Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 4zbVV8MP3jDWT9JTgq5zFXH S0066-782X2018001700666 S0066-782X2018005014101 10.5935/abc.20180175 Original Article Mortality for Critical Congenital Heart Diseases and Associated Risk Factors in Newborns. A Cohort Study Lopes Selma Alves Valente do Amaral 1 2 Guimarães Isabel Cristina Britto 1 Costa Sofia Fontes de Oliva 4 Acosta Angelina Xavier 1 Sandes Kyoko Abe 3 Mendes Carlos Maurício Cardeal 2 3 Universidade Federal da Bahia Faculdade de Medicina da Bahia Departamento de Pediatria Salvador BA Brasil Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina da Bahia, Universidade Federal da Bahia (UFBA), Salvador, BA - Brasil Universidade Federal da Bahia Instituto de Ciências da Saúde Programa de Pós Graduação em Processos Interativos dos Órgãos e Sistemas Salvador BA Brasil Programa de Pós Graduação em Processos Interativos dos Órgãos e Sistemas, Instituto de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Bahia (UFBA), Salvador, BA - Brasil Universidade Federal da Bahia Instituto de Ciências da Saúde Salvador BA Brasil Instituto de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Bahia (UFBA), Salvador, BA - Brasil Universidade Federal da Bahia Faculdade de Medicina da Bahia Salvador BA Brasil Faculdade de Medicina da Bahia, Universidade Federal da Bahia (UFBA), Salvador, BA - Brasil Mailing Address: Selma Alves Valente do Amaral Lopes, Largo do Terreiro de Jesus S/N, Centro Histórico, Salvador, BA - Brazil. E-mail: selma.lopes@ufba.br

Author contributions

Conception and design of the research: Lopes SAVA; Acquisition of data: Lopes SAVA, Costa SFO; Analysis and interpretation of the data and Statistical analysis: Lopes SAVA, Mendes CMC; Obtaining financing: Lopes SAVA, Guimarães ICB; Writing of the manuscript: Lopes SAVA; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Lopes SAVA, Mendes CMC, Acosta AX, Sandes KA, Costa SFO.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 21 09 2018 11 2018 111 5 666 673 05 03 2018 23 05 2018 06 06 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Abstract Background:

Congenital heart diseases are the most common type of congenital defects, and account for more deaths in the first year of life than any other condition, when infectious etiologies are ruled out.

 Objectives:

To evaluate survival, and to identify risk factors in deaths in newborns with critical and/or complex congenital heart disease in the neonatal period.

 Methods:

A cohort study, nested to a randomized case-control, was performed, considering the Confidence Interval of 95% (95% CI) and significance level of 5%, paired by gender of the newborn and maternal age. Case-finding, interviews, medical record analysis, clinical evaluation of pulse oximetry (heart test) and Doppler echocardiogram were performed, as well as survival analysis, and identification of death-related risk factors.

 Results:

The risk factors found were newborns younger than 37 weeks (Relative Risk - RR: 2.89; 95% CI [1.49-5.56]; p = 0.0015), weight of less than 2,500 grams (RR: 2.33 [; 95% CI 1.26-4.29]; p = 0.0068), occurrence of twinning (RR: 11.96 [95% CI 1.43-99.85]; p = 0.022) and presence of comorbidity (RR: 2.27 [95% CI 1.58-3.26]; p < 0.0001). The incidence rate of mortality from congenital heart disease was 81 cases per 100,000 live births. The lethality attributed to critical congenital heart diseases was 64.7%, with proportional mortality of 12.0%. The survival rate at 28 days of life decreased by almost 70% in newborns with congenital heart disease. The main cause of death was cardiogenic shock.

 Conclusion:

Preterm infants with low birth weight and comorbidities presented a higher risk of mortality related to congenital heart diseases. This cohort was extinguished very quickly, signaling the need for greater investment in assistance technology in populations with this profile.

 Keywords: Heart Defects Congenital/mortality Infant Newborn/mortality Risk Factors Survival Analysis Introduction

Before the age of cardiac surgery, less than 50 years ago, just over 30% of children with severe Congenital Heart Diseases (CHD) survived into adulthood. This change was due to the evolution not only in the technique of cardiac surgery, and adaptation of cardiac catheterization to newborns, but also in the anesthetic technique, as well as the improvements in neonatal and pediatric intensive care units. Thus, the countries that have organized their care network, following this evolution pattern, have been able to considerably increase survival with quality of life for children with severe CHD. In these countries, mortality from heart disease has dropped dramatically, with up to 85% of these newborns surviving adulthood.1-3

In spite of all this progress, CHDs are related to increased fetal losses,4 being present in up to 85% of the deaths in necropsy findings in stillbirths, newborns, and infants,5 being the main cause of cardiac arrest up to 24 years of age, ranging from 84% in the first two years to 21% in the second decade of life.6

In addition, CHD mortality has a great variability worldwide. Low-industrialized or developing countries, where access to health is precarious, have substantially higher mortality rates than developed countries, which are consistent with national studies.7-9

In the statistics with more methodological strictness, it is expected that, for serious heart diseases, such as conotruncal defects, tetralogy of Fallot, transposition of large arteries, and truncus arteriosus, survival in the first year of life fluctuates from 62.8% to 79, 6%, with a worse result for truncus arteriosus.10 For hypoplastic left heart syndrome, data are more discouraging even in the main centers, with neonatal mortality of 68%, and mortality up to 3 months of 81%, depending on the moment that this newborn is seen. The later the care in a reference center, the greater the mortality.6,11

The literature indicates that premature newborn infants with a low Apgar score, and who require invasive ventilatory support, are those who present higher risk of mortality when more complex procedures are required.12,13

The objective of this article was to describe the mortality, fatality, and survival rates of CHD newborns in a Brazilian large urban center, as well as to characterize the associated risk and morbidity factors.

 Methods

A nested case-control study cohort was performed, paired with newborns selected by lot, born in the city of Salvador (state of Bahia) and in its respective metropolitan region, from December 2014 to January 2016. The original sample was a case-control study paired by maternal age and newborn age, in which 52 cases of critical and complex CHD were selected in the neonatal period.

