Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBChYbMxLKsdxgbxZ5pYpTqn4pS0066-782X2018001500394S0066-782X201800501010410.5935/abc.20180137Original ArticleEvaluation of the Bleeding Intensity of Patients Anticoagulated with Warfarin or Dabigatran Undergoing Dental ProceduresAndradeMarcus Vinicius Santos123AndradeLuciana Azevedo Prata23BispoAlan Freitas3FreitasLuana de Alencar3AndradeMilena Quadros Sampaio1FeitosaGilson Soares12Feitosa-FilhoGilson Soares12Escola Bahiana de Medicina e Saúde PúblicaSalvadorBABrazilEscola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA - BrazilEscola Bahiana de Medicina e Saúde PúblicaHospital Santa Izabel da Santa Casa de Misericórdia da BahiaSalvadorBABrazilHospital Santa Izabel da Santa Casa de Misericórdia da Bahia, Salvador, BA - BrazilCentro de Referência em Doenças Cardiovasculares - Dr. Adriano PondéSalvadorBABrazilCentro de Referência em Doenças Cardiovasculares - Dr. Adriano Pondé, Salvador, BA - BrazilMailing Address: Marcus Vinicius Santos Andrade. Hospital Santa Izabel - Diretoria de Ensino e Pesquisa - Praça Cons. Almeida Couto, 500. Postal Code 40050-410, Nazaré, Salvador, BA - Brazil. E-mail: mvandrade@cardiol.br, marcuscardio@hotmail.com
Author contributions
Conception and design of the research: Andrade MVS, Andrade LAP, Feitosa GS, Feitosa Filho GS; Acquisition of data: Andrade MVS, Andrade LAP, Bispo AF, Freitas LA; Analysis and interpretation of the data and Statistical analysis: Andrade MVS, Andrade MQS, Feitosa Filho GS; Obtaining financing and Writing of the manuscript: Andrade MVS; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Andrade MVS, Feitosa GS, Feitosa Filho GS.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
0608201809201811103394399220120182104201825042018This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.AbstractBackground:
Thrombotic disorders remain one of the leading causes of death in the Western world. Dabigatran appeared as an alternative to warfarin for anticoagulation in the treatment of atrial fibrillation (AF). The risk associated with bleeding due to its use has been documented in several randomized clinical trials, but no large study has examined in detail the risk of bleeding during dental extraction and other dental procedures involving bleeding.
Objective:
To compare the intensity of bleeding in individuals taking dabigatran or vitamin K antagonist (warfarin) and undergoing dental procedures.
Methods:
Prospective, single-center, controlled study with one single observer. Patients diagnosed with nonvalvular AF, on warfarin or dabigatran, cared for at a cardiology referral center, and requiring single or multiple dental extractions, were evaluated up to seven days post-extraction. The following outcomes were assessed: bleeding time between the beginning and the end of suture and complete hemostasis; bleeding before the procedure, after 24 hours, 48 hours, 7 days, during and after suture removal (late); p<0.05 was defined as of statistical relevance.
Results:
We evaluated 37 individuals, 25 in the warfarin group and 12 in the dabigatran group. Age, sex, weight, height, blood pressure, color, schooling, family income and comorbidities were similar between the two groups. Regarding bleeding after 24 hours of the procedure, no one in the dabigatran group had bleeding, whereas 32% in the warfarin group had documented bleeding (p = 0.028). The other variables analyzed did not differ between the groups.
Conclusions:
This study suggests that, regarding dental extraction, there is no statistically significant difference in the intensity of bleeding of patients taking dabigatran as compared to those taking warfarin. Bleeding 24 hours after the procedure was less frequent among patients on dabigatran.
Thrombotic disorders remain one of the leading causes of death in the Western world. Several treatments with anticoagulants have been used, including unfractionated heparin, low-molecular-weight heparin, fondaparinux, vitamin K antagonists (warfarin), and novel oral anticoagulants (NOACs), such as apixaban, dabigatran and rivaroxaban.1 Warfarin, the major anticoagulant, has been used for more than five decades in the United States and worldwide. Over two million people in the United States are estimated to use warfarin, with approximately 300,000 new prescriptions every year.2
Despite their proven efficacy, the clinical use of vitamin K antagonists has some drawbacks, such as food and drug interaction, variable anticoagulation response, slow onset of therapeutic effects, need for therapeutic response monitoring by use of prothrombin time (PT) and International Normalized Ratio (INR), and narrow therapeutic range.3 Based on the drawbacks of warfarin use and the low efficiency of anticoagulation rates in clinical practice, studies assessing NOACs have been planned and conducted in recent years.
The NOACs have been developed and properly assessed in phase 2 and 3 studies, which have clearly demonstrated their efficacy and safety. Some drugs are factor IIa inhibitors (thrombin inhibitor), such as dabigatran, while others are factor Xa inhibitors, such as apixaban, rivaroxaban and edoxaban. Patients with atrial fibrillation (AF) are at high risk for stroke. Although warfarin and other vitamin K antagonists are highly effective, reducing the risk of stroke in approximately two thirds of the cases, their use has the already described drawbacks. Recently, NOACs have shown to be as effective as warfarin, or even superior, in preventing stroke and systemic embolism.4
Dabigatran etexilate, an oral direct thrombin inhibitor, has a serum half-life of 12 to 17 hours and requires no INR monitoring. In the RE-LY trial,5 which proved the non-inferiority and efficacy of that NOAC as compared to warfarin, 10% of the study participants needed to undergo dental procedures.5 The RE-LY trial subgroups (dabigatran and warfarin) have shown similar periprocedural bleeding rates, with greater benefits for the dabigatran group regarding major bleedings because of the faster reversion of the drug's effect. Therefore, dabigatran has emerged as an alternative to warfarin for anticoagulation in the treatment of AF and venous thromboembolism.6 Several guidelines have validated the use of warfarin or any NOAC (class of recommendation I, level of evidence A) for patients with nonvalvular AF and indication for antithrombotic therapy; however, NOACs are not indicated to patients with mechanical prosthetic valve or hemodynamically significant mitral stenosis, because such patients have been excluded from the major studies on NOACs in AF.7
Cardiologists are often sought for guidance regarding the suspension of anticoagulants before a dental procedure, because of the concern with bleeding. In addition, dentists should be aware of the NOACs prescribed, as well as of their peculiarities, to ensure that patients receive safe and proper dental treatment.8 The risk for hemorrhagic events associated with the use of NOACs has been documented in several randomized clinical trials, but no large study has assessed specifically the risk for bleeding after a dental extraction or other dental procedure involving bleeding. Dental extraction is one of the most common surgical procedures and can cause significant bleeding. With the increasing use of direct thrombin inhibitors in clinical practice, the occurrence of bleeding and hemorrhagic complications in that context requires better assessment.9
The present study aimed at assessing the severity of bleeding associated with the use of dabigatran as compared to traditional oral anticoagulation (warfarin) in individuals undergoing dental procedures.
