Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC5gzdqCWZFMBfccYSySW77VqS0066-782X2018001600607S0066-782X201800501210310.5935/abc.20180159Original ArticleRelationship of Electromechanical Dyssynchrony in Patients Submitted to CRT With LV Lead Implantation Guided by Gated Myocardial Perfusion SpectNascimentoErivelton Alessandro do12ReisChristiane Cigagna Wiefels2RibeiroFernanda Baptista3AlvesChristiane Rodrigues2SilvaEduardo Nani3RibeiroMario Luiz3MesquitaClaudio Tinoco2Instituto Estadual de Cardiologia Aloysio de CastroRio de JaneiroRJBrazilInstituto Estadual de Cardiologia Aloysio de Castro, Rio de Janeiro, RJ - BrazilUniversidade Federal FluminensePrograma de Pós-graduação em Ciências CardiovascularesNiteróiRJBrazilPrograma de Pós-graduação em Ciências Cardiovasculares da Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ - BrazilUniversidade Federal FluminenseHospital Universitário Antônio PedroNiteróiRJBrazilHospital Universitário Antônio Pedro - Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ - BrazilMailing Address: Erivelton Alessandro do Nascimento, Rua Gil Ferreira, 182. Postal Code 27283-570, Jardim Primavera, Volta Redonda, RJ - Brazil. E-mail: hpcrates7@gmail.com, hpcrates@cardiol.br
Author contributions
Conception and design of the research and Statistical analysis: Nascimento EA, Reis CCW, Mesquita CT; Acquisition of data and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Nascimento EA, Reis CCW, Ribeiro FB, Alves CR, Silva EN, Ribeiro ML, Mesquita CT; Analysis and interpretation of the data and Writing of the manuscript: Nascimento EA, Reis CCW, Silva EN, Mesquita CT; Obtaining financing: Mesquita CT.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
230820181020181114607615190320170502201809052018This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly citedAbstractBackground:
Heart failure (HF) affects more than 5 million individuals in the United States, with more than 1 million hospital admissions per year. Cardiac resynchronization therapy (CRT) can benefit patients with advanced HF and prolonged QRS. A significant percentage of patients, however, does not respond to CRT. Electrical dyssynchrony isolated might not be a good predictor of response, and the last left ventricular (LV) segment to contract can influence the response.
Objectives:
To assess electromechanical dyssynchrony in CRT with LV lead implantation guided by GATED SPECT.
Methods:
This study included 15 patients with functional class II-IV HF and clinically optimized, ejection fraction of 35%, sinus rhythm, left bundle-branch block, and QRS ≥ 120 ms. The patients underwent electrocardiography, answered the Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ), and underwent gated myocardial perfusion SPECT up to 4 weeks before CRT, being reassessed 6 months later. The primary analysis aimed at determining the proportion of patients with a reduction in QRS duration and favorable response to CRT, depending on concordance of the LV lead position, using chi-square test. The pre- and post-CRT variables were analyzed by use of Student t test, adopting the significance level of 5%.
Results:
We implanted 15 CRT devices, and 2 patients died during follow-up. The durations of the QRS (212 ms vs 136 ms) and the PR interval (179 ms vs 126 ms) were significantly reduced (p < 0.001). In 54% of the patients, the lead position was concordant with the maximal delay site. In the responder group, the lateral position was prevalent. The MLHFQ showed a significant improvement in quality of life (p < 0.0002).
Conclusion:
CRT determines improvement in the quality of life and in electrical synchronism. Electromechanical synchronism relates to response to CRT. Positioning the LV lead in the maximal delay site has limitations.
Heart failure (HF) affects more than 5 million individuals in the United States. Approximately 550,000 new cases are diagnosed annually, and decompensated HF accounts for over 1 million hospital admissions per year.1 Projections show that HF prevalence will increase by 46% from 2012 to 2030, resulting in more than 8 million individuals with HF aged 18 years and older.2 As a consequence of this epidemiological transition, of the advances in healthcare and of population aging, the prevalence of coronary artery disease, systemic arterial hypertension, obesity and diabetes mellitus is increasing and will have a significant impact on HF incidence in developing countries.3
Cardiac resynchronization therapy (CRT) has become an option to treat advanced symptomatic HF with: (A) left ventricular dysfunction; (B) electrical dyssynchrony; and (C) optimized clinical therapy. The technique has shown a significant improvement in New York Heart Association functional class (NYHA FC) and in left ventricular ejection fraction (LVEF) of individuals with severe ventricular dysfunction and left bundle-branch block (LBBB).4 However, a significant group of patients does not respond favorably to CRT.5-7 Patients with coronary artery disease and previous acute myocardial infarction are less likely to respond, because of the presence of fibrosis. The selection criteria for CRT currently used do not seem ideal, because previous studies on CRT using those criteria have found a significant percentage of patients (20% to 40%) who did not benefit from the therapy.6,7
Electrocardiogram has been used to detect patients with dyssynchrony due to the correlation of the QRS complex prolongation (electrical dyssynchrony) with the presence of mechanical dyssynchrony. Thus, it is worth studying the ventricular synchronism before CRT to estimate the patient’s response, because the procedure involves high costs. Phase analysis to assess left ventricular (LV) dyssynchrony has been incorporated into gated myocardial perfusion SPECT (GATED SPECT).8 In addition to the synchronism parameters and in a highly reproducible way, phase analysis provides the assessment of the last ventricular segment to contract. Patients with LBBB tend to begin LV mechanical contraction earlier in the cardiac cycle in the septal wall, and later in other myocardial regions because of the deceleration of the nervous impulse propagation along the conduction system, causing late activation, the most common last site of contraction being located in the posterolateral wall.9
The present study aimed at assessing the ability to analyze LV synchronism by use of GATED SPECT to predict the response to CRT and guide LV lead implantation.
