada ano.1 Os avanços na terapêutica oncológica resultaram tanto na melhora da qualidade de vida, quanto no aumento da sobrevida dos pacientes com câncer.2 No entanto, a despeito da evolução no tratamento farmacológico das diferentes neoplasias, vários trabalhos têm apontado aumento significativo na ocorrência de eventos adversos cardiovasculares, sobretudo a disfunção miocárdica em pacientes submetidos a tratamento quimioterápico com drogas cardiotóxicas, como do grupo das antraciclinas e, em menor grau, a ciclofosfamida.3-5 Esquemas quimioterápicos que utilizam doxorrubicina e ciclofosfamida são os mais empregados atualmente no tratamento do câncer de mama no Brasil.6 Já é estabelecido o potencial cardiotóxico destas drogas, que é avaliado principalmente por ecoDopplercardiograma em trabalhos que mostram aumento na incidência de Insuficiência Cardíaca (IC) em pacientes que receberam estes medicamentos.7

A identificação precoce do aparecimento de alterações cardiovasculares em pacientes durante o tratamento quimioterápico com fármacos considerados cardiotóxicos poderia adequar o tratamento do câncer, no sentido da adoção de medidas preventivas, substitutivas ou de sua interrupção, com o objetivo de minimizar eventos adversos cardiovasculares causados por estes agentes.7,8

A Rigidez Arterial (RA) caracteriza-se pela redução das propriedades elásticas das artérias devido a alterações estruturais ou funcionais intrínsecas.9 O envelhecimento é um fator evolutivo normal para o enrijecimento vascular e que pode ser acelerado por fatores diversos, como diabetes e hipertensão.10

Vários estudos têm relacionado o aumento na RA com a progressão de doenças cardiovasculares.3,5,11 O aumento precoce na RA pode ser estimado principalmente por meio da avaliação da Velocidade de Onda de Pulso (VOP) obtida por métodos de imagem ou hemodinâmicos indiretos.3,12,13

Uma vez que alterações cardiovasculares são observadas em alguns pacientes sob o uso de doxorrubicina, e a medida de RA possibilita detectar o início e a progressão da doença cardiovascular, este estudo se justifica no sentido que objetiva estimar a RA, a partir da mensuração da VOP, por avaliação oscilométrica da artéria braquial, em pacientes com câncer de mama em fases iniciais do tratamento quimioterápico com doxorrubicina combinado com ciclofosfamida (esquema AC). Além disso, propõe verificar se há correlação da RA com os valores da Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE), condição alterada nos pacientes com cardiotoxicidade, devido ao quimioterápico.

 Métodos

Trata-se de estudo prospectivo e longitudinal com amostra de conveniência. Foram acompanhadas 24 mulheres com idade acima de 18 anos, portadoras de câncer de mama e indicação de, pelo menos, quatro ciclos (a cada 3 semanas) de quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante baseada no esquema AC (nas doses de 75 mg/m2para doxorrubicina e 600 mg/m2para ciclofosfamida em cada um dos ciclos, perfazendodose total de 300 mg/m2e 2.400 mg/m2para a doxorrubicina e ciclofosfamida, respectivamente). O recrutamento foi feito em um Ambulatório de Oncologia de uma Unidade de Alta Complexidade em Oncologia pública de Belo Horizonte (MG), no período de julho de 2016 e dezembro de 2017.

Foram excluídas gestantes e lactantes; pacientes com história prévia de quimioterapia ou radioterapia; avaliação pré-quimioterapia mostrando função sistólica ventricular esquerda anormal (FEVE < 50%) avaliada por ecoDopplercardiograma; história de/ou doença cardíaca ativa; disfunção hepática ou renal moderada à grave; doenças cérebro-degenerativas que requeressem ação de cuidadores; e aquelas em uso de outros quimioterápicos que não fosse o esquema AC no tratamento do câncer de mama.

A randomização deu-se em regime ambulatorial, em avaliação clínica por cardiologista com experiência na área. A seguir, as pacientes foram submetidas a estudo ecocardiográfico, de acordo com a metodologia proposta por Campos-Filho et al.,14 para avaliação de parâmetros cardíacos que pudessem contraindicar a participação no estudo e também para acompanhamento da função cardíaca em diferentes tempos do tratamento quimioterápico, como sugerido pelas diretrizes atuais.5,7 Após estes procedimentos, as pacientes eram encaminhadas para a quimioterapia com doxorrubicina e ciclofosfamida, no mesmo hospital.

