Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC ppsWWZqw7RKGtnn8yjHg8Hb S0066-782X2018001700656 S0066-782X2018005016104 10.5935/abc.20180188 Original Article Assessment of Subclinical Cardiac Alterations and Atrial Electromechanical Delay by Tissue Doppler Echocardiography in Patients with Nonfunctioning Adrenal Incidentaloma Sokmen Gulizar 1 Sahin Murat 1 Tuzun Dilek 1 Sokmen Abdullah 1 Bolat Hanife 2 Oguz Ayten 3 Doganer Adem 4 Nacar Huseyin 1 Gul Kamile 3 Kahramanmaras Sutcu Imam University Faculty of Medicine Department of Cardiology Kahramanmaraş Turquia Kahramanmaras Sutcu Imam University, Faculty of Medicine, Department of Cardiology, Kahramanmaraş - Turquia Kahramanmaras Sutcu Imam University Faculty of Medicine Department of Internal Medicine Kahramanmaraş Turquia Kahramanmaras Sutcu Imam University, Faculty of Medicine, Department of Internal Medicine, Kahramanmaraş - Turquia Kahramanmaras Sutcu Imam University Faculty of Medicine Department of Endocrinology Kahramanmaraş Turquia Kahramanmaras Sutcu Imam University, Faculty of Medicine, Department of Endocrinology, Kahramanmaraş - Turquia Kahramanmaras Sutcu Imam University Faculty of Medicine Department of Biostatistics and Medical Informatics Kahramanmaraş Turquia Kahramanmaras Sutcu Imam University, Faculty of Medicine, Department of Biostatistics and Medical Informatics, Kahramanmaraş - Turquia Mailing Address: Gulizar Sokmen, Kahramanmaras Sutcu Imam Universitesi, Tip Fakultesi, Kardiyoloji AD. 46000, Kahramanmaras - Turquia. E-mail: guliz58@yahoo.com

Author contributions

Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Sokmen G, Gul K; Acquisition of data: Sahin M, Tuzun D, Sokmen A, Bolat H, Oguz A, Nacar H; Analysis and interpretation of the data: Sokmen G, Sahin M, Tuzun D, Sokmen A; Statistical analysis: Doganer A; Writing of the manuscript: Sokmen G, Sahin M.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 11 10 2018 11 2018 111 5 656 663 24 11 2017 10 05 2018 10 05 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Abstract Background:

Majority of the incidentally discovered adrenal masses, called adrenal incidentaloma (AI), are nonfunctioning adrenal adenomas. The appropriate management of AI is still a matter debate, so it is necessary to investigate their associated morbidity. However, data regarding morphological and functional cardiac alterations are limited in this group.

 Objective:

In this study, we aimed to assess cardiac structural and functional characteristics and atrial conduction properties in patients with nonfunctioning AI.

 Methods:

Thirty patients with nonfunctioning AI and 46 properly matched control subjects were included in the study. After hormonal and biochemical analysis, all participants underwent transthoracic echocardiography to obtain systolic and diastolic parameters of both ventricles, in addition to atrial conduction times by tissue Doppler echocardiography. Data were analyzed with Statistical Package for the Social Sciences (SPSS, Chicago, IL, United States) statistics, version 17.0 for Windows. P < 0.05 was considered statistically significant.

 Results:

Left ventricular (LV) mass index and LV myocardial performance index were significantly increased in AI group. Among atrial conduction times, both intra- and interatrial electromechanical delays were significantly prolonged in patients with nonfunctioning AI. Other laboratory and echocardiographic findings were similar between groups.

 Conclusion:

Our study revealed that intra- and inter-atrial conduction times were prolonged, and LV mass index was increased in patients with nonfunctioning AI. These findings may be markers of subclinical cardiac involvement and tendency to cardiovascular complications. Close follow-up is necessary for individuals with nonfunctioning AI for their increased cardiovascular risk.

Keywords: Incidental Findings Diastole/function Adrenocortical Adenoma Diagnostic ,Imaging Metabolic Syndrome Cardiac Conduction System Disease Introduction

Adrenal incidentaloma (AI) is defined as an adrenal mass, generally discovered in radiological interventions for indications other than adrenal disease. The classic definition excludes patients with clinically overt adrenal hormone secretion, and those with concurrent malignancy, known as metastasis to the adrenals . The prevalence of adrenal masses in general population has been reported to be as high as 6% at autopsy, and 2.5-4.2% on evaluation of abdomen and thorax by computerized tomography (CT).1 Majority of the incidentally discovered adrenal masses are nonfunctioning adrenal adenomas.2 The appropriate management of these patients is still a matter of debate, and it is necessary to investigate their associated morbidity. The presence of AI has been proposed as a new cause of metabolic syndrome and reported to increase cardiovascular disease risk. The burden of disturbances showed diversity from impaired glucose tolerance to increased epicardial fat thickness and intima-media thickness of common carotid arteries.2-6 However, data regarding morphological and functional cardiac alterations are still limited in this particular group.

Atrial fibrillation (AF) is one of the most common arrhythmias observed in clinical practice. Several electrocardiographic and echocardiographic markers reflecting electrophysiological and electromechanical abnormalities of atria prone to develop AF have been studied with the aim of early identification of patients susceptible to develop AF. Atrial electromechanical delay (EMD) has been defined as the temporal delay between the onset of electrical activity and the mechanical activation of atrial myocardium. Tissue Doppler echocardiography (TDE) is a simple, noninvasive and reliable method to measure atrial EMD.7 Several studies report that atrial EMD measured by TDE is a valuable parameter to predict new onset AF or recurrence of AF.8-11

There are few studies evaluating cardiac functions in patients having nonfunctioning AI, but to our knowledge data concerning atrial electromechanical properties are lacking.5,12 The aim of this study was to assess intra- and inter-atrial conduction times along with cardiac structural and functional characteristics in patients with nonfunctioning AI.

 Methods Study population

All subjects who were referred to the Department of Endocrinology and Metabolism of Kahramanmaras Sutcu Imam University, in Kahramanmaras, Turkey, with incidentally discovered adrenal tumors between March 2014 and November 2015 were recorded (n = 82). The study was approved by local Research Ethics Committee of the institution in compliance with the Declaration of Helsinki. All of the participants gave written consent.

At the first visit, all subjects underwent a CT or magnetic resonance imaging (MRI) scan to confirm the diagnosis. Adrenal adenoma was diagnosed if the following criteria were met:

tumor size less than 4.0 cm;

regular shape with well-defined margins;

homogenous and attenuation value of 10 or less Hounsfield units on unenhanced CT scan, and 30 or less Hounsfield units on enhanced CT scan.13

After confirming the presence of adrenal adenoma, detailed physical examination and basal hormonal and dynamic tests were performed. Among participants, 30 patients having nonfunctional adrenal adenomas were included in the study. Totally 52 patients with uncompleted tests or hormone-secreting tumors - high levels of dehydroepiandrosterone sulphate (DHEAS), hyperaldosteronism, Cushing syndrome (CS), pheochromocytoma - and patients having large adrenal tumors (>4 cm) with irregular borders and invasion to adjacent structures raising the suspicion of malignancy were excluded. Additionally, patients with known malignancies, coronary artery disease, valvular heart diseases, cardiomyopathies, thyroid dysfunction, chronic renal failure, liver failure, previous surrenal or hypophysial intervention or patients taking steroids were not included in the study. In an attempt to determine the hormonal activity of adrenal tumors, blood samples were collected at 8.30 am to analyze sodium (Na), potassium (K), adrenocorticotropic hormone (ACTH), DHEAS and plasma cortisol levels. For exclusion of CS, 1 mg dexamethasone suppression test (DST), the most common screening test for CS, was performed to the patients. The suppression in overnight DST was adequate when morning cortisol level fell below 1.8 µ/dl. Blood samples for plasma renin and aldosterone measurements were collected after at least 4-6 hours of nocturnal resting, following two hours of standing or wandering, and after 15 minutes of resting, respectively. Plasma aldosterone concentration (PAC)/plasma renin activity (PRA) ratio was used as the screening test to exclude primary aldosteronism. PAC/PRA ≤ 20 values were accepted as normal.14 Moreover, patients were given a diet free of food containing phenolic acid for five days. Then, 24-hour urine specimens were collected for metanephrine and normetanephrine analyses. Pheochromocytoma was defined as elevated levels of urinary normetanephrine (normal range: 88-444 µg/day) and/or urinary metanephrine (normal range: 52-341 µg/day).13 Age and sex matched 46 subjects without clinical suspicion of hypercortisolism, with normal DHEAS level (female 35-430 µg/dl, male 80-560 µg/dl), suppressed 1 mg DST (≤ 1.8 µg/dl) and without adrenal mass on abdominal ultrasonography were taken as the control group. Blood pressure measurements of all subjects were taken from right arm in the sitting position after 5 minutes of resting. Height (meter) and weights (kg) of all participants were recorded, and body mass index (BMI, kg/m2) was calculated.