Methods and Sample Selection
This is a prospective single-center controlled study with one single observer. Patients diagnosed with nonvalvular AF and indication for anticoagulation, cared for at a cardiology referral center, and requiring single or multiple dental extractions were included. All patients provided written informed consent, and the study protocol was approved by the Ethics Committee in Research of the institution. The patients were followed up by a clinical cardiologist in two groups: group 1, warfarin (25); group 2, dabigatran (12).
Patients, independently of sex, aged 18 years or older, with nonvalvular AF and on an oral anticoagulant (warfarin) or NOAC (dabigatran) were selected. Those on oral dabigatran at the dose of 150mg every 12 hours received the drug from the Municipal Health Department. Dabigatran was specifically chosen because of a previously established care partnership between the Municipal Health Department and Boehringer Ingelheim's laboratories for anticoagulation of patients with nonvalvular AF. Individuals with the following characteristics were excluded: contraindication for anticoagulation; refusal to provide written informed consent; use of warfarin with an INR outside the therapeutic range (2.0 - 3.0) on the day of the dental procedure.
Before the procedure, the patients' vital data, such as systemic blood pressure and heart rate, as well as their weight and height were assessed. In addition, the patients were asked about their race (white, mixed or black), educational level and family income. Those of the warfarin group underwent blood collection to measure PT and INR before the procedure (same day) by use of hemostasis screening tests, while those of the dabigatran group took the predicted dose (150 mg every 12 hours). Patients received prophylaxis for infectious endocarditis, when indicated, in accordance with current guidelines. The dental extractions were performed according to the department's protocol for dental treatment of patients with heart diseases on anticoagulants. The local hemostatic measures comprised appropriate sutures, cellulose sponge and tranexamic acid (ground pill). All patients were prescribed dipyrone, 1 g up to every 6 hours for pain after the procedure, or, in case of allergy to dipyrone, paracetamol, 750mg up to every 6 hours.
Bleedings or hemorrhagic complications of the patients on oral anticoagulants were assessed by the surgical dentist (single observer) during and after the single or multiple dental extractions. Primary outcome was defined as bleeding time 1, between the beginning of suture and complete hemostasis. The following outcomes were also assessed: bleeding time 2 (between the end of suture and complete hemostasis), bleeding before dental extraction, bleeding during dental extraction, and bleeding 24 hours, 48 hours and 7 days after the procedure. The bleeding scale was used, and major bleedings were those from 2.1 on, as described by Iwabuchi et al. (Figure 1).10
Bleeding scale.
Data analysisStatistical analysis
The Statistical Package for Social Sciences (SPSS), version 15, was used for data analysis. Nonparametric tests were used for the analysis of continuous variables, because of the small sample size and the well-known low performance of the tests of adherence to normality in small samples. Continuous variables were described as median and interquartile range (IQR). Categorical variables were described as relative frequency and compared by use of Chi-square and Fisher exact tests. Continuous variables were compared by use of Wilcoxon test for dependent samples, while Mann-Whitney U test was used for independent samples. Statistical significance was defined as p value < 0.05.
Sample size calculation
The sample size was calculated to yield statistical power of 80% and an alpha of 5%, estimating, based on previous clinical experience, a total bleeding time around 180 ± 60 seconds for the warfarin group, and expecting a reduction of at least 60 seconds in the dabigatran group as compared to the warfarin group. Thus, the sample size calculated was 12 patients in each group. Because the inclusion of patients in the warfarin group was easy, its sample size was doubled.
ResultsClinical characteristics of the sample
From January to June 2017, 48 patients with nonvalvular AF were selected, and 11 patients who required no bloody dental procedure were excluded. This study included 37 patients, 19 (51.4%) of the female sex, ages ranging from 34 to 85 years (median, 69 years, IQR: 58-65 years). The patients had multiple comorbidities, such as hypertension (78.4%), diabetes (37.8%), and heart failure (27%). All patients were on regular medical follow-up and on regular use of the drugs prescribed by their attending physicians.
Of the patients included in the study, 25 were selected for the warfarin group and 12, for the dabigatran group (150 mg). When comparing both groups, before the intervention, no significant statistical difference was observed regarding age, sex, race, educational level, family income, systemic blood pressure, heart rate, weight, height and number of teeth to be extracted (Table 1).
Clinical characteristics of the patients studied according to the intervention group
Variable
Warfarin (n = 25)
Dabigatran (n = 12)
p Value
Age (median, IQR) - years
67 (54.5-75.5)
71 (65.5-80)
0.360
Female sex - n (%)
12 (48)
7 (58.3)
0. 556
SBP (median, IQR) - mm Hg
120 (110-140)
130 (102.5-137.5)
0.810
DBP (median, IQR) - mm Hg
80 (70-85)
80 (62.5-80)
0.432
HR (median, IQR) - bpm
76 (62.5-88)
76.5 (67.5-90.3)
0.554
Weight (median, IQR) - kg
68 (56.5-78.5)
67.5 (60-75.3)
0.810
Height (median, IQR) - m
1.61 (1.49-1.69)
1.605 (1.52-1.70)
0.810
INR (median, IQR)
2.5 (2.2-2.97)
-
-
Teeth extracted (median, IQR)
1 (1-1.5)
1 (1-1.75)
0.962
Black color (%)
10 (40)
06 (50)
0.565
Family income (up to 1 minimum wage) - n (%)
20 (80)
10 (83.3)
0.594
Educational level (incomplete secondary level) - n (%)
16 (64)
7 (58.3)
0.507
Arterial hypertension - n (%)
18 (72)
11 (91.7)
0.177
Diabetes mellitus 2 - n (%)
10 (40)
04 (33.3)
0.493
Heart failure - n (%)
07 (28)
03 (25)
0.588
Traumatic dental extraction - n (%)
05 (20)
03 (33.3)
0.311
IQR: interquartile range; bpm: beats/minute; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; HR: heart rate; INR: International Normalized Ratio. Continuous variables (expressed as median and 25th and 75th percentiles) were compared by use of Mann-Whitney U test. The categorical variables "sex" and "black skin color" were compared by use of Chi-square test. The other variables were compared by use of Fisher exact test (expected frequencies ≤ 5).
Clinical outcomes
Regarding the primary outcome, bleeding time 1 showed no statistically significant difference between the groups (median of 300 seconds for both groups). Regarding the other outcomes, such as bleeding time 2, bleeding before dental extraction, bleeding during dental extraction, bleeding 48 hours after the procedure, and the bleeding scale, no significant difference was found. However, bleeding 24 hours after the procedure was not identified in any patient in the dabigatran group, but eight patients in the warfarin group (32%) had it, resulting in a statistically significant difference (p=0.028) between the groups. No significant difference was observed in delayed bleeding, during and after suture removal. Table 2 illustrates the clinical outcomes of bleeding in both groups before and after the intervention.
