Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCYNqXvr6vytjBfTL35JZDYFQS0066-782X201800160054010.5935/abc.20180211EditorialEndothelial Function and Physical ExercisePaganLuana UrbanoGomesMariana JaniniOkoshiMarina PolitiUniversidade Estadual PaulistaFaculdade de Medicina de BotucatuBotucatuSPBrazilFaculdade de Medicina de Botucatu - Universidade Estadual Paulista (UNESP), Botucatu, SP - BrazilMailing Address: Marina Politi Okoshi, Departamento de Clinica Medica - Faculdade de Medicina de Botucatu - Universidade Estadual Paulista - UNESP - Rubião Junior, S/N. Postal Code 18618-687, Botucatu, SP - Brazil. E-mail: mpoliti@fmb.unesp.br1020181114540541260920182609201827092018This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.KeywordsEndothelium, Vascular/physiopathologyNitric OxideVascular TonusCardiovascular DiseasesExercise TherapyRatsNational Council for Scientific and Technological Development308674 / 2015-4São Paulo Research Foundation2014 / 23592-32014 / 00747-1
The endothelium is considered an active and dynamic tissue with important properties such as maintenance of blood circulation, regulation of vascular tone, microvascular permeability, signaling, and vascular angiogenesis and inflammatory response.1 The endothelium allows the connection among components of the circulation and body systems. Endothelial cells produce and, depending on the stimulus received, release factors that lead to vascular smooth muscle cells contraction or relaxation.2 Vascular tone control by the endothelium is modulated by the production and release of mediators such as nitric oxide, prostacyclins, prostaglandins, thromboxane, angiotensin II, endothelin-1 and reactive oxygen species. Under physiological conditions, these factors are balanced. Imbalance in the production of substances by the endothelium leads to triggering and progression of several conditions and diseases such as ischemia, thrombosis, atherosclerosis, arterial hypertension, inflammation and tumor growth.1,2 Therefore, vascular endothelial dysfunction is an important pathophysiological factor in human diseases.3
Endothelial dysfunction is mainly characterized by changes in endothelial actions involving the reduction of vasodilation and the induction of a pro-inflammatory or prothrombotic state.3 Due to its clinical importance, endothelial dysfunction is considered an independent predictor of cardiovascular risk. In addition, it can also be observed in non-cardiovascular diseases, such as rheumatic and autoimmune diseases.2
Among the substances produced by the endothelium, nitric oxide stands out, being a potent modulator of vascular and cardiac function. Insufficient production of nitric oxide, such as in aging and in several diseases, may result in an increase in reactive oxygen species and blood pressure, and adversely affects the physical capacity and health in general.2
Physical exercises have been advocated for the promotion of health and the non-pharmacological treatment of cardiovascular diseases. Regular practice of exercises results in numerous health benefits, such as improvement in body composition, physical capacity, insulin resistance, endothelial function, arterial hypertension, antioxidant status, quality of life,4-12 and an important effect on the endothelial system. During its practice, increased blood flow and shear stress improve vascular homeostasis by reducing the production of reactive oxygen species, and increasing the availability of nitric oxide in the endothelium.13
Because endothelial function and physical exercise have an important interface with cardiovascular diseases, we consider the review of this area in articles recently published by the Arquivos Brasileiros de Cardiologia in the Basic and Experimental Research Area relevant. In this Editorial, we have commented on three articles that have been published in the last two years, and which are related to endothelial changes from physical exercise, both in healthy rats and in spontaneously hypertensive rats.
Mota et al.14 observed that a single resisted exercise session improves the endothelial function, and increases nitric oxide synthesis in both the endothelium and the smooth muscle layer of healthy rats. As a parameter of vascular reactivity, endothelium-dependent vasodilation in the mesenteric artery was evaluated. Exercise practice increased insulin-induced vasodilation. As vascular relaxation was abolished by the nitric oxide synthesis inhibitor, the methyl ester of L'NG-nitro-arginine (L-NAME), the importance of nitric oxide in the vasodilator response was enhanced. According to the authors, exercise stimulates factors that increase the production of nitric oxide, such as vascular distension, catecholamine release and intermittent hypoxia. The increase in nitric oxide production was dependent on the volume of exercise, which suggests that a greater demand of oxygen and nutrients is involved in the beneficial effects of exercise on the endothelium.
Similar results were observed in hypertensive rats.15 A single session of resisted exercise provided the activation of endothelial nitric oxide synthase (eNOS), increased acetylcholine-induced aortic relaxation, and decreased reactivity to phenylephrine. The response to phenylephrine was abolished by L-NAME. Therefore, data reinforce that, even in arterial hypertension, the improvement of the endothelial function induced by a single session of resisted exercise is associated with the increase of nitric oxide synthesis.