Data were prospectively collected in the four largest public maternity hospitals in the city of Salvador. All newborns were placed in the process of regulation to a specialized center, but they did not undergo any interventional procedure until transfer, since none of the maternities had a cardiac surgery service. The follow-up and the recording of newborns monitoring were performed up to the moment of discharge from the maternity ward (due to clinical improvement, transference or death).

The independent variables were: gestational age, low birth weight (weight less than < 2,500 grams), pulse oximetry test (POT), cardiac auscultation (presence or absence of murmur or irregular heart rhythm), Apgar, twinning, and presence of comorbidities (neonatal sepsis, and respiratory insufficiency, with demand for invasive ventilatory support).

The dependent variable was the occurrence of critical and/or complex CHD, and the secondary outcome was death.

The CHD cases included were the critical CHD newborns, which were channel-type or shunt-dependent, or considered complex (those with three or more defects), born in the services included in the study, in the reported period. For the comparison group, the neonates without CHD were included, selected by lot, of the same gender of the case, with more than 24 hours of life who, on physical examination, did not present murmurs or arrhythmias, with pre- and post-ductal oximetry, and differential not exceeding 3% and above 95% saturation.

Considering a possible fallibility of POT, and aiming at minimizing possible losses, these newborns were followed by telephone or at the childcare outpatient clinic up to 3 months after discharge from the maternity ward. In addition, in order to minimize possible losses, and to identify allocation errors, in the first year after completion of data collection, all newborns and infants entries were monitored in the only public high-complexity pediatric cardiac surgery service of the state of Bahia.

Newborns whose only identified heart disease was the presence of Patent Arterial Duct (PAD), or other simple heart diseases; with pulmonary hypertension without structural heart disease; cases that were not characterized as CHD; newborns whose parents or guardians did not sign the Free and Informed Consent Form (FICF) were excluded from the study.

This study was approved by the Research Ethics Committee (CEP) of Hospital Ana Nery and by the local Ethics Committees of each hospital involved (CAAE: 17970413200000045). The FICF was used to make the child’s legal guardian aware of the process.

For the proportional mortality calculations, mortality data were used in the neonatal period, for the same sampled population and period studied.

Sample size estimation was performed primarily for the case-control study, considering the proportion of exposed cases within of 20%; proportion of exposed, among controls/comparison group of 11.11%,%; Odds Ratio (OR) 2; and significance level of 5% (test power: 80%).

Statistical analysis

For the direct estimation of gross relative risks, we chose to perform simple Poisson regression modeling, associated to the robust estimation of standard errors, aiming to control some possible average violation of the assumption of equality between mean and variance of the distribution of Poisson, and consequent more adequate estimation of the model p values, and level of significance of 5%.14 For the calculation of the Confidence Intervals of 95% (95% CI), the use of the Delta 2 method was added. The model goodness of fit was evaluated by analyzing the residual deviance and the Akaike Information Criterion (AIC).15

In the Kaplan-Meier survival curves analysis, Cox regression modeling with right censorship was used to obtain survival probability and hazard ratio (HR), assuming proportionality risk. For the comparison of the survival curves, Log rank test was used. The database was created in Epidata,16 version 3.1, and the statistical analyzes were performed in the statistical package R, version 3.2.3.17

Results

Fifty-two cases of CHD newborns with critical and complex congenital heart disease and their respective comparison groups, in the maternity hospitals studied, were identified and monitored. The most frequent heart diseases were formation of aortic arch defects, which depended on the ductus arteriosus (62 cases/100,000 live births), followed by pulmonary atresia with or without hypoplasia of the right ventricle (53 cases/100,000 births), and transposition of the great arteries (38 cases/100,000 live births).

As a consequence of gender pairing, the distribution was equal between the groups (OR: 0.92; 95% CI: 0.67-1.27]). In the initial data, there was one case of ambiguous genitalia; however, during follow-up it was confirmed that it was a female newborn.

The risk of death among newborn infants with CHD was twice as high among premature infants (RR: 2.14; 95% CI [1.22-3.75]; p = 0.003), with low birth weight (RR: 2.14; 95% CI [1.22-3.75]; p < 0.0001) and Apgar < 7 in the first minute of life (RR: 2.08; 95% CI [1.13-3.82]; p = 0.017). The presence of some comorbidity, besides CHD, was associated with the outcome, and increased the risk by almost three times (p < 0.0001). There was a higher proportion of twins among the cases (9.9%) (RR: 13.1; 95% IC [1.59-109.1]; p = 0.018) than newborns without heart disease (2.2%), and for this condition, the risk of death was 12 times higher among twin newborns with CHD (Table 1).

Association between congenital heart disease and factors related to the newborn
Variable Factor RR * CI 95% p value AIC§
Gender Female 1 -
Male 0.92 0.66-1.27 0.6 301.2
Weight Above > 2,500 g 1 -
Low Weight (< 2,500 g) 2.33 1.26-4.29 0.0068 170.5
Gestational Age > 37 weeks 1 -
< 37 weeks 2.89 1.49-5.56 0.0015 157.9
Apgar 1st minute ≥ 7 1 -
Less than < 7 2.35 1.25-4.45 0.0084 163.1
Apgar 5th minute ≥ 7 1 -
<7 9.49 1.09-82.85 0.042 43.9
Twinning No 1 -
Yes 11.96 1.43-99.85 0.022 48.8
Heart auscultation alteration Normal 1 -
Changed 84 11.83-596.21 < 0.0001 112.6
Comorbidities No 1 -
Yes 2.27 1.58-3.26 < 0.0001 215.5

Gross RR by Poisson regression; p value - Z statistic. RR: relative risks; 95% CI: 95% confidence interval; AIC: Akaike Information Criterion.

Clinical data on changed cardiac auscultation were found in 72% of cases and in only 1% of infants without CHD. The difference of this finding was related to the higher risk for CHD (p < 0.0001). Pulse oximetry was recorded even for cases of CHD with intrauterine diagnosis or in those in which another finding was the clinical suspicion and where the diagnosis had been made before 24 hours of life. Figure 1illustrates the differential distribution density of pulse oximetry measurements among newborns with and without CHD. Some records below the cut-off level are noted for newborns without CHD, for whom the echocardiogram was required, and the possibility of CHD was ruled out.

