Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCbyNc8VsFj9rnGCBTRHVGckKS0066-782X201800160055110.5935/abc.20180206Short EditorialTo Defer or Not Defer? The Challenges of Physiology in Acute Coronary SyndromesCamposCarlos M.12LemosPedro A.12Hospital Israelita Albert EinsteinSão PauloSPBrazilHospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP - BrazilUniversidade de São PauloFaculdade de MedicinaInstituto do CoraçãoSão PauloSPBrazilInstituto do Coração (InCor), Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - BrazilMailing Address: Pedro A. Lemos, Hospital Israelita Albert Einstein - Av. Albert Einstein, 627. Postal Code 05652-900, São Paulo, SP- Brazil. E-mail: pedro.lemos@einstein.br1020181114551552This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.KeywordsAcute Coronary Syndrome/physiopathologyPercutaneous Coronary InterventionFractional Flow Reserve, MyocardialAngina, StableMyocardial Revascularization
Conventional angiography may unreliably estimate the functional severity of coronary lesions, particularly of intermediate stenosis.1 It is in this context that intracoronary physiology, namely the measurement of fractional flow reserve (FFR), has been developed: to precisely differentiate stenoses that cause myocardial ischemia from those that are not significantly obstructive. Overall, FFR has been applied as a decision-making tool, helping to indicate (or defer) revascularization in intermediate or ambiguous coronary stenoses.2 Compared with angiography alone, the addition of FFR-derived information has been shown to improve patient outcomes and procedural cost-efficiencies, with physiology-guided coronary revascularization being currently recommended in clinical practice guidelines, on the grounds of ample scientific evidence.3
Almost twenty years ago, the pivotal DEFER trial consolidated the concept that FFR-based postponement of revascularization is safe.4 However, numerous reasons make the translation of the DEFER trial to contemporary clinical practice outdated: i) the excessively restrictive 0.75 cutoff (as used in the study) has been supplanted by the more permissive 0.80 threshold, ii) balloon angioplasty as a stand-alone therapy has been largely replaced by drug-eluting stents, iii) more potent antiplatelet agents and other medical therapies have become available, and iv) the relation between FFR and the obstructive profile of coronary lesion is yet being questioned by some authors.5 Thus, the contemporary safety of deferring lesions in stable angina pectoris (SAP) and acute coronary syndrome (ACS) on the basis of FFR still deserves investigation.
In this issue of Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Martins et al.6 investigated the relative risks of deferring lesions in patients with SAP and ACS. The authors used a metanalysis of 1 prospective and 6 observational studies to compare the rates of events between these 2 groups of clinical presentations (n = 5107). There was no difference for all-cause mortality (relative risk (RR) = 1.44; (95% CI, 0.9-2.4), cardiovascular mortality (RR = 1.29, 95% CI = 0.4-4.3) and target vessel revascularization (RR = 1.46, 95% CI = 0.9-2, 3) for FFR-based revascularization within patients with ACS and SAP. However, there was a higher risk of myocardial infarction (RR = 1.83, 95% CI = 1.4-2.4) in deferring lesions without functional significance in patients with ACS.
By definition, any metanalysis serves from the amalgam of data comprised by works previously performed. Metanalyses, therefore, may become outdated, and need to be re-processed as fresh data is released in the literature. Recently, Escaned et al.7 assessed the safety of the deferral of coronary revascularization based on invasive functional evaluation (instantaneous wave-free ratio [iFR] and FFR.7 The safety of deferral of coronary revascularization in the pooled per-protocol population (n = 4,486) of the DEFINE-FLAIR (Functional Lesion Assessment of Intermediate Stenosis to Guide Revascularisation) and iFR-SWEDEHEART (Instantaneous Wave-Free Ratio Versus Fractional Flow Reserve in Patients With Stable Angina Pectoris or Acute Coronary Syndrome) randomized clinical trials was investigated. Unfortunately, this study was not included in the metanalysis by Martins et al.6. Escaned et al.7 demonstrated that, overall, deferral of revascularization is equally safe with both iFR and FFR, with a low MACE rate of about 4%. The clinical presentation with ACS was associated with a higher MACE (MACE = major adverse cardiac events, defined as the composite of all-cause death, nonfatal myocardial infarction, or unplanned revascularization at 1 year) rate compared with SAP in deferred patients (5.91% vs. 3.64% in ACS and SAP, respectively; fully adjusted hazard ratio: 0.61 in favor of SAP; 95% confidence interval: 0.38 to 0.99; p = 0.04).
