Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 44gNtG3L9wHfCkWRsGGc37G S0066-782X2018001700710 S0066-782X2018005016101 10.5935/abc.20180198 Original Article Baseline Prolonged PR Interval and Outcome of Cardiac Resynchronization Therapy: A Systematic Review and Meta-analysis Rattanawong Pattara 1 Prasitlumkum Narut 1 Riangwiwat Tanawan 1 Kanjanahattakij Napatt 2 Vutthikraivit Wasawat 3 Chongsathidkiet Pakawat 4 Simpson Ross J 5 University of Hawaii Internal Medicine Residency Program Honolulu Havaí EUA University of Hawaii Internal Medicine Residency Program, Honolulu, Havaí - EUA Einstein Medical Center Department of Internal Medicine Filadélfia EUA Department of Internal Medicine, Einstein Medical Center, Filadélfia - EUA Texas Tech University Department of Internal Medicine Texas EUA Department of Internal Medicine, Texas Tech University, Texas - EUA Duke University Medical Center Carolina do Norte EUA Duke University Medical Center, Carolina do Norte - EUA University of North Carolina Chapel Hill Carolina do Norte EUA The University of North Carolina, Chapel Hill, Carolina do Norte - EUA Mailing Address: Pattara Rattanawong, 1133 waimanu st #2007. 96814, Honolulu, Hawai - USA. E-mail: pattara.rattanawong@gmail.com, pattarar@hawaii.edu

Author contributions

Conception and design of the research and Statistical analysis: Rattanawong P; Acquisition of data: Prasitlumkum N, Riangwiwat T, Kanjanahattakij N, Chongsathidkiet P; Analysis and interpretation of the data: Rattanawong P, Prasitlumkum N, Riangwiwat T, Kanjanahattakij N, Vutthikraivit W, Chongsathidkiet P; Writing of the manuscript: Prasitlumkum N, Riangwiwat T, Vutthikraivit W; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Simpson RJ.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 11 10 2018 11 2018 111 5 710 719 23 11 2017 19 03 2018 09 05 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Abstract Background:

Recent studies suggest that baseline prolonged PR interval is associated with worse outcome in cardiac resynchronization therapy (CRT). However, a systematic review and meta-analysis of the literature have not been made.

 Objective:

To assess the association between baseline prolonged PR interval and adverse outcomes of CRT by a systematic review of the literature and a meta-analysis.

 Methods:

We comprehensively searched the databases of MEDLINE and EMBASE from inception to March 2017. The included studies were published prospective or retrospective cohort studies that compared all-cause mortality, HF hospitalization, and composite outcome of CRT with baseline prolonged PR (> 200 msec) versus normal PR interval. Data from each study were combined using the random-effects, generic inverse variance method of DerSimonian and Laird to calculate the risk ratios and 95% confidence intervals.

 Results:

Six studies from January 1991 to May 2017 were included in this meta-analysis. All-cause mortality rate is available in four studies involving 17,432 normal PR and 4,278 prolonged PR. Heart failure hospitalization is available in two studies involving 16,152 normal PR and 3,031 prolonged PR. Composite outcome is available in four studies involving 17,001 normal PR and 3,866 prolonged PR. Prolonged PR interval was associated with increased risk of all-cause mortality (pooled risk ratio = 1.34, 95 % confidence interval: 1.08-1.67, p < 0.01, I2= 57.0%), heart failure hospitalization (pooled risk ratio = 1.30, 95 % confidence interval: 1.16-1.45, p < 0.01, I2= 6.6%) and composite outcome (pooled risk ratio = 1.21, 95% confidence interval: 1.13-1.30, p < 0.01, I2= 0%).

 Conclusions:

Our systematic review and meta-analysis support the hypothesis that baseline prolonged PR interval is a predictor of all-cause mortality, heart failure hospitalization, and composite outcome in CRT patients.

 Keywords: Heart Failure/complications Heart Conduction System/physiopathology Ventricular Dysfunction/complications Cardiac Resynchronization/methods Review Meta-Analysis Introduction

It has been widely accepted that surface electrocardiogram findings are associated with prognosis in congestive heart failure (HF) patients who have required cardiac resynchronization therapy (CRT), particularly the QRS complex. QRS duration and morphology is a well-established predictor of outcome among patients receiving CRT as well as selection criteria for CRT implantation according to the current guidelines of the American College of Cardiology/American Heart Association/Heart Rhythm Society.1

More recently, baseline PR interval has been invoked as an additional factor that may affect CRT outcomes.2 A prolonged PR interval is a marker of a ventricular substrate that is less amenable to resynchronization. It also reflects a combination of intrinsic intra-atrial and atrioventricular conduction which impacts diastolic filling time.2,3 There are no clear evidence and explanation why PR prolongation might contribute to the outcome of CRT patients. Nonetheless, there is controversial evidence in literature regarding the association between baseline PR prolongation and outcomes of HF patients who require CRT implantation. Some studies implied that PR prolongation was associated with higher morbidity and mortality amongst these patients,2,4-7 while others suggested it is associated with favorable outcomes.8-10 However, a systematic literature review and meta-analysis of the association between PR interval and CRT outcome have not been made.

We have first conducted a systematic literature review and meta-analysis to comprehensively analyze whether baseline PR prolongation in comparison with normal PR interval is associated with outcomes in CRT-dependent HF patients by assessing all-cause mortality, HF hospitalization rate, and composite outcome as our interest.

 Method Search strategy

Two investigators (NP and TR) independently searched for published studies indexed in MEDLINE and EMBASE databases from inception to January 2017 using a search strategy that included the terms “PR interval” and “cardiac resynchronization therapy” described in supplementary document 1. Only English language publications were included. A manual search for additional pertinent studies and review articles using references from retrieved articles was also made.

 Inclusion criteria

The eligibility criteria included the following:

Cohort study (prospective or retrospective) reporting incident of all-cause mortality, HF hospitalization, or composite outcome, after the CRT and the corresponding index date for controls.