Methods
The present study contains national data that are part of the international multicenter project VISION CRT, which assesses the value of phase analysis by use of GATED SPECT in patients who will be submitted to CRT, coordinated in multiple countries by the International Atomic Energy Agency. It is a non-blind clinical trial that included consecutive patients, who underwent 12-lead electrocardiogram at rest immediately before undergoing GATED SPECT and speckle-tracking echocardiography. In addition, the patients answered the Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) within 4 weeks before the implantation of the CRT device and 6 ± 1 months after that implantation for comparison. Thus, the scintigraphic parameters of ventricular function [LVEF, end-diastolic volume (EDV), end-systolic volume (ESV), LV mass] were assessed, as were the parameters to assess dyssynchrony by use of phase analysis. The analysis of GATED SPECT with the software ECT Synctool, version 3.0, used the following parameters for mechanical dyssynchrony: standard deviation (SD) > 43° and histogram bandwidth (HBW) > 135°.
The inclusion criteria were as follows: patients stable and older than 18 years, in NYHA FC ≥ II, with LVEF ≤ 35% of ischemic or non-ischemic cause, sinus rhythm, QRS duration ≥ 120 ms, LBBB morphology, being followed up at or referred to two tertiary institutions of the Brazilian Unified Health System. Patients with cardioverter-defibrillator implanted for primary or secondary prevention of sudden cardiac death were included.
Patients with any of the following characteristics were excluded: severe disease and life expectancy shorter than 1 year; right bundle-branch block; pregnancy or breastfeeding; acute coronary syndromes; coronary artery bypass grafting or percutaneous coronary intervention within 3 months from study entrance and up to 6 months after CRT.
The definition of ‘responder to CRT’ considered the presence of two of the following findings: 1. improvement of at least one NYHA FC; 2. improvement of at least 5 points in the MLHFQ; 3. improvement of LVEF ≥ 5%; 4. reduction in ESV ≥ 15%; 5. reduction in HBW < 51°. The categorical variables were presented in nominal and ordinal forms.
The LV pacing lead position was classified as follows: 1. concordant, when positioned in the maximally delayed segment; 2. adjacent, when located in up to one segment away from the maximal delay site; and 3. remote, when located more than one segment away from the maximal delay site.
This project was approved by the Ethics Committee in Research of the Antônio Pedro University-affiliated Hospital/Fluminense Federal University (No 884844).
Statistical analysis
Statistical analysis was performed with EXCEL (2010, Microsoft Corporation) and SPSS software, version 21.0 (2012, IBM Corporation), and data were shown as means and standard deviations. The categorical variables were compared by use of Fisher exact and chi-square tests, while paired Student t test was used for numerical variables. The Kolmogorov-Smirnov test showed the normal distribution of the continuous variables. Pearson’s linear correlation coefficient was calculated for the continuous variables. The significance level adopted in the statistical analysis was 5%.
Results
From July 2014 to August 2016, 15 patients were included in the study and 2 patients were lost to follow-up because of death (Table 1). Mean follow-up was 193 ± 16 days.
General baseline characteristics of the patients submitted to cardiac resynchronization device implantation
Demographic characteristics
N or mean ± SD
Total of patients
15
Age (years)
63.21 ± 7.7
Body mass index (kg/m2)
26.92 ± 5.4
Male sex
4
Diabetes mellitus
6
Hypertension
9
Dyslipidemia
8
Smoking
0
Previous coronary artery disease
7
Previous infarction
7
Coronary artery bypass grafting
2
Percutaneous coronary intervention
0
NYHA functional class II
1
NYHA functional class III
7
NYHA functional class IV
5
Beta-blocker
13
Angiotensin-converting-enzyme inhibitor
8
Angiotensin-receptor blocker
7
Acetylsalicylic acid
2
Diuretics
8
Statin
5
Aldosterone antagonist
8
Digoxin
4
All QRS intervals had a duration longer than 150ms and LBBB morphology. After CRT, a significant reduction was observed in the duration of QRS intervals (212 ms vs 136 ms; p < 0.001) and of PR intervals (179 ms vs 126 ms; p < 0.001). No change was observed in the QT interval after CRT.
The impact of CRT on the quality of life was recorded by use of the MLHFQ, with significant response (p=0.0002) when comparing the mean score before and after CRT (Figure 1).
Comparison of the mean score of the Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire before and after cardiac resynchronization therapy, using Student t test.
Analysis with HBW (Figure 2) showed that the longer the QRS duration, the higher the HBW value, showing that HBW and SD also have a direct relationship, because their linear correlation coefficient is good (Figure 3).
Gated myocardial perfusion SPECT with analysis of ventricular synchronism in a patient with dilated cardiomyopathy and left bundle-branch block, showing marked dyssynchrony with HBW of 245° and SD of 97°.
Correlation between SD and HBW before cardiac resynchronization therapy (R<sup>2</sup>: 0.78)
The group of patients with a significant improvement in LVEF 6 months after CRT (6 patients) had a lower pre-CRT LVEF than that of non-responders (7 patients) (Figure 4).