Beneficial results were also observed after a long period of exercise (one hour/day on treadmill, 5 days a week, 8 weeks) in healthy rats.7 Martinez et al.7 observed that exercise reduced the contractile response of the aorta to noradrenaline and increased the relaxation induced by acetylcholine. On the other hand, the accumulated exercise protocol (four periods of 15 minutes per day on treadmill, 5 times per week, 8 weeks) did not result in improvement of endothelial function. Consequently, it is believed that the beneficial effects on the induction of regulatory factors that improve endothelial function are linked to the time of exercise exposure.
These experimental studies suggest that the practice of physical exercises plays a relevant role in the treatment of endothelial dysfunction. However, additional studies are needed to establish the best type, intensity and duration of exercise, and to allow more efficient prescribing.
Acknowledgments
Funding by the National Council for Scientific and Technological Development (CNPq) (Proc. No. 308674 / 2015-4) and São Paulo Research Foundation (FAPESP) (Proc. N°. 2014 / 23592-3 and 2014 / 00747-1).
References1 Kiseleva RY, Glassman PM, Greineder CF, Hood ED, Shuvaev VV, Muzykantov VR. Targeting therapeutics to endothelium: Are we there yet? Drug Deliv Transl Res. 2018;8(4):883-902.KiselevaRYGlassmanPMGreinederCFHoodEDShuvaevVVMuzykantovVRTargeting therapeutics to endothelium: Are we there yet?Drug Deliv Transl Res2018848839022 Persson PB. The multiple functions of the endothelium: More than just wallpaper. Acta Physiol. 2015;(4)213:747-9.PerssonPBThe multiple functions of the endothelium: More than just wallpaperActa Physiol201542137477493 Rajendran P, Rengarajan T, Thangavel J, Nishigaki Y, Sakthisekaran D, Sethi G, et al. The vascular endothelium and human diseases. Int J Biol Sci. 2013;9(10):1057-69.RajendranPRengarajanTThangavelJNishigakiYSakthisekaranDSethiGThe vascular endothelium and human diseasesInt J Biol Sci2013910105710694 Rodrigues AC, Natali AJ, Cunha DNQD, Costa AJLD, Moura AG, Araújo Carneiro-Júnior M, et al. Moderate continuous aerobic exercise training improves cardiomyocyte contractility in β1 adrenergic receptor knockout mice. Arq Bras Cardiol. 2018;110(3):256-62.RodriguesACNataliAJCunhaDNQDCostaAJLDMouraAGAraújo Carneiro-JúniorMModerate continuous aerobic exercise training improves cardiomyocyte contractility in β1 adrenergic receptor knockout miceArq Bras Cardiol201811032562625 Winter SCN, Macedo RM, Francisco JC, Santos PC, Lopes APS, Meira LF, et al. Impact of a high-intensity training on ventricular function in rats after acute myocardial infarction. Arq Bras Cardiol. 2018;110(4):373-80.WinterSCNMacedoRMFranciscoJCSantosPCLopesAPSMeiraLFImpact of a high-intensity training on ventricular function in rats after acute myocardial infarctionArq Bras Cardiol201811043733806 Lemos MP, Mota GRD, Marocolo M, Sordi CC, Chriguer RS, Barbosa Neto O. Exercise training attenuates sympathetic activity and improves morphometry of splenic arterioles in spontaneously hipertensive rats. Arq Bras Cardiol. 2018;110(3):263-9.LemosMPMotaGRDMarocoloMSordiCCChriguerRSBarbosaONetoExercise training attenuates sympathetic activity and improves morphometry of splenic arterioles in spontaneously hipertensive ratsArq Bras Cardiol201811032632697 Martinez JE, Taipeiro EF, Chies AB. Effects of continuous and accumulated exercise on endothelial function in rat aorta. Arq Bras Cardiol. 2017;108(4):315-22.MartinezJETaipeiroEFChiesABEffects of continuous and accumulated exercise on endothelial function in rat aortaArq Bras Cardiol201710843153228 Gomes MFP, Borges ME, Rossi VA, Moura EOC, Medeiros A. The effect of physical resistance training on baroreflex sensitivity of hypertensive rats. Arq Bras Cardiol. 2017;108(6):539-45.GomesMFPBorgesMERossiVAMouraEOCMedeirosAThe effect of physical resistance training on baroreflex sensitivity of hypertensive ratsArq Bras Cardiol201710865395459 Gomes MJ, Martinez PF, Campos DHS, Pagan LU, Bonomo C, Lima AR, et al. Beneficial effects of physical exercise on functional capacity and skeletal muscle oxidative stress in rats with aortic stenosis-induced heart failure. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:8695716.GomesMJMartinezPFCamposDHSPaganLUBonomoCLimaARBeneficial effects of physical exercise on functional capacity and skeletal muscle oxidative stress in rats with aortic stenosis-induced heart failureOxid Med Cell Longev201620168695716869571610 Pagan LU, Damatto RL, Cezar MD, Lima AR, Bonomo C, Campos DH, et al. Long-term low intensity physical exercise attenuates heart failure development in aging spontaneously hypertensive rats. Cell Physiol Biochem. 2015;36(1):61-74.PaganLUDamattoRLCezarMDLimaARBonomoCCamposDHLong-term low intensity physical exercise attenuates heart failure development in aging spontaneously hypertensive ratsCell Physiol Biochem2015361617411 Gomes MJ, Martinez PF, Pagan LU, Damatto RL, Cezar MD, Lima AR, et al. Skeletal muscle aging: Influence of oxidative stress and physical exercise. Oncotarget. 2017;8(12):20428-40.GomesMJMartinezPFPaganLUDamattoRLCezarMDLimaARSkeletal muscle aging: Influence of oxidative stress and physical exerciseOncotarget2017812204282044012 Ghorbanzadeh V, Mohammadi M, Dariushnejad H, Abhari A, Chodari L, Mohaddes G. Cardioprotective effect of crocin combined with voluntary exercise in rat: Role of mir-126 and mir-210 in heart angiogenesis. Arq Bras Cardiol. 2017;109(1):54-62.GhorbanzadehVMohammadiMDariushnejadHAbhariAChodariLMohaddesGCardioprotective effect of crocin combined with voluntary exercise in rat: Role of mir-126 and mir-210 in heart angiogenesisArq Bras Cardiol20171091546213 Durand MJ, Gutterman DD. Exercise and vascular function: How much is too much? Can J Physiol Pharmacol. 2014;92(7):551-7.DurandMJGuttermanDDExercise and vascular function: How much is too much?Can J Physiol Pharmacol201492755155714 Mota MM, Silva TLTBD, Macedo FN, Mesquita TRR, Quintans LJJ, Santana-Filho VJ, et al. Effects of a single bout of resistance exercise in different volumes on endothelium adaptations in healthy animals. Arq Bras Cardiol. 2017;108(5):436-42.MotaMMSilvaTLTBDMacedoFNMesquitaTRRQuintansLJJSantana-FilhoVJEffects of a single bout of resistance exercise in different volumes on endothelium adaptations in healthy animalsArq Bras Cardiol2017108543644215 Faria TO, Angeli JK, Mello LGM, Pinto GC, Stefanon I, Vassallo DV, et al. A single resistance exercise session improves aortic endothelial function in hypertensive rats. Arq Bras Cardiol. 2017;108(3):228-36.FariaTOAngeliJKMelloLGMPintoGCStefanonIVassalloDVA single resistance exercise session improves aortic endothelial function in hypertensive ratsArq Bras Cardiol20171083228236Função Endotelial e Exercício FísicoPaganLuana UrbanoGomesMariana JaniniOkoshiMarina PolitiFaculdade de Medicina de Botucatu - Universidade Estadual Paulista (UNESP), Botucatu, SP - BrasilCorrespondência: Marina Politi Okoshi, Departamento de Clinica Medica - Faculdade de Medicina de Botucatu - Universidade Estadual Paulista - UNESP - Rubião Junior, S/N. CEP 18618-687, Botucatu, SP - Brasil. E-mail: mpoliti@fmb.unesp.brPalavras-chaveEndotélio Vascular/fisiopatologiaÓxido NítricoTônus VascularDoenças CardiovascularesExercícioTerapia por ExercícioRatos
O endotélio é considerado um tecido ativo e dinâmico com propriedades importantes como manutenção da circulação sanguínea, regulação do tônus vascular, permeabilidade microvascular, sinalização e angiogênese vascular e resposta inflamatória.1 O endotélio permite a conexão entre componentes da circulação e sistemas do organismo. As células endoteliais produzem e, dependendo do estímulo recebido, liberam fatores que levam à contração ou relaxamento das células do tecido muscular liso dos vasos.2 O controle do tônus vascular pelo endotélio é modulado pela produção e liberação de mediadores, como o óxido nítrico, prostaciclinas, prostaglandinas, tromboxano, angiotensina II, endotelina-1 e espécies reativas de oxigênio. Em condições fisiológicas, esses fatores encontram-se em equilíbrio. O desequilíbrio na produção de substâncias pelo endotélio causa um desencadeamento e progressão de várias condições e doenças como isquemia, trombose, aterosclerose, hipertensão arterial, inflamação e crescimento tumoral.1,2 Portanto, disfunção do endotélio vascular constitui um importante fator fisiopatológico em doenças humanas.3