Distribution of recording density of pre- and post-ductal pulse oximetry levels, according to the presence or absence of congenital heart diseases (CHD).

The incidence of death in CHD cases was 81/100 thousand live births. The case fatality rate attributed to CHD was 64.7%, with proportional mortality of 12.0% (17/142). The main cause of death was cardiogenic shock in 41.1% of the cases, followed by sepsis (17.6%) in three newborns with Double Right Ventricular Outflow Tract (DRVOT), and impossibility of therapy for cardiopathy (17.6%) - CHD anatomy was not consistent with any surgical procedure available, progressing to refractory hypoxemia followed by death - in neonates with hypoplastic left heart syndrome and untreatable ill-defined cardiac defects (Table 2).

Causes of death, according to the type of cardiopathy
Type of cardiopathy Cause of death n (%)
PVA, IVCa, PVAD, HLV, GAT, AVI, and TrA Cardiogenic shock 7 (41,1)
Ebstein's anomaly Supraventricular tachycardia 1 (5,9)
RVDO Sepsis 3 (17,6)
LHHS, pentalogy of Cantrell Through CHD (basic cause/palliative care) 3 (17,6)
PVAD, GAT Ill-defined causes 3 (17,6)

PVA: post-varicella angiopathy; IVC: interventricular communication; PVAD: Pulmonary vein anomalous drainage; HLV: hypoplasic left ventricle; GAT: great arteries transposition; AVI: aortic valve insufficiency; TrA: Truncus arteriosus; RVDO: right ventricle double outlet; CHD: congenital heart disease.

The median hospital stay was 75 days, with an increased risk of death of 0.4 to 0.8 (HR: 0,4->0.8). Still in the neonatal period, 25% of CHD newborns had already died (Figure 2).

Kaplan-Meier Curves and Cumulative Risk Function for Global Mortality for Congenital Heart Diseases.

There was no statistical difference for survival rates when the death event was compared between those who died from CHD and due to other causes (p = 0.076). Although survival in these newborns has declined by more than 50% in the first 10 days of life and within the neonatal period, this survival declined by more than 60% (Figure 3) before newborns achieved 28 days of life.

Kaplan-Meier curves, according to deaths related or not to heart disease. CHD: congenital heart defects.

Discussion

CHD newborns presented higher morbidity attributed to prematurity, low birth weight, some degree of intrauterine fetal distress, both due to physical examination and changed pulse oximetry. The literature has drawn attention to the greater morbidity, especially of premature newborn infants, who already present a range of other pathologies due to their constitution, which can substantially aggravate these patients progress.12

For both post-ductal (RR: 46; 95% CI [11.54-184.0]) and pre-ductal (RR: 39; 95% CI [9.72-157.5]) variable oximetry, the differences between groups were well established. This data not only reinforced the validation of the controls, but also confirmed the importance of making this screening test universal. On the other hand, the physical examination had low specificity (40%) and regular sensitivity, a little higher than the POT (89%), but, alone, it was insufficient to rule out the possibility of CHD. The literature states that when the physical examination is performed by a well-trained and experienced pediatrician, there is an increase in the sensitivity of the POT by up to 20%,18 optimizing the detection capacity when they are appropriately associated.19,20

The finding of a low Apgar score in the first minute denoted the importance of knowing that some cardiopathies may be active in the uterus, impairing the blood flow that would allow adequate supply of nutrients and oxygen to the fetus, which may affect the morbidity and mortality of this newborn; this reinforces the importance of adequate prenatal diagnosis and follow-up. Studies in Brazil have already indicated that low access to prenatal and/or at birth diagnosis makes the treatment of CHD considerably difficult, which leads to a worse clinical condition at birth.9

The frequency of twin pregnancies among the cases was proportionally higher within the comparison group. This data was reported with controversy in other studies, due to the difficulty of concomitantly evaluating the association of other risk factors, but for the outcome death, this finding was determinant.21

The early and high mortality rate found here was one of the most discordant data in the world literature. In developed countries, it is expected that the CHD fatality in the neonatal period will only exceed 60% for the late diagnoses of the hypoplastic left heart syndrome (HLHS); for the other types of CHD, the expected fatality rate does not exceed 40%, when the diagnosis of CHD is made before hospital discharge.22 Countries with socioeconomic classification similar to that of Brazil, although also coping with glaring regional differences in relation to neonatal care, have an overall incidence rate of CHD deaths of 20 to 30/100,000 births.2 Fixler et al.3 measured the mortality rate according to the time of referral, considering first day, up to 5 days, 4 to 27 days, and no referral after 27 days, and found mortality near 38% when the newborn was not referred before 27 days of life. In addition, mortality increased considerably at 3 months, getting close to 80% for HLHS.3

The literature has shown a significant improvement in the quality of care, which has led to a decrease in morbidity and mortality in developed countries,3,4 but this is not a reality for developing countries, as can be seen in the high mortality and lethality rate despite the same incidence of CHD described herein.

Neonatal deaths due to congenital defects are classified by some authors,23 and by the Brazilian Ministry of Health as avoidable, because they may be reduced for some conditions, if adequate and prompt assistance is offered to the pregnant woman and the newborn, aiming at the diagnosis and treatment, associated with adequate support by other spheres of the government - other than health services.24 In addition, pathologies with this classification have the possibility of reducing mortality by such actions, depending on the condition considered.25,26

The Ministry of Health recently launched a project to extend care to CHD children,27 to reduce the mortality from these defects, which is in agreement with the findings in this study. This mobilization was necessary because it was estimated, within the national context, that up to 80% of newborns with CHD require a surgical procedure at some point in their development. Not infrequently, there is some demand for a surgical approach until late adolescence and early adulthood.28 These data, while they may be underestimated,29 should be monitored by independent and prospectively validated scientific investigations as the policy in question is being implemented.