Distribution of the mean pre- and post-cardiac resynchronization therapy left ventricular ejection fraction according to clinical response to implantation. Pre-CRT LVEF PRE: pre-cardiac resynchronization therapy left ventricular ejection fraction; Post-CRT LVEF: post-cardiac resynchronization therapy left ventricular ejection fraction; RESPOND: responder group; NONRESPOND: non-responder group. (Student t test).
When assessing the electrocardiographic parameters associated with clinical response to the CRT device, the responder group showed a significant reduction in the PR interval in ms (p < 0.0001), which did not reach significance in the non-responder group (p = 0.09). This is influenced by the need for constant ventricular stimulation in CRT, which normally leads to more reduced PR intervals.
When classifying the patients as responders and non-responders, the SD and HBW values were higher in responders than in non-responders. The HBW difference between the groups showed statistical significance by use of Student t test (Figure 5).
Distribution of the mean pre-cardiac resynchronization therapy SD and HBW according to clinical response. SD: standard deviation; HBW: histogram bandwidth (Student t test).
During follow-up, 2 patients without mechanical dyssynchrony before the CRT device implantation became non-responders in the reassessment 6 months after CRT. Thus, we deduced that patients with exclusive electrical dyssynchrony do not respond to CRT on GATED SPECT because they have no change suggestive of mechanical dyssynchrony on baseline tests. Likewise, patients with severe mechanical dyssynchrony and changes on baseline tests show a marked improvement in the GATED SPECT parameters after CRT, mainly HBW.
Of the group of responders, 77.7% had the pacing lead implanted in the lateral region, 11.1% in the posterolateral region, and 11.1% in the posteroseptal region (Figure 6).
Response to cardiac resynchronization therapy according to the left ventricular lead implantation site. Post Lat - posterolateral region; Post Sep - posteroseptal region.
When assessing synchronism by use of myocardial perfusion imaging, concordant LV lead positioning was achieved in 54% of the cases (Figure 7 illustrates a concordant implantation), the major reason for not reaching concordance being the anatomical variability of the veins related to coronary sinus, as well as the absence of tributaries reaching the site determined by myocardial perfusion imaging. One of the patients had an aneurysmal coronary sinus, which prevented the lead from being anchored. Thus, the LV lead implantation was converted to the epicardial pathway, in the maximally delayed site.
Fluoroscopy during implantation of the cardiac resynchronization device with left ventricular lead implanted in the maximal delay site determined on GATED SPECT.
Discussion
In our study, we observed that CRT led to patients’ clinical improvement and to a reduction in electrical and mechanical dyssynchrony. Although CRT is associated with the improvement of several clinical parameters, not every patient benefited from that, and longer QRS duration on the electrocardiogram and increased SD and HBW on GATED SPECT were markers of higher likelihood of clinical response. In addition, we observed that GATED SPECT could identify the last myocardial segment to contract, the ideal LV lead implantation site on CRT. However, because of anatomical limitations, that identification led to concordant implantation in only 54% of the cases.
The population of the present study reflects the profile of patients normally treaded at high-complexity hospitals, and most of them had coronary artery disease. As shown in previous studies, most of our patients had NYHA FC III or IV at the time of CRT.10 The clinical-functional assessments of the present study, NYHA FC and MLHFQ, confirmed the benefit of CRT reported previously.10-13 In this study, 77.8% of the patients had a reduction of at least one NYHA FC and a significant improvement in their quality of life, as shown on the MLHFQ after CRT. Although the MLHFQ assesses subjective data, it refers to the patients’ perception of their symptoms, which is aligned with the results of a previous study.4
In most patients, CRT is associated with clinical benefits. Some electrocardiographic parameters are considered predictors of a higher chance of response to treatment, such as the longer QRS duration, and the benefit increases even more when QRS duration is > 150 ms, as reported by Poole et al.14 In our study, all patients had QRS duration > 150 ms (mean QRS duration, 212 ms), which increased the likelihood of response. Supporting such data, the COMPANION study has shown no benefit of CRT for patients with QRS duration < 147 ms12 when assessing the primary outcome of death or hospitalization due to any cause. However, the RAFT study,13 assessing the primary outcome of death or hospitalization due to HF, has found a higher benefit of CRT in individuals with QRS duration > 150 ms.
Our sample did not include patients with non-LBBB morphology, nonspecific intraventricular conduction disorders and/or right bundle-branch block, which might have led to the clinical benefit observed. Those findings have also been reported in several recent studies,7,15 which have shown a reduction or even absence of CRT benefit in that group of patients. It is worth noting that our study, even recruiting all patients with LVEF < 35%, QRS duration > 150 ms and LBBB morphology, identified 27% of them as non-responders (clinical criteria/death). Those figures are aligned with those reported in the literature.6,15
We could not demonstrate that patients with higher PR interval had higher benefit, which might be due to the small size of our sample. However, the responder group showed a significant reduction in the PR interval (from 178 ms before CRT to 125 ms 6 months after).
On GATED SPECT, SD and HBW could assess mechanical dyssynchrony before CRT. On the assessment 6 months after CRT, those variables showed no significance, probably because not all patients had the LV lead positioned in the maximally delayed segment. On GATED SPECT, the significant cardiac function data were LV ESV and LV mass, probably due to reverse remodeling determined by CRT.