Relative risk, hazard ratio, incidence ratio, or standardized incidence ratio with 95% confidence intervals or sufficient raw data for the calculation were provided.

Participants without PR prolongation were used as controls.

Study eligibility was independently determined by two investigators (NP and TR) and differences were resolved by mutual consensus. A Newcastle-Ottawa quality assessment scale was used to evaluate each study in three domains: recruitment and selection of the participants, similarity and comparability between the groups, and ascertainment of the outcome of interest among cohort studies.11

Data extraction

A standardized data collection form was used to obtain the following information from each study: title of study, name of first author, year of study, year of publication, country of origin, number of participants, demographic data of participants, method used to identify cases and controls, method used to diagnose the outcomes of interest (all-cause mortality, HF hospitalization rate and composite outcome), and average duration of follow-up with confounders that were adjusted and adjusted effect estimates with 95% confidence interval and covariates that were adjusted in the multivariable analysis.

To ensure accuracy, all investigators independently performed this data extraction process. Any data discrepancy was resolved by referring back to the original articles.

 Statistical analysis

We performed a meta-analysis of the included cohort studies using a random-effects model. The extracted studies were excluded from the analysis if they did not present an outcome in each intervention group or did not have enough information required for continuous data comparison. We pooled the point estimates from each study using the generic inverse-variance method of Der Simonian and Laird.12 The heterogeneity of effect size estimates across these studies was quantified using the I2 statistic. The I2 statistic ranges in value from 0 to 100% (I2 <25%, low heterogeneity; I2 =25%-50%, moderate heterogeneity; and I2 >50%, substantial heterogeneity).13 A sensitivity analysis was performed to assess the influence of the individual studies on the overall results by omitting one study at a time. Meta-regression was performed to explore source of heterogeneity. Publication bias was assessed using funnel plot and Egger’s regression test14 (p<0.05 was considered significant). All data analyses were performed using the Stata/SE 14.1 software from StataCorp LP.

 Results Description of the included studies

Our search strategy yielded 580 potentially relevant articles (82 articles from EMBASE and 498 articles from MEDLINE). After exclusion of 204 duplicated articles, 376 underwent title and abstract review. Three hundred and seventy articles were excluded at this stage since they were not cohort studies, did not report the outcome of interest (incidence of death/HF hospitalization) or were not conducted in patients with CRT, leaving six for full-length article reviews. Therefore, six retrospective cohort studies with 17,432 normal PR and 4,278 prolonged PR patients were included in this meta-analysis. Figure 1 outlines the search and literature review process. The clinical characteristics and summary of the included studies are described in Table 1.

Search methodology and selection process.

The clinical characteristics and summary of the included studies
First author Freidman Januszkiewicz Kronborg Olshansky Lee Rickard
Country of Origin USA USA Denmark USA USA USA
Year 2016 2015 2010 2012 2014 2017
Study type Retrospective cohort study Retrospective cohort study Retrospective cohort study Retrospective cohort study Retrospective cohort study Retrospective cohort study
Participants description Patients who underwent CRT (LVEF ≤ 35 and QRS ≥ 120) Patients who underwent CRT (LVEF ≤ 35%, QRS > 120, NYHA III, IV) Patients who underwent CRT Patients who underwent CRT (LVEF ≤ 35, QRS ≥ 120 and NYHA III, IV) Patients who underwent CRT (LVEF ≤ 35, QRS ≥ 120 and NYHA III, IV) Patients who underwent CRT (LVEF ≤ 35, QRS ≥ 120)
Median duration of follow up (Months) 34 30.1 30 15.95 52.4 61.2
Definition of prolonged PR ≥ 230 ms ≥ 200 ms ≥ 200 ms ≥ 200 ms ≥ 200 ms ≥ 200 ms
Number of patients with prolonged PR 2906 125 208 638 204 197
Number of patients with not prolonged PR 15994 158 232 574 199 275
Mean age of patients 75.37 66.00 66.00 65.56 66.72 65.10
confounder adjustment age, race, QRS, Intraventricular conduction, Non ischemic cardiomyopathy, NYHA, HF duration, eGFR, BUN, SBP sex, RBBB, Ischemic cardiomyopathy, AF, medications age, sex, HF aetiology, NYHA, DM, AF, ICD, LVEF age, sex, NYHA, LVEF, LBBB, QRS, HR, SBP, DBP, ischemic status, comorbidities, medication age, sex, ischemic cardiomyopathy, RV size, RV dysfunction, NYHA, MR grade, PASP, medication age, sex, ischemic cardiomyopathy, LVEF, QRS, LBBB, Cr, NYHA

AF: atrial fibrillation; BUN: blood urea nitrogen; HF: heart failure; Cr: creatinine; CRT: cardiac resynchronization therapy; DM: diabetes mellitus; DBP: diastolic blood pressure; eGFR : estimated Glomerular infiltration; HR: heart rate; ICD: implanted cardiac defibrillator; LVEF: left ventricular ejection fraction; MR: mitral regurgitation; NYHA: New York Heart Association; PASP: pulmonary artery systolic pressure; RBBB: right bundle branch block; RV: right ventricular; SBP: systolic blood pressure.

 Quality assessment of the included studies

Newcastle-Ottawa scales of the included studies are described in Table 2. The Newcastle-Ottawa scale uses a star system (0 to 9) to evaluate the included studies on three domains: selection, comparability, and outcomes. Higher scores represent higher study quality. Intra-study risks of bias of the included studies are also described in Table 3.