A medida da RA, em artéria braquial, foi realizada por meio do equipamento não invasivo Mobil-O-Graph® 24h PWA (I.E.M, Alemanha), por meio de aferição oscilométrica no membro superior. O equipamento possui um dispositivo para a medição da Pressão Arterial (PA) e fornece medidas de VOP, pressão sistólica e diastólicas centrais, e augmentation index, que são utilizadas como estimativa da RA. Este aparelho foi devidamente validado para uso em pesquisa científica pela European Society of Hypertension.13 As medidas foram feitas no membro superior contralateral ao lado acometido pelo tumor, procurando excluir a influência de cirurgia de esvaziamento axilar e o consequente linfedema. Após a medida do perímetro do membro e a escolha do manguito adequado, o aparelho foi posicionado de maneira semelhante aos procedimentos definidos por diretrizes das sociedades de cardiologia.7 O Mobil-O-Graph® 24h PWA é capaz de oferecer uma série de resultados úteis da condição cardiovascular da paciente avaliada, pois as medidas de PA e VOP são correlacionadas com os dados de peso, altura e idade previamente fornecidos pelo programa do aparelho (software HMS Client-Server data management).

A cronologia do acompanhamento foi feita com medições dos parâmetros hemodinâmicos pelo Mobil-O-Graph® 24H PWA em três momentos distintos: (1) pré-QT, prévio à quimioterapia, quando as medições dos parâmetros hemodinâmicos por método oscilométrico foram feitas 15 minutos antes do início da infusão dos quimioterápicos; (2) pós-1QT, medida até 30 minutos após a administração por infusão Intravenosa (IV) do primeiro ciclo do esquema AC; houve uma variação na infusão do quimioterápico de 45 a 90 minutos; e (3) pós-4QT, medida até 30 minutos após a infusão IV do quarto ciclo do esquema AC; o intervalo de tempo desde o início da quimioterapia e seu término foi de 80 a 90 dias.

Após 1 semana do quarto ciclo quimioterápico, a paciente foi submetida a uma nova avaliação clínico-cardiológica e a estudo ecocardiográfico, para análise da FEVE e para comparação com o valor antes do primeiro ciclo.

Os resultados de todas as variáveis que o aparelho Mobil-O-Graph® 24H PWA fornece foram tabulados e submetidos a tratamento estatístico entre as três medidas das pacientes estudadas.

O protocolo deste estudo está em conformidade com a Declaração de Helsinque, tendo sido liberado pelo Comitê de ética em Pesquisa da instituição, e todos os pacientes avaliados assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).

Análise estatística

As variáveis foram submetidas ao teste de normalidade de Shapiro-Wilk e apresentadas como média ± Desvio Padrão (DP), em caso de normalidade, ou como mediana (Distância Interquartílica − DI −, que é a diferença entre o terceiro e o primeiro quartis). Variáveis categóricas foram expressas em frequência. As três medições fornecidas pelo aparelho foram expressas como média ± DP. Na comparação entre os três momentos (pré-quimioterapia, logo após o primeiro ciclo de quimioterapia e após o quarto ciclo), adotou-se a análise de variância para medidas repetidas, sob a verificação de esfericidade, ou teste de Friedman. A comparação das medidas entre dois momentos foi realizada pelo teste de Wilcoxon para amostras pareadas, inclusive na análise post hoc. A análise foi desenvolvida no programa gratuito R versão 3.3.2, tendo sido adotado nível de significância de 5%.

 Resultados

A amostra foi composta por 24 mulheres, com média de idade de 52,33 ± 8,85 anos e Índice de Massa Corporal (IMC) médio de 31 ± 5,87 kg/m2. Cerca de 16,7% das mulheres eram etilistas, e 20,8% eram tabagistas. Mais da metade delas (58,3%) apresentava hipertensão arterial, enquanto 12,5% tinham diabetes melito tipo 2 (Tabela 1).