The higher risk for physiology-based stenosis deferral in patients with ACS may reflect the different physiological conditions from those with SAP. The microcirculatory vasodilation during hyperemia may be transiently affected in the acute phase of ACS, also in territories far from the culprit lesions.8 Another factor related to this higher prevalence of events in ACS may be the widespread coronary inflammation in these patients.8 Buffon et al.9 have shown a depletion of the neutrophil myeloperoxidase content in blood from the great cardiac and femoral vein in patients with ACS, regardless of the site of the stenosis.9 This was not present in patients with stable angina and multiple stenosis, patients with variant angina and recurrent ischemia, or controls. The myeloperoxidase content is an index of advanced inflammatory activation and its depletion in ACS can be translated as a widespread activation of neutrophils across the coronary vascular bed.
Today, interventional cardiologists have a vast diagnostic armamentarium to be used in the cath lab as adjunctive tools (e.g. FFR, intravascular ultrasound, optical coherence tomography). The question to be answered in the coming years is how to align the currently available scientific information to provide the best decision algorithms in selecting the most appropriate candidates for myocardial revascularization.
References1 Toth G, Hamilos M, Pyxaras S, Mangiacapra F, Nelis O, De Vroey F, et al. Evolving concepts of angiogram: fractional flow reserve discordances in 4000 coronary stenoses. Eur Heart J.2014; 35(40):2831-8.TothGHamilosMPyxarasSMangiacapraFNelisODe VroeyFEvolving concepts of angiogram: fractional flow reserve discordances in 4000 coronary stenosesEur Heart J20143540283128382 Bhatt DL. Assessment of stable coronary lesions. N Engl J Med. 2017;376(19):1879-81.BhattDLAssessment of stable coronary lesionsN Engl J Med201737619187918813 Windecker S, Kolh P, Alfonso F, Collet JP, Cremer J, Falk V, et al. 2014 ESC/ EACTS guidelines on myocardial revascularization. EuroIntervention. 2015;10(9):11024-94.WindeckerSKolhPAlfonsoFColletJPCremerJFalkV2014 ESC/ EACTS guidelines on myocardial revascularizationEuroIntervention201510911024110944 Bech GJ, De Bruyne B, Pijls NH, de Muinck ED, Hoorntje JC, Escaned J, et al. Fractional flow reserve to determine the appropriateness of angioplasty in moderate coronary stenosis: a randomized trial. Circulation. 2001; 103(24):2928-34.BechGJDe BruyneBPijlsNHde MuinckEDHoorntjeJCEscanedJFractional flow reserve to determine the appropriateness of angioplasty in moderate coronary stenosis: a randomized trialCirculation200110324292829345 Costantini CR, Ramires JA, Costantini CO, Denk MA, Tarbine SG, Santos MF, et al. Comparative study between perfusion changes and positive findings on coronary flow reserve. Arq Bras Cardiol. 2017;108(1):38-46.CostantiniCRRamiresJACostantiniCODenkMATarbineSGSantosMFComparative study between perfusion changes and positive findings on coronary flow reserveArq Bras Cardiol2017108138466 Martins JL, Afreixo V, Santos J, Gonçalves L. Fractional flow reserve-guided strategy in acute coronary syndrome. a systematic review and meta-analysis. Arq Bras Cardiol. 2018; 111(4):542-550.MartinsJLAfreixoVSantosJGonçalvesLFractional flow reserve-guided strategy in acute coronary syndrome. a systematic review and meta-analysisArq Bras Cardiol201811145425507 Escaned J, Ryan N, Mejia-Renteria H, Cook CM, Dehbi HM, Alegria-Barrero E, et al. Safety of the deferral of coronary revascularization on the basis of instantaneous wave-free ratio and fractional flow reserve measurements in stable coronary artery disease and acute coronary syndromes. JACC Cardiovasc Interv. 