 Conventional echocardiographic examination

All participants were performed transthoracic echocardiography (Vivid 7 Pro, GE, Horten, Norway, 2-4 MHz phased array transducer), including two-dimensional, M-mode, pulsed, and color flow Doppler examinations by the same experienced cardiologist blinded to the clinical status of the subjects. Recordings were made on left lateral decubitus position by using standard parasternal, apical, and subcostal views. Left atrial dimension, left ventricular (LV) end-diastolic and end-systolic diameters, diastolic thickness of ventricular septum and posterior wall were measured from M-mode in parasternal long axis view according to the criteria of the American Society of Echocardiography guidelines. The early (E-wave) and late diastolic (A-wave) velocities of mitral inflow were measured from apical four chamber view with pulsed Doppler echocardiography by placing the sample volume at the tips of mitral leaflets, and E/A ratio was calculated. Ejection fraction was estimated by Simpson’s rule. LV mass was calculated by Devereux formula and indexed to the body surface area.15-17

Right ventricular (RV) morphological and functional parameters including right atrial dimension, RV diameter, and tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) were measured according to the American Society of Echocardiography guidelines.15 Systolic pulmonary artery pressure (sPAP) was obtained from the maximum velocity of the regurgitant tricuspid jet, and pulmonary acceleration time (PAT) was measured as the time between the onset and peak of pulmonary velocity obtained by pulsed Doppler recording.18

Tissue doppler echocardiography and atrial electromechanical delay

TDE was performed with transducer frequencies of 3.5-4.0 MHz using a 5 mm pulsed Doppler sample volume. Spectral Doppler signal filters were set to obtain a Nyquist limit of 15 to 20 cm/s with minimal optimal gain settings. The sweep speed was set at 50 to 100 mm/s. A single lead electrocardiogram (ECG) was recorded simultaneously during measurements. In the apical four chamber view, the sample volume was subsequently placed at the level of LV lateral mitral annulus, septal mitral annulus and RV tricuspid annulus. The sampling window was positioned as parallel as possible to the myocardial segment of interest to obtain the optimal angle of imaging. Time intervals from the onset of P wave on the surface ECG to the beginning of the A wave (PA) representing atrial EMD were obtained from lateral mitral annulus, septal mitral annulus, and tricuspid annulus and named PA lateral, PA septum and PA tricuspid, respectively. The difference between PA lateral and PA tricuspid was defined as inter-atrial EMD (PA lateral-PA tricuspid), the difference between PA lateral and PA septum was defined as intra-atrial EMD (PA lateral-PA septum). Peak systolic (Sm), early diastolic (Em), late diastolic (Am) velocities, and isovolumic contraction time (ICTm; time interval between the end of Am and the beginning of Sm), isovolumic relaxation time (IRTm; time interval between the end of Sm and the beginning of Em), and ejection time (ETm; time interval between the beginning and the end of Sm) were obtained from mitral and tricuspid annulus. Em/Am ratio for both ventricle and E/Em for LV were calculated. The myocardial performance index (MPI), a noninvasive Doppler measurement of global ventricular function incorporating both systolic and diastolic function, was calculated by the formula of (ICTm+IRTm)/ETm for both ventricles.

 Reproducibility

Intraobserver variability was assessed in 20 subjects randomly chosen from the participants, and the echocardiographic measurements were repeated under the same basal conditions. Simple random sampling method was used in the selection of 20 subjects. 1,96*(Sw/√2n(m-1)) = confidence in the estimate formula was used to estimate the sample size for reproducibility. Reproducibility was evaluated by coefficient of variation. Intraobserver coefficients of variation were found to be nonsignificant (< 5%).

 Statistical Analysis

Data were analyzed with Statistical Package for the Social Sciences (SPSS, Chicago, IL, United States) statistics, version 17.0 for Windows. Shapiro-Wilk test was used to test the normality of distribution for continuous variables. Continuous variables were expressed as means ± standard deviation. Non-normal distributed variables were expressed as Median and quartiles (1.Quartile-3.Quartile). Categorical data were presented as numbers and percentages. Difference between groups was detected using χ2 test for categorical variables. Mean values of continuous variables were compared between groups using Independent samples t-test or Mann-Whitney U-test, according to whether normally distributed or not. Correlation between continuous variables was evaluated by Pearson correlation tests. A linear regression analysis and generalized linear models were used to identify predictors of atrial EMD. P < 0.05 was considered statistically significant.

 Results

Clinical and laboratory data of the study groups are given in Table 1. Age, gender, BMI, systolic and diastolic pressures, heart rate, and ratio of diabetic and hypertensive subjects were similar between groups (p > 0.05). ACTH and DHEAS levels were significantly lower in nonfunctioning AI group (p = 0.009 and p < 0.001, respectively). Cortisol levels were similar, but suppression with 1 mg DST was pronounced significantly in the control group (p < 0.001). Other laboratory data including fasting plasma glucose, low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, high-density lipoprotein (HDL) cholesterol, triglyceride and insulin levels did not differ between groups.

Baseline characteristics of the study population
Characteristics Non-functioning AI (n = 30) Control (n = 46) p value
Agea (years) 51.77 ± 8.23 50.80 ± 6.62 0.46
Female sexc, n (%) 25 (83.3) 41 (89.1) 0.84
BMIa (kg/m2) 34.30 ± 4.63 32.43 ± 3,93 0.07
Diabetes mellitusc, n ( %) 3 (10) 6 (13) 0.76
Hypertensionc, n (%) 5 (16.7) 8 (17.4) 0.94
DM and Hypertensionc, n (%) 5 (16.7) 7 (15.2) 0.89
Systolic blood pressurea (mmHg) 131.33 ± 16.49 125.85 ± 12.36 0.07
Diastolic blood pressurea (mmHg) 81.57 ± 10.36 78.46 ± 10.62 0.21
Heart ratea (bpm) 82.93 ± 13.00 77.72 ± 9.19 0.09
Cortisola (µg/dl) 12.88 ± 2.94 11.71 ± 3.80 0.15
Post DST cortisola (µg/dl) 1.11 ± 0.38 0.70 ± 0.26 < 0.001*
ACTHb (pg/ml) Median (Q1-Q3) 14,70(12,50–20,30) 22,40(13,70–35,70) 0.009*
DHEASb (µg/dl) Median (Q1-Q3) 55,15(27,90–86,30) 113(73,80–157,00) < 0.001*
Fasting plasma glucoseb (mg/dl) Median (Q1-Q3) 98(87,00–111,00) 97(84,00–113,00) 0.61
LDL cholesterolb (mg/dl) Median (Q1-Q3) 101,45(91,00–123,70) 109(91,90–135,00) 0.56
HDL cholesterola (mg/dl) 45.50 ± 9.10 45.57 ± 9.49 0.97
Triglyceridesb (mg/dl) Median (Q1-Q3) 116,50(84,00–153,00) 142(105,00–235,00) 0.1

Independent samples t test;

Mann-Whitney U test;

χ2 test;

difference is statistically significant; AI: adrenal incidentaloma; BMI: body mass index; DM: diabetes mellitus; DST: dexamethasone supression test; ACTH: adrenocorticotrophic hormone; DHEAS: dedhydroepiandrostenedione sulphate; LDL: low-density lipoprotein; HDL: high-density lipoprotein.