In the search for a relationship between responders to CRT and the presence of mechanical dyssynchrony on myocardial perfusion imaging, responders had higher SD and HWB values as compared to non-responders (HBW of 177° vs 76°, and SD of 62° vs 36°, respectively). Such findings are aligned with those reported by Henneman et al.,16 whose study showed significantly higher values of dyssynchrony parameters in responders as compared to non-responders (HBW of 175° vs 117°, and SD of 56° vs 37°, respectively). In addition, responders had longer QRS duration than non-responders, supported by the finding of the direct relationship between them.
When assessing the maximal delay site of LV activation, the presence of fibrosis in the site and adjacent to it can be determined, which can influence the response to CRT. Daoulah et al.17 have shown that the presence of transmural fibrosis in the posterolateral region before CRT is associated with a 75% lower chance of echocardiographic or clinical response to that therapy. In our study, 11.1% of the patients had the lead implanted in the posterolateral region; however, no fibrosis was reported in that region in our sample, and 7 patients had history of previous myocardial infarction.
The LV lead implantation in the viable maximal delay site could increase the frequency of reverse remodeling and decrease symptoms.18,19
Despite the limitation of LV lead positioning in the last activation site, the vascular technique has some benefits: 1. less invasive procedure with smaller peri- and postoperative complications; 2. lower chronic stimulation thresholds; and 3. shorter hospital length of stay. One strategy to overcome the limitation of stimulating the maximal delay site in LV contraction is the possibility of using multipoint pacing. This stimulation has been made possible with the development of technologies of multipolar leads that stimulate the left ventricle in several sites, generating several possibilities of stimulating vectors.20 In addition, GATED SPECT can identify the last LV activation site at the same time it identifies if the area has fibrosis, contributing, thus, to select patients for CRT.
Of the limitations of our study, we highlight the small number of patients assessed and the lack of quadripolar LV leads, which increase the likelihood of LV resynchronization as compared to the use of unipolar leads.
Considering the present study’s findings, it seems that the use of electrocardiography in isolation, based on QRS duration and its morphology to select patients for CRT, is not a good isolated preditor; however, the association of the duration and morphology criteria with the imaging criteria of mechanical dyssynchrony can provide a better response to CRT.
The benefit of using imaging techniques, especially GATED SPECT with phase analysis, to detect mechanical dyssynchrony and to guide lead positioning in the site of maximal conduction delay should increase the number of responders, but larger studies with LV lead positioning guided by imaging techniques are required to draw definite conclusions.
Conclusion
Patients submitted to CRT have a good clinical response, with a reduction in electrical dyssynchrony assessed on electrocardiography and a reduction in mechanical dyssynchrony assessed on GATED SPECT.
Responders to CRT have longer QRS duration before the implantation of the CRT device as compared to non-responders. In addition, responders had a significant reduction in the PR interval duration as compared to non-responders.
Electrical dyssynchrony is not necessarily associated with mechanical dyssynchrony, as shown on GATED SPECT.
The phase analysis of GATED SPECT showed that the parameters SD and HBW are associated with higher likelihood of responding to CRT.
Although GATED SPECT indicates the last myocardial segment to contract for the LV lead positioning in this site, that is not always possible because of anatomical variability (tributaries) and caliber of the coronary sinus.
Sources of Funding
This study was funded by Agência Internacional de Energia Atômica.
Study Association
This article is part of the thesis of master submitted by Erivelton Alessandro do Nascimento, from Universidade Federal Fluminense.
Ethics approval and consent to participate
This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital Universitário Antônio Pedro under the protocol number 884.844. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.
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CEP 27283-570, Jardim Primavera, Volta Redonda, RJ - Brasil. E-mail: hpcrates7@gmail.com, hpcrates@cardiol.br
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa e Análise estatística: Nascimento EA, Reis CCW, Mesquita CT; Obtenção de dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Nascimento EA, Reis CCW, Ribeiro FB, Alves CR, Silva EN, Ribeiro ML, Mesquita CT; Análise e interpretação dos dados e Redação do manuscrito: Nascimento EA, Reis CCW, Silva EN, Mesquita CT; Obtenção de financiamento: Mesquita CT.
Potencial conflito de interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
A insuficiência cardíaca (IC) afeta mais de 5 milhões de pessoas nos Estados Unidos, com mais de 1 milhão de internações/ano. A terapia de ressincronização (TRC) pode beneficiar pacientes com IC avançada e QRS alargado; entretanto, percentual significativo de pacientes não respondem à TRC. O dissincronismo elétrico isolado pode não representar um bom preditor de resposta, e o local da última ativação do ventrículo esquerdo (VE) pode influenciar na resposta.
Objetivos:
Avaliar o dissincronismo eletromecânico na TRC com o implante do eletrodo do VE orientado por GATED SPECT.
Métodos:
Incluídos 15 pacientes com IC classe funcional II-IV, otimizados clinicamente, com fração de ejeção de 35%, ritmo sinusal, bloqueio de ramo esquerdo, QRS ≥ 120 ms. Realizaram eletrocardiograma, Questionário Minnesota Vivendo com Insuficiência Cardíaca (MLHFQ) e cintilografia GATED SPECT até 4 semanas antes do implante. Reavaliados 6 meses após. Análise primária visou determinar a proporção de pacientes com redução da duração do QRS e resposta favorável à TRC dependendo da concordância ou não na posição do eletrodo, utilizando teste Qui-Quadrado. Análise das variáveis pré e pós TRC foi feita através do teste t de Student, assumindo significância de 5%.