2018;11(15):1437-49.EscanedJRyanNMejia-RenteriaHCookCMDehbiHMAlegria-BarreroESafety of the deferral of coronary revascularization on the basis of instantaneous wave-free ratio and fractional flow reserve measurements in stable coronary artery disease and acute coronary syndromesJACC Cardiovasc Interv20181115143714498 Cuculi F, De Maria GL, Meier P, Dall’Armellina E, de Caterina AR, Channon KM, et al. Impact of microvascular obstruction on the assessment of coronary flow reserve, index of microcirculatory resistance, and fractional flow reserve after ST-segment elevation myocardial infarction. J Am Coll Cardiol.2014; 64(18):1894-904.CuculiFDe MariaGLMeierPDall’ArmellinaEde CaterinaARChannonKMImpact of microvascular obstruction on the assessment of coronary flow reserve, index of microcirculatory resistance, and fractional flow reserve after ST-segment elevation myocardial infarctionJ Am Coll Cardiol20146418189419049 Buffon A, Biasucci LM, Liuzzo G, D’Onofrio G, Crea F, Maseri A. Widespread coronary inflammation in unstable angina. N Engl J Med. 2002;347(1):5-12.BuffonABiasucciLMLiuzzoGD’OnofrioGCreaFMaseriAWidespread coronary inflammation in unstable anginaN Engl J Med20023471512MinieditorialIndicar ou Não Indicar? Os Desafios da Fisiologia nas Síndromes Coronarianas AgudasCamposCarlos M.12LemosPedro A.12Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP - BrasilInstituto do Coração (InCor), Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - BrasilCorrespondência: Pedro A. Lemos, Hospital Israelita Albert Einstein - Av. Albert Einstein, 627. CEP 05652-900, São Paulo, SP- Brasil. E-mail: pedro.lemos@einstein.brPalavras-chaveSíndrome Coronariana Aguda/fisiopatologiaIntervenção Coronária PercutâneaReserva de Fluxo Fracionada do MiocárdioAngina EstávelRevascularização Miocárdica
A angiografia convencional pode estimar, de maneira não confiável, a gravidade funcional das lesões coronarianas, particularmente das estenoses intermediárias.1 É nesse contexto que o estudo da fisiologia intracoronariana, ou seja, a medida da reserva de fluxo fracional (FFR), foi desenvolvida: para diferenciar com precisão as estenoses que causam isquemia miocárdica daquelas que não são significativamente obstrutivas. Em geral, a FFR tem sido aplicada como uma ferramenta de tomada de decisão, ajudando a indicar (ou não indicar) a revascularização em estenoses coronárias intermediárias ou ambíguas.2 Comparada com a angiografia isolada, a adição de informações derivadas da FFR melhorou os desfechos e a custo-eficiência do procedimento, sendo a revascularização coronariana guiada por fisiologia atualmente recomendada nas diretrizes de prática clínica, com base em ampla evidência científica.3
Quase vinte anos atrás, o ensaio DEFER fundamental consolidou o conceito de que a não-indicação da revascularização baseado na FFR é seguro.4 Entretanto, inúmeras razões tornam a tradução do estudo DEFER para a prática clínica contemporânea desatualizada: i) o ponto de corte excessivamente restritivo de 0,75 (como usado no estudo) foi suplantado pelo limiar mais permissivo de 0,80, ii) a angioplastia com balão como a terapia isolada foi amplamente substituída por stents farmacológicos, iii) agentes antiplaquetários mais potentes e outras terapias clínicas tornaram-se disponíveis, e iv) a relação entre a FFR e o perfil obstrutivo da lesão coronariana ainda está sendo questionada por alguns autores.5 Assim, a segurança contemporânea de adiar lesões na angina pectoris estável (APE) e síndrome coronariana aguda (SCA) com base na FFR ainda merece investigação.