Limitations of the study

Although the minimum sample size was calculated, considering the local prevalence of CHD in a pilot study, some variables could not be included in the regression model due to the numerical insufficiency, a consequence of the multivariate approach. The absence of statistical difference for survival rates, when the death event was compared within those who died from CHD and other causes (p = 0.076), is possibly related to the numerical insufficiency of this subgroup. In addition, in the period from September 2015 to January 2016, there was a substantial reduction in the number of occurrences of CHD from not yet well specified causes (data from the Department of Information Technology of the National Unified Health System - DATASUS, and direct observation in the collection of data), which resulted in longer collection time.

 Conclusion

The high lethality rate of the disease in question demands critical attention for structuring a specialized care network, which can adequately serve the volume of neonates with congenital heart disease, as well as provide real investments in training and care technology, even within the neonatal age group. As an example, we can cite the policies that are directed to actions, aiming to deepen the scientific knowledge about the cardiopathies and their clinical interpellations.

The neonatal mortality rate from critical congenital heart diseases was higher in this study than in countries with the same economic classification. In addition, this cohort was very quickly extinguished, which is very concerning, considering that death was the main outcome in very young patients, who did not have the opportunity to receive the specialized treatment. These findings point to the need for greater investment in care technology in populations with this profile.

Sources of Funding

This study was partially funded by Foundation for Research Support of Bahia, with funds from the PPSUS 2013 award, and fellowships for Scientific Initiation, as well as by the National Council for Scientific and Technological Development (CNPq) - scholarships for Scientific Initiation.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Selma Alves Valente do Amaral Lopes, from Instituto de Ciências da Saúde da Universidade Federal da Bahia.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital Ana Nery under the protocol number CAAE: 17970413200000045. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

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Albuquerque FC Maia ET Figueiredo VL Mourato FA Mattos SS Clinical examination and pulse oximetry to detect congenital heart defects Int J Cardiovasc Sci 2015 28 2 48 151 20 Ewer AK. Review of pulse oximetry screening for critical congenital heart defects in newborn infants: Curr Opin Cardiol. 2013;28(2):92-6. Ewer AK Review of pulse oximetry screening for critical congenital heart defects in newborn infants Curr Opin Cardiol 2013 28 2 92 96 21 Dawson AL, Tinker SC, Jamieson DJ, Hobbs CA, Berry RJ, Rasmussen SA, et al; National Birth Defects Prevention Study. Twinning and major birth defects, National Birth Defects Prevention Study, 1997-2007. J Epidemiol Community Health. 2016;70(11):1114-21. Dawson AL Tinker SC Jamieson DJ Hobbs CA Berry RJ Rasmussen SA National Birth Defects Prevention Study Twinning and major birth defects, National Birth Defects Prevention Study, 1997-2007 J Epidemiol Community Health 2016 70 11 1114 1121 22 Eckersley L, Sadler L, Parry E, Finucane K, Gentles TL. Timing of diagnosis affects mortality in critical congenital heart disease. Arch Dis Child. 2016;101(6):516-20. Eckersley L Sadler L Parry E Finucane K Gentles TL Timing of diagnosis affects mortality in critical congenital heart disease Arch Dis Child 2016 101 6 516 520 23 Malta DC, Duarte EC, Almeida MF, Dias MA, Morais Neto OL, Moura L, et al. Lista de causas de mortes evitáveis por intervenções do Sistema Único de Saúde do Brasil. 2007. Epidemiol Serv Saúde Brasília; 16(4):233-44. Malta DC Duarte EC Almeida MF Dias MA Morais OL Neto Moura L Lista de causas de mortes evitáveis por intervenções do Sistema Único de Saúde do Brasil 2007 Epidemiol Serv Saúde Brasília 16 4 233 244 24 Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Manual de vigilância do óbito infantil e fetal e do Comitê de Prevenção do Óbito Infantil e Fetal. 2ª. ed. Brasília; 2009. 96 p. (Série A: Normas e Manuais Técnicos). Brasil Ministério da Saúde Secretaria de Vigilância em Saúde. Manual de vigilância do óbito infantil e fetal e do Comitê de Prevenção do Óbito Infantil e Fetal 2ª. ed Brasília 2009 96 p (Série A: Normas e Manuais Técnicos) 25 Malta DC, Duarte EC, Escalante JJ, Almeida MF, Sardinha LMV, Macário EM, et al. [Avoidable causes of infant mortality in Brazil, 197-2006: contributions to performance evaluation of the Unified National Health System]. Cad Saude Publica. 2010;26(3):481-91. Malta DC Duarte EC Escalante JJ Almeida MF Sardinha LMV Macário EM [Avoidable causes of infant mortality in Brazil, 197-2006: contributions to performance evaluation of the Unified National Health System] Cad Saude Publica 2010 26 3 481 491 26 Boing AF, Boing AC. [Infant mortality from preventable causes in Brazil: an ecological study in 2000-2002. Cad Saude Publica. 2008;24(2):447-55. Boing AF Boing AC [Infant mortality from preventable causes in Brazil: an ecological study in 2000-2002 Cad Saude Publica 2008 24 2 447 455 27 Brasil, Ministério da Saúde. Portaria nº 1.727, de 11 de julho de 2017. Aprova o plano nacional de assistência à criança com cardiopatia congênita. Diário Oficial da União. DOU. n. 132, 12 de jul. 2017. Seção I, p. 47. Brasil Ministério da Saúde Portaria nº 1.727, de 11 de julho de 2017. Aprova o plano nacional de assistência à criança com cardiopatia congênita. Diário Oficial da União 132 12 07 2017 47 47 28 Caneo LF, Jatene MB, Riso AA, Tanamati C, Penha J, Moreira LF, et al . Evaluation of surgical treatment of congenital heart disease in patients aged above 16 years. Arq Bras Cardiol. 2012;98(5):390-7. Caneo LF Jatene MB Riso AA Tanamati C Penha J Moreira LF Evaluation of surgical treatment of congenital heart disease in patients aged above 16 years Arq Bras Cardiol 2012 98 5 390 397 29 Pinto Júnior VC, Branco KM, Cavalcante RC, Carvalho Junior W, Lima JR, Freitas SM, et al. Epidemiology of congenital heart disease in Brazil. Rev Bras Cir Cardiovasc. 2015;30(2):219-24. Pinto VC Júnior Branco KM Cavalcante RC Carvalho W Junior Lima JR Freitas SM Epidemiology of congenital heart disease in Brazil Rev Bras Cir Cardiovasc 2015 30 2 219 224 Artigo Original Mortalidade para Cardiopatias Congênitas e Fatores de Risco Associados em Recém-Nascidos. Um Estudo de Coorte Lopes Selma Alves Valente do Amaral 1 2 Guimarães Isabel Cristina Britto 1 Costa Sofia Fontes de Oliva 4 Acosta Angelina Xavier 1 Sandes Kyoko Abe 3 Mendes Carlos Maurício Cardeal 2 3 Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina da Bahia, Universidade Federal da Bahia (UFBA), Salvador, BA - Brasil Programa de Pós Graduação em Processos Interativos dos Órgãos e Sistemas, Instituto de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Bahia (UFBA), Salvador, BA - Brasil Instituto de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Bahia (UFBA), Salvador, BA - Brasil Faculdade de Medicina da Bahia, Universidade Federal da Bahia (UFBA), Salvador, BA - Brasil Correspondência: Selma Alves Valente do Amaral Lopes, Largo do Terreiro de Jesus S/N, Centro Histórico, Salvador, BA - Brasil E-mail: selma.lopes@ufba.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Lopes SAVA; Obtenção de dados: Lopes SAVA, Costa SFO; Análise e interpretação dos dados e Análise estatística: Lopes SAVA, Mendes CMC; Obtenção de financiamento: Lopes SAVA, Guimarães ICB; Redação do manuscrito: Lopes SAVA; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Lopes SAVA, Mendes CMC, Acosta AX, Sandes KA, Costa SFO.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