Newcastle–Ottawa scales of the included studies
Study selection comparability outcome
representativeness selection of the non-exposed cohort ascertainment end point not present at start Comparability (confounding) assesment of outcome follow up duration adequacy follow-up total
Freidman * * * * ** * * * 9
Januszkiewicz * * * * ** * * * 9
Kronborg * * * * ** * * * 9
Olshansky * * * * ** * * 8
Ying-Hsiang * * * * ** * * * 9
Rickard * * * * ** * * * 9
Intra-study risks of bias of included studies
Study Clear definition of study population? Clear definition of outcomes and assessment? Independent assessment of outcomes? (e.g. by third party) Sufficient Follow-up duration? Selective loss during Follow-up? Limitations identified?
Freidman Yes Yes Yes Yes No Yes
Januszkiewicz Yes Yes No Yes No Yes
Kronborg Yes Yes Yes Yes No Yes
Kutyifa Yes Yes Yes Yes No No
Olshansky No Yes Yes No No Yes
Ying-Hsiang Yes Yes No Yes No Yes
Meta-analysis results

Six studies2,4,7,8,15,16 from January 1991 to May 2017 were included in this meta-analysis. All-cause mortality rate is available in four studies2,4,7,16 that involved 17,432 normal PR and 4,278 prolonged PR. All four studies revealed an increased death rate among patients with prolonged PR interval but with of the four achieving statistical significance. The pooled analysis demonstrates a statistically significant increased risk of all-cause mortality in patients with prolonged PR interval compared to participants without prolonged PR interval with the pooled risk ratio of 1.34 (95 % confidence interval: 1.08-1.67, p < 0.01). The statistical heterogeneity was substantial with I2 of 57.0%. Forest plot of this meta-analysis is shown in Figure 2A.

Forest plot of the included studies assessing the association between prolonged PR and risk of all-cause mortality (2A), HF hospitalization (2B), and composite outcome (2C).

HF hospitalization is available in two studies [2, 4] involving 16,152 normal PR and 3,031 prolonged PR. Both studies achieved statistical significance. HF hospitalization pooled risk ratio is 1.30 (95 % confidence interval: 1.16-1.45, p < 0.01). The statistical heterogeneity was low with I2 of 6.6%. Forest plot of this meta-analysis is shown in Figure 2B.

Composite outcome (all-cause mortality and HF hospitalization) is available in four studies2,4,8,15 involving 17,001 normal PR and 3,866 prolonged PR. All four studies revealed an increased death rate among patients with prolonged PR interval with two achieving statistical significance. In composite outcome, the pooled analysis also demonstrated a statistically significant increased composite outcome in CRT patients with prolonged PR interval compared to participants without prolonged PR interval with the pooled risk ratio of 1.21 (95% confidence interval: 1.13-1.30, p < 0.01). The statistical heterogeneity was low with I2 of 0%. Forest plot of this meta-analysis is shown in Figure 2C.

 Sensitivity analysis

To assess the stability of the results of the meta-analysis, we conducted a sensitivity analysis by excluding one study at a time. None of the results was significantly altered, indicating that our results were robust (supplementary document 2). However, after exclusion of Freidman et al.,2 the heterogeneity decreased from 57.0% to 0% (supplementary document 3).

Given moderate heterogeneity (I2 = 57.0%) among all-cause mortality meta-analysis results, meta-regression (supplementary document 3) showed non-significant changes in all-cause mortality in PR interval > 230 msec compared with PR interval > 200 msec with risk ratio of 0.73 (95% confidence interval: 0.43-1.23, p = 0.123).

 Publication bias

To investigate potential publication bias, we examined the funnel plot with pseudo 95% confidence limits of the included studies in assessing change in log risk ratio of death or composite outcome (Figure 3). The vertical axis represents study size (standard error) while the horizontal axis represents effect size (log risk ratio). From this plot, bias is present because there is asymmetrical distribution of studies on both sides of the mean. The Egger's test was significant (p < 0.05). However, using the trim and fill methods in the random-effects model, there was no difference of the imputed risk ratio and its 95% confidence interval.

Funnel plot of prolonged PR and risk of all-cause mortality (3A), HF hospitalization (3B), and composite outcome (3C). Circles represent the observed published studies.

Discussion

The evidence provided in this systematic review and meta-analysis shows that a prolonged PR interval is significantly associated with an increased risk for all-cause mortality, composite outcome, and HF hospitalization of patients with CRT.

Prolongation of PR interval, also known as first-degree atrioventricular block, is independently associated with increased risk for mortality and atrial fibrillation in the general population.17 Even though correlation of PR interval with CRT response was conflicted in previous studies, our meta-analysis confirms the negative effect on clinical outcome in patients with prolonged PR interval. According to the Comparison of Medical Therapy, Pacing and Defibrillation in Heart Failure (COMPANION) trial, around 50% of patients with CRT have prolonged PR interval. In addition, patients with CRT and prolonged PR interval are more likely to have ischemic cardiomyopathy, wider QRS complexes, more severe right ventricular dysfunction, and renal diseases.7,8 The pathophysiology of PR prolongation causing adverse outcomes is explained by decreased ventricular filling time leading to decreased stroke volume. It can also induce ineffective mitral valve closure, causing diastolic mitral valve regurgitation, which is known to be associated with unfavorable outcomes in left ventricular dysfunction.18 The study results of Gervais et al.6 show that after CRT placement, there is a marked subsequent shortening of the mean PR interval, which suggests that CRT cures atrioventricular dyssynchrony.6 However, our result still shows worse outcome among patients with prolonged PR interval compared to normal PR interval. The reasons for PR interval affecting CRT outcome are uncertain. In general, prolonged PR interval reflects either intrinsic intra-atrial or atrioventricular conduction defect. Thus, CRT may facilitate AV synchrony to mitigate diastolic AV valve regurgitation and improve diastolic function.19 On the other hand, with the presence of intra-atrial conduction disturbance, CRT implantation could have deleterious impact on these patients as it shortens the appropriate PR interval and causes paradoxical effect, leading to worsening heart failure.20 Alternatively, PR prolongation may simply be a rough marker of “sicker” heart failure patients.17,21,22

In current heart failure guidelines, the duration of QRS, the type of bundle branch block and the presence of atrial fibrillation have been utilized as criteria for pacemaker device implantation.23 Also, CRT has a range of effects which has promoted interest in refining selection criteria for this important therapy. In our analysis, we imply hat the PR interval is a promising prognostic marker in patients with heart failure requiring CRT. Thus, PR interval may also be a valuable adjunctive selection criteria.