Características das pacientes avaliadas na amostra
Variáveis n = 24
Idade, anos 52,33 ± 8,85
IMC, kg/m2 31 ± 5,87
Tabagismo 5 (20,8)
Etilismo 4 (16,7)
Diabetes melito 3 (12,5)
Hipertensão arterial 14 (58,3)

Resultados expressos como média ± desvio padrão ou n (%). IMC: índice de massa corporal.

Os valores medianos de FEVE obtidos por ecoDopplercardiograma transtorácico antes e após o quarto ciclo de quimioterapia foram 67,8% ± 3% e 66,0% ± 3%, respectivamente, e não mostraram diferença significativa entre os dois tempos (Figura 1). Também não observamos diferenças nas variáveis hemodinâmicas entre os três períodos analisados (pré-QT, pós-1QT e pós-4QT- todos com p > 0,05), em relação aos parâmetros PA sistólica e diastólica periféricas e centrais, PA média, pressão de pulso, frequência cardíaca, amplificação da pressão de pulso, volume sistólico, débito cardíaco, resistência vascular total, índice cardíaco, pressão de aumentação, coeficiente de reflexão e augmentation index (Tabela 2). A VOP, variável que mais se correlacionou à rigidez arterial, também não mostrou diferença estatística significativa entre os três períodos analisados, com p = 0,507 (Figura 2).

Valores de fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) medidos por ecoDopplercardiograma transtorácico em pacientes com câncer de mama antes (pré-QT) e após o quarto ciclo de quimioterapia (pós-4QT) no esquema de tratamento quimioterápico com doxorrubicina combinado com ciclofosfamida. Valores de p referem-se ao teste de Wilcoxon.

Avaliação longitudinal dos parâmetros cardíacos
Variáveis hemodinâmicas Pré-QT Pós-1QT Pós-4QT Valor de p
PAS periférica, mmHg 125,7 ± 17 123,3 ± 18,2 123,7 ± 8,3 0,244*
PAD periférica, mmHg 79,9 ± 14 78,4 ± 10,2 80 ± 11,7 0,988*
Pressão arterial média, mmHg 100,3 ± 11,2 98,6 ± 11,4 100,3 ±10,1 0,879†
PP, mmHg 45,8 ± 12,4 42,5 ± 16,1 43 ±7,6 0,527*
Frequência cardíaca, bpm 76,4 ± 18,1 73,9 ± 16,8 78 ±15,7 0,055*
PAS central, mmHg 117,1 ± 14 115,3± 13,3 116,2± 9,7 0,731†
PAD central, mmHg 79,7± 10,7 79,5 ± 10,9 81,8 ± 10,7 0,815†
Amplificação da PPN 1,30 ± 0,11 1,25 ± 0,10 1,28 ± 0,10 0,428†
Volume sistólico,mL/m2 67,4 ± 14,5 68,2 ± 13,5 64,4 ±11,8 0,144†
Débito cardíaco, L/minuto 5,1 ± 0,6 4,9 ± 0,6 5 ± 0,5 0,521†
Resistência vascular total, mmHg/mL 1,2 ± 0,14 1,25 ± 0,16 1,24 ± 0,22 0,675*
Índice cardíaco, L/min/m2 2,8 ± 0,3 2,7 ± 0,5 2,7 ± 0,4 0,918*
Pressão de aumentação, mmHg 8,8 ± 6,1 7,7 ± 5,1 7,7 ± 3,3 0,110*
Coeficiente de reflexão, % 67,2 ± 7 69,8 ± 6,1 67,6 ± 6,2 0,136†
Augmentation index 26,6 ± 10,8 23,2 ± 11,6 24,4 ± 10,6 0,144†
VOP,m/s 7,61 ± 1,28 7,49 ± 1,20 7,45 ± 1,15 0,507†

Resultados expressos como média ± desvio padrão, ou mediana ± diferença entre o terceiro e o primeiro quartis. Para todas as variáveis medidas, existiram três dados faltantes nas medições após quatro ciclos.

Teste de Friedman;

análise de variância para medidas repetidas. Pré-QT: antes da quimioterapia; pós-1QT: após o primeiro ciclo de quimioterapia; pós-4QT: após o quarto ciclo de quimioterapia; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; PP: pressão de pulso; VOP: velocidade da onda de pulso.