As cardiopatias congênitas configuram o tipo mais comum de defeitos congênitos, sendo responsáveis por mais mortes no primeiro ano de vida do que em qualquer outra condição, quando etiologias infecciosas são excluídas.

 Objetivo:

Avaliar a sobrevida e identificar os fatores de risco nos óbitos em recém-nascidos com cardiopatia congênita crítica e/ou complexa no período neonatal.

 Métodos:

Realizou-se um estudo de coorte, aninhado a um caso-controle aleatorizado, considerando Intervalo de Confiança de 95% (IC95%) e nível de significância de 5%, pareado por sexo do recém-nascido e idade materna. Foram feitas buscas ativas de casos, entrevistas, análise de prontuário, avaliação clínica da oximetria de pulso (teste do coraçãozinho) e do ecoDopplercardiograma, bem como análise de sobrevida e identificação dos fatores de risco relacionados ao óbito.

 Resultados:

Os fatores de risco encontrados foram recém-nascidos com menos de 37 semanas (Risco Relativo − RR: 2,89; IC95% 1,49-5,56; p = 0,0015), peso inferior a 2.500 g (RR: 2,33; IC95% 1,26-4,29; p = 0,0068), ocorrência de gemelaridade (RR: 11,96; IC95% 1,43-99,85; p = 0,022) e presença de comorbidade (RR: 2,27; IC95% 1,58-3,26; p < 0,0001). A taxa de incidência de mortalidade por cardiopatias congênitas foi de 81 casos por 100 mil nascidos vivos. A letalidade atribuída às cardiopatias congênitas críticas foi de 64,7%, com mortalidade proporcional de 12,0%. A taxa de sobrevida aos 28 dias de vida diminuiu em quase 70% nos recém-nascidos com cardiopatias congênitas. A principal causa de óbito foi o choque cardiogênico.

 Conclusão:

Recém-nascidos prematuros, com baixo peso e presença de comorbidades apresentaram maior risco de mortalidade relacionada às cardiopatias congênitas. Esta coorte se extinguiu muito rapidamente, sinalizando para a necessidade de maior investimento em tecnologia assistencial em populações com este perfil.

 Palavras-chave: Cardiopatias Congênitas/mortalidade Recém Nascido/mortalidade Fatores de Risco Análise de Sobrevida Introdução

Antes da era da cirurgia cardíaca, menos de 50 anos atrás, pouco mais de 30% das crianças com Cardiopatias Congênitas (CCG) graves conseguiam sobreviver até a vida adulta. Esta mudança deveu-se à evolução não só na técnica da cirúrgica cardíaca e à adaptação do cateterismo cardíaco para recém-nascidos, como também à evolução da técnica anestésica, além das melhorias em unidades de terapia intensiva neonatal e pediátrica. Os países que assim organizaram sua rede de assistência, seguindo este padrão de evolução, conseguiram aumentar consideravelmente a sobrevida com qualidade de vida para crianças com CCG graves. Nestes países, a mortalidade por cardiopatias caiu drasticamente, com expectativa que até 85% destes recém-natos sobrevivam à vida adulta.1-3

Apesar de todo este avanço, as CCG estão relacionadas ao aumento de perdas fetais,4 estando presentes em até 85% dos óbitos em achados de necrópsia em natimortos, recém-nascidos e lactentes,5 e sendo a principal causa de parada cardíaca até os 24 anos de idade, variando de 84%, nos primeiros 2 anos de idade, a 21% na segunda década da vida.6

Ainda, a mortalidade por CCG têm grande variabilidade mundial. Países pouco industrializados ou em desenvolvimento, onde o acesso à saúde é precário, apresentam taxas de mortalidade substancialmente mais altas que países desenvolvidos, dados estes concordantes com estudos nacionais.7-9

Nas estatísticas com maior rigor metodológico, espera-se que, para cardiopatias graves, como os defeitos conotruncais tipo tetralogia de Fallot, transposição de grandes artérias e truncus arteriosus, a sobrevida no primeiro ano de vida oscile de 62,8% a 79,6%, com pior resultado para truncus arteriosos.10 Para síndrome do coração esquerdo hipoplásico, os dados são mais desanimadores até nos principais centros, com mortalidade neonatal de 68% e mortalidade até os 3 meses de 81%, a depender do momento que este recém-nascido for abordado. Quanto mais tardia a assistência em centro de referência, maior a mortalidade.6,11

A literatura sinaliza que recém-nascidos prematuros, com baixo escore de Apgar e que demandem suporte ventilatório invasivo são os que apresentam maior risco de mortalidade, quando procedimentos mais complexos são necessários.12,13

Objetivou-se, neste artigo, descrever as taxas de mortalidade, letalidade e sobrevida de recém-nascidos com CCG em um grande centro urbano brasileiro, bem como caracterizar os fatores de risco e de morbidade associados.