Nesta edição dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Martins et al.,6 investigaram os riscos relativos de adiar lesões em pacientes com APE e SCA. Os autores utilizaram uma metanálise de 1 estudo prospectivo e 6 estudos observacionais para comparar as taxas de eventos entre esses dois grupos de apresentações clínicas (n = 5107). Não houve diferença para a mortalidade por todas as causas (risco relativo (RR) = 1,44; IC 95% 0,9-2,4), mortalidade cardiovascular (RR = 1,29, IC 95% = 0,4-4,3) e revascularização do vaso-alvo (RR = 1,46, IC 95% = 0,9-2,3) para revascularização baseada em FFR em pacientes com SCA e APE. No entanto, houve um risco maior de infarto do miocárdio (RR=1,83, IC 95% = 1,4-2,4) ao não tratamento de lesões sem significado funcional em pacientes com SCA.
Por definição, qualquer metanálise serve de amálgama de dados composta por trabalhos previamente realizados. Metanálises, portanto, podem tornar-se desatualizadas e precisam ser reprocessadas à medida que novos dados são divulgados na literatura. Recentemente, Escaned et al.,7 avaliaram a segurança do adiamento da revascularização coronariana com base na avaliação funcional invasiva (razão instantânea livre de ondas [IFI] e FFR.7 A segurança do adiamento da revascularização coronariana na população agrupada por protocolo (n = 4.486) dos estudos clínicos randomizados DEFINE -FLAIR (Avaliação de Lesão Funcional de Estenose Intermediária para Orientar a Revascularização) e iFR-SWEDEHEART (Relação Livre de Onda Instantânea versus Reserva de Fluxo Fracional em Pacientes com Angina Pectoris Estável ou Síndrome Coronariana Aguda) foi investigada. Infelizmente, este estudo não foi incluído na metanálise de Martins et al.6. Escaned et al.,7 demonstraram que, em geral, o adiamento da revascularização é igualmente seguro tanto com iFR quanto com FFF, com uma baixa taxa de MACE de cerca de 4%. A apresentação clínica com SCA foi associada a uma taxa MACE (MACE = eventos cardíacos adversos maiores, definida como o composto de morte por todas as causas, infarto do miocárdio não fatal ou revascularização não planejada em 1 ano) comparada à APE em pacientes com adiamento (5,91% vs. 3,64% em ACS e APE, respectivamente; razão de risco totalmente ajustada: 0,61 a favor de APE; IC 95%: 0,38 a 0,99; p = 0,04).
O maior risco para o adiamento da estenose baseada na fisiologia em pacientes com SCA pode refletir as diferentes condições fisiológicas daqueles com APE. A vasodilatação microcirculatória durante a hiperemia pode ser transitoriamente afetada na fase aguda da SCA, também em territórios distantes das lesões culpadas.8 Outro fator relacionado com essa maior prevalência de eventos na SCA pode ser a inflamação coronariana generalizada nesses pacientes.9 Buffon et al.,9 demonstraram uma depleção do conteúdo de mieloperoxidase de neutrófilos no sangue da grande veia cardíaca e femoral em pacientes com SCA, independentemente do local da estenose.9 Isso não estava presente em pacientes com angina estável e estenose múltipla, pacientes com angina variante e isquemia recorrente ou controles. O teor de mieloperoxidase é um índice de ativação inflamatória avançada e sua depleção em SCA pode ser traduzida como uma ativação generalizada de neutrófilos no leito vascular coronariano.
Hoje, os cardiologistas intervencionistas têm um vasto arsenal de diagnóstico a ser usado no laboratório de cateterismo como ferramenta adjunta (p.ex., FFR, ultrassonografia intravascular, tomografia de coerência óptica). A questão a ser respondida nos próximos anos é como alinhar as informações científicas atualmente disponíveis para fornecer os melhores algoritmos de decisão na seleção dos candidatos mais adequados para a revascularização do miocárdio.