Conventional echocardiographic parameters were shown in Table 2. There were no significant differences between groups considering LV end-diastolic and end-systolic diameters, LV ejection fraction, diameter of left and right atrium, RV diameter, TAPSE and systolic PAP. Diastolic thickness of interventricular septum (IVS), posterior wall (PW) and LV mass index was significantly higher (p = 0.03, p = 0.03, and p = 0.004 respectively), and PAT was significantly lower (p = 0.004) in nonfunctioning AI group. Although mitral E/A ratio was lower in nonfunctioning AI compared to the control group, the difference was not statistically significant (p = 0.07).

Comparison of conventional echocardiographic parameters between groups
Variable Non-functioning AI (n = 30) Control (n = 46) p value
LV end-diastolic diametera (mm) 48.83 ± 3.70 46.93 ± 3.64 0.07
LV end-systolic diameterb (mm) Median (Q1-Q3) 27(26,00–28,00) 27(25,00–30,00) 0.96
LV ejection fractiona (%) 71.93 ± 7.54 72.26 ± 5.84 0.68
IVS diastolic thicknessb (mm) Median (Q1-Q3) 10(9,00–11,00) 9(8,00–11,00) 0.03*
PW diastolic thicknessb (mm) Median(Q1-Q3) 11(9,00–12,00) 10(9,00–11,00) 0.03*
LV mass indexa (gr/m2) 112.01 ± 26.93 95.33 ± 21.69 0.004*
Left atrial diametera (mm) 36.27 ± 2.79 35.59 ± 2.84 0.31
Mitral E/A ratioa 0.87 ± 0.25 1.01 ± 0.30 0.07
RV basal diametera (mm) 32.14 ± 3.54 32.74 ± 3.91 0.51
RA diametera (mm) 32.20 ± 4.71 32.61 ± 3.98 0.69
TAPSEb (mm) Median (Q1-Q3) 24(20,00–26,00) 22,50(21,00–27,00) 0.42
sPAPa (mmHg) 25.67 ± 3.45 26.11 ± 3.92 0.65
PATa (ms) 96.38 ± 22.08 113.48 ± 26.36 0.004*

Independent samples t test;

Mann-Whitney U test; Median (Q1-Q3): Median (1.Quartile-3.Quartile);

difference is statistically significant; AI: adrenal incidentaloma; LV: left ventricular; IVS: interventricular septum; PW: posterior wall; RV: right ventricular; RA: right atrial; TAPSE: tricuspid annular plane systolic excursion; sPAP: systolic pulmonary artery pressure; PAT: pulmonary acceleration time.

Comparison of tissue Doppler parameters and atrial conduction times were demonstrated in Table 3. LV lateral, LV septal, global LV Em/Am and RV Em/Am were decreased significantly in nonfunctioning AI group (p = 0.02, p = 0.03, p = 0.01, and p = 0.004, respectively). LV septal MPI and LV MPI were significantly higher in nonfunctioning AI group (p = 0.004 and p = 0.03, respectively), whereas LV lateral and RV MPI did not differ significantly between groups. There was no significant difference between groups with regard to Sm and E/Em. PA lateral, PA septum and PA tricuspid were not different between groups. Inter-atrial EMD and intra-atrial EMD were significantly higher in nonfunctioning AI group compared to the controls (p = 0.008 and p = 0.016, respectively).

Comparison of tissue Doppler parameters and atrial conduction times between groups
Variable Non-functioning AI (n = 30) Control (n = 46) p value
LV lateral annulus
Smb (cm/s) Median (Q1-Q3) 9(8,00–11,00) 10(8,00–11,00) 0.39
Em/Amb Median (Q1-Q3) 0,72(0,62–1,00) 0,93(0,79–1,20) 0.02*
E/Emb Median (Q1-Q3) 6,77(5,29–8,33) 6,82(5,50–7,46) 0.52
MPIb Median (Q1-Q3) 0,44(0,39–0,53) 0,46(0,42–,52) 0.81
LV septal annulus
Sma (cm/s) 8.80 ± 2.11 8.37 ± 1.43 0.43
Em/Amb Median (Q1-Q3) 0,64(0,55–0,83) 0,73(0,63–1,00) 0.03*
E/Ema 10.16 ± 3.36 10.18 ± 2.22 0.77
MPIa 0.52 ± 0.07 0.47 ± 0.11 0.004*
RV tricuspid annulus
Sma (cm/s) 15.57 ± 3.57 14.35 ± 2.77 0.11
Em/Amb Median (Q1-Q3) 0,58(0,46–0,67) 0,67(0,60–0,81) 0.004*
MPIa 0.46 ± 0.06 0.43 ± 0.10 0.11
LV Smb (cm/s) Median (Q1-Q3) 9,00(7,50–10,00) 9,00(8,00–10,50) 0.96
LV Em/Ama 0.76 ± 0.24 0.88 ± 0.22 0.01*
LV E/Emb Median (Q1-Q3) 7,85(6,25–10,00) 8,15(6,79–9,29) 0.90
LV MPIa 0.50 ± 0.05 0.47 ± 0.12 0.03*
Atrial conduction times
Lateral PAa (ms) 45.97 ± 10.95 42.35 ± 8.16 0.09
Septum PAa (ms) 30.87 ± 9.86 31.11 ± 7.21 0.78
Tricuspid PAb (ms) Median (Q1-Q3) 21,00(18,00–26,00) 22,00(18,00–26,00) 0.34
Intra-atrial EMDa (ms) 15.10 ± 7.97 11.24 ± 4.08 0.016*
Inter-atrial EMDa (ms) 23.53 ± 7.99 18.85 ± 5.79 0.008*

Independent samples t test;

Mann-Whitney U test; Median (Q1-Q3): Median (1.Quartile-3Quartile);

difference is statistically significant; AI: adrenal incidentaloma; LV: left ventricular; MPI: myocardial performance index; RV: right ventricular; PA: time interval from the onset of P wave on electrocardiogram (ECG) to the beginning of the A wave; EMD: electromechanical delay.

Bivariate correlation analysis revealed that inter-atrial EMD was negatively correlated with ACTH level (r = -0.29, p = 0.027), mitral E/A ratio (r = -0.33, p = 0.004), and RV Em/Am ratio (r = -0.29, p = 0.011), and positively correlated with LV mass index (r = 0.38, p = 0.001), left atrial diameter (r = 0.23, p = 0.04), age (r = 0.32, p = 0.004) and systolic blood pressure (r = 0.23, p = 0.04). Intra-atrial EMD was positively correlated with post DST cortisol level (r = 0.23, p = 0.04), LV mass index (r = 0.33, p = 0.004), age (r = 0.34, p = 0.003) and systolic blood pressure (r = 0.32, p = 0.004), and negatively correlated with mitral E/A ratio (r = -0.36, p = 0.002). Multivariate relationships of inter- and intra-atrial EMD with clinical parameters revealed that changes in post DST cortisol levels affected intra-atrial EMD significantly (Wald χ2= 3.810, p = 0.049) (Table 4). We also found that increase of post DST cortisol level by 1 µg/dl lengthened intra-atrial EMD by 4.752 msec.

Assessment of subtle cortisol secretion related effects on intra-atrial electromechanical delay (EMD)
Hypothesis Test
Parameter B Standard Error Wald Chi-square p
Intercept 13.121 4,0795 10.345 0.001
Post DST cortisol 4.752 2.4347 3.810 0.049*
Cortisol -0.265 0.2642 1.004 0.316
ACTH -0.090 0.0725 1.551 0.213
DHEAS 0.008 0.0167 0.258 0.611

Generalized Linear Models; α: 0,05;

effect is statistically significant; DST: dexamathasone supression test; ACTH: adrenocorticotrophic hormone; DHEAS: dedhydroepiandrostenedione sulphate.