Clinical outcomes of bleeding in the warfarin and dabigatran groups before and after dental extraction
Outcome
Warfarin
Dabigatran
p Value
Bleeding time 1 (median, IQR)
300 (240-390)
300 (240-360)
0.597
Bleeding time 2 (median, IQR)
0 (0-60)
0 (0-60)
0.666
Bleeding scale (median, IQR)
1 (1-2)
1 (1-1)
0.124
Bleeding before dental extraction - n (%)
24 (96)
12 (100)
0.676
Bleeding during dental extraction - n (%)
25 (100)
12 (100)
-
Bleeding after 24 hours - n (%)
8 (32)
0
0.028**
Bleeding after 48 hours - n (%)
5 (20)
0
0.122
Delayed bleeding - n (%)
5 (20)
0
0.122
Bleeding during suture removal - n (%)
8 (32)
2 (16.7)
0.285
Bleeding after suture removal - n (%)
0
0
-
p value < 0.05
(-): statistical data not available because either all or no patient had the outcome in the two groups.
Continuous outcomes (expressed as median and 25th and 75th percentiles) were compared by use of Mann-Whitney U test. Categorical outcomes were compared by use of Fisher exact test (frequencies expected ≤ 5).
Discussion
This study's results show, in individuals submitted to dental extraction, no statistically significant difference in the bleeding intensity of individuals on dabigatran as compared to those on warfarin, but suggest a lower frequency of bleeding 24 hours after the procedure in those on dabigatran.
The InterFib registry has assessed 15,174 patients with AF in 47 countries, including Brazil and South America. When analyzing the data of our region, the rate of an oral anticoagulant use was 45%, of which 44% had INR within the 2-3 therapeutic range. Thus, of the patients with AF and indication for an oral anticoagulant, only 20% were properly anticoagulated.11 There has been great controversy regarding the use of anticoagulants in planning dental treatments that involve bleeding. The major concerns about the use of NOACs in invasive dental procedures involving bleeding were the lack of a specific antidote for reversing the medicine effect and the risk of the thrombotic disease for which anticoagulation was indicated.12 In April 2017, the Brazilian Sanitary Surveillance Agency (Anvisa) approved the use of idarucizumab in Brazil to reverse anticoagulation in patients on dabigatran. Idarucizumab is a fragment of monoclonal antibody, which, upon injection into the bloodstream, neutralizes dabigatran via direct binding, preventing its anticoagulant effect. It has been widely used in the emergency setting. The results of the RE-VERSE AD study have confirmed the efficacy and safety of that drug. More recent guidelines on the reversion of the effect of NOACs recommend its use.13-15Patients on oral anticoagulants for different reasons, such as AF, need to have their risk for bleeding and complications during a dental procedure assessed. The management of individuals on warfarin who need to undergo invasive dental procedures involving bleeding and/or oral and maxillofacial surgery has been well documented in the literature and follows the recommendations of the III Brazilian Guideline on Perioperative Assessment.16 In contrast, there is no clinical trial in the literature providing specific recommendations for patients on NOACs who need to undergo dental procedures.17
A recent study on the use of dabigatran and perioperative management has recommended not to suspend that drug in patients submitted to minor procedures, such as dental cleaning, dental extraction, skin biopsy or cataract surgery, and to perform the procedure preferably 10 hours after the ingestion of the last dose to minimize the risk of bleeding.18 Another study has recommended not to interrupt NOACs in simple procedures, such as up to three dental extractions, three implantations, radicular scraping and smoothing, and alveoloplasties.19 Cohen et al.20 have reported that, for more complex periodontal surgery or more than three extractions, the medication should be suspended 48 hours before and reinitiated 24 hours after the procedure in patients with normal renal function. Breik et al.21 have suggested that dabigatran or any anticoagulant should only be interrupted before dental procedures after consultation with the patient's attending physician (clinician or cardiologist), who will assess the risk of bleeding versus the risk of thrombosis for each patient. For those on dabigatran for AF without a previous stroke, suspending the medicine 24 hours before the procedure is considered relatively safe; however, for patients with a recent history of deep venous thrombosis, pulmonary thromboembolism or embolic stroke, suspending the medicine might be risky.21
The clinician should consider that the number of patients taking NOACs is rapidly increasing and that the conflicting findings of several studies have shown that no ideal management has been established for the use of those medicines in patients who need to undergo dental procedures with a high risk for significant bleeding.22 More recent data have emphasized that there is no need to suspend dabigatran in dental extraction, and have suggested that, in cases involving the risk for major bleeding, the decision to temporarily interrupt the drug should be individualized and agreed with the attending physician.23,24
Implications
A recent survey has revealed that dentists are well informed about anticoagulation. They, however, tend to overestimate the risk of bleeding, being cautious about their treatment management, which differs in different parts of the world.25 A Brazilian systematic review has highlighted the risk of bleeding in individuals taking anticoagulants, as well as the efficacy and safety of dental interventions in that population.26 It is worth noting that the present study is pioneer in Brazil on approaching that practice in patients with nonvalvular AF, and its results should be used to foster the understanding of the magnitude of bleeding in that specific population when taking that class of drug.
Study limitations
The present study has some limitations: impossibility of being double-blind because of the lack of funding to pay for a double-dummy study, with specific placebo for the two drugs tested and their false INR for monitoring in the dabigatran group. In addition, choosing a continuous variable for primary outcome makes the analysis of subtle differences between the groups more objective, allowing a smaller sample size with statistical adequacy; however, that number is small to assess more robust and rare outcomes in this type of intervention.
Conclusions
This study suggests that, regarding dental extraction, there is no statistically significant difference in the intensity of bleeding of patients taking dabigatran as compared to those taking warfarin. Bleeding 24 hours after the procedure was less frequent among patients on dabigatran.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Marcus Vinicius Santos Andrade, from Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública / Fundação Bahiana para Desenvolvimento das Ciências (FBDC).
Ethics approval and consent to participate
This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital Santa Izabel da Santa Casa de Misericórdia da Bahia under the protocol number 1.857.480. CAAE: 61125916.10000.5520. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.