As our study has substantial heterogeneity in all cause mortality, we performed sensitivity analysis and found that after exclusion of Freidman et al.,2 the heterogeneity decreased from 57.0% to 0%. We concluded that the most likely explanation could be from the definition criteria of the recruited studies. Friedman is the only study that defined prolonged PR as more than 230 msec whereas every other study defined prolonged PR as more than 200 msec. Therefore, a meta-regression was conducted to investigate the statistical significance of PR definition affecting the results. However, meta-regression showed non-significant changes in all-cause mortality in PR interval > 230 msec compared with PR interval > 200 msec.

Our study has some limitations. Despite the fact that our funnel plot does not show biased data set, there are only six studies included in the analysis. In addition, PR prolongation is generally defined as PR interval exceeding 200 milliseconds. However, among the six included studies, there is only one study that defines prolonged PR interval as 230 ms and above.2 Given the total number of subjects, the heterogeneity of sample is small. While there are other possible predictor variables that are not included in this study, they were already analyzed in Rickard et al.24 Lastly, instead of using cardiac cause-specific mortality, all-cause mortality was used as outcome of interest in the included studies, which might overestimate the total outcome.

 Conclusion

In conclusion, among patients requiring CRT, prolonged PR interval is an independent indicator for all-cause mortality, HF hospitalization, and composite outcome. Our result suggests that PR interval should be considered as one of the important predictors of CRT response when addressing risk stratification.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

 Acknowledgement

We would like to thank Elysse Tom, MD for critical reading.

 Search strategy and keywords

Search strategy and keywords

EMBASE

Searching term:

'pr interval' AND 'cardiac resynchronization therapy' AND [humans]/lim AND [english]/lim AND [clinical study]/lim

Pubmed

Searching term:

"pr interval"[All Fields] AND "cardiac resynchronization therapy "[All Fields] NOT "case report"[All Fields]

 <italic>Plot of sensitivity analysis of all-cause mortality (S2A), HF hospitalization (S2B), and composite outcome (S2C).</italic> <italic>Meta-regression of PR definition.</italic> References 1 Epstein AE, Di Marco JP, Ellenbogen KA, Estes NA3rd, Freedman RA, Gettes LS, et al. 2012 ACCF/AHA/HRS focused update incorporated into the ACCF/AHA/HRS 2008 guidelines for device-based therapy of cardiac rhythm abnormalities: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol. 2013;61(3):e6-75. 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Cheng S Keyes MJ Larson MG McCabe EL Newton-Cheh C Lerry D Long-term outcomes in individuals with prolonged PR interval or first-degree atrioventricular block JAMA 2009 301 24 2571 2577 18 Schnittger L, Appleton CP, Hatle LK, Popp RL. Diastolic mitral and tricuspid regurgitation by Doppler echocardiography in patients with atrioventricular block: new insight into the mechanism of atrioventricular valve closure. J Am Coll Cardiol. 1998;11(1):83-8. Schnittger L Appleton CP Hatle LK Popp RL Diastolic mitral and tricuspid regurgitation by Doppler echocardiography in patients with atrioventricular block: new insight into the mechanism of atrioventricular valve closure J Am Coll Cardiol 1998 11 1 83 88 19 Maloney J, Khoury D, Simmons T, Willkoff B, Morant V, Trohman R. Effect of atrioventricular synchrony on stroke volume during ventricular tachycardia in man. Am Heart J. 1992;123(6):1561-8. Maloney J Khoury D Simmons T Willkoff B Morant V Trohman R Effect of atrioventricular synchrony on stroke volume during ventricular tachycardia in man Am Heart J 1992 123 6 1561 1568 20 Auricchio A, Ding J, Spinelli JC, Kramer AP, Salo RW, Hoersch W, et al. Cardiac resynchronization therapy restores optimal atrioventricular mechanical timing in heart failure patients with ventricular conduction delay. J Am Coll Cardiol. 2002;39(7):1163-9. Auricchio A Ding J Spinelli JC Kramer AP Salo RW Hoersch W Cardiac resynchronization therapy restores optimal atrioventricular mechanical timing in heart failure patients with ventricular conduction delay J Am Coll Cardiol 2002 39 7 1163 1169 21 Magnani JW, Wang N, Nelson KP, Connelly S, Deo R, Rodondi N, et al. Electrocardiographic PR interval and adverse outcomes in older adults: the Health, Aging, and Body Composition study. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2013;6(1):84-90. Magnani JW Wang N Nelson KP Connelly S Deo R Rodondi N Electrocardiographic PR interval and adverse outcomes in older adults: the Health, Aging, and Body Composition study Circ Arrhythm Electrophysiol 2013 6 1 84 90 22 Marcus GM. The PR interval and cardiac resynchronization therapy outcomes: considering confounding, mediation, and effect modification. Heart Rhythm. 2012;9(1):40-1. Marcus GM The PR interval and cardiac resynchronization therapy outcomes: considering confounding, mediation, and effect modification Heart Rhythm 2012 9 1 40 41 23 Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE Jr, Drazner MH, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation. 2013;128(16):1810-52. Yancy CW Jessup M Bozkurt B Butler J Casey DE Jr Drazner MH 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines Circulation 2013 128 16 1810 1852 24 Rickard, J, Michtalik H, Sharma R, Berger Z, Iyoha E, Green AR, et al. Predictors of response to cardiac resynchronization therapy: A systematic review. Int J Cardiol. 2016; 225:345-52. Rickard J Michtalik H Sharma R Berger Z Iyoha E Green AR Predictors of response to cardiac resynchronization therapy: A systematic review Int J Cardiol 2016 225 345 352 Artigo Original Intervalo PR Basal Prolongado e Desfecho da Terapia de Ressincronização Cardíaca: Revisão Sistemática e Meta-Análise Rattanawong Pattara 1 Prasitlumkum Narut 1 Riangwiwat Tanawan 1 Kanjanahattakij Napatt 2 Vutthikraivit Wasawat 3 Chongsathidkiet Pakawat 4 Simpson Ross J 5 University of Hawaii Internal Medicine Residency Program, Honolulu, Havaí - EUA Department of Internal Medicine, Einstein Medical Center, Filadélfia - EUA Department of Internal Medicine, Texas Tech University, Texas - EUA Duke University Medical Center, Carolina do Norte - EUA The University of North Carolina, Chapel Hill, Carolina do Norte - EUA Correspondência: Pattara Rattanawong, 1133 waimanu st #2007. 96814, Honolulu, Havaí - EUA. E-mail: pattara.rattanawong@gmail.com, pattarar@hawaii.edu