 Discussion

This is the first tissue Doppler echocardiographic study evaluating abnormalities of atrial conduction together with cardiac structure and function in nonfunctional adrenal incidentalomas. We obtained two important findings:

LV mass increased significantly;

Intra- and inter-atrial conduction times were delayed significantly in these patients.

It is well known that overt cortisol excess, as in Cushing syndrome, may lead to systemic complications responsible for increased cardiovascular risk (hypertension, obesity, impaired glucose metabolism, dyslipidemia) and cardiovascular complications such as coronary heart disease and congestive heart failure.6,19 It has also been shown previously that Cushing syndrome causes cardiac structural changes associated with LV dysfunction.20,21 However, it is still a matter of debate whether nonfunctional AI increases the risk of cardiovascular disease and whether this type of adrenal tumor has some degree of autonomous adrenal function. In this study, we obtained some indirect evidence of subtle cortisol autonomy and cardiovascular risk in patients with nonfunctioning AI. There are few studies analyzing cardiac morphology and function in nonfunctional AI. Ermetici et al.12 reported the presence of LV hypertrophy and LV diastolic dysfunction in patients with nonfunctional AI.12 Iacobellis et al.5 showed increased epicardial fat thickness and LV mass by transthoracic echocardiography in these subjects.5 Similarly, we found that LV mass index was increased significantly in patients with nonfunctional AI compared to the control group. The impact of LV hypertrophy on cardiac mortality and morbidity has been understood increasingly.16 It has been suggested that cortisol production by AI may have a broad spectrum, ranging from normal to various degrees of excess daily production rate, and this may not be detectable by standard endocrine work-up.12 In our study, basal cortisol levels of the groups were similar, but post DST cortisol levels were significantly elevated (not exceeding the cut-off, 1.8 µg/dl), and DHEAS levels were significantly reduced (not below the cut-off, 40 µg/dl) in nonfunctioning AI group. Additionally, post DST cortisol level was correlated with LV mass index. According to these findings, we speculated that subtle cortisol autonomy of adrenal adenoma might play a role in cardiac hypertrophy.

Myocardial performance index is a parameter calculated from tissue Doppler echocardiographic measurements, and predicts both systolic and diastolic ventricular function. In our study, LV MPI was found to be increased in patients with AI indicating impaired global LV function. This impairment may be attributed largely to the impairment of LV diastolic function, because the predictors of LV systolic function such as LV EF and LV Sm were similar in both groups.

Considering structural and functional parameters of RV, decreased RV Em/Am ratio might indicate the tendency to impairment of RV diastolic function. PAT was also shortened, indicating increased pulmonary vascular resistance in patients with AI.

Atrial fibrillation is the most common arrhythmia encountered in clinical practice, and associated with significant mortality and morbidity due to hemodynamic impairment and thromboembolic events. Impaired atrial conduction is an important step in the pathophysiology of AF. Atrial conduction times can be evaluated by both invasive (electrophysiological study) and noninvasive (P wave dispersion on ECG and EMD on echocardiography) methods.22 It has been shown that impaired atrial conduction is an independent and strong predictor for development and recurrence of AF, and TDE is a useful and reliable technique to evaluate atrial electromechanical properties.7-9 Numerous studies demonstrated that atrial conduction time was prolonged in various diseases including obesity, thyroid diseases, chronic obstructive lung diseases, non-alcoholic fatty liver disease, acromegaly and diabetes mellitus (DM).23-28 Cushing disease is associated with many cardiovascular risk factors, including glucose intolerance, hypertension, LV hypertrophy, central obesity and metabolic syndrome, and may lead to cardiovascular events such as coronary heart disease, heart failure and arrhythmias.21 So, we hypothesized that AI might be associated with cardiac structural and functional changes, and increased risk of AF. Earlier studies showed increased epicardial fat, increased LV mass and LV diastolic dysfunction in AI similar to our results.5,12 However, they did not study atrial conduction properties in this patient group.

Therefore, this study showed for the first time that both intra- and inter-atrial EMD were impaired in patients with nonfunctioning AI. Moreover, atrial EMD was correlated significantly with post DST cortisol level, ACTH level, LV mass index, LV diastolic dysfunction, age and systolic blood pressure. Post DST cortisol level was an important predictor of intra-atrial EMD, such that 1 µg/dl increase in post DST cortisol level caused the prolongation of intra-atrial EMD by 4.752 msec. We may explain these findings by a few mechanisms. First, subtle cortisol excretion can affect cardiac structure and function as mentioned previously, which in turn is supposed to have detrimental effects on atrial conduction. Secondly, AI and AF share common metabolic risk factors such as increased blood pressure, insulin resistance, endothelial dysfunction and obesity. Lastly, low-level but long-standing subtle cortisol excretion may have direct toxic effect on myocardium by glucocorticoid receptors leading to myocardial fibrosis.4-6,13,29 Detection of prolonged atrial EMD in these patients may be an earlier sign of atrial dysfunction preceding AF.

Study limitations

The major limitation of the study was the relatively small number of the subjects in adenoma group, besides the inability to define the length of the disease owing to the lack of overt clinical features. Finally, our study lacks long-term follow-up data, since it is a cross-sectional study. The patients could not be followed for future arrhythmic episodes to see whether the ones with prolonged atrial EMD develop AF.

 Conclusion

Our study revealed that intra- and inter-atrial conduction times were prolonged and LV mass index was increased in patients with nonfunctioning AI. These findings may be markers of subclinical cardiac involvement and tendency to cardiovascular complications. Thus, individuals diagnosed to have nonfunctioning AI should be followed up closely for their increased cardiovascular risk.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Kahramanmaras Sutcu Imam University under the protocol number 2013/16-02. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

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Oakley RH Cidlowski JA Glucocorticoid signaling in the heart: A cardiomyocyte perspective J Steroid Biochem Mol Biol 09 2015 153 27 34 Artigo Original Avaliação de Alterações Cardíacas Subclínicas e Atraso Eletromecânico Atrial por Ecocardiografia com Doppler Tecidual em Pacientes com Incidentaloma Adrenal Não Funcionante Sokmen Gulizar 1 Sahin Murat 1 Tuzun Dilek 1 Sokmen Abdullah 1 Bolat Hanife 2 Oguz Ayten 3 Doganer Adem 4 Nacar Huseyin 1 Gul Kamile 3 Kahramanmaras Sutcu Imam University, Faculty of Medicine, Department of Cardiology, Kahramanmaraş - Turquia Kahramanmaras Sutcu Imam University, Faculty of Medicine, Department of Internal Medicine, Kahramanmaraş - Turquia Kahramanmaras Sutcu Imam University, Faculty of Medicine, Department of Endocrinology, Kahramanmaraş - Turquia Kahramanmaras Sutcu Imam University, Faculty of Medicine, Department of Biostatistics and Medical Informatics, Kahramanmaraş - Turquia Correspondência: Gulizar Sokmen, Kahramanmaras Sutcu Imam Universitesi, Tip Fakultesi, Kardiyoloji AD. 46000, Kahramanmaras - Turquia. E-mail: guliz58@yahoo.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Sokmen G, Gul K; Obtenção de dados: Sahin M, Tuzun D, Sokmen A, Bolat H, Oguz A, Nacar H; Análise e interpretação dos dados: Sokmen G, Sahin M, Tuzun D, Sokmen A; Análise estatística: Doganer A; Redação do manuscrito: Sokmen G, Sahin M.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

A maioria das massas adrenais descobertas incidentalmente, denominadas incidentaloma adrenal (IA), são adenomas adrenais não funcionantes. O manejo adequado da IA ainda é um tema de debate, e por isso é necessário investigar suas morbidades associadas. Entretanto, dados referentes a alterações cardíacas morfológicas e funcionais são limitados nesse grupo.

 Objetivo:

Neste estudo, objetivamos avaliar as características estruturais e funcionais cardíacas e as propriedades de condução atrial em pacientes com IA não funcionante.