References1 Lopes RD, Al-Khatib SM, Wallentin L, Yang H, Ansell J, Bahit MC, et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to patient risk of stroke and of bleeding in atrial fibrillation: a secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2012;380(9855):1749-58. Erratum in: Lancet. 2013;381(9862):204.LopesRDAl-KhatibSMWallentinLYangHAnsellJBahitMCEfficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to patient risk of stroke and of bleeding in atrial fibrillation: a secondary analysis of a randomised controlled trialErratum in Lancet. 2013;381(9862):204Lancet20123809855174917582 Ruff CT, Braunwald E. Will warfarin ever be replaced? J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2010;15(3):210-9.RuffCTBraunwaldEWill warfarin ever be replacedJ Cardiovasc Pharmacol Ther20101532102193 Firriolo FJ, Hupp WS. Beyond warfarin: the new generation of oral anticoagulants and their implications for the management of dental patients. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012;113(4):431-41.FirrioloFJHuppWSBeyond warfarin: the new generation of oral anticoagulants and their implications for the management of dental patientsOral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol201211344314414 Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981-92.GrangerCBAlexanderJHMcMurrayJJLopesRDHylekEMHannaMARISTOTLE Committees and InvestigatorsApixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillationN Engl J Med2011365119819925 Connoly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom L, Oldgren J, Parekh A, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51. Erratum in: N Engl J Med. 2010;363(19):1877.ConnolySJEzekowitzMDYusufSEikelboomLOldgrenJParekhARE-LY Steering Committee and InvestigatorsDabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillationErratum in N Engl J Med. 2010;363(19):1877N Engl J Med200936112113911516 Healey JS, Eikelboom J, Douketis J, Wallentin L, Oldgren J, Yang S, et al; RE-LY Investigators Periprocedural bleeding and thromboembolic events with dabigatran compared with warfarin: results from the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) randomized trial. Circulation. 2012;126(3):343-8. Erratum in: Circulation. 2012;126(10):e160.HealeyJSEikelboomJDouketisJWallentinLOldgrenJYangSRE-LY InvestigatorsPeriprocedural bleeding and thromboembolic events with dabigatran compared with warfarin: results from the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) randomized trialCirculation20121263343348Erratum in: Circulation. 2012;126(10):e1607 Magalhães LP, Figueiredo MJ, Cintra FD, Saad EB, Kuniyoshi RR, Teixeira RA, et al. II Diretrizes brasileiras de fibrilação atrial. Arq Bras Cardiol. 2016;106(4 supl.2):1-22.MagalhãesLPFigueiredoMJCintraFDSaadEBKuniyoshiRRTeixeiraRAII Diretrizes brasileiras de fibrilação atrialArq Bras Cardiol20161064supl.21228 Curtin C, Hayes JM, Hayes J. Dental implications of new oral anticoagulants for atrial fibrillation. Dent Update. 2014;41(6):526-8, 530-1.CurtinCHayesJMHayesJDental implications of new oral anticoagulants for atrial fibrillationDent Update2014416526531526-8, 530-19 Davis C, Robertson C, Shivakumar S, Lee M. Implications of Dabigatran, a direct thrombin inhibitor, for oral surgery practice. J Can Dent Assoc. 2013;79:d74.DavisCRobertsonCShivakumarSLeeMImplications of Dabigatran, a direct thrombin inhibitor, for oral surgery practiceJ Can Dent Assoc201379d74d7410 Iwabuchi H, Imai Y, Asanami S, Shirakava M, Yaname GY, Ogiuchi H, et al. Evaluation of post-extraction bleeding incidence to compare patients receiving and not receiving warfarin therapy: a cross-sectional, multicentre, observational study. BMJ Open. 2014;4(12):e005777.IwabuchiHImaiYAsanamiSShirakavaMYanameGYOgiuchiHEvaluation of post-extraction bleeding incidence to compare patients receiving and not receiving warfarin therapy: a cross-sectional, multicentre, observational studyBMJ Open2014412e00577711 Oldgren J, Healey JS, Ezekowitz M, Commerford P, Avezum A, Pais P, et al; RE-LY Atrial Fibrillation Registry Investigators. Variations in cause and management of atrial fibrillation in a prospective registry of 15400 emergency department patients in 46 countries. The RE-LY Atrial Fibrillation Registry. Circulation. 2014;129(15):1568-76.OldgrenJHealeyJSEzekowitzMCommerfordPAvezumAPaisPRE-LY Atrial Fibrillation Registry InvestigatorsVariations in cause and management of atrial fibrillation in a prospective registry of 15400 emergency department patients in 46 countries. The RE-LY Atrial Fibrillation RegistryCirculation2014129151568157612 Lopez-Galindo M, Bagan JV. Apixaban and oral implications. J Clin Exp Dent. 2015;7(4):e528-34.Lopez-GalindoMBaganJVApixaban and oral implicationsJ Clin Exp Dent201574e528e53413 Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Portal Anvisa. [Acesso em 2018 mar 35]. Disponível em http://portal.anvisa.gov.br/noticias/-/asset_publisher/FXrpx9qY7FbU/content/medicamentos-para-cancer-e-bleedings-aprovados/219201/pop_up?inheritRedirect=falseAgência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA)Portal Anvisa2018 mar 15Disponível em http://portal.anvisa.gov.br/noticias/-/asset_publisher/FXrpx9qY7FbU/content/medicamentos-para-cancer-e-bleedings-aprovados/219201/pop_up?inheritRedirect=false14 Pollack CV Jr, Reilly PA, van Ryn J, Eikelboom JW, Glund S, Bernstein RA, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal - full cohort analysis. N Engl J Med. 2017;377(5):431-41.PollackCVJrReillyPAvan RynJEikelboomJWGlundSBernsteinRAIdarucizumab for dabigatran reversal - full cohort analysisN Engl J Med2017377543144115 Tomaselli GF, Mahaffey KW, Cuker A, Dobesh PP, Doherty JU, Eikelboom JW, et al. 2017 ACC Expert consensus decision pathway on management of bleeding in patients on oral anticoagulants: a report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways. J Am Coll Cardiol. 2017;70(24):3042-67.TomaselliGFMahaffeyKWCukerADobeshPPDohertyJUEikelboomJW2017 ACC Expert consensus decision pathway on management of bleeding in patients on oral anticoagulants: a report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision PathwaysJ Am Coll Cardiol201770243042306716 Gualandro DM, Yu PC, Caramelli B, Marques AC, Calderaro D, Luciana S. Fornari LS, et al. 3rd Guideline for Perioperative Cardiovascular Evaluation of the Brazilian Society of Cardiology. Arq Bras Cardiol. 2017;109(3 Suppl 1):1-104.GualandroDMYuPCCaramelliBMarquesACCalderaroDLucianaSFornariLS3rd Guideline for Perioperative Cardiovascular Evaluation of the Brazilian Society of CardiologyArq Bras Cardiol20171093Suppl 1110417 Bacci C, Maglione M, Favero L, Perini A, Di Lenarda R, Berengo M, et al. Management of dental extraction in patients undergoing anticoagulant treatment. Results from a large, multicentre, prospective, case-control study. Thromb Haemost. 