Resultados:
Realizamos 15 implantes com 2 óbitos no seguimento. As reduções das durações do QRS (212 ms vs 136 ms) e do IPR (179 ms vs 126 ms) foram significativas (p < 0,001). Em 54%, o eletrodo foi concordante com o local de maior atraso. No grupo respondedor, a posição lateral foi prevalente. O MLHFQ mostrou melhora significativa da qualidade de vida (p < 0,0002).
Conclusão:
A TRC determina melhora da qualidade de vida e do sincronismo elétrico. O sincronismo eletromecânico relaciona-se com a resposta à TRC. O posicionamento do eletrodo de VE no sítio de maior retardo tem limitações.
Palavras-chave:Insuficiência CardíacaTerapia de Ressincronização CardíacaEletrodos ImplantáveisVolume SistólicoCintilografiaIntrodução
A insuficiência cardíaca (IC) afeta mais de 5 milhões de pessoas nos Estados Unidos. Cerca de 550 mil casos novos são diagnosticados anualmente e a IC descompensada é responsável por mais de 1 milhão de internações por ano.1 Projeções mostram que a prevalência de IC aumentará em 46% de 2012 a 2030, resultando em mais de 8 milhões de indivíduos acima de 18 anos com IC.2 Como consequência dessa transição epidemiológica, dos avanços nos cuidados da saúde e do envelhecimento da população, as prevalências de doença arterial coronariana, hipertensão arterial sistêmica, obesidade e diabetes mellitus estão aumentando e terão um impacto significativo na incidência de IC nos países em desenvolvimento.3
A terapia de ressincronização cardíaca (TRC) tem se tornado uma opção de tratamento da IC sintomática avançada em que estejam presentes: (A) disfunção ventricular esquerda, (B) dissincronismo elétrico e (C) terapêutica clínica otimizada. Essa técnica mostrou significativa melhora da classe funcional New York Heart Association (CF NYHA) e da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) em indivíduos com disfunção ventricular grave e bloqueio de ramo esquerdo (BRE).4 Entretanto, um grupo significativo de pacientes não responde de forma favorável à TRC.5-7 Pacientes com doença coronariana e passado de infarto agudo do miocárdio têm menor chance de responder, devido à presença de fibrose. Sendo assim, os critérios de seleção usados atualmente não parecem ser ideais, uma vez que, em estudos anteriores de TRC usando esses critérios, um percentual significativo de pacientes (20% a 40%) não se beneficiou da terapia.6,7
O eletrocardiograma tem sido utilizado como método para detecção de pacientes com dissincronismo devido à correlação do alargamento do complexo QRS (dissincronismo elétrico) com a presença de dissincronismo mecânico. Portanto, é de grande valia estudar o sincronismo ventricular previamente à TRC de maneira a estimar a sua resposta, já que esse é um procedimento que envolve elevados custos. A análise de fase para a avaliação do dissincronismo do ventrículo esquerdo (VE) foi incorporada pela cintilografia de perfusão miocárdica com GATED SPECT.8 A análise de fase permite avaliar, além dos parâmetros do sincronismo e de forma altamente reprodutível, o último segmento ventricular a se contrair. Pacientes com BRE tendem a ter o início da contração mecânica do VE de forma mais precoce no ciclo cardíaco na parede septal, e mais tardiamente nas outras regiões do miocárdio por causa da desaceleração da propagação do impulso nervoso pelo sistema de condução, causando uma ativação tardia, com o último sítio de contração mais comum localizado na parede póstero-lateral.9
O presente estudo teve como objetivo avaliar a capacidade da análise do sincronismo do VE pelo GATED SPECT para prever a resposta à TRC e orientar o implante do eletrodo de VE.
Métodos
O presente estudo contém dados nacionais que fazem parte do projeto multicêntrico internacional (VISION CRT), que estuda o valor da análise de fase pelo GATED SPECT em pacientes que serão submetidos à TRC, coordenado em múltiplos países pela Agência Internacional de Energia Atômica. Seu desenho é de um ensaio clínico não cego que incluiu pacientes consecutivos, que realizaram eletrocardiograma de 12 derivações de repouso imediatamente antes de serem estudados pelo GATED SPECT e pelo ecocardiograma com Speckle-tracking e responderam ao Questionário Minnesota Vivendo com Insuficiência Cardíaca (MLHFQ) dentro de até 4 semanas antes do implante do ressincronizador e 6 ± 1 mês após o implante para comparação. Analisaram-se, assim, os valores cintilográficos da função ventricular [FEVE, volume diastólico final (VDF), volume sistólico final (VSF), massa do VE] e os valores que avaliam o dissincronismo pela análise de fase. A análise do GATED SPECT pelo programa ECT Synctool, versão 3.0, utilizou como parâmetros para dissincronismo mecânico o desvio-padrão (SD, do inglês standard deviation) > 43° e a largura de banda do histograma (HBW, do inglês histogram bandwidth) > 135°.