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa e Análise estatística: Rattanawong P; Obtenção de dados: Prasitlumkum N, Riangwiwat T, Kanjanahattakij N, Chongsathidkiet P; Análise e interpretação dos dados: Rattanawong P, Prasitlumkum N, Riangwiwat T, Kanjanahattakij N, Vutthikraivit W, Chongsathidkiet P; Redação do manuscrito: Prasitlumkum N, Riangwiwat T, Vutthikraivit W; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Simpson RJ.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

Estudos recentes sugerem que intervalo PR basal prolongado está associado a prognóstico ruim para a terapia de ressincronização cardíaca (TRC). No entanto, nunca foram feitas uma revisão sistemática e meta-análise da literatura.

 Objetivo:

Avaliar a associação entre intervalo PR basal prolongado e resultados adversos da TRC por meio de uma revisão sistemática e meta-análise da literatura.

 Métodos:

Pesquisamos de forma abrangente os bancos de dados MEDLINE e EMBASE, desde o início até março de 2017. Os estudos incluídos eram de coorte prospectivos ou retrospectivos que comparavam mortalidade por todas as causas, hospitalização por insuficiência cardíaca e desfecho composto por TRC com PR basal prolongado (> 200 ms) versus intervalo PR normal. Os dados de cada estudo foram combinados pelo modelo de efeitos aleatórios, variância genérica inversa de DerSimonian e Laird para calcular as razões de risco e os intervalos de confiança de 95% (IC95%).

 Resultados:

Foram incluídos seis estudos de janeiro de 1991 a maio de 2017 nesta metanálise. A taxa de mortalidade por todas as causas foi mencionada em quatro estudos envolvendo 17.432 intervalos PR normais e 4.278 prolongados. Hospitalização por insuficiência cardíaca foi abordada em dois estudos envolvendo 16.152 PR normais e 3.031 prolongados. Desfecho composto esteve presente em quatro estudos com 17.001 PR normais e 3.866 prolongadas. Intervalo PR prolongado foi associado a risco aumentado de mortalidade por todas as causas (razão de risco agrupado = 1,34, IC95%: 1,08-1,67, p < 0,01, I2= 57,0%), hospitalização por insuficiência cardíaca (razão de risco agrupado = 1,30, 95 % de IC95%: 1,16-1,45, p < 0,01, I2= 6,6%) e desfecho composto (razão de risco agrupado = 1,21, IC95%: 1,13-1,30, p < 0,01, I2= 0%).

 Conclusões:

Nossa revisão sistemática e metanálise suportam a hipótese de que o intervalo PR basal prolongado é um preditor de mortalidade por todas as causas, hospitalização por insuficiência cardíaca e desfecho composto em pacientes submetidos à TRC.

 Palavras-chave: Insuficiência Cardíaca/complicações Sistema de Condução Cardíaco/fisiopatologia Dsfunção Ventricular/complicações Ressincronização Cardíaca/métodos Revisão Metanálise Introdução

Tem sido amplamente aceito que os achados de eletrocardiograma de superfície estão associados ao prognóstico de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva que necessitaram de terapia de ressincronização cardíaca (TRC), particularmente o complexo QRS. A duração e a morfologia do QRS é um preditor de prognóstico bem estabelecido entre pacientes que passam por TRC, bem como um critério de seleção para TRC de acordo com as diretrizes atuais da American College of Cardiology, American Heart Association, e Heart Rhythm Society.1

Mais recentemente, o intervalo PR basal passou a ser considerado um fator a mais que pode afetar os resultados da TRC.2 Um intervalo PR prolongado é marcador de um substrato ventricular menos receptivo à ressincronização. Também reflete uma combinação de condução intra-atrial e atrioventricular intrínseca que afeta o tempo de enchimento diastólico.2,3 Não há evidências claras ou explicações para a possível contribuição do PR prolongado no desfecho de pacientes submetidos à TRC. No entanto, a literatura traz evidências controversas da associação entre PR basal prolongado e os desfechos de pacientes com insuficiência cardíaca que necessitam de implante de TRC. Alguns estudos sugeriram que o PR prolongado estivesse associado à taxa de morbidade e mortalidade mais alta entre esses pacientes,2,4-7 enquanto outros sugeriram relação com resultados favoráveis.8-10 No entanto, não foram feitas uma revisão sistemática e metanálise da literatura abordando a associação entre o intervalo PR e desfechos de TRC.

Primeiro, realizamos uma revisão sistemática da literatura e metanálise para analisar de forma abrangente se PR basal prolongado, em comparação com o normal, se associa a desfechos em pacientes com insuficiência cardíaca dependentes de TRC, avaliando-se mortalidade por todas as causas, taxa de hospitalização por insuficiência cardíaca e desfecho composto, nosso interesse aqui.

 Método Estratégia de busca

Dois pesquisadores (NP e TR) fizeram buscas independentes de estudos publicados e indexados nas bases de dados MEDLINE e EMBASE desde o início até janeiro de 2017, com estratégia de busca que incluiu os termos “intervalo PR” e “terapia de ressincronização cardíaca” mencionados em documento suplementar 1. Apenas publicações em inglês foram incluídas. Também foi feita uma busca manual por estudos adicionais pertinentes e artigos de revisão a partir das referências dos artigos encontrados nas bases de dados.