2010;104(5):972-5.BacciCMaglioneMFaveroLPeriniADi LenardaRBerengoMManagement of dental extraction in patients undergoing anticoagulant treatment. Results from a large, multicentre, prospective, case-control studyThromb Haemost2010104597297518 Weitz JI, Quinlan DJ, Eikelboom JW. Periprocedural management and approach to bleeding in patients taking dabigatran. Circulation. 2012;126(20):2428-32.WeitzJIQuinlanDJEikelboomJWPeriprocedural management and approach to bleeding in patients taking dabigatranCirculation2012126202428243219 van Diermen DE, van der Waal I, Hoogstraten J. Management recommendations for invasive dental treatment in patients using oral antithrombotic medication, including novel oral anticoagulants. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2013;116(6):709-16.van DiermenDEvan der WaalIHoogstratenJManagement recommendations for invasive dental treatment in patients using oral antithrombotic medication, including novel oral anticoagulantsOral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol2013116670971620 Cohen HV, Quek SY, Subramanian G, Abbas A. New antiplatelet and anticoagulant drugs. Considerations for dental patient management. J N J Dent Assoc. 2013;84 (1):30-3.CohenHVQuekSYSubramanianGAbbasANew antiplatelet and anticoagulant drugs. Considerations for dental patient managementJ N J Dent Assoc2013841303321 Breik O, Cheng A, Sambrook P, Goss A. Protocol in managing oral surgical patients taking dabigatran. Aust Dent J. 2014;59(3):296-301.BreikOChengASambrookPGossAProtocol in managing oral surgical patients taking dabigatranAust Dent J201459329630122 Costantinides F, Rizzo R, Pascazio L, Maglione M. Managing patients taking novel oral anticoagulants (NOAs) in dentistry: a discussion paper on clinical implications. BMC Oral Health. 2016 Jan 28;16:5.CostantinidesFRizzoRPascazioLMaglioneMManaging patients taking novel oral anticoagulants (NOAs) in dentistry: a discussion paper on clinical implicationsBMC Oral Health20160128165523 Curto A, Albaladejo A, Alvarado A. Dental management of patients taking novel oral anticoagulants (NOAs): dabigatran. J Clin Exp Dent. 2017;9(2):e289-93.CurtoAAlbaladejoAAlvaradoADental management of patients taking novel oral anticoagulants (NOAs): dabigatranJ Clin Exp Dent201792e289e29324 Nathwani S, Wanis C. Novel oral anticoagulants and exodontia: the evidence. Br Dent J. 2017;222(8):623-8.NathwaniSWanisCNovel oral anticoagulants and exodontia: the evidenceBr Dent J2017222862362825 Chinnaswami R, Bagadia RK, Mohan A, Kandaswamy E, Chandrasekaran D. Dentists' knowledge, attitude and practice in treating patients taking oral antithrombotic medications - a survey. J Clin Diagn Res. 2017;11(1):ZC88-ZC91.ChinnaswamiRBagadiaRKMohanAKandaswamyEChandrasekaranDDentists' knowledge, attitude and practice in treating patients taking oral antithrombotic medications - a surveyJ Clin Diagn Res2017111ZC88ZC9126 Motta RH, Bergamaschi CC, de Andrade NK, Guimaraes CC, Ramacciato JC, Araújo JO, et al. Bleeding risk in patients using oral anticoagulants submitted to surgical procedures in dentistry: a systematic review protocol. BMJ Open. 2017;7(12):e019161.MottaRHBergamaschiCCde AndradeNKGuimaraesCCRamacciatoJCAraújoJOBleeding risk in patients using oral anticoagulants submitted to surgical procedures in dentistry: a systematic review protocolBMJ Open2017712e019161Artigo OriginalAvaliação da Intensidade de Sangramento de Procedimentos Odontológicos em Pacientes Anticoagulados com Varfarina ou DabigatranaAndradeMarcus Vinicius Santos123AndradeLuciana Azevedo Prata23BispoAlan Freitas3FreitasLuana de Alencar3AndradeMilena Quadros Sampaio1FeitosaGilson Soares12Feitosa-FilhoGilson Soares12Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA - BrasilHospital Santa Izabel da Santa Casa de Misericórdia da Bahia, Salvador, BA - BrasilCentro de Referência em Doenças Cardiovasculares - Dr. Adriano Pondé, Salvador, BA - BrasilCorrespondência: Marcus Vinicius Santos Andrade. Hospital Santa Izabel - Diretoria de Ensino e Pesquisa - Praça Cons. Almeida Couto, 500. CEP 40050-410, Nazaré, Salvador, BA - Brasil. E-mail: mvandrade@cardiol.br, marcuscardio@hotmail.com
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Andrade MVS, Andrade LAP, Feitosa GS, Feitosa Filho GS; Obtenção de dados: Andrade MVS, Andrade LAP, Bispo AF, Freitas LA; Análise e interpretação dos dados e Análise estatística: Andrade MVS, Andrade MQS, Feitosa Filho GS; Obtenção de financiamento e Redação do manuscrito: Andrade MVS; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Andrade MVS, Feitosa GS, Feitosa Filho GS.
Potencial conflito de interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
Distúrbios trombóticos permanecem como uma das principais causas de morte no mundo ocidental. A dabigatrana surgiu como alternativa à varfarina para a anticoagulação no tratamento da fibrilação atrial (FA). O risco associado a eventos hemorrágicos com a sua utilização foi documentado em vários ensaios clínicos randomizados, mas nenhum grande estudo analisou detalhadamente o risco de hemorragia durante a extração dentária e em outros procedimentos odontológicos que envolvam sangramentos.
Objetivo:
Em indivíduos submetidos a procedimentos odontológicos, avaliar a intensidade de sangramento com o uso de dabigatrana em comparação ao uso de anticoagulante oral antagonista da vitamina K (varfarina).
Métodos:
Estudo prospectivo, controlado, unicêntrico, observador único. Pacientes com diagnóstico de FA não valvar atendidos em um centro de referência em cardiologia e com indicação de anticoagulação que necessitavam de tratamento odontológico para exodontia única ou múltipla, estando em uso de varfarina ou dabigatrana e avaliados até sete dias pós-exodontia. Foram avaliados os efeitos sobre: tempo de sangramento entre o início e o fim da sutura e hemostasia completa; sangramento antes do procedimento, após 24 e 48 horas, 7 dias, durante e após a remoção da sutura (tardio), sendo considerado como estatisticamente significativo valor de p < 0,05.
Resultados:
Foram avaliados 37 indivíduos, sendo 25 no grupo varfarina e 12 no dabigatrana. Idade, sexo, peso, altura, pressão arterial, cor, escolaridade, renda familiar e comorbidades foram semelhantes nos dois grupos. Em relação ao sangramento 24 horas após o procedimento, ninguém do grupo dabigatrana apresentou sangramento, que esteve presente em 32% do grupo varfarina (p = 0,028). Não houve diferenças entre os grupos em relação às outras variáveis analisadas.
Conclusões:
Os dados deste estudo permitem sugerir que, em indivíduos submetidos a procedimento odontológico de exodontia, não há diferença estatisticamente significante na intensidade de sangramento em uso de dabigatrana em comparação ao uso de varfarina. Há uma menor frequência de sangramento 24 horas após o procedimento nos indivíduos em uso de dabigatrana.