Diagramas de caixa para a velocidade da onda de pulso (VOP) nos três tempos avaliados: antes, após o primeiro ciclo de quimioterapia e após o quarto ciclo (pré-QT, pós-1QT e pós-4QT). Valor de p refere-se à análise de variância de fator único.

Discussão

Desde a década de 1970, sabe-se que o tratamento quimioterápico com doxorrubicina está relacionado a um aumento na prevalência de IC. 15-17 Em menor grau, mas usada em altas doses, a ciclofosfamida também tem se mostrado tóxica para o sistema cardiovascular.18 Atualmente, as principais diretrizes para o tratamento quimioterápico dos tipos de câncer mais prevalentes, sobretudo o câncer de mama, recomendam o uso combinado destes agentes.19,20 Vários estudos têm mostrado um grande aumento na incidência de alterações cardiovasculares que se seguem ao tratamento quimioterápico do câncer. Muitas vezes, tais alterações só são clinicamente observadas meses ou anos após o uso destes medicamentos.2,8,12

O protocolo para adjuvância e neoadjuvância para o tratamento do câncer de mama da instituição onde se realizou a pesquisa é baseado no esquema com doxorrubicina e ciclofosfamida. O uso de outros esquemas com taxanos e 5-fluoruracil pode ser aplicado na adjuvância e na neoadjuvância; no nosso estudo, optamos por não incluir as pacientes em uso destes medicamentos, visto que a incidência de IC é menor quando comparada aos antracíclicos (5% a 35% dos casos vs. 2% a 10%).6,7 Também o número de pacientes em uso de 5-fluorouracil-doxorrubicina-ciclofosfamida ou 5-fluorouracil-epirrubicina-ciclofosfamida na instituição é menor quando comparado ao esquema AC. Como a incidência de toxicidade cardiovascular com o uso do exclusivo de trastuzumabe é baixa, nos estudos clínicos prospectivos, com variação de 1% a 4%, comumente reversível se detectada precocemente e com boa resposta ao tratamento clínico, optamos por excluir as pacientes em seu uso.21,22

Segundo os dados da Organização Mundial da Saúde (OMS), as doenças oncológicas constituem, na atualidade, a segunda maior causa de mortes no mundo.23 Os contínuos desenvolvimentos terapêuticos das últimas décadas permitiram aumento da sobrevida destes doentes. Os efeitos adversos causados pelos quimioterápicos, principalmente na área cardiovascular, passaram a constituir importante causa de morbimortalidade desta população. Estima-se que a taxa de mortalidade entre os doentes oncológicos que desenvolvem algum evento cardiovascular seja elevada, com valores superiores a 60% quando avaliados dentro de 2 anos. Com isso, a doença cardiovascular tornou-se uma das principais causas de morbidade e mortalidade entre os sobreviventes de câncer.24,25

O principal mecanismo estabelecido para o aumento na IC secundário ao uso de doxorrubicina é o dano miocárdico direto destes agentes (cardiotoxicidade tipo I). A gravidade das cardiopatias desencadeadas por agentes quimioterápicos parece depender da frequência e da dose dos medicamentos administrados; das características genéticas; e de outras comorbidades cardiovasculares previamente presentes.11,26 O mecanismo relacionado ao dano miocárdico parece ocorrer por produção de radicais livres a partir da redução do grupo quinona do anel B na estrutura dos antracíclicos, levando à produção de ânions superóxido e peróxido de hidrogênio, que saturam os sistemas antioxidantes e reagem com as estruturas celulares, principalmente nas membranas, ocasionando a citotoxicidade.27 No entanto, recentemente, alguns autores têm mostrado que, além da disfunção miocárdica já estabelecida, alterações vasculares resultantes da disfunção endotelial também ocorrem secundariamente ao uso dos antracíclicos e podem ser utilizados como preditores para a toxicidade cardiovascular induzida por estes agentes.5,28 Estas alterações podem ocorrer precocemente,29 e o mecanismo proposto para estas alterações vasculares também se relaciona à produção de radicais livres, com consequente morte celular ou alterações na produção de fatores vasoativos endoteliais.2,8,30