 Métodos:

Trinta pacientes com IA não funcionante e 46 controles adequadamente pareados foram incluídos no estudo. Após análise hormonal e bioquímica, todos os participantes foram submetidos a ecocardiograma transtorácico para obtenção de parâmetros sistólicos e diastólicos de ambos os ventrículos, além dos tempos de condução atrial pelo ecocardiograma com Doppler tecidual. Os dados foram analisados com o Statistical Package for the Social Sciences (SPSS, Chicago, IL, Estados Unidos), versão 17.0 para Windows. P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados:

O índice de massa do ventrículo esquerdo (VE) e o índice de desempenho miocárdico do VE foram significativamente aumentados no grupo IA. Entre os tempos de condução atrial, os atrasos eletromecânicos intra- e interatriais foram significativamente prolongados em pacientes com IA não funcionante. Outros achados laboratoriais e ecocardiográficos foram semelhantes entre os grupos.

 Conclusão:

Nosso estudo revelou que os tempos de condução intra- e interatrial estavam prolongados e o índice de massa do VE estava aumentado em pacientes com IA não funcionante. Esses achados podem ser marcadores de envolvimento cardíaco subclínico e de tendência a complicações cardiovasculares. Um acompanhamento rigoroso é necessário para indivíduos com IA não funcionante, devido ao aumento do risco cardiovascular.

 Palavras-chave: Achados Incidentais Diástole/função Adenoma Adrenocortical Diagnóstico por Imagem Síndrome Metabólica Distúrbios do Sistema de Condução Cardíaca Introdução

Os incidentalomas adrenais (IA) são massas adrenais, geralmente descobertos em intervenções cirúrgicas para outras indicações que não a doença adrenal. A definição clássica exclui pacientes com secreção hormonal adrenal clinicamente evidente e aqueles com malignidade concomitante, conhecida como metástase para as glândulas adrenais. A prevalência de massas adrenais na população geral foi de 6% na autópsia e de 2,5 a 4,2% na avaliação de abdômen e tórax por tomografia computadorizada (TC).1 A maioria das massas adrenais descobertas incidentalmente são adenomas adrenais não funcionantes.2 O manejo adequado desses pacientes ainda é motive de debate, sendo necessária a investigação de suas morbidades associadas. A presença de IA tem sido proposta como uma nova causa de síndrome metabólica e relatada para aumentar o risco de doença cardiovascular. A carga de distúrbios mostrou tolerância diminuída à glicose em relação à espessura da gordura epicárdica e da espessura médio-intimal das artérias carótidas comuns.2-6 Entretanto, os dados referentes às alterações cardíacas morfológicas e funcionais ainda são limitados nesse grupo em particular.

A fibrilação arterial (FA) é uma das arritmias mais comuns observadas na prática clínica. Diversos marcadores eletro- e ecocardiográficos que refletem anomalias eletrofisiológicas e eletromecânicas de átrios propensos a desenvolver FA têm sido estudados com o objetivo de identificar precocemente pacientes suscetíveis ao esse desenvolvimento. O atraso eletromecânico atrial (AEA) foi definido como o retardo temporal entre o início de atividade elétrica e a ativação mecânica do miocárdio atrial. A ecocardiografia com Doppler tecidual (EDT) é um método simples, não invasivo e confiável para mensurar o AEA.7 Vários estudos relatam que o AEA medido por é um parâmetro valioso para prever o início ou a recorrência de FA.8-11

Existem poucos estudos avaliando as funções cardíacas em pacientes com IA não funcionante, mas, até onde sabemos, faltam dados sobre propriedades eletromecânicas atriais.5,12 O objetivo deste estudo foi avaliar os tempos de condução intra- e interatrial, juntamente com características estruturais e funcionais cardíacas em pacientes com IA não funcionante.

 Métodos População do estudo

Foram registrados todos os indivíduos (n = 82) encaminhados ao Departamento de Endocrinologia e Metabolismo da Universidade Kahramanmaras Sutcu Imam University, em Kahramanmaras, Turquia, com tumores adrenais descobertos incidentalmente entre março de 2014 e novembro de 2015. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição, em conformidade com a Declaração de Helsinque. Todos os participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

Durante a primeira visita, todos os indivíduos foram submetidos a uma tomografia computadorizada ou ressonância magnética (RM) para a confirmação do diagnóstico. O adenoma adrenal foi diagnosticado caso os seguintes critérios fossem atendidos:

Tamanho do tumor menor que 4,0 cm;

Forma regular com margens bem definidas;

Valor de homogeneidade e atenuação de 10 ou menos unidades de Hounsfield na tomografia computadorizada sem contraste e 30 ou menos unidades de Hounsfield na tomografia computadorizada com contraste.13

Após a confirmação da presença de adenoma adrenal, foram realizados um exame físico detalhado e testes hormonais e dinâmicos basais. Entre os participantes, 30 pacientes com adenomas adrenais não funcionantes foram incluídos no estudo. Foram excluídos um total de 52 pacientes com exames incompletos ou com tumores secretores de hormônio - altos níveis de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), hiperaldosteronismo, síndrome de Cushing (SC), feocromocitona - e pacientes com tumores adrenais grandes (> 4 cm) com bordas irregulares e invasão de estruturas adjacentes levantando a suspeita de malignidade. Além disso, não foram incluídos neste estudo pacientes com malignidades conhecidas, doença arterial coronariana, valvopatias, cardiomiopatias, disfunção tireoidiana, insuficiência renal crônica, insuficiência hepática, intervenção surrenal ou hipofisária prévia ou pacientes em uso de esteroides. Numa tentativa de determinar a atividade hormonal dos tumores adrenais, amostras de sangue foram coletadas às 8h30 para análise dos níveis de sódio (Na), potássio (K), hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), DHEAS e cortisol plasmático. Para a exclusão da SC, foi realizado o teste de supressão de 1 mg de dexametasona (DST), o teste de triagem mais comum para a SC. A supressão durante a noite foi adequada quando o nível de cortisol matutino caiu abaixo de 1,8 µ/dl. Amostras de sangue para as medições de renina e aldosterona no plasma foram coletadas após pelo menos 4 a 6 horas de descanso noturno, após duas horas em pé ou caminhando, e após 15 minutos de repouso, respectivamente. A concentração plasmática de aldosterona (CAP)/atividade de renina plasmática (ARP) foi utilizada como teste de triagem para excluir o aldosteronismo primário. Valores de CPA/ARP ≤ 20 foram aceitos como normais.14 Além disso, os pacientes receberam uma dieta isenta de alimentos contendo ácido fenólico durante cinco dias. Em seguida, amostras de urina de 24 horas foram coletadas para análises de metanefrina e normetanefrina. Feocromocitoma foi definido como níveis elevados de normetanefrina urinária (faixa normal: 88 a 444 µg/dia) e/ou metanefrina urinária (faixa normal: 52 a 341 µg/dia).13 Foi considerado como grupo controle a seleção de 46 indivíduos, de acordo com idade e sexo, sem suspeita clínica de hipercortisolismo, com nível DHEAS normal (feminino 35-430 µg/dl, masculino 80-560 µg/dl), 1 mg de DST suprimido (≤ 1,8 µg/dl) e sem massa adrenal em ultrassonografia abdominal. A pressão arterial de todos os indivíduos foi medida pelo braço direito na posição sentada após 5 minutos de descanso. A altura (metro) e o peso (kg) de todos os participantes foram registrados, e o índice de massa corporal (IMC, kg/m2) foi calculado.