Palavras-chave:Hemorragia/complicaçõesAnticoagulantesProcedimentos Cirúrgicos BucaisTempo de SangramentoVarfarinaDabigatranaIntrodução
Distúrbios trombóticos permanecem como uma das principais causas de morte no mundo ocidental. Vários tratamentos com anticoagulantes têm sido utilizados, incluindo heparina não fracionada, heparina de baixo peso molecular, fondaparinux, antagonistas da vitamina K (varfarina) e os novos anticoagulantes orais (NOACs), como apixabana, dabigatrana e rivaroxabana.1 Nos Estados Unidos da América (EUA) e no mundo, a varfarina é a principal droga anticoagulante utilizada há mais de cinco décadas. Estima-se que cerca de dois milhões de pessoas nos EUA estejam em uso e que aproximadamente 300.000 novas prescrições ocorram a cada ano.2
Apesar da eficácia comprovada, os antagonistas da vitamina K apresentam limitações na prática clínica, como interação medicamentosa e alimentar, ampla variabilidade na resposta à anticoagulação, início lento de efeitos terapêuticos, necessidade de monitorização da resposta terapêutica através do Tempo de Protrombina (TP) e da Razão Normalizada Internacional (RNI) e uma faixa terapêutica estreita.3 Com base nas limitações da utilização da varfarina aliada à falta de eficiência nas taxas de anticoagulação na prática clínica, estudos avaliando os NOACs foram planejados e conduzidos durante os últimos anos.
Recentemente, NOACs foram desenvolvidos e avaliados apropriadamente em estudos de fase 2 e 3, com clara demonstração de eficácia e de segurança. Alguns agentes são inibidores de fator IIa (inibidor da trombina), como dabigatrana, e outros são inibidores de fator Xa, como apixabana, rivaroxabana e edoxabana. Pacientes com fibrilação atrial (FA) estão sob elevado risco de acidente vascular cerebral (AVC). A varfarina e outros antagonistas da vitamina K são altamente eficazes, reduzindo o risco de AVC em aproximadamente dois terços dos casos; no entanto, o uso dos mesmos traz as limitações já descritas acima. Recentemente, os NOACs demonstraram ser equivalentes ou superiores à varfarina na prevenção de AVC ou embolia sistêmica.4
O etexilato de dabigatrana, um inibidor direto da trombina, administrado por via oral, tem uma meia-vida plasmática de 12 a 17 horas e não requer monitoramento da RNI. No estudo RE-LY,5 que comprovou a não inferioridade e a eficácia desse NOAC em comparação à varfarina, cerca de 10% dos pacientes que participaram do estudo precisaram realizar procedimentos dentários.5 Estudos de subgrupos do RE-LY evidenciaram taxas semelhantes de sangramento periprocedimento em ambos os grupos, com maior benefício para o grupo dabigatrana em casos de sangramentos maiores devido à rápida reversão do efeito da droga. Por tudo isso, a dabigatrana surgiu como alternativa à varfarina para a anticoagulação no tratamento da FA e do tromboembolismo venoso.6 Já está validado por diversas diretrizes que pacientes com FA não valvar com indicação de terapia antitrombótica podem utilizar a varfarina ou algum NOAC (classe de recomendação I, nível de evidência A), que todavia não está indicado em portadores de valva protética mecânica ou estenose mitral hemodinamicamente significativa, que foram excluídos dos principais estudos com os novos anticoagulantes em FA.7
É relativamente comum a procura do cardiologista com vistas a orientações atinentes à suspensão ou não do anticoagulante antes do procedimento odontológico pelo receio de sangramentos indesejáveis. Além disso, é importante que os dentistas estejam cientes da existência de novos anticoagulantes que estão sendo prescritos aos pacientes, com suas peculiaridades, para garantir que recebam tratamento dentário seguro e apropriado.8 O risco associado a eventos hemorrágicos com a sua utilização foi documentado em vários ensaios clínicos randomizados, mas nenhum grande estudo avaliou especificamente o risco de hemorragia após a extração dentária e outros procedimentos odontológicos que envolvam sangramentos. A exodontia é um dos procedimentos cirúrgicos mais comuns e pode causar hemorragia significativa. Com o aumento do uso de inibidores diretos da trombina na prática clínica, a ocorrência de sangramento e de complicações hemorrágicas nesse contexto precisa ser melhor avaliada.9
O objetivo do presente estudo foi avaliar, em indivíduos submetidos a procedimentos odontológicos, a intensidade de sangramento com o uso de dabigatrana em comparação ao uso de anticoagulante oral tradicional (varfarina).
Métodos e seleção da população
Realizamos um estudo prospectivo, controlado, unicêntrico, com observador único. Foram incluídos indivíduos com diagnóstico de FA não valvar atendidos no Centro de Referência em Doenças Cardiovasculares Dr. Adriano Pondé (CRDC), unidade da secretaria municipal de saúde da cidade do Salvador, Bahia, e sob gestão da Santa Casa de Misericórdia da Bahia/Hospital Santa Izabel, que tinham indicação de anticoagulação e necessitavam de atendimento no serviço de odontologia para exodontia única ou múltipla. Todos os pacientes assinaram termo de consentimento livre e esclarecido. O protocolo de estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa do Hospital Santa Izabel da Santa Casa de Misericórdia da Bahia. Estavam sendo acompanhados por cardiologista clínico em um dos dois grupos: grupo 1: varfarina, grupo 2: dabigatrana. Foram incluídos 25 indivíduos no grupo 1 e 12 no grupo 2.
Para este estudo, foram selecionados pacientes independentemente do sexo, com 18 anos ou mais, portadores de FA não valvar e que estivessem em uso de anticoagulante oral (varfarina) ou dos NOACs (dabigatrana). Pacientes em uso de dabigatrana na dose de 150 mg por via oral a cada 12 horas recebem gratuitamente a medicação da secretaria municipal de saúde. A escolha específica da dabigatrana ocorreu por uma atividade assistencial prévia estabelecida a partir de uma parceria entre a secretaria municipal de saúde e o laboratório Boehringer Ingelheim, para a anticoagulação de alguns pacientes com FA não valvar com esta medicação. Foram excluídos os indivíduos com contraindicação à anticoagulação, os que por algum motivo retirassem o termo de consentimento livre e esclarecido e os pacientes em uso de varfarina cuja RNI estivesse fora da faixa terapêutica (2,0 a 3,0) no dia da intervenção odontológica.
Foram avaliados antes do procedimento dados vitais, como pressão arterial sistêmica e frequência cardíaca. Foram verificados peso, altura, sendo os pacientes questionados sobre a autointitulação da raça (branco, pardo, negro), escolaridade e renda familiar. Os indivíduos em uso de varfarina foram submetidos a exame de sangue para determinação do TP e da RNI antes do procedimento (mesmo dia) através do método de coagulometria, e os do grupo dabigatrana fizeram uso normalmente da dose prevista (150mg a cada 12 horas). Todos os pacientes receberam profilaxia para endocardite infecciosa, quando indicada, de acordo com as diretrizes atuais. As exodontias foram realizadas de acordo com o protocolo da unidade para tratamento odontológico de pacientes cardiopatas em uso de anticoagulantes. Foram realizadas medidas hemostáticas locais com suturas apropriadas e utilizados esponja de celulose e ácido tranexâmico na forma de comprimido triturado. Todos receberam prescrição de dipirona, 1 g até de 6 em 6 horas em caso de dor após o procedimento, ou, em caso de alergia a dipirona, paracetamol, 750 mg até de 6 em 6 horas.