 Métodos

Realizou-se uma coorte aninhada a um estudo de caso-controle, pareada, com recém-nascidos selecionados por sorteio, nascidos na cidade de Salvador (BA) e respectiva região metropolitana, no período de dezembro de 2014 a janeiro de 2016. A amostra original foi um estudo de caso-controle pareado por idade materna e sexo do recém-nascido, no qual foram selecionados 52 casos de CCG crítica e complexa no período neonatal.

Os dados foram coletados prospectivamente nas quatro maiores maternidades públicas em volume de partos da cidade de Salvador. Todos os recém-nascidos foram colocados em processo de regulação para centro especializado, mas não realizaram qualquer procedimento intervencionista até a transferência, pois nenhuma das maternidades possuía serviço de cirurgia cardíaca. O seguimento e o registro de acompanhamento dos recém-nascidos foram feitos até o momento da alta da maternidade (por melhora clínica, transferência ou óbito).

As variáveis independentes foram idade gestacional, baixo peso ao nascer (peso < 2.500 g), teste da oximetria de pulso (TOP), ausculta cardíaca (presença ou ausência de sopro ou ritmo cardíaco irregular), Apgar, gemelaridade e presença de comorbidades (sepse neonatal e insuficiência respiratória, com demanda por suporte ventilatório invasivo).

A variável dependente foi a ocorrência de CCG crítica e/ou complexa, e o desfecho secundário foi o óbito.

Foram incluídos como casos de CCG recém-nascidos com CCG críticas, do tipo canal ou shunt dependente, ou consideradas complexas (aquelas com três ou mais defeitos), nascidos nos serviços incluídos no estudo, no período informado. Para o grupo de comparação, foram incluídos os recém-nascidos sem CCG, selecionados por sorteio, do mesmo sexo que o caso, com mais de 24 horas de vida, que, ao exame físico, não apresentassem sopros ou arritmias, com saturimetria pré e pós-ductal, diferencial não superior a 3% e acima de 95% de saturação.

Considerando uma possível falibilidade do TOP e com o intuito de minimizar possíveis perdas, estes recém-nascidos foram acompanhados por telefone ou no ambulatório de puericultura até 3 meses após a alta da maternidade. Além disso, para minimizar possíveis perdas e se identificarem erros de alocação, no primeiro ano após finalização da coleta de dados, foi feito o acompanhamento de todas as entradas de recém-nascidos e lactentes no único serviço público de cirurgia cardíaca pediátrica de alta complexidade do Estado da Bahia.

Foram excluídos os recém-nascidos cuja única cardiopatia identificada foi a presença de Persistência do Canal Arterial (PCA) ou outras cardiopatias simples; com hipertensão pulmonar sem cardiopatia estrutural; casos que não caracterizaram CCG; e recém-nascidos cujos pais ou responsáveis não assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) do Hospital Ana Nery e pelos Comitês de Ética locais de cada hospital envolvido (CAAE: 17970413200000045). O TCLE foi utilizado para ciência do responsável legal pela criança.

Para os cálculos de mortalidade proporcional, foram utilizados os dados de mortalidade no período neonatal, para mesma população amostrada e período estudado.

Foi realizada a estimativa de tamanho da amostra primariamente para o estudo de caso-controle, considerando a proporção de expostos entre os casos de 20%; proporção de expostos entre controles/grupo de comparação de 11,11%; Odds Ratio (OR) 2; e nível de significância de 5% (poder do teste: 80%).

Análise estatística

Para a estimativa direta dos riscos relativos brutos, optou-se pela realização de modelagem por regressão simples de Poisson, associada à estimativa robusta dos erros-padrão, visando ao controle de alguma possível violação média ao pressuposto de igualdade entre média e variância da distribuição de Poisson e consequente estimativa mais adequada dos valores de p do modelo e nível de significância de 5%.14 Para o cálculo dos Intervalos de Confiança de 95% (IC95%), acresceu-se o emprego do método Delta 2. A bondade de ajuste do modelo foi avaliada mediante a análise dos desvios residuais (deviance residual) e do Critério de Informação de Akaike (AIC).15

Na análise das curvas de sobrevida de Kaplan-Meier, usou-se a modelagem por regressão de Cox, com censura à direita, para a obtenção das probabilidades de sobrevivência e taxa de risco (Hazard Ratio − HR), assumindo o pressuposto de proporcionalidade dos riscos. Para a comparação das curvas de sobrevida, usou-se o teste Log-rank. O banco de dados foi criado no EpiData,16 versão 3.1, e as análises estatísticas foram efetuadas no pacote estatístico R, versão 3.2.3.17

Resultados

Foram identificados e acompanhados 52 casos de recém-nascidos com CCG críticas e complexas, e seus respectivos grupos de comparação, nas maternidades estudadas. As cardiopatias mais incidentes foram os defeitos de formação do arco aórtico, que dependiam do canal arterial (62 casos/100 mil nascidos vivos), seguidos por atresia pulmonar com ou sem hipoplasia do ventrículo direito (53 casos/100 mil nascimentos) e a transposição das grandes artérias (38 casos/100 mil nascidos vivos).

Como consequência do pareamento por sexo, a distribuição foi igual entre os grupos (OR: 0,92; IC95% 0,67-1,27). Nos dados iniciais, havia um caso como genitália ambígua, entretanto, durante seguimento foi confirmado tratar-se de um recém-nascido do sexo feminino.