Critérios de inclusão: Pacientes em acompanhamento ou referenciados às duas instituições terciárias do Sistema Único de Saúde, estáveis e maiores de 18 anos em CF NYHA ≥ II, que tinham FEVE ≤ 35% de causa isquêmica ou não isquêmica, ritmo sinusal, duração do QRS ≥ 120 ms, com morfologia de BRE. Os pacientes com implante de cardiodesfibrilador implantável para prevenção primária ou secundária de morte súbita cardíaca foram incluídos.
Critérios de exclusão: Paciente com doença grave com expectativa de vida menor que 1 ano, bloqueio de ramo direito, gravidez ou amamentação, síndromes coronarianas agudas, revascularização do miocárdio ou intervenção coronária percutânea nos últimos 3 meses antes da inscrição e no prazo de 6 meses após a TRC.
A definição de respondedor à TRC levou em consideração a presença de dois dos seguintes achados: 1. melhora de pelo menos uma CF NYHA; 2. melhora de pelo menos 5 pontos no MLHFQ; 3. melhora da FEVE ≥ 5%; 4. redução do VSF ≥ 15%; 5. redução da HBW < 51°. As variáveis categóricas foram apresentadas de formas nominais e ordinais.
A posição do eletrodo de VE foi classificada como: 1. concordante, quando no segmento de maior retardo; 2. adjacente, quando localizado em até um segmento distante do ponto de maior retardo; e 3. remoto, quando localizado mais de um segmento além do ponto de maior retardo.
Este projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa do Hospital Universitário Antônio Pedro/Universidade Federal Fluminense sob número 884844.
Análise estatística
Foi realizada a análise estatística nos softwares EXCEL (2010, Microsoft Corporation) e SPSS, versão 21.0 (2012, IBM Corporation), com a demonstração dos dados em médias e desvios-padrões. A comparação das variáveis categóricas foi realizada com teste exato de Fisher e qui-quadrado, e o teste t de Student pareado foi usado para variáveis numéricas. As variáveis contínuas apresentaram distribuição normal conforme a análise pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. A correlação linear entre as variáveis contínuas empreendeu o cálculo do coeficiente de relação linear de Pearson. O nível de significância adotado nas análises estatísticas foi de 5%.
Resultados
Foram incluídos 15 pacientes no período de julho 2014 a agosto de 2016 com perda de seguimento de 2 pacientes por óbito (Tabela 1). Os pacientes foram acompanhados durante um tempo médio de 193 ± 16 dias.
Características gerais basais dos pacientes submetidos ao implante do ressincronizador.
Características demográficas
n ou média ± DP
Total de pacientes
15
Idade (anos)
63,21 ± 7,7
IMC (kg/m2)
26,92 ± 5,4
Sexo masculino
4
Diabetes mellitus
6
Hipertensão
9
Dislipidemia
8
Tabagismo
0
Doença coronariana prévia
7
Infarto prévio
7
CRVM
2
PCI
0
Classe funcional NYHA II
1
Classe funcional NYHA III
7
Classe funcional NYHA IV
5
Betabloqueador
13
Inibidor da enzima conversora da angiotensina
8
Bloqueador do receptor de angiotensina
7
Ácido acetilsalicílico
2
Diurético
8
Estatina
5
Antagonista da Aldosterona
8
Digoxina
4
IMC: índice de massa corpórea; CRVM: cirurgia de revascularização miocárdica; ICP: intervenção coronariana percutânea.
A análise do intervalo QRS demonstrou que todos tinham duração maior que 150ms com morfologia de BRE. Observamos redução significativa tanto da duração do QRS (212 ms vs 136 ms; p < 0,001) como do intervalo PR (IPR: 179 ms vs 126 ms; p < 0,001) após a TRC. O intervalo QT não apresentou modificação após a TRC.
O impacto da TRC na qualidade de vida foi registrado através do MLHFQ, com resposta significativa (p = 0,0002) ao compararmos a média de pontuação antes e após a TRC (Figura 1).
Comparação da média do Escore de Minnesota pré- e pós-TRC (utilizando teste t de Student).
Quando analisado com a HBW, como visto na Figura 2, observamos também que quanto maior a duração do QRS, maior o valor da HBW. Isso demonstra que a HBW e o SD também têm uma relação direta, pois têm bom coeficiente de correlação linear conforme demonstrado na Figura 3.
Cintilografia GATED SPECT com análise do sincronismo ventricular em paciente com cardiopatia dilatada e bloqueio de ramo esquerdo, demonstrando acentuado dissincronismo com HBW: 245° e SD: 97°.
Correlação entre SD e HBW pré-TRC (R2: 0,78).
O grupo de pacientes que apresentou melhora significativa da FEVE após 6 meses de TRC (6 pacientes) teve uma FEVE pré-TRC menor do que a dos não respondedores (7 pacientes) (Figura 4).
Distribuição da média da FEVE pré e pós implante de acordo com a resposta clínica ao implante. FEVE PRE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo pré implante; FEVE POS: fração de ejeção do ventrículo esquerdo pós implante; RESPOND: grupo respondedor; NÃO RESPOND: grupo não respondedor. (teste t de Student).
Ao analisarmos parâmetros eletrocardiográficos associados à resposta clínica ao ressincronizador, observamos que o IPR em ms apresentou redução significativa no grupo respondedor (p < 0,0001), enquanto que não alcançou significância no grupo não respondedor (p = 0,09). Esse dado é influenciado pela necessidade de estimulação ventricular constante na TRC, o que normalmente leva a IPR mais reduzidos.