Foram avaliados sangramentos ou complicações hemorrágicas dos indivíduos em uso de anticoagulantes orais através da análise da cirurgiã-dentista (única observadora) durante e após o procedimento dentário de exodontia única ou múltipla. Foi definido como desfecho principal o tempo de sangramento 1, entre o início da sutura e a hemostasia completa. Também foram avaliados: tempo de sangramento 2 (entre o fim da sutura e a hemostasia completa), sangramento antes da exodontia, no intervalo entre o início e o final da exodontia, e sangramento 24 horas, 48 horas e 7 dias após a exodontia. Também foi aplicada escala de sangramento e foram considerados sangramentos maiores a partir de 2.1, seguindo conforme descrito em Iwabuchi et al. (Figura 1).10
Escala de sangramento.
Análise de dadosAnálise estatística
Para tabulação e análise dos dados, foi utilizado o programa Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versão 15. Devido ao pequeno tamanho amostral, os procedimentos estatísticos usados para análise das variáveis contínuas foram testes não paramétricos, uma vez que é conhecida a baixa performance dos testes de aderência à normalidade em amostras pequenas. Foram, portanto, descritas sob a forma de mediana e intervalo interquartil (IIQ). As categóricas foram descritas sob a forma de frequência relativa. Os testes Qui-quadrado (X²) e Teste Exato de Fisher foram utilizados para comparação de variáveis categóricas. Para comparação de variáveis contínuas entre amostras dependentes, foi utilizado o teste Wilcoxon; quando as amostras foram independentes foi utilizado o teste U de Mann-Whitney. Significância estatística foi definida como valor de p < 0,05.
Cálculo do tamanho amostral
A amostra foi dimensionada para conferir poder estatístico de 80% e alfa de 5%, estimando, por experiência clínica prévia, um tempo de sangramento total em torno de 180 ± 60 segundos no grupo varfarina, e esperando uma redução de pelo menos 60 segundos no grupo dabigatrana em relação ao grupo varfarina. Para tanto, o tamanho amostral calculado foi de 12 pacientes em cada grupo. Dada a facilidade de incluirmos pacientes no grupo varfarina, foi decidido dobrar seu número amostral.
ResultadosCaracterísticas clínicas da população
Entre janeiro de 2017 e junho de 2017, foram selecionados 48 pacientes com FA não valvar, sendo excluídos 11 pacientes por não necessitarem de procedimento odontológico cruento (exodontia). Para o estudo, foram incluídos 37 pacientes sendo 19 (51,4%) do sexo feminino, com idade entre 34 a 85 anos e com mediana de 69 anos e IIQ: 58-65 anos. Tratava-se de pacientes com múltiplas comorbidades, sendo a maioria hipertensos (78,4%), diabéticos (37,8%) e quase um terço apresentava insuficiência cardíaca (27%). Todos vinham em acompanhamento médico regular na unidade de saúde e em uso regular dos medicamentos prescritos pelos médicos assistentes.
Dentre os pacientes incluídos no estudo, 25 foram selecionados para o grupo varfarina e 12 para o grupo dabigatrana (150 mg). Ao comparar os dois grupos, antes da intervenção, não foram observadas diferenças estatísticas significantes em relação a idade, sexo, raça, escolaridade, renda familiar, pressão arterial sistêmica, frequência cardíaca, peso, altura e número de unidades a serem extraídas (Tabela 1).
Características clínicas dos pacientes estudados de acordo com o grupo de intervenção
Variável
Varfarina (n = 25)
Dabigatrana (n = 12)
Valor de p
Idade (mediana, IIQ) - anos
67 (54,5-75,5)
71 (65,5-80)
0,360
Sexo Feminino - n (%)
12 (48)
7 (58,3)
0, 556
PAS (mediana, IIQ) - mmHg
120 (110-140)
130 (102,5-137,5)
0,810
PAD (mediana, IIQ) - mmHg
80 (70-85)
80 (62,5-80)
0,432
FC (mediana, IIQ) - bpm
76 (62,5-88)
76,5 (67,5-90,3)
0,554
Peso (mediana, IIQ) - Kg
68 (56,5-78,5)
67,5 (60-75,3)
0,810
Altura (mediana, IIQ) - m
1,61 (1,49-1,69)
1,605 (1,52-1,70)
0,810
RNI (mediana, IIQ)
2,5 (2,2-2,97)
-
-
Unidades (exodontia) (mediana, IIQ)
1 (1-1,5)
1 (1-1,75)
0,962
Cor Negra (%)
10 (40)
06 (50)
0,565
Renda Familiar (até 1 salário mínimo) - n (%)
20 (80)
10 (83,3)
0,594
Escolaridade (1º grau incompleto) - n (%)
16 (64)
7 (58,3)
0,507
Hipertensão Arterial - n (%)
18 (72)
11 (91,7)
0,177
Diabetes mellitus 2 - n (%)
10 (40)
04 (33,3)
0,493
Insuficiência Cardíaca - n (%)
07 (28)
03 (25)
0,588
Exodontia traumática - n (%)
05 (20)
03 (33,3)
0,311
IIQ: intervalo interquartil; bpm: batimentos/minuto; mmHg: milímetros de mercúrio; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; FC: frequência cardíaca; RNI: Razão Normalizada Internacional. Variáveis contínuas (expressas em mediana e percentis 25 e 75) foram comparadas por teste U de Mann-Whitney. As variáveis categóricas "sexo" e "cor negra" foram comparadas através do teste do Qui-Quadrado (X2). As demais foram comparadas pelo teste exato de Fisher (frequências esperadas ≤ 5).
Desfechos clínicos
Em relação ao desfecho primário, não houve diferença estatisticamente significante em relação ao tempo de sangramento 1 (mediana de 300 segundos para ambos os grupos). No que diz respeito aos outros desfechos, como tempo de sangramento 2, sangramento antes da exodontia, no intervalo entre o início e o final da exodontia, sangramento após 48 horas da exodontia e na escala de sangramento, não foram encontradas diferenças significativas. Já quanto ao sangramento após 24 horas do procedimento, nenhum paciente do grupo dabigatrana apresentou sangramento, enquanto 8 (32%) apresentaram no grupo varfarina, resultando numa diferença estatisticamente significativa (p = 0,028) entre os grupos. Não houve diferenças significativas em relação a sangramento tardio, na remoção da sutura e pós remoção da sutura. A Tabela 2 ilustra os desfechos clínicos de sangramentos de ambos os grupos antes e após o período de intervenção.
Desfechos clínicos de sangramento dos grupos varfarina e dabigatrana antes e após a exodontia
Desfecho
Varfarina
Dabigatrana
Valor de p
Tempo de sangramento 1 (mediana, IIQ)
300 (240-390)
300 (240-360)
0,597
Tempo de sangramento 2 (mediana, IIQ)
0 (0-60)
0 (0-60)
0,666
Escala de sangramento (mediana, IIQ)
1 (1-2)
1 (1-1)
0,124
Sangramento antes da exodontia - n (%)
24 (96)
12 (100)
0,676
Sangramento no início e final da exodontia - n (%)
25 (100)
12 (100)
-
Sangramento após 24h - n (%)
8 (32)
0
0,028**
Sangramento após 48h - n (%)
5 (20)
0
0,122
Sangramento tardio - n (%)
5 (20)
0
0,122
Sangramento na remoção da sutura - n (%)
8 (32)
2 (16,7)
0,285
Sangramento após a remoção da sutura - n (%)
0
0
-
valor de p < 0,05
(-): estatística não existente pois todos os pacientes ou nenhum paciente apresentou o desfecho, nos dois grupos.