O risco de óbito entre os recém-nascidos com CCG foi duas vezes maior entre prematuros (RR: 2,14; IC95% 1,22-3,75; p = 0,003), com baixo peso ao nascer (RR: 2,14; IC95% 1,22-3,75; p < 0,0001) e Apgar < 7 no primeiro minuto de vida (RR: 2,08; IC95% 1,13-3,82; p = 0,017). A presença de alguma comorbidade, além da CCG, foi associada ao desfecho e aumentou o risco em quase três vezes (p < 0,0001). Houve proporção maior de gêmeos entre os casos (9,9%) (RR: 13,1; IC95% 1,59-109,1; p = 0,018) que os recém-nascidos sem cardiopatia (2,2%) e, para esta condição, o risco de óbito foi 12 vezes maior entre recém-nascidos com CCG gemelares (Tabela 1).

Associação entre cardiopatias congênitas e fatores relacionados ao recém-nascido
Variável Fator RR* IC95% Valor de p† AIC
Sexo Feminino 1 -
Masculino 0,92 0,66-1,27 0,6 301,2
Peso > 2.500 g 1 -
< 2.500 g 2,33 1,26-4,29 0,0068 170,5
Idade gestacional > 37 semanas 1 -
< 37 semanas 2,89 1,49-5,56 0,0015 157,9
Apgar 1º minuto ≥ 7 1 -
< 7 2,35 1,25-4,45 0,0084 163,1
Apgar 5º minuto ≥ 7 1 -
< 7 9,49 1,09-82,85 0,042 43,9
Gemelaridade Não 1 -
Sim 11,96 1,43-99,85 0,022 48,8
Alteração ausculta cardíaca Normal 1 -
Alterado 84 11,83-596,21 < 0,0001 112,6
Comorbidades Não 1 -
Sim 2,27 1,58-3,26 < 0,0001 215,5

RR bruto por regressão de Poisson;

valor de p - estatística Z. RR: riscos relativos; IC95%: intervalo de confiança de 95%; AIC: Critério de informação de Akaike.

Os dados clínicos de ausculta cardíaca alterada foram encontrados em 72% dos casos e em apenas 1% dos recém-nascidos sem CCG. A diferença desse achado foi relacionada ao maior risco para CCG (p < 0,0001). A saturimetria de pulso foi registrada, mesmo para casos de CCG com diagnóstico intraútero ou naqueles em que outro achado foi a suspeita clínica e que o diagnóstico tivesse sido feito antes de 24 horas de vida. A figura 1 ilustra a densidade diferencial de distribuição das medidas da saturimetria de pulso entre recém-nascidos com e sem CCG. Notam-se alguns registros abaixo do nível de corte para recém-nascidos sem CCG, para os quais foram necessários fazer o ecocardiograma e afastar a possibilidade de CCG.

Distribuição da densidade de registro dos níveis de saturimetria de pulso pré e pós-ductal, segundo presença ou ausência de cardiopatias congênitas (CCG).

A incidência de óbito nos casos de CCG foi de 81/100 mil nascidos vivos. A taxa de letalidade atribuída às CCG foi de 64,7%, com mortalidade proporcional de 12,0% (17/142). A principal causa de óbito foi o choque cardiogênico em 41,1% dos casos, seguido por sepse (17,6%) em três recém-nascidos com Dupla Via de Saída do Ventrículo Direito (DVSVD) e impossibilidade terapêutica pela cardiopatia (17,6%) − a anatomia da CCG não era compatível com nenhum procedimento cirúrgico disponível, evoluindo para hipoxemia refratária seguida de óbito − em recém-nascidos com síndrome do coração esquerdo hipoplásico e defeito cardíaco mal definido intratável (Tabela 2).

Causas do óbito, segundo tipo de cardiopatia
Tipo de cardiopatia Causa do óbito n (%)
APV, CIVa, DAVP, VEH, TGA, IAO e TrA Choque cardiogênico 7 (41,1)
Anomalia de Ebstein Taquicardia supraventricular 1 (5,9)
DVSVD Sepse 3 (17,6)
SCEH, pentalogia de Cantrell Pela CCG (causa base/cuidados paliativos) 3 (17,6)
DAVP, TGA Causas mal definidas 3 (17,6)

APV: Atresia pulmonar crítica; CIVa: comunicação interventricular ampla com aceleração do fluxo pulmonar; DAVP: drenagem anômalas de veias pulmonares; SCHE/VEH: Hipoplasia do VE; TGA: Transposição de grande artérias; IAO: Interrupção do arco aórtico; TrA: Truncus; DVSVD: Dupla via de saída do ventrículo direito; CCG: cardiopatia congênita.

A mediana de permanência hospitalar foi de 75 dias, com aumento do risco para óbito de 0,4 para 0,8 (HR: 0,4->0,8). Ainda no período neonatal, 25% dos recém-nascidos com CCG já tinham morrido (Figura 2).

Curvas de Kaplan-Meier e de função de risco acumulado para a mortalidade global para cardiopatias congênitas.

Não houve diferença estatística para as taxas de sobrevida quando se comparou o evento óbito entre aqueles que morreram por CCG e por outras causas (p = 0,076). Embora a sobrevida nesses recém-nascidos tenha decaído a mais de 50% nos primeiros 10 dias de vida e dentro do período neonatal, esta sobrevida decaiu a mais de 60% (Figura 3) antes dos recém-nascidos completarem 28 dias de vida.

Curvas de Kaplan-Meier, segundo óbitos relacionados ou não à cardiopatia. *Teste log-rank para diferença entre as curvas de sobrevida. CCG: cardiopatias congênitas.