 Exame ecocardiográfico convencional

Todos os participantes realizaram ecocardiograma transtorácico (Vivid 7 Pro, GE, Horten, Noruega, transdutor phased array de 2 a 4 MHz), incluindo os exames Doppler bidimensional, modo M, pulsado e com fluxo colorido pelo mesmo cardiologista experiente, cego para o estado clínico dos indivíduos. As gravações foram feitas em decúbito lateral esquerdo usando as vistas paraesternais, apicais e subcostais. A dimensão atrial esquerda, os diâmetros diastólico e sistólico finais do ventrículo esquerdo (VE), a espessura diastólica do septo ventricular e da parede posterior foram medidas no modo M na visão do eixo longo paraesternal, segundo os critérios da American Society of Echocardiography. As velocidades precoces (onda E) e diastólica tardia (onda A) do influxo mitral foram medidas a partir de quatro câmaras apicais com ecocardiografia Doppler pulsada, colocando-se o volume da amostra na ponta dos folhetos mitrais e calculando-se a relação E/A. A fração de ejeção foi estimada pela regra de Simpson. A massa do VE foi calculada pela fórmula de Devereux e indexada à área de superfície corporal.15-17

Os parâmetros morfológicos e funcionais do ventrículo direito (VD), incluindo a dimensão do átrio direito, o diâmetro do VD e a excursão sistólica do plano anular da tricúspide (TAPSE) foram medidos de acordo com as diretrizes da American Society of Echocardiography.15 A pressão arterial sistólica pulmonar (PAP) foi obtida a partir da velocidade máxima do jato tricúspide regurgitante e o tempo de aceleração pulmonar (TAP) foi medido como o tempo entre o início e o ápice da velocidade pulmonar obtido pelo registro de Doppler pulsátil.18

Ecocardiografia com doppler tecidual e atraso eletromecânico atrial

O TDE foi realizado com frequências de transdutor de 3,5 a 4,0 MHz, usando um volume de amostra com Doppler pulsado de 5 mm. Filtros de sinal de Doppler espectral foram ajustados para obter um limite de Nyquist de 15 a 20 cm/s com configurações mínimas de ganho ótimo. A velocidade de varredura foi definida em 50 a 100 mm/s. Um único eletrocardiograma de eletrodo (ECG) foi registrado simultaneamente durante as medições. No corte apical de quatro câmaras, o volume da amostra foi posicionado posteriormente ao nível do anel mitral lateral do VE, anel mitral septal e anel tricúspide do VD. A janela de amostragem foi posicionada o mais paralela possível ao segmento miocárdico de interesse para obter o ângulo ideal de imagem. Intervalos de tempo desde o início da onda P no ECG superficial até o início da onda A (PA) representando AEA atrial foram obtidos a partir do anel mitral lateral, anel mitral septal e anel tricúspide e denominados PA lateral, septo PA e PA tricúspide, respectivamente. A diferença entre a PA lateral e a PA tricúspide foi definida como AEA interatrial (PA lateral-PA tricúspide), a diferença entre a PA lateral e o septo de PA foi definida como AEA intra-auricular (PA septo-PA lateral). Velocidades sistólica máxima (Sm), diastólica precoce (Em), diastólica tardia (Am) e tempo de contração isovolumétrica (ICTm; intervalo de tempo entre o final da manhã e início da Sm), tempo de relaxamento isovolumétrico (IRTm; intervalo de tempo entre o final da Sm e início da Em), e tempo de ejeção (ETm; intervalo de tempo entre o início e o final da Sm) foram obtidos do anel mitral e tricuspídeo. A razão Em/Am para ambos os ventrículos e E/Em para o VE foi calculada. O índice de desempenho miocárdico (IDM), uma medida não-invasiva do Doppler da função ventricular global incorporando a função sistólica e diastólica, foi calculado pela fórmula de (TCIm+TRIm)/TEm para ambos os ventrículos.

 Reprodutibilidade

A variabilidade intraobservador foi avaliada em 20 indivíduos escolhidos aleatoriamente entre os participantes, e as medidas ecocardiográficas foram repetidas sob as mesmas condições basais. O método de amostragem aleatória simples foi utilizado na seleção de 20 sujeitos. A fórmula 1,96*(Sw/√2n(m-1)) = confiança na estimativa foi usada para estimar o tamanho da amostra para reprodutibilidade. A reprodutibilidade foi avaliada pelo coeficiente de variação. Os coeficientes de variação intraobservador foram considerados não significativos (< 5%).

 Análise estatística

Os dados foram analisados com o Statistical Package for the Social Sciences (SPSS, Chicago, IL, Estados Unidos), versão 17.0 para Windows. O teste de Shapiro-Wilk foi usado para testar a normalidade da distribuição para variáveis contínuas. Variáveis contínuas foram expressas como média ± desvio padrão. As variáveis distribuídas não-normais foram expressas como mediana e quartis (1.Quartil-3.Quartil). Dados categóricos foram apresentados em números e porcentagens. A diferença entre grupos foi detectada usando o teste do χ2 para variáveis categóricas. Os valores médios das variáveis contínuas foram comparados entre os grupos utilizando o teste t para amostras independentes ou o teste U de Mann-Whitney, de acordo com a distribuição normal ou não. A correlação entre as variáveis contínuas foi avaliada pelos testes de correlação de Pearson. Uma análise de regressão linear e modelos lineares generalizados foram utilizados para identificar os preditores de AEA atrial. Considerou-se estatisticamente significativo p < 0,05.

 Resultados

Os dados clínicos e laboratoriais dos grupos de estudo são apresentados na Tabela 1. Idade, sexo, IMC, pressões sistólica e diastólica, frequência cardíaca e proporção de diabéticos e hipertensos foram semelhantes entre os grupos (p > 0,05). Os níveis de ACTH e DHEAS foram significativamente menores no grupo de IA não funcionante (p = 0,009 e p < 0,001, respectivamente). Os níveis de cortisol foram semelhantes, mas a supressão com 1 mg de DST foi pronunciada significativamente no grupo controle (p < 0,001). Outros dados laboratoriais, incluindo glicemia de jejum, colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL), colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL), triglicérides e níveis de insulina não diferiram entre os grupos.

Características iniciais da população em estudo
Características IA não funcionante (n = 30) Controle (n = 46) Valor de p
Idadea (anos) 51,77 ± 8,23 50,80 ± 6,62 0,46
Sexo femininoc, n (%) 25 (83,3) 41 (89,1) 0,84
IMCa (kg/m2) 34,30 ± 4,63 32,43 ± 3.93 0,07
Diabetes mellitusc, n (%) 3 (10) 6 (13) 0,76
Hipertensãoc , n (%) 5 (16,7) 8 (17,4) 0,94
DM e hipertensãoc, n (%) 5 (16,7) 7 (15,2) 0,89
Pressão arterial sistólicaa (mmHg) 131,33 ± 16,49 125,85 ± 12,36 0,07
Pressão arterial diastólicaa (mmHg) 81,57 ± 10,36 78,46 ± 10,62 0,21
Frequência cardíacaa (bpm) 82,93 ± 13,00 77,72 ± 9,19 0,09
Cortisola (µg/dl) 12,88 ± 2,94 11,71 ± 3,80 0,15
DST pós-cortisola (µg/dl) 1,11 ± 0,38 0,70 ± 0,26 < 0,001*
ACTHb (pg/ml) Mediana (Q1-Q3) 14,70(12,50–20,30) 22,40(13,70–35,70) 0,009*
DHEASb (µg/dl) Mediana (Q1-Q3) 55.15(27.90–86.30) 113(73,80–157,00) < 0,001*
Glicose plasmáticaem jejumb (mg/dl) Mediana (Q1-Q3) 98(87,00–111,00) 97(84,00–113,00) 0,61
Colesterol LDLb (mg/dl) Mediana(Q1-Q3) 101,45(91,00–123,70) 109(91,90–135,00) 0,56
Colesterol HDLa (mg/dl) 45,50 ± 9,10 45,57 ± 9,49 0,97
Triglicerídeosb (mg/dl) Mediana (Q1-Q3) 116.50(84,00–153,00) 142(105,00–235,00) 0,1

Teste t de amostras independentes;

Teste U de Mann-Whitney; Mediana (Q1-Q3): Mediana (1.Quartil-3.Quartil);

teste χ2;

diferença é estatisticamente significativa; IA: incidentaloma adrenal; IMC: índice de massa corporal; DM: diabetes mellitus; DST: teste de supressão com dexametasona; ACTH: hormônio adrenocorticotrófico; DHEAS: sulfato dedhydroepiandrostenedione; LDL: lipoproteína de baixa densidade; HDL: lipoproteína de alta densidade.