Alguns autores já propõem o uso de ferramentas clínicas para se avaliar a condição vascular dos indivíduos submetidos a terapias antineoplásicas com medicamentos antracíclicos.3,11,31 Estas alterações vasculares poderiam justificar inclusive o aumento da incidência de hipertensão arterial sistêmica, aterosclerose e acidentes tromboembólicos em pacientes após o tratamento quimioterápico.11,32,33 A detecção precoce das disfunções no sistema vascular é sempre difícil de ser identificada por métodos não histoquímicos e parece se desenvolver a partir de uma disfunção endotelial, ocasionando remodelamento vascular progressivo.28 Além disso, as alterações vasculares poderiam contribuir para o aumento da pré-carga e, consequentemente, diminuir o débito cardíaco. Assim, além do dano miocárdico direto, alterações vasculares poderiam, pelo menos em parte, estar relacionadas à diminuição na FEVE em pacientes submetidos à quimioterapia.

Vários trabalhos têm tentado encontrar marcadores precoces, que possam prever a ocorrência destas alterações em pacientes sob quimioterapia com potencial toxicidade cardiovascular e, consequentemente, detectar pacientes em risco.

Atualmente, a aferição da FEVE por ecoDopplercardiograma transtorácico é considerada a principal ferramenta para se monitorar a disfunção miocárdica induzida pela quimioterapia, sendo usada em vários protocolos de acompanhamento.7,34,35 A FEVE pode também ser mensurada por outras técnicas. Drafts et al.,11 em estudo envolvendo 53 pacientes que receberam quimioterápicos antracíclicos, mostraram que é possível detectar alterações na FEVE em 30 dias após o início das sessões de quimioterapia.11 No entanto, estes autores, além de usarem amostragem maior, aplicaram técnicas mais acuradas, envolvendo ressonância magnética para a detecção precoce das alterações nos volumes ventriculares, em comparação ao clássico ecoDopplercardiograma usado rotineiramente nos serviços de tratamento do câncer e também em nosso estudo. Apesar de outros estudos terem mostrado redução na FEVE em pacientes em diferentes tempos de tratamento com estes agentes, nosso estudo não foi capaz de evidenciar redução significativa na FEVE entre os valores medidos antes do início do tratamento quimioterápico e no pós-4QT. Tal fato pode ser devido ao curto período de acompanhamento das pacientes, que não permite mostrar uma alteração clínica por este método − apesar de microalterações estruturais e moleculares terem sido demostradas precocemente neste perfil de pacientes, logo nos primeiros meses seguintes ao tratamento.3,11,12 Há trabalhos apontando que a maior parte das alterações cardiovasculares ocorre em fase precoce, a partir do terceiro mês após o término da quimioterapia.2,12 Além disso, por ser um estudo piloto, a amostragem reduzida pode ter contribuído para este resultado.

O termo genérico “rigidez arterial” refere-se a alterações nas propriedades mecânicas arteriais, em resposta a fenômenos agudos ou crônicos, resultando em aterosclerose e em disfunção endotelial, e correlacionando-se com aumento da morbidade e da mortalidade cardiovascular.9 Atualmente, a melhor maneira de se estimar a RA é por meio da aferição da VOP, obtida medindo-se o tempo necessário para que uma onda formada pela distensão vascular percorra determinada distância entre dois pontos de um segmento arterial.9 Assim, quanto maiores forem os valores da VOP, maior se mostra a RA. Algumas técnicas o fazem com exames de imagem, como técnicas ultrassonográficas e ressonância magnética com grande precisão. No entanto, dispositos não invasivos, acoplados a sistemas computadorizados, têm sido cada vez mais utilizados para a realização de medidas de RA.12