A disfunção endotelial é caracterizada, principalmente, por alterações nas ações do endotélio que envolvem redução de vasodilatação e indução de estado pró-inflamatório ou pró-trombótico.3 Devida à sua importância clínica, a disfunção endotelial é considerada preditora independente de risco cardiovascular. Adicionalmente, pode ser observada também em doenças não cardiovasculares, como doenças reumáticas e autoimunes.2
Entre as substâncias produzidas pelo endotélio, uma que se destaca é o óxido nítrico, potente modulador da função vascular e cardíaca. A produção insuficiente de óxido nítrico, como ocorre no envelhecimento e em várias doenças, pode resultar em aumento de espécies reativas de oxigênio e da pressão arterial e afetar adversamente a capacidade física e a saúde em geral.2
Exercícios físicos vêm sendo preconizados para a promoção da saúde e o tratamento não farmacológico de doenças cardiovasculares. A prática regular de exercício resulta em inúmeros benefícios à saúde, tais como melhora na composição corporal, capacidade física, resistência à insulina, função endotelial, hipertensão arterial, estado antioxidante, qualidade de vida4-12 e um importante efeito no sistema endotelial. Durante sua prática, o aumento do fluxo sanguíneo e da tensão de cisalhamento (melhor conhecida como shear stress) melhora a homeostase vascular por meio de redução na produção de espécies reativas de oxigênio e aumento na disponibilidade de óxido nítrico no endotélio.13
Como função endotelial e exercício físico têm importante interface com doenças cardiovasculares, consideramos relevante a revisão dessa área em artigos recentemente publicados pelos Arquivos Brasileiros de Cardiologia na Área de Pesquisa Básica e Experimental. Neste Editorial, comentamos três artigos que foram publicados nos últimos dois anos e são relacionados a alterações endoteliais decorrentes do exercício físico, tanto em ratos saudáveis como em ratos espontaneamente hipertensos.
Mota et al.,14 observaram que uma única sessão de exercício resistido melhora a função endotelial e aumenta a síntese de óxido nítrico tanto no endotélio como na camada muscular lisa de ratos saudáveis. Como parâmetro de reatividade vascular, foi avaliada a vasodilatação dependente do endotélio na artéria mesentérica. O exercício aumentou a vasodilatação induzida por insulina. Como o relaxamento vascular foi abolido pelo inibidor da síntese de óxido nítrico, o éster metílico de L'NG-nitro-arginina (L-NAME), foi reforçada a importância do óxido nítrico na resposta vasodilatadora. De acordo com os autores, o exercício estimula fatores que aumentam a produção de óxido nítrico como distensão vascular, liberação de catecolaminas e hipóxia intermitente. O aumento na produção de óxido nítrico foi dependente do volume de exercício, o que sugere que maior demanda de oxigênio e nutrientes está envolvida nos efeitos benéficos do exercício no endotélio.
Resultados semelhantes foram observados em ratos hipertensos.15 Sessão única de exercício resistido promoveu ativação do óxido nítrico sintase endotelial (eNOS), aumento do relaxamento aórtico induzido por acetilcolina e redução da reatividade à fenilefrina. A resposta à fenilefrina foi abolida por L-NAME. Os dados reforçam, portanto, que, também na hipertensão arterial, a melhora da função endotelial induzida por única sessão de exercício resistido está associada ao aumento da síntese de óxido nítrico.
Resultados benéficos foram também verificados após longo período de exercício (uma hora/dia em esteira, 5 dias por semana, 8 semanas) em ratos saudáveis.7 Martinez et al.,7 observaram que o exercício reduziu a resposta contrátil da aorta a noradrenalina e aumentou o relaxamento induzido por acetilcolina. Por outro lado, o protocolo de exercício acumulado (quatro períodos de 15 minutos por dia em esteira, 5 vezes por semana, 8 semanas) não resultou em melhora da função endotelial. Consequentemente, acredita-se que os efeitos benéficos na indução de fatores regulatórios que melhoram a função endotelial estão ligados ao tempo de exposição ao exercício.
Esses trabalhos experimentais sugerem que a prática de exercícios físicos tem papel relevante no tratamento da disfunção endotelial. No entanto, estudos adicionais são necessários para estabelecer o melhor tipo, intensidade e duração do exercício e possibilitar prescrição mais eficiente.
Agradecimentos
Financiamento por CNPq (Proc. n. 308674/2015-4) e FAPESP (Proc. n. 2014/23592-3 e 2014/00747-1).