Ao classificar os pacientes em respondedores e não respondedores, observamos que os valores de SD e HBW foram mais elevados para os respondedores do que para os não respondedores. A diferença entre a HBW dos dois grupos apresentou significância estatística usando o teste t de Student (Figura 5).
Distribuição da média do SD e da HBW pré-TRC de acordo com a resposta clínica. SD: desvio-padrão; HBW: largura de banda (teste t de Student).
Em nosso seguimento, tivemos 2 pacientes que não apresentavam dissincronismo mecânico previamente ao implante do ressincronizador, e que na reavaliação após 6 meses passaram a figurar no grupo de não respondedores. Sendo assim, podemos deduzir que os pacientes com dissincronismo elétrico exclusivo não respondem cintilograficamente à TRC por não apresentarem alteração sugestiva de dissincronismo mecânico nos exames basais. Da mesma forma, pacientes com acentuado dissincronismo mecânico e alterações nos exames basais demonstram melhora acentuada dos parâmetros cintilográficos após TRC, principalmente da HBW.
Do grupo de pacientes respondedores, 77,7% tiveram o eletrodo implantado em região lateral, 11,1% em região póstero-lateral e 11,1% em região póstero-septal (Figura 6).
Resposta à TRC de acordo com o local de implante do eletrodo de ventrículo esquerdo. Post Lat: região póstero-lateral; Post Sep: região póstero-septal; Respond: respondedor; Não Respond: não respondedor.
A exequibilidade do posicionamento do eletrodo do VE concordante com o último segmento a se contrair na avaliação do sincronismo pela cintilografia miocárdica foi alcançada em 54% dos casos (Figura 7 ilustra um implante concordante), sendo o principal motivo do insucesso da concordância a variabilidade anatômica das veias relacionadas ao seio coronariano, bem como a ausência de tributárias que alcançavam o sítio determinado pela cintilografia. Uma das pacientes analisadas apresentava o seio coronariano aneurismático, não sendo possível o ancoramento do eletrodo do seio coronariano, sendo convertido para implante do eletrodo de VE para via epicárdica, sendo então implantado no sítio de maior atraso para contração.
Fluoroscopia durante o implante do ressincronizador com eletrodo de ventrículo esquerdo implantado em sítio de maior retardo determinado pelo Gated SPECT.
Discussão
O nosso estudo observou que a TRC leva à melhoria clínica dos pacientes e à redução do dissincronismo elétrico e mecânico. Apesar de a TRC estar associada com melhora de diversos parâmetros clínicos, nem todos os pacientes se beneficiam, sendo que maior duração do QRS no eletrocardiograma e aumento do SD e HBW na cintilografia foram marcadores de maior probabilidade de resposta clínica. Também observamos que o GATED SPECT foi capaz de identificar o último segmento miocárdico a se contrair, sítio ideal de implante do eletrodo ventricular esquerdo na TRC; porém, devido a limitações anatômicas, essa identificação levou a implante concordante em apenas 54% dos casos.
No presente estudo, a população avaliada reflete o perfil de pacientes normalmente tradados em hospitais de alta complexidade, sendo sua maior parte portadora de doença arterial coronariana. Como observado em estudos prévios, a maior parte dos pacientes deste estudo apresentou-se para a TRC em CF NYHA III ou IV.10 As avaliações clínico-funcionais no presente estudo, CF NYHA e MLHFQ, corroboraram o benefício da TRC já observado em diversos estudos.10-13 No presente trabalho, foi observado que 77,8% dos pacientes tiveram redução de ao menos uma CF NYHA e melhoria significativa da qualidade de vida, conforme avaliado pelo MLHFQ após a TRC. Apesar de avaliar dados subjetivos, o MLHFQ remete à percepção do paciente em relação aos seus sintomas, semelhante ao resultado encontrado em estudo prévio.4
A TRC está associada a benefício clínico na maioria dos pacientes. Alguns parâmetros eletrocardiográficos são considerados preditores de maior chance de resposta ao tratamento, como uma maior duração do QRS, sendo que o benefício se torna ainda maior quando a duração do QRS é superior a 150 ms, conforme achados de Poole et al.14 Em nosso estudo, todos os pacientes demonstraram duração do QRS superior a 150 ms (duração média do QRS de 212 ms), conferindo maior probabilidade de resposta. Corroborando esses dados, o estudo COMPANION não mostrou benefício em favor da TRC nos pacientes que tinham duração do QRS menor que 147 ms12 ao avaliar desfecho primário de morte ou hospitalização por qualquer causa, enquanto que o estudo RAFT,13 avaliando desfecho primário de morte ou hospitalização por IC, encontrou maior benefício da TRC naqueles com duração do QRS maior que 150 ms.
Em nossa casuística, não foram incluídos pacientes com morfologia não BRE, distúrbios da condução intraventricular inespecíficos e/ou bloqueio de ramo direito, o que pode ter levado ao benefício clínico observado. Esses achados foram também vistos em estudos recentes,7,15 que mostram redução ou mesmo ausência do benefício da TRC nesse grupo de pacientes. Vale a pena ressaltar que o nosso estudo, mesmo recrutando todos os pacientes com FEVE < 35%, duração de QRS superior a 150 ms e morfologia de BRE, identificou que 27% dos nossos pacientes foram não respondedores (critérios clínicos/morte). Esses valores são superponíveis com os observados na literatura.6,15
Não conseguimos demonstrar que os pacientes com maiores IPR tinham maior benefício, o que pode ser devido à pequena amostra. Observamos, entretanto, que o grupo respondedor apresentou redução significativa do IPR (de 178 ms antes da TRC para 125 ms em 6 meses).