Os parâmetros ecocardiográficos convencionais foram mostrados na Tabela 2. Não houve diferenças significativas entre os grupos, considerando os diâmetros diastólico final e sistólico final do VE, a fração de ejeção do VE, o diâmetro do átrio esquerdo e direito, o diâmetro do VD, TAPSE e PAP sistólica. A espessura diastólica do septo interventricular (SIV), da parede posterior (PP) e do índice de massa do VE foram significativamente maiores (p = 0,03, p = 0,03 e p = 0,004, respectivamente), enquanto a TAP foi significativamente menor (p = 0,004) no grupo de IA não funcionante. Embora a relação E/A mitral tenha sido menor na IA não funcionante em comparação ao grupo controle, a diferença não foi estatisticamente significativa (p = 0,07).

Comparação dos parâmetros ecocardiográficos convencionais entre os grupos
Variável IA não funcionante (n = 30) Controle (n = 46) Valor de p
Diâmetro diastólico final do VEa (mm) 48,83 ± 3,70 46,93 ± 3,64 0,07
Diâmetro sistólico final do VEb (mm) Mediana (Q1-Q3) 27(26.00–28.00) 27(25.00–30.00) 0,96
Fração de ejeção do VEa (%) 71,93 ± 7,54 72,26 ± 5,84 0,68
Espessura diastólica do SIVb (mm) Mediana (Q1-Q3) 10(9.00–11.00) 9(8.00–11.00) 0,03*
Espessura diastólica da PPb (mm) Mediana (Q1-Q3) 11(9.00–12.00) 10(9.00–11.00) 0,03*
Índice de massa do VEa (gr/m2) 112,01 ± 26,93 95,33 ± 21,69 0,004*
Diâmetro do átrio esquerdoa (mm) 36,27 ± 2,79 35,59 ± 2,84 0,31
Relaçã E/A mitrala 0,87 ± 0,25 1,01 ± 0,30 0,07
Diâmetro basal do VDa (mm) 32,14 ± 3,54 32,74 ± 3,91 0,51
Diâmetro do ADa (mm) 32,20 ± 4,71 32,61 ± 3,98 0,69
TAPSEb (mm) Mediana (Q1-Q3) 24(20.00–26.00) 22.50(21.00–27.00) 0,42
PAPsa (mmHg) 25,67 ± 3,45 26,11 ± 3,92 0,65
TAPa (ms) 96,38 ± 22,08 113,48 ± 26,36 0,004*

Teste t de amostras independentes;

Teste U de Mann-Whitney U; Mediana (Q1-Q3): Mediana (1.Quartil-3.Quartil);

diferença é estatisticamente significativa; IA: incidentaloma adrenal; VE: ventrículo esquerdo; SIV: septo interventricular; PP: parede posterior; VD: ventrículo direito; AD: átrio direito; TAPSE: excursão sistólica do plano anular tricúspide; PAPs: pressão arterial pulmonar sistólica; TAP: tempo de aceleração pulmonar.

A comparação dos parâmetros do Doppler tecidual e os tempos de condução atrial foi demonstrada na Tabela 3. O VE lateral, o VE septal, o Em/Am médio do VE e o Em/Am do VD diminuíram significativamente no grupo IA não funcionante (p = 0,02, p = 0,03, p = 0,01 e p = 0,004, respectivamente). O IDM septal de VE e o IDM de VE foram significativamente maiores no grupo de IA não funcionante (p = 0,004 e p = 0,03, respectivamente), enquanto o VE lateral e o IDM de VD não mostraram diferenças significantes entre os grupos. Não houve diferença significativa entre os grupos em relação a Sm e E/Em. A PA lateral, de septo e tricúspide não mostraram diferenças entre os grupos. Os AEA interatrial e intra-atrial foram significativamente maiores no grupo IA não funcionante em comparação com os controles (p = 0,008 e p = 0,016, respectivamente).

Comparação dos parâmetros do Doppler tecidual e tempos de condução atrial entre os grupos
Variável IA não funcionante (n = 30) Controle (n = 46) Valor de p
Anel lateral do VE
Smb (cm/s) Mediana (Q1-Q3) 9(8,00–11,00) 10(8,00–11,00) 0,39
Em/Amb Mediana (Q1-Q3) 0,72(0,62–1,00) 0,93(0,79–1,20) 0,02*
E/Emb Mediana (Q1-Q3) 6,77(5,29–8,33) 6,82(5,50–7,46) 0,52
IDMb Mediana (Q1-Q3) 0,44(0,39–0,53) 0,46(0,42–0,52) 0,81
Anel septal do VE
Sma (cm/s) 8,80 ± 2,11 8,37 ± 1,43 0,43
Em/Amb Mediana (Q1-Q3) 0,64(0,55–0,83) 0,73(0,63–1,00) 0,03*
E/Ema 10,16 ± 3,36 10,18 ± 2,22 0,77
IDMa 0,52 ± 0,07 0,47 ± 0,11 0,004*
Anel tricúspide do VD
Sma (cm/s) 15,57 ± 3,57 14,35 ± 2,77 0,11
Em/Amb Mediana (Q1-Q3) 0,58(0,46–0,67) 0,67(0,60–0,81) 0,004*
IDMa 0,46 ± 0,06 0,43 ± 0,10 0,11
Sm do VEb (cm/s) Mediana (Q1-Q3) 9,00(7,50–10,00) 9,00(8,00–10,50) 0,96
Em/Am do VEa 0,76 ± 0,24 0,88 ± 0,22 0,01*
E/Em do VEb Mediana (Q1-Q3) 7,85(6,25–10,00) 8,15(6,79–9,29) 0,90
IDM do VEa 0,50 ± 0,05 0,47 ± 0,12 0,03*
Tempos de condução atrial
PA lateraa (ms) 45,97 ± 10,95 42,35 ± 8,16 0,09
PA septala (ms) 30,87 ± 9,86 31,11 ± 7,21 0,78
PA tricúspideb (ms) Mediana (Q1-Q3) 21,00(18,00–26,00) 22,00(18,00–26,00) 0,34
AEA Intra-atriala (ms) 15,10 ± 7,97 11,24 ± 4,08 0,016*
AEA Interatriala (ms) 23,53 ± 7,99 18,85 ± 5,79 0,008*

Teste t de amostras independentes;

Teste U de Mann-Whitney U; Mediana (Q1-Q3): Mediana (1.Quartil-3.Quartil);

diferença é estatisticamente significativa; IA: incidentaloma adrenal; LV: left ventricular; IDM: índice de desempenho micárdico; VD: ventrículo direito; PA: intervalo de tempo desde o início da onda P no eletrocardiograma (ECG) até o início da onda A; AEA: atraso eletromecânico atrial.

A análise de correlação bivariada revelou que o AEA interatrial foi negativamente correlacionado ao nível de ACTH (r = -0,29, p = 0,027), à relação E/A mitral (r = -0,33, p = 0,004) e à razão Em/Am de VD (r = -0,29, p = 0,011), e correlacionado positivamente ao índice de massa do VE (r = 0,38, p = 0,001), ao diâmetro atrial esquerdo (r = 0,23, p = 0,04), à idade (r = 0,32, p = 0,004) e à pressão arterial sistólica (r = 0,23, p = 0,04). O AEA intra-atrial correlacionou-se positivamente com o nível de cortisol pós-DST (r = 0,23, p = 0,04), o índice de massa do VE (r = 0,33, p = 0,004), a idade (r = 0,34, p = 0,003) e a pressão arterial sistólica (r = 0,32, p = 0,004), e negativamente correlacionada com a relação E/A mitral (r = -0,36, p = 0,002). As relações multivariáveis de AEA inter- e intra-atrial com parâmetros clínicos revelaram que as alterações nos níveis de cortisol pós-DST afetaram significativamente a AEA intra-atrial (Wald χ2= 3,810, p = 0,049) (Tabela 4). Também descobrimos que o aumento do nível de cortisol pós-DST em 1 µg/dl aumentou o AEA intra-atrial em 4,752 mseg.