 Critérios de inclusão

Os critérios de elegibilidade incluíram:

Estudos de coorte (prospectivo ou retrospectivo) relatando mortalidade por todas as causas, hospitalização por insuficiência cardíaca ou desfecho composto após o TRC, e dados correspondentes para os controles.

Foram fornecidos risco relativo, razão de risco, taxa de incidência ou razão de incidência padronizada com intervalos de confiança de 95% (IC95%) ou dados brutos suficientes para o cálculo.

Participantes sem PR prolongado foram usados como controles.

A elegibilidade dos estudos foi determinada por dois investigadores (NP e TR) de forma independente, e as diferenças foram resolvidas por consenso mútuo. A escala de avaliação da qualidade de Newcastle-Ottawa foi usada para avaliar cada estudo em três domínios: recrutamento e seleção dos participantes, similaridade e comparabilidade entre grupos, e verificação do resultado de interesse entre os estudos de coorte.11

Extração de dados

Utilizou-se um formulário padronizado para coleta de dados, em busca das seguintes informações de cada estudo: título, nome do primeiro autor, ano do estudo, ano de publicação, país de origem, número de participantes, dados demográficos dos participantes, método para identificar casos e controles, método para diagnosticar os desfechos de interesse (mortalidade por todas as causas, taxa de hospitalização por insuficiência cardíaca e desfecho composto) e tempo médio de acompanhamento com fatores de confusão ajustados e estimativas de efeito ajustadas, com IC95% e covariáveis ajustados na análise multivariada.

Para garantir a precisão, todos os pesquisadores realizaram esse processo de coleta de dados independentemente. As discrepâncias de dados foram resolvidas por consulta aos artigos originais.

 Análise estatística

Foi realizada meta-análise dos estudos de coorte incluídos com base em um modelo de efeitos aleatórios. Os estudos eram excluídos da análise se não apresentassem um desfecho em cada grupo de intervenção ou não tivessem informações suficientes para a comparação contínua de dados. Agrupamos as estimativas pontuais de cada estudo pelo método genérico de variância inversa de Der Simonian e Laird.12 A heterogeneidade das estimativas do efeito de tamanho da amostra ao longo destes estudos foi quantificada pela estatística I2. O valor da estatística I2 varia de 0 a 100% (I2< 25%, baixa heterogeneidade; I2 = 25%-50%, heterogeneidade moderada; e I2 > 50%, heterogeneidade substancial).13 Foi realizada análise de sensibilidade para avaliar a influência dos estudos individuais sobre os resultados globais, omitindo-se um estudo de cada vez. Também se realizou meta-regressão para explorar a fonte de heterogeneidade. O viés de publicação foi avaliado com base no gráfico de funil e o teste de regressão de Egger14 (p < 0,05 foi considerado significativo). Todas as análises de dados foram realizadas no software Stata/SE 14.1 da StataCorp LP.

 Resultados Descrição dos estudos selecionados

Nossa estratégia de busca resultou em 580 artigos potencialmente relevantes (82 artigos da EMBASE e 498 artigos da MEDLINE). Após exclusão de 204 artigos duplicados, 376 foram submetidos a revisão de título e resumo. Trezentos e setenta artigos foram excluídos nesta fase, uma vez que não eram estudos de coorte, não relatavam o desfecho de interesse (morte incidental/hospitalização por insuficiência cardíaca) ou não tinham sido conduzidos com pacientes submetidos à TRC, restando seis para revisão integral. Portanto, seis estudos de coorte retrospectivos com 17.432 pacientes apresentando PR normal e 4.278 com PR prolongada foram incluídos na metanálise. A figura 1 mostra o processo de busca e revisão de literatura. Características clínicas e resumo dos estudos selecionados estão descritos na Tabela 1.

Metodologia de busca e processo de seleção.

Características clínicas e resumo dos estudos selecionados
Autor principal Freidman Januszkiewicz Kronborg Olshansky Lee Rickard
País EUA EUA Dinamarca EUA EUA EUA
Ano 2016 2015 2010 2012 2014 2017
Tipo do estudo Estudo de coorte retrospectivo Estudo de coorte retrospectivo Estudo de coorte retrospectivo Estudo de coorte retrospectivo Estudo de coorte retrospectivo Estudo de coorte retrospectivo
Descrição dos participantes Pacientes submetidos à TRC (FEVE ≤ 35 e QRS≥ 120) Pacientes submetidos à TRC (FEVE ≤ 35%, QRS > 120, NYHA III, IV) Pacientes submetidos à TRC Pacientes submetidos à TRC (FEVE ≤ 35, QRS ≥ 120 e NYHA III, IV) Pacientes submetidos à TRC (FEVE ≤ 35, QRS ≥ 120 e NYHA III, IV) Pacientes submetidos à TRC (FEVE ≤ 35, QRS ≥ 120)
Média de acompanhamento (meses) 34 30,1 30 15,95 52,4 61,2
Definição de PR prolongado ≥ 230 ms ≥ 200 ms ≥ 200 ms ≥ 200 ms ≥ 200 ms ≥ 200 ms
Número de pacientes com PR prolongado 2.906 125 208 638 204 197
Número de pacientes com PR não prolongado 15.994 158 232 574 199 275
Idade média dos pacientes 75,37 66,00 66,00 65,56 66,72 65,10
Ajuste de confusão Idade, etnia, QRS, Condução intraventricular, cardiomiopatia não isquêmica, NYHA, duração da insuficiência cardíaca, TGF, NUS, PAS sexo, RBBB, cardiopatia isquêmica, FA, medicações Idade, sexo, insuficiência cardíaca, etiologia, NYHA, DM, FA, CDI, FEVE idade, sexo, NYHA, FEVE, BRD, QRS, insuficiência cardíaca, PAS, PAD, situação isquêmica, comorbidade, medicação idade, sexo, cardiopatia isquêmica, tamanho do VD, disfunção do VD, NYHA, RM, PASP, medicação idade, sexo, cardiopatia isquêmica, FEVE, QRS, BRE, Cr, NYHA