Discussão

Os recém-nascidos com CCG apresentaram maior morbidade atribuída a prematuridade, baixo peso ao nascer, algum grau de sofrimento fetal intraútero e achado tanto do exame físico, quanto da oximetria de pulso alterada. A literatura tem chamado atenção à maior morbidade, em especial de recém-nascidos prematuros, que já apresentam uma gama de outras patologias próprias de sua constituição, o que pode agravar substancialmente a evolução desses pacientes.12

Tanto para a variável saturimetria pós-ductal (RR:46; IC95% 11,54-184,0), quanto pré-ductal (RR:39; IC95% 9,72-157,5), as diferenças entre os grupos foram bem estabelecidas. Este dado não só reforçou a validação dos controles, bem como corroborou a importância de tornar universal este teste de rastreio. Por sua vez, o exame físico teve baixa especificidade (40%) e sensibilidade regular, um pouco maior que o TOP (89%), mas, isoladamente, foi insuficiente para se excluir a possibilidade de CCG. A literatura afirma que quando o exame físico é realizado por pediatra bem treinado e experiente, há aumento da sensibilidade do TOP em até 20%,18 otimizando a capacidade de detecção, quando adequadamente associados.19,20

O achado de Apgar baixo no primeiro minuto denotou a importância de se conhecer que algumas cardiopatias podem ser ativas intraútero, com comprometimento do fluxo sanguíneo que permita a adequada oferta de nutriente e de oxigênio para o feto, o que pode comprometer a morbimortalidade deste recém-nascido, e reforça a importância do diagnóstico e do acompanhamento pré-natal adequados. Estudos no Brasil já sinalizaram que o baixo acesso ao diagnóstico pré-natal e/ou ao nascimento dificultam consideravelmente o tratamento das CCG, o que leva a uma pior condição clínica ao nascimento.9

A frequência de gestação gemelar entre os casos foi proporcionalmente maior entre o grupo de comparação. Este dado foi relatado com controvérsia em outros trabalhos, devido à dificuldade de se avaliar concomitantemente a associação de outros fatores de risco, mas, para o desfecho óbito, este achado foi determinante.21

A precoce e elevada taxa de mortalidade aqui encontrada foi um dos dados mais discordantes da literatura mundial. Em países desenvolvidos, espera-se que a letalidade por CCG no período neonatal só ultrapasse a casa de 60% para os diagnósticos tardios de SCHE ; para os demais tipos de CCG, a taxa de letalidade esperada não ultrapassa 40%, quando o diagnóstico de CCG é feito antes da alta hospitalar.22 Países com classificação socioeconômica semelhante à do Brasil, embora também convivam com diferenças regionais gritantes em relação à assistência neonatal, apresentam taxa global de incidência de óbitos por CCG na casa de 20 a 30/100 mil nascimentos.2 Fixler et al.,3 mediram a taxa de mortalidade segundo o momento de referenciamento, considerando primeiro dia, até 5 dias, 4 a 27 dias e nenhum referenciamento após 27 dias, e encontraram mortalidade próxima de 38% quando o recém-nascido não era referenciado antes dos 27 dias de vida. Além disto, a mortalidade aumentava consideravelmente aos 3 meses, ficando próxima de 80% para SCEH.3

A literatura tem apontado melhora significativa na qualidade assistencial, o que culmina com diminuição da morbidade e da mortalidade em países desenvolvidos,3,4 mas esta não é uma realidade para países em desenvolvimento, como se pode ver na alta taxa de mortalidade e letalidade a despeito de igual incidência de CCG aqui descrito.

Os óbitos neonatais por defeitos congênitos são classificados por alguns autores23 e pelo Ministério de Saúde do Brasil como evitáveis, por serem passíveis de redução para algumas condições, se assistência adequada e pronta forem ofertadas à gestante e ao recém-nascido, visando ao diagnóstico e ao tratamento, associados ao suporte adequado por outras esferas do governo − que não só os serviços de saúde.24 Ainda, patologias com esta classificação têm possibilidade de redução da mortalidade por tais ações, a depender da condição considerada.25,26

O Ministério da Saúde lançou recentemente projeto para ampliação da assistência à criança com CCG,27 com o intuito de diminuir a demanda pela redução da mortalidade por estes defeitos que vêm ao encontro dos achados neste estudo. Esta mobilização se fez necessária por se estimar, dentro da realidade nacional, que até 80% dos recém-nascidos com CCG demandam algum procedimento cirúrgico em algum momento de seu desenvolvimento. Não raramente, ocorre alguma demanda de abordagem cirúrgica até o final da adolescência e início da vida adulta.28 Por outro lado, até metade destes casos deveria, não raramente, ser diagnosticada e operada ainda no primeiro ano de vida. Tais dados, embora possam estar subestimados,29 devem ser monitorados por investigações científicas independentes e validados de forma prospectiva, a medida que a política em questão esteja sendo implementada.

Limitações do estudo

Embora tenha sido feito cálculo do tamanho mínimo de amostra, considerando a prevalência local de CCG em estudo-piloto, algumas variáveis não puderam ser incluídas no modelo de regressão, devido à insuficiência numérica, consequente da abordagem multivariada. A ausência de diferença estatística para as taxas de sobrevida, quando se comparou o evento óbito entre aqueles que morreram por CCG e por outras causas (p = 0,076) possivelmente está relacionada à insuficiência numérica deste subgrupo. Além disso, no período de setembro de 2015 a janeiro de 2016, houve redução substancial no número de ocorrências de CCG de causa ainda não bem especificada (dados do Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde − DATASUS e observação direta na coleta de dados), o que resultou em tempo maior de coleta.

 Conclusão

A alta taxa de letalidade da doença em questão demanda atenção crítica para estruturação de rede de assistência especializada, que possa atender adequadamente o volume de neonatos com cardiopatia congênita, além de prover investimentos reais em treinamento e tecnologia assistencial, ainda dentro da faixa etária neonatal. Como exemplo, citam-se as políticas que se direcionem para ações, visando aprofundar o conhecimento científico sobre as cardiopatias e suas interpelações clínicas.

A taxa de mortalidade neonatal por cardiopatias congênitas críticas foi maior neste estudo do que em países de mesma classificação econômica. Ainda, esta coorte se extinguiu muito rapidamente, o que é um dado muito preocupante, considerando que o óbito foi o desfecho principal em paciente ainda muito jovens, os quais não tiveram a oportunidade de receber o tratamento especializado. Estes achados sinalizam para a necessidade de maior investimento em tecnologia assistencial em populações com este perfil.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi parcialmente financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa da Bahia, com recursos advindos do edital PPSUS 2013 e bolsas de Iniciação Científica, bem como pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico CNPq (bolsas de Iniciação Científica).

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Selma Alves Valente do Amaral Lopes pelo Instituto de Ciências da Saúde da Universidade Federal da Bahia.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Ana Nery sob o número de protocolo CAAE: 17970413200000045. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.