Desfechos contínuos (expressos em mediana e percentis 25 e 75) foram comparados por teste U de Mann-Whitney. Os desfechos categóricos foram comparados pelo teste exato de Fisher (frequências esperadas ≤ 5).
Discussão
Os resultados deste estudo indicam que, em indivíduos submetidos a procedimento odontológico de exodontia, não há diferença estatisticamente significativa na intensidade de sangramento em uso de dabigatrana em comparação ao uso de varfarina, e sugere também uma menor frequência de sangramento 24 horas após o procedimento nos indivíduos em uso de dabigatrana.
O registro InterFib avaliou 15.174 pacientes portadores de FA em 47 países, incluindo América do Sul e Brasil. Quando analisados os dados da nossa região, a taxa de utilização de anticoagulante oral foi de 45%, e desses, apenas 44% apresentavam RNI na faixa terapêutica 2-3. Portanto, dos pacientes com FA com indicação para uso de anticoagulante oral, apenas 20% se apresentavam adequadamente anticoagulados.11 Durante anos tem havido grande controvérsia em relação à utilização de anticoagulantes no planejamento de tratamentos dentários que implicam em sangramento. As principais preocupações sobre a utilização dos NOACs em procedimentos odontológicos invasivos que cursam com sangramentos eram a falta de um antídoto específico para reversão da ação medicamentosa e o risco da doença trombótica para a qual foi indicada a anticoagulação.12 Em abril de 2017, a Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) aprovou o uso do idarucizumabe no Brasil para reversão da anticoagulação em pacientes em uso de dabigatrana. Idarucizumabe é um fragmento de anticorpo monoclonal que, ao ser injetado na circulação, neutraliza a dabigatrana através de uma ligação direta, impedindo a sua ação anticoagulante e tem sido amplamente utilizado em emergências. Os resultados do estudo RE-VERSE AD confirmaram de vez a eficácia e segurança do agente. Diretrizes mais recentes sobre a reversão dos NOACs inclusive já recomendam seu uso.13-15 Pacientes odontológicos que fazem uso de anticoagulante oral por diversos motivos, inclusive por FA, necessitam ser avaliados quanto ao risco de sangramento e complicações durante o procedimento a ser realizado. O tratamento de indivíduos recebendo varfarina que requerem procedimentos dentários invasivos que envolvam sangramentos e/ou cirurgia oral e maxilo-facial está bem documentado na literatura e segue a recomendação da III Diretriz de Avaliação Peroperatória Brasileira.16 Em contraste, não há nenhum ensaio clínico na literatura que ofereça recomendações específicas para os pacientes em uso dos NOACs e que necessitem se submeter a procedimentos odontológicos.17
Recente estudo envolvendo o uso de dabigatrana e o manejo peroperatório recomenda a não suspensão da medicação em pacientes submetidos a procedimentos menores, como limpeza dental, exodontia, biópsia de pele ou cirurgia de catarata, e que sejam realizados preferencialmente após 10 horas da ingestão da última dose para minimizar o risco de sangramento.18 Outra observação considera segura a realização de até três extrações, três implantes, raspagem e alisamento radicular e alveoloplastias sem a retirada dos NOACs.19 Cohen et al.,20 consideram que caso seja uma cirurgia periodontal maior ou mais que três extrações, a medicação deverá ser suspensa 48 horas antes e reiniciada 24 horas após em pacientes com função renal normal. Breik et al.,21 sugerem que a suspensão da dabigatrana ou qualquer anticoagulante antes de procedimentos odontológicos só deve ser feita após consulta do médico assistente do paciente (clínico geral ou cardiologista), que irá avaliar o risco de sangramento versus o risco de trombose em cada paciente. Para os pacientes em uso de dabigatrana para FA sem uma história prévia de AVC, parar a medicação 24 horas antes é considerado relativamente seguro, porém, para pacientes com história recente de trombose venosa profunda, tromboembolismo pulmonar ou AVC embólico, pode ser perigoso suspender o medicamento.21
O clínico deve levar em consideração que o número de pacientes que fazem uso dos NOACs está aumentando rapidamente e que os achados conflitantes entre os diversos estudos demonstram que ainda não há um manejo ideal estabelecido para o uso desses nessa população que necessita ser submetida a procedimentos odontológicos com alto risco de sangramento mais importante.22 Dados mais atuais de literatura reforçam a necessidade da não suspensão da dabigatrana em procedimentos de exodontia e sugerem que, em casos que envolvam a chance de maior sangramento, a conduta de interrupção temporária da droga deverá ser individualizada e em comum acordo com o médico assistente.23,24
Implicações
Recente pesquisa revelou que os profissionais dentistas estão bem informados sobre o tema da anticoagulação. No entanto, tendem a superestimar o risco de sangramento, sendo cautelosos em sua abordagem de tratamento, existindo condutas diversas por parte dos odontólogos em várias partes do mundo.25 Revisão sistemática brasileira ressalta os dados compilados sobre o risco de sangramento em indivíduos em uso de anticoagulantes e a eficácia e a segurança das intervenções odontológicas nessa população.26 O presente estudo deve ser ressaltado como pioneiro no nosso meio na abordagem dessa prática nos pacientes com FA não valvar, devendo seus resultados ser utilizados como estímulo ao entendimento da magnitude do sangramento dessa classe de drogas nessa população específica.
Limitações
O presente estudo tem algumas limitações: a impossibilidade de ter sido duplo-cego deveu-se à ausência de financiamento que possibilitasse custear um estudo double dummy, com um placebo específico para cada um dos dois fármacos testados e suas falsas RNI para controle no grupo dabigatrana. Além disso, a escolha de uma variável contínua como desfecho primário torna mais objetiva a análise de diferenças sutis entre os dois grupos, permitindo menor tamanho amostral com adequação estatística, porém torna esse número pequeno para avaliar desfechos mais robustos e raros nesse tipo de intervenção.
Conclusões
Os dados deste estudo permitem sugerir que em indivíduos submetidos a procedimento odontológico de exodontia, não há diferença estatisticamente significante na intensidade de sangramento em uso de dabigatrana em comparação ao uso de varfarina. Há uma menor frequência de sangramento 24 horas após o procedimento nos indivíduos em uso de dabigatrana.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Marcus Vinicius Santos Andrade pela Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública/Fundação Bahiana para Desenvolvimento das Ciências (FBDC).
Aprovação ética e consentimento informado
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Santa Izabel da Santa Casa de Misericórdia da Bahia sob o número de protocolo 1.857.480. CAAE: 61125916.10000.5520. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.