FA: fibrilação atrial; NUS: nitrogênio ureico no sangue; Cr: creatinina; TRC: terapia de ressincronização cardíaca; DM: Diabetes mellitus; PAD: pressão arterial diastólica; eTFG: estimativa de filtração glomerular; FC: frequência cardíaca; CDI: desfibrilador cardíaco implantado; FEVE: fração de ejeção de ventrículo esquerdo; RM: regurgitação mitral; NYHA: New York Heart Association; PSAP: pressão sistólica da artéria pulmonar; BRD: Bloqueio de ramo direito; BRE: Bloqueio de ramo esquerdo; VD: ventrículo direito; PAS: pressão arterial sistólica

 Avaliação da qualidade dos estudos selecionados

As escalas de Newcastle-Ottawa dos estudos selecionados são listadas na Tabela 2 suplementar. A escala de Newcastle-Ottawa usa um sistema estelar (0 a 9) para avaliar os estudos selecionados em três domínios: seleção, comparabilidade e resultados. Escores mais altos representam melhor qualidade. Os riscos de viés intraestudo também são descritos na Tabela 3 suplementar.

Newcastle-Ottawa escala dos estudos incluídos
Estudo seleção comparabilidade resultado
representatividade seleção da coorte não exposta averiguação ponto final não presente no início Comparabilidade (confundindo) Avaliação do resultado Duração de seguimento acompanhamento de adequação total
Freidman * * * * ** * * * 9
Januszkiewicz * * * * ** * * * 9
Kronborg * * * * ** * * * 9
Olshansky * * * * ** * * 8
Ying-Hsiang * * * * ** * * * 9
Rickard * * * * ** * * * 9
Riscos intra-estudo de viés de estudos incluídos
Estudo Definição clara da população do estudo? Definição clara de resultados e avaliação? Avaliação independente dos resultados? (por exemplo, por terceiros) Duração suficiente de acompanhamento? Perda seletiva durante o acompanhamento? Limitações identificadas?
Freidman Sim Sim Sim Sim Não Sim
Januszkiewicz Sim Sim Não Sim Não Sim
Kronborg Sim Sim Sim Sim Não Sim
Kutyifa Sim Sim Sim Sim Não Não
Olshansky Não Sim Sim Não Não Sim
Ying-Hsiang Sim Sim Não Sim Não Sim
Resultados da metanálise

Seis estudos2,4,7,8,15,16 de janeiro de 1991 a maio de 2017 foram incluídos nesta metanálise. A taxa de mortalidade por todas as causas foi citada em quatro estudos2,4,7,16 que envolveram 17.432 PR normais e 4.278 PR prolongados. Todos os quatro estudos reportaram aumento da taxa de mortalidade entre os pacientes com intervalo PR prolongado, mas com os quatro alcançando significância estatística. A análise agrupada demonstrou aumento estatisticamente significativo do risco de mortalidade por todas as causas em pacientes com intervalo PR prolongado comparados aos participantes sem intervalo PR prolongado, com razão de risco agrupado de 1,34 (IC95%: 1,08-1,67, p < 0,01). A heterogeneidade estatística foi substancial, com I2 de 57,0%. O gráfico de floresta desta metanálise consta na Figura 2A.

Gráfico de floresta dos estudos incluídos que avaliavam a associação entre PR prolongado e risco de mortalidade por todas as causas (2A), hospitalização por insuficiência cardíaca (2B) e desfecho composto (2C).

Hospitalização por insuficiência cardíaca foi abordada em dois estudos [2, 4] envolvendo 16.152 PR normais e 3.031 PR prolongados. Ambos alcançaram significância estatística. A taxa de risco conjunto de hospitalização por insuficiência cardíaca foi 1,30 (IC95%: 1,16-1,45, p < 0,01). A heterogeneidade estatística foi baixa, com I2 de 6,6%. O gráfico de floresta desta metanálise é mostrado na Figura 2B.

Desfecho composto (mortalidade por todas as causas e hospitalização por insuficiência cardíaca) foi encontrada em quatro estudos2,4,8,15 envolvendo 17.001 PR normais e 3.866 PR prolongados. Todos os quatro estudos reportaram aumento da taxa de mortalidade entre os pacientes com intervalo PR prolongado, dois deles tendo alcançado significância estatística. No desfecho composto, a análise agrupada também teve resultado composto estatisticamente significativo em pacientes submeetidos à TRC com intervalo PR prolongado em comparação aos participantes sem intervalo PR prolongado com a razão de risco agrupado de 1,21 (IC95%: 1,13-1,30, p < 0,01). A heterogeneidade estatística foi baixa, com I2 de 0%. O gráfico de floresta desta metanálise se encontra na Figura 2C.

 Analise de sensibilidade

Para avaliar a estabilidade dos resultados da meta-análise, foi feita análise de sensibilidade, excluindo-se um estudo de cada vez. Nenhum dos resultados apresentou-se significativamente alterado, o que indica que nossos resultados foram robustos (documento suplementar 2). No entanto, após exclusão de Freidman et al.,2 A heterogeneidade diminuiu de 57,0% para 0% (documento suplementar 3).

Dada a heterogeneidade moderada (I2 = 57,0%) entre os resultados de meta-análise de mortalidade por todas as causes, a meta-regressão (documento suplementar 3) mostrou alterações não significativas na mortalidade por todas as causas no intervalo PR > 230 msec em comparação ao intervalo PR > 200 msec, com razão de risco de 0,73 (IC95%: 0,43-1,23, p = 0,123).

 Viés de publicação

Para investigar o possível viés de publicação, examinamos o gráfico de funil com pseudolimites de confiança de 95% dos estudos selecionados ao avaliar a mudança na razão de risco log de morte ou desfecho composto (Figura 3). O eixo vertical representa o tamanho do estudo (erro padrão), enquanto o eixo horizontal representa o tamanho do efeito (razão de risco log). Com base nisso, existe viés porque há distribuição assimétrica de estudos em ambos os lados da média. O teste de Egger foi significativo (p < 0,05). No entanto, utilizando os métodos trim e fill no modelo de efeitos aleatórios, não houve diferença entre a razão de risco imputado e seu IC95%.