Na cintilografia, o SD e a HBW foram capazes de avaliar o dissincronismo mecânico antes da TRC. Após 6 meses da TRC, a avaliação dessas variáveis não mostrou significância, o que pode ser devido ao fato de que nem todos os pacientes tiveram o eletrodo do VE posicionado no local de maior retardo da contração. Os dados significantes na avaliação cintilográfica da função cardíaca foram o VSF do VE e a massa do VE, por provável remodelamento reverso determinado pela TRC.
Na busca de uma relação entre os pacientes que responderam à TRC e a presença de dissincronismo mecânico pela cintilografia miocárdica, observamos que os respondedores tinham valores mais elevados de SD e HWB em relação aos não respondedores (HBW de 177° vs 76° e SD de 62° vs 36°, respectivamente). Tais achados estão de acordo com os do estudo de Henneman et al.,16 onde os valores dos parâmetros de dissincronismo foram significativamente superiores nos respondedores em relação aos não respondedores (HBW de 175° vs 117° e SD de 56° vs 37°, respectivamente). Os respondedores tinham ainda QRS com duração maior que os não respondedores, corroborado pelos achados de relação direta entre eles.
Ao avaliar o sítio de maior retardo na ativação ventricular esquerda, também é possível determinar a presença de fibrose nesse sítio e adjacente a ele, o que pode influenciar na resposta à TRC. Daoulah et al.,17 demonstraram que a presença de fibrose transmural na região póstero-lateral pré-TRC está associada com 75% menos chance de resposta ecocardiográfica ou clínica com essa terapia. Em nosso estudo, 11,1% dos pacientes apresentaram implante do eletrodo em região póstero-lateral; entretanto, não houve relatos de fibrose nessa região na nossa amostra, sendo que 7 pacientes tinham história de infarto do miocárdio prévio.
Já foi descrito previamente que o implante do eletrodo do VE no local de maior atraso viável foi capaz de aumentar a frequência de remodelamento reverso e diminuir sintomas.18,19
Apesar da limitação do posicionamento do eletrodo no último sitio de ativação ventricular esquerda, a técnica vascular traz consigo alguns benefícios: 1. procedimento menos invasivo agregando menores complicações per- e pós-operatórias; 2. limiares crônicos de estimulação mais baixos; e 3. menor período de internação hospitalar. Uma estratégia para superar a limitação imposta em estimular o sítio de maior retardo na contração ventricular esquerda consiste na possibilidade do uso de estimulação multipolar. Essa estimulação é possível com o desenvolvimento de tecnologias de eletrodos multipolares que possibilitam o estímulo ventricular esquerdo em vários sítios, com a geração de várias possibilidades de vetores de estimulação.20 A cintilografia com GATED SPECT é capaz de identificar também o sítio de última ativação ventricular ao mesmo tempo em que identifica se essa área alberga fibrose, tendo, por esse motivo, grande contribuição na seleção de pacientes para TRC.
Entre as limitações do nosso estudo, destacamos o pequeno número de pacientes analisados e a ausência de eletrodos quadripolares no VE, que aumentam a probabilidade de ressincronizar o VE em comparação com o uso de eletrodos unipolares.
Perante os achados do presente estudo, parece-nos que o uso da eletrocardiografia de forma isolada, levando em consideração a duração do QRS e sua morfologia para seleção de pacientes para TRC, não representa um bom preditor isolado; porém, aqueles que possuem os critérios de duração e morfologia associados aos critérios de imagem de dissincronismo mecânico podem apresentar uma resposta mais positiva à TRC.
O benefício do uso de técnicas de imagem, em especial do GATED SPECT com análise de fase, na detecção de dissincronismo mecânico e na orientação da colocação do eletrodo no local de maior retardo na condução deve aumentar o número de respondedores, havendo, porém, necessidade de estudos maiores com o posicionamento do eletrodo do VE guiado pelos dados obtidos por técnicas de imagem para conclusões definitivas.
Conclusão
Os pacientes submetidos à TRC apresentam boa resposta clínica, com redução do dissincronismo elétrico avaliado pela eletrocardiografia e redução do dissincronismo mecânico conforme avaliado pelo GATED SPECT.
Os respondedores à TRC apresentam maior duração do QRS pré implante do ressincronizador em comparação com os não respondedores. Além disso, os respondedores tiveram significativa redução da duração do IPR em comparação aos não respondedores.
Dissincronismo elétrico não está associado necessariamente com dissincronismo mecânico, conforme avaliado pelo GATED SPECT.
A análise de fase do GATED SPECT demonstrou que os parâmetros SD e HBW estão associados com maior probabilidade de resposta à TRC.
Apesar de o GATED SPECT indicar o último segmento miocárdico a se contrair para o posicionamento do eletrodo do VE nesse local, isso nem sempre é exequível em virtude da variabilidade anatômica (tributárias) e do calibre do seio coronariano.
Fontes de financiamento
O presente estudo foi financiado pela Agência Internacional de Energia Atômica.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Erivelton Alessandro do Nascimento pela Universidade Federal Fluminense.
Aprovação ética e consentimento informado
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Universitário Antônio Pedro sob o número de protocolo 884.844. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.