A RA tem mostrado ser um marcador precoce de doenças cardiovasculares. Um estudo de 2010 mostrou, pela primeira vez, aumento significativo na VOP da artéria aorta, medida por ressonância magnética, em pacientes após 4 meses de quimioterapia com antracíclicos.3 Em 2013, a mesma metodologia foi aplicada a pacientes em estágios mais precoces do mesmo esquema quimioterápico, mostrando que é possível observar alterações na VOP apenas 1 mês depois da administração destes agentes.11 Apesar da relevância destes trabalhos na previsibilidade de alterações na RA em pacientes recebendo antracíclicos, os mesmos aplicam métodos que demandam maior custo e profissionais especializados para sua execução técnica. A partir de 2010, surgiram aparelhos portáteis capazes de estimar de maneira simples a RA da artéria braquial pela aferição oscilométrica do membro superior, fornecendo diversos dados hemodinâmicos, que podem ser marcadores preditores de alterações cardiovasculares, como a VOP, o augmentation index e índice cardíaco.13 Por se tratar de metodologia de fácil aplicação, vários trabalhos têm avaliado o potencial do aumento da RA como marcador para doenças cardiovasculares em diversas condições clínicas.36,37 Estudos clínicos confirmaram a validade deste instrumento que utiliza diversos algoritmos na obtenção de variáveis hemodinâmicas como a VOP, que é o padrão-ouro para avaliar a RA.9,13 Com o mesmo equipamento, é possível medir a PA central e outras variáveis, que podem ser utilizadas para estimar a rigidez arterial, mas eles são influenciáveis pelas condições fisiopatológicas, medicamentosas e idade, o que os torna menos fidedignos.38,39

Devido à praticidade em se estimar a RA por este método, nosso trabalho propôs avaliar a aplicação desta metodologia e correlacionáa-la com os dados obtidos pela FEVE pelo ecoDopplercardiograma. A utilização desta ferramenta poderia simplificar o monitoramento da toxicidade cardiovascular induzida por quimioterapia, uma vez que a utilização de ecoDopplercardiografia, como é feita rotineiramente para este propósito, é um método que exige maior custo, profissional médico qualificado, e consulta agendada em horário e local específicos. Esta dificuldade de acesso poderia diminuir a garantia do monitoramento da cardiotoxicidade em pacientes que tenham recebido tratamento quimioterápico.

Em nosso trabalho, todas as pacientes foram monitoradas por este sistema em três tempos diferentes (imediatamente antes e após o primeiro e o quarto ciclos de quimioterapia). Ao contrário do que foi observado em outros estudos, que fizeram estas medições precocemente durante o tratamento quimioterápico, principalmente por exames de imagem,(3,11 )não conseguimos mostrar nenhuma diferença estatística significante nos parâmetros avaliados nos diferentes tempos.

Estudo utilizou o método oscilométrico em membro superior para mostrar aumento na VOP e outros parâmetros hemodinâmicos em 53 crianças com tumores malignos submetidas a tratamento com antracíclicos.29 No entanto, não ficou demonstrada diferença na VOP após o tratamento com antraciclinas por período de pelo menos 1 ano e sem avaliação em momentos precoces do tratamento. Nenhum outro estudo, na literatura pesquisada, avaliou qualquer alteração imediata nos parâmetros hemodinâmicos logo após a infusão de quimioterápicos do esquema AC. Apesar de termos feito esta avaliação, não observamos alterações significativas nesta fase do tratamento.

Nosso estudo mostrou concordância entre os parâmetros relacionados à estimativa da RA por método oscilométrico e aqueles observados nos valores da FEVE obtidos por ecoDopplercardiograma transtorácico, em período de tempo precoce da administração de agentes quimioterápicos. Estes dados sugerem que estudos posteriores, com acompanhamento mais longo e amostra maior, deveriam testar a estimativa da RA pelo método descrito como ferramenta prática e acessível ao monitoramento cardiovascular de pacientes com câncer de mama em tratamento quimioterápico, utilizando drogas com potencial de toxicidade cardiovascular conhecido.

 Conclusão

A aplicação de medidas de parâmetros hemodinâmicos que se correlacionam com a rigidez arterial, avaliada por metodologia oscilométrica do membro superior, bem como os valores de fração de ejeção do ventrículo esquerdo, medidos pelo ecoDopplercardiograma transtorácico, não se mostrou alterada em fase precoce de tratamento quimioterápico − até o quarto ciclo de quimioterapia − em mulheres com câncer de mama em tratamento com doxorrubiucina e ciclofosfamida.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pela FAPEMIG.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Cláudio Antônio de Souza pela Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal de Minas Gerais (CAAE 38538714.2.0000.5149) sob o número de protocolo 1408811. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.