Gráfico de funil de PR prolongado e risco de mortalidade por todas as causas (3A), hospitalização por insuficiência cardíaca (3B) e desfecho composto (3C). Os círculos representam os estudos encontrados.

Discussão

As evidências fornecidas nesta revisão sistemática e metanálise apontam que intervalo PR prolongado se associa significativamente a um risco aumentado de mortalidade por todas as causas, desfecho composto e hospitalização por insuficiência cardíaca em pacientes submetidos à TRC.

Intervalo PR prolongado, também conhecido como bloqueio atrioventricular de primeiro grau, associa-se independentemente ao aumento do risco de mortalidade e fibrilação atrial na população geral.17 Embora a correlação do intervalo PR com a resposta da TRC tenha sido conflitante em estudos anteriores, nossa meta-análise confirma o seu efeito negativo no desfecho clínico de pacientes com intervalo PR prolongado. De acordo com o estudo Comparison of Medical Therapy, Pacing and Defibrillation in Heart Failure (COMPANION), cerca de 50% dos pacientes submetidos à TRC têm intervalo PR prolongado. Além disso, pacientes de TRC e que apresentam intervalo PR prolongado são mais suscetíveis a apresentar cardiomiopatia isquêmica, complexos QRS mais amplos, disfunção ventricular direita mais grave e doenças renais.7,8

A fisiopatologia do PR prolongado como causa de desfechos adversos é explicada pela diminuição do tempo de enchimento ventricular, levando à diminuição do volume sistólico. Também pode induzir o fechamento valvar mitral ineficaz, causando regurgitação mitral diastólica, que, sabe-se, está associada a desfechos desfavoráveis na disfunção ventricular esquerda.18 Segundo os resultados do estudo de Gervais et al.,6 após TRC, há um encurtamento subsequente acentuado do intervalo PR médio, o que sugere que a TRC cura a dissincronia atrioventricular.6 No entanto, nosso resultado ainda indica pior evolução entre pacientes com intervalo PR prolongado em comparação ao intervalo PR normal.

Os motivos que levam o intervalo PR a afetarem o resultado da TRC são incertos. Em geral, o PR prolongado reflete um defeito intrínseco de condução intra-atrial ou atrioventricular. Assim, a TRC pode facilitar a sincronia AV para mitigar a regurgitação valvar diastólica e melhorar a função diastólica.19 Por outro lado, com o distúrbio de condução intra-atrial, o implante de TRC poderia ter impefeito deletério nesses pacientes, pois encurta o intervalo PR adequado e causa efeito paradoxal, levando ao agravamento da insuficiência cardiac.20 Alternativamente, o PR prolongado pode ser simplesmente um marcador aproximado de pacientes com insuficiência cardíaca “mais doentes”.17,21,22

Nas atuais diretrizes de insuficiência cardíaca, a duração do QRS, o tipo de bloqueio atrioventricular e a presença de fibrilação atrial têm sido critérios para o implante de marca-passo.23 Além disso, a TRC tem uma gama de efeitos que promoveu o interesse em refinar os critérios de seleção para esta importante terapia. Em nossa análise, sugerimos que o intervalo PR é um marcador prognóstico promissor em pacientes com insuficiência cardíaca que necessitam de TRC. Assim, também pode ser um valioso critério de seleção adjunta.

Como nosso estudo apresenta substancial heterogeneidade para mortalidade de todas as causas, realizamos análise de sensibilidade e constatamos que, após exclusão de Freidman et al.,2 a heterogeneidade diminuiu de 57,0% para 0%. Concluímos que a explicação mais provável poderia ser os critérios de definição dos estudos selecionados. O estudo de Friedman foi o único que definiu PR prolongado em mais de 230 msec, enquanto todos os outros estudos definiram a PR prolongada em mais de 200 msexc. Portanto, foi conduzida uma meta-regressão para investigar a significância estatística da definição de PR que afeta os resultados. No entanto, a meta-regressão mostrou alterações não significativas de mortalidade por todas as causas no intervalo PR > 230 msec em comparação com o intervalo PR > 200 msec.

Nosso estudo teve algumas limitações. Apesar de o nosso gráfico de funil não mostrar um conjunto de dados com viés, apenas seis estudos fizeram parte da análise. Além disso, o PR prolongado é geralmente definido como intervalo PR superior a 200 milissegundos. No entanto, dentre os seis estudos incluídos, apenas um estudo o definiu em 230 msec ou mais.2 Dado o número total de indivíduos, a amostra tem pouca heterogeneidade. Embora existam outras possíveis variáveis preditoras que não foram incluídas neste estudo, elas já foram analisadas em Rickard et al.,24 Por fim, em vez de usar a mortalidade por causa cardíaca específica, a mortalidade por todas as causas foi considerada resultado de interesse nos estudos selecionados, o que pode superestimar o resultado total.

 Conclusão

Entre os pacientes que necessitam de TRC, o intervalo PR prolongado é um indicador independente de mortalidade por todas as causas, hospitalização por insuficiência cardíaca e desfecho composto. Nossos resultados sugerem que o intervalo PR deve ser considerado um dos importantes preditores da resposta da TRC ao abordar a estratificação de risco.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

 Agradecimentos

Gostaríamos de agradecer ao Dr. Elysse Tom pela leitura crítica.

 Estratégia de busca e palavras-chave

Estratégia de pesquisa e palavras-chave

EMBASE

Termos de pesquisa:

'pr interval' AND 'cardiac resynchronization therapy' AND [humans]/lim AND [english]/lim AND [clinical study]/lim

Pubmed

Termos de pesquisa:

"pr interval"[All Fields] AND "cardiac resynchronization therapy "[All Fields] NOT "case report"[All Fields]

 Análise de sensibilidade de mortalidade por todas as causas (S2A), hospitalização por insuficiência cardíaca (S2B) e desfecho composto (S2C). Meta-regressão da definição de PR.