Avaliação dos efeitos sutis relacionados à secreção de cortisol no atraso eletromecânico atrial (AEA)
Teste de Hipótese
Parâmetro B Erro Padrão Wald χ2 p
Intercepção 13,121 4,0795 10,345 0,001
Cortisol pós- DST 4,752 2,4347 3,810 0,049*
Cortisol -0,265 0,2642 1,004 0,316
ACTH -0,090 0,0725 1,551 0,213
DHEAS 0,008 0,0167 0,258 0,611

Modelos Lineares Generalizados; α: 0.05;

o efeito é estatisticamente significativo; DST: teste de supressão com dexametasona; ACTH: hormônio adrenocorticotrófico; DHEAS: Sulfato dedhydroepiandrostenedione.

 Discussão

Este é o primeiro estudo ecocardiográfico de Doppler tecidual avaliando anormalidades da condução atrial juntamente com estrutura e função cardíaca em incidentalomas adrenais não funcionantes. Obtivemos duas descobertas importantes:

A massa do VE aumentou significativamente;

Os tempos de condução intra- e interatrial foram significativamente atrasados nesses pacientes.

Sabe-se que o excesso de cortisol, como na síndrome de Cushing, pode levar a complicações sistêmicas responsáveis pelo aumento do risco cardiovascular (hipertensão, obesidade, metabolismo da glicose diminuído, dislipidemia) e complicações cardiovasculares, como doença coronariana e insuficiência cardíaca congestiva.6,19 Também já foi demonstrado anteriormente que a síndrome de Cushing causa alterações estruturais cardíacas associadas à disfunção do VE.20,21 No entanto, ainda é uma questão de debate se o IA não funcionante aumenta o risco de doença cardiovascular e se esse tipo de tumor adrenal tem algum grau de função adrenal autônoma. Neste estudo, obtivemos algumas evidências indiretas de autonomia sutil de cortisol e risco cardiovascular em pacientes com IA não funcionante. Existem poucos estudos analisando a morfologia e função cardíacas em IA não funcionante. Ermetici et al.,12 relataram a presença de hipertrofia do VE e disfunção diastólica do VE em pacientes com IA não funcionante.12 Iacobellis et al.,5 mostraram aumento da espessura da gordura epicárdica e da massa do VE pelo ecocardiograma transtorácico nesses sujeitos.5 Da mesma forma, descobrimos que o índice de massa do VE aumentou significativamente em pacientes com IA não funcionante em comparação ao grupo controle. O impacto da hipertrofia do VE na mortalidade e morbidade cardíaca tem sido compreendido cada vez mais.16 Foi sugerido que a produção de cortisol por IA pode ter um amplo espectro, variando de normal a vários graus de excesso de taxa de produção diária, e isso pode não ser detectável pelo trabalho endócrino padrão.12 Em nosso estudo, os níveis basais de cortisol dos grupos foram semelhantes, mas os níveis de cortisol após DST foram significativamente elevados (não excedendo o ponto de corte, 1,8 µg/dl), e os níveis de DHEAS foram significativamente reduzidos (não abaixo do ponto de corte, 40 µg/dl) no grupo IA não funcionante. Além disso, o nível de cortisol pós-DST foi correlacionado ao índice de massa do VE. De acordo com esses achados, especulamos que a autonomia sutil do cortisol do adenoma adrenal pode desempenhar um papel na hipertrofia cardíaca.

O índice de desempenho miocárdico é um parâmetro calculado a partir das medidas ecocardiográficas do Doppler tecidual e prediz a função ventricular sistólica e a diastólica. Em nosso estudo, o IDM do VE foi encontrado aumentado em pacientes com IA, indicando prejuízo na função global do VE. Esse comprometimento pode ser atribuído em grande parte ao comprometimento da função diastólica do VE, uma vez que os preditores da função sistólica do VE, como a FE do VE e o Sm do VE, foram semelhantes nos dois grupos.

Considerando parâmetros estruturais e funcionais do VD, a diminuição da razão Em/Am do VD pode indicar a tendência ao comprometimento da função diastólica do VD. O TAP também foi encurtado, indicando aumento da resistência vascular pulmonar em pacientes com IA.

A fibrilação atrial é a arritmia mais comumente encontrada na prática clínica e está associada a significativa mortalidade e morbidade por comprometimento hemodinâmico e eventos tromboembólicos. A condução atrial prejudicada é um passo importante na fisiopatologia da FA. Os tempos de condução atrial podem ser avaliados pelos métodos invasivo (estudo eletrofisiológico) e não invasivo (dispersão da onda P no ECG e AEA na ecocardiografia).22 Tem sido demonstrado que a condução atrial prejudicada é um preditor independente e forte para o desenvolvimento e a recorrência de FA, e a EDT é uma técnica útil e confiável para a avaliação das propriedades eletromecânicas atriais.7-9 Numerosos estudos demonstraram que o tempo de condução atrial foi prolongado em várias doenças, incluindo obesidade, doenças da tireoide, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, doença hepática gordurosa não alcoólica, acromegalia e diabetes mellitus (DM).23-28 A doença de Cushing está associada a muitos fatores de risco cardiovascular, incluindo intolerância à glicose, hipertensão, hipertrofia do VE, obesidade central e síndrome metabólica, podendo levar a eventos cardiovasculares, como doença coronariana, insuficiência cardíaca e arritmias.21 Assim, hipotetizamos que o IA pode estar associado a alterações estruturais e funcionais cardíacas e ao aumento do risco de FA. Estudos anteriores mostraram aumento da gordura epicárdica, aumento da massa do VE e disfunção diastólica do VE na IA, semelhante aos nossos resultados.5,12 No entanto, eles não estudaram as propriedades de condução atrial neste grupo de pacientes.

Portanto, este estudo mostrou pela primeira vez que tanto o AEA intra- e interatriais foram prejudicados em pacientes com IA não funcionante. Além disso, o AEA atrial correlacionou-se significativamente com o nível de cortisol, o nível de ACTH, o índice de massa do VE, a disfunção diastólica do VE, a idade e a pressão arterial sistólica. O nível de cortisol pós-DST foi um importante preditor de AEA intra-atrial, de tal forma que o aumento de 1 µg/dl no nível de cortisol pós-DST causou o prolongamento do AEA intra-atrial em 4,752 ms. Podemos explicar esses achados através de alguns mecanismos. Em primeiro lugar, a excreção sutil de cortisol pode afetar a estrutura e função cardíacas como mencionado anteriormente, o que, por sua vez, supostamente tem efeitos prejudiciais na condução atrial. Em segundo lugar, o IA e a FA compartilham fatores de risco metabólicos comuns, como aumento da pressão arterial, resistência à insulina, disfunção endotelial e obesidade. Por fim, a excreção sutil de cortisol de baixo nível, mas de longa duração, pode ter efeito tóxico direto no miocárdio por receptores de glicocorticóides que levam à fibrose miocárdica.4-6,13,29 A detecção de AEA prolongado nesses pacientes pode ser um sinal precoce de disfunção atrial precedendo a FA.

Limitações do estudo

A principal limitação do estudo foi o número relativamente pequeno de sujeitos no grupo de adenoma, além da incapacidade de definir a extensão da doença devido à falta de características clínicas evidentes. Por fim, nosso estudo carece de dados de seguimento de longo prazo, por se tratar de um estudo transversal. Os pacientes não puderam ser acompanhados para futuros episódios arrítmicos para verificar se os indivíduos com AEA prolongado desenvolvem FA.

 Conclusão

Nosso estudo revelou que os tempos de condução intra- e interatriais foram prolongados e o índice de massa do VE estava aumentado em pacientes com IA não funcionante. Esses achados podem ser marcadores de envolvimento cardíaco subclínico e tendência a complicações cardiovasculares. Assim, os indivíduos diagnosticados com IA não funcionante devem ser acompanhados de perto para o aumento do risco cardiovascular.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Kahramanmaras Sutcu Imam University sob o número de protocolo 2013/16-02. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.