Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC s8JbkRBPM7DQqd48KxdWhbj S0066-782X2018001500364 S0066-782X2018005010103 10.5935/abc.20180131 Original Article Obstructive Sleep Apnea is Common and Associated with Heart Remodeling in Patients with Chagas Disease Medeiros Carolina de Araújo 1 2 Secundo Isaac Vieira 1 Silveira Carlos Antônio da Mota 1 Castilho José Maria del 1 Albuquerque Afonso Luiz Tavares de 1 Martins Sílvia Marinho 2 Oliveira Wilson de Júnior 2 Lorenzi-Filho Geraldo 3 Drager Luciano F. 3 Pedrosa Rodrigo Pinto 1 Universidade de Pernambuco Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco Laboratório do Sono Recife PE Brazil Laboratório do Sono e Coração do Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco (PROCAPE) da Universidade de Pernambuco, Recife, PE - Brazil Universidade de Pernambuco Ambulatório de Doença de Chagas e insuficiência Cardíaca Recife PE Brazil Ambulatório de Doença de Chagas e insuficiência Cardíaca - PROCAPE da Universidade de Pernambuco, Recife, PE - Brazil Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas Recife PE Brazil Instituto do Coração (InCor) - Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), São Paulo, SP - Brazil Mailing Address: Rodrigo Pinto Pedrosa. Rua dos Palmares, SN. Postal Code 50100-060, Santo Amaro, Recife, PE - Brasil. E-mail: rppedrosa@terra.com.br

Author contributions

Conception and design of the research: Medeiros CA, Oliveira Júnior W, Pedrosa RP; Acquisition of data: Medeiros CA, Secundo IV, Martins SM, Pedrosa RP; Analysis and interpretation of the data: Medeiros CA, Secundo IV, Silveira CAM, del Castilho JM, Albuquerque ALT, Martins SM, Pedrosa RP; Statistical analysis: Pedrosa RP; Writing of the manuscript: Medeiros CA, Martins SM, Lorenzi-Filho G, Pedrosa RP; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Oliveira Júnior W.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 06 08 2018 09 2018 111 03 364 372 11 03 2018 09 05 2018 09 05 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Chagas Disease (CD) is an important cause of morbimortality due to heart failure and malignant arrhythmias worldwide, especially in Latin America.

 Objective:

To investigate the association of obstructive sleep apnea (OSA) with heart remodeling and cardiac arrhythmias in patients CD.

 Methods:

Consecutive patients with CD, aged between 30 to 65 years old were enrolled. Participants underwent clinical evaluation, sleep study, 24-hour Holter monitoring, echocardiogram and ambulatory blood pressure monitoring.

 Results:

We evaluated 135 patients [age: 56 (45-62) years; 30% men; BMI: 26 ± 4 kg/m2, Chagas cardiomyopathy: 70%]. Moderate to severe OSA (apnea-hypopnea index, AHI, ≥ 15 events/h) was present in 21% of the patients. OSA was not associated with arrhythmias in this population. As compared to patients with mild or no OSA, patients with moderate to severe OSA had higher frequency of hypertension (79% vs. 72% vs. 44%, p < 0.01) higher nocturnal systolic blood pressure: 119 ± 17 vs. 113 ± 13 vs. 110 ± 11 mmHg, p = 0.01; larger left atrial diameter [37 (33-42) vs. 35 (33-39) vs. 33 (30-36) mm, p < 0.01]; and a greater proportion of left ventricular dysfunction [LVEF < 50% (39% vs. 28% vs. 11%), p < 0.01], respectively. Predictor of left atrial dimension was Log10 (AHI) (b = 3.86, 95% CI: 1.91 to 5.81; p < 0.01). Predictors of ventricular dysfunction were AHI > 15 events/h (OR = 3.61, 95% CI: 1.31 - 9.98; p = 0.01), systolic blood pressure (OR = 1.06, 95% CI: 1.02 - 1.10; p < 0.01) and male gender (OR = 3.24, 95% CI: 1.31 - 8.01; p = 0.01).

 Conclusions:

OSA is independently associated with atrial and ventricular remodeling in patients with CD.

 Keywords: Chagas Disease Sleep Apnea, Obstructive Ventricular Remodeling Arrhythmias, Cardiac Introduction

Chagas disease (CD) is the third most common parasitic infection, after malaria and schistosomiasis, affecting about 7 to 8 million people worldwide.1 CD is caused by the protozoan Trypanosoma cruzi, transmitted to humans by insects (Triatominae), blood transfusion, organ and tissue transplantation, oral contamination or congenital transmission.2The epidemiological profile of the disease has been modified in recent decades, due to migratory flows,2thus also generating attention in non-endemic countries such as the United States, Canada, Spain, Italy and Japan.3,4

Chagas cardiomyopathy is the most common form of nonischemic cardiomyopathy and one of the leading causes of complications and death in Latin America.5 Approximately one third of patients with CD develop Chagas cardiomyopathy3 characterized by ventricular arrhythmias, cardiac blockages, alterations in cardiac proteins with heart remodeling, heart failure and sudden death. Heart failure due to CD worsens patient prognosis, when compared with other cardiomyopathies.6 In addition to the myriad of characteristics involved in CD, it is important to consider potential comorbidities that may have a negative impact on patients' health.

Obstructive sleep apnea (OSA) is the most frequent respiratory disturbance in the overall population and is associated with heart remodeling and arrhythmias in patients without7,8 and with comorbidities, including heart failure.6 However, whether this association exists in patients with CD is unknown. We hypothesized that OSA is independently associated with cardiac arrhythmias and heart remodeling in patients with CD.

 Methods Subjects

Consecutive patients with CD (with two positive blood tests-immunofluorescence and ELISA), aged between 30 and 65 years old were recruited from a specialized outpatient service from August 2013 to August 2014. Chagas cardiomyopathy was diagnosed in patients with serological evidence of antibodies to T. cruzi and evidence of Chagas heart disease who may or may not have cardiac symptoms (such as dyspnea, edema, and chest pain). The indeterminate form of CD was diagnosed in patients with serological and/or parasitological evidence of T. cruzi infection who lacked symptoms, physical signs, electrocardiographic abnormalities and any radiographic evidence (on chest radiography, barium-contrast esophageal, or colon radiography) of cardiac or gastrointestinal involvement.9 Patients with cardiac pacemakers, manifest or suspected coronary disease; decompensated heart failure requiring hospital admission, predominant central sleep apnea (>50% of events scored as central), or renal disease (serum creatinine >2mg/dL), as well as those with a previous stroke were excluded.

Patients were invited to undergo the sleep study in the week after they underwent all examinations, including echocardiography, Ambulatory Blood Pressure Monitoring (ABPM) and 24-hour Holter monitoring as described below.

 Sleep Study

All patients underwent portable sleep monitoring in the sleep laboratory using a validated device (Embletta Gold, PDS; Medcare, Reykjavik, Iceland)10 to evaluate oxygen saturation, body position, nasal flow measurements (pressure cannula), and respiratory effort measurements using two respiratory inductance plethysmography belts. All exams were scored by an experienced physician. Apnea was defined as total absence (>90%) and hypopneas as a decrease (>30%) in nasal flow for ≥ 10 seconds, followed by a 4% desaturation (in hypopneas), respectively.11 The apnea-hypopnea index (AHI) was calculated by dividing the total number of apnea and hypopnea events by the total hours in bed.11,12

Mild OSA was defined by an AHI between 5 and 14.9 events/h and moderate to severe OSA was considered when the AHI was ≥ 15 events/h. The oxygen desaturation index (ODI) was calculated as the total number of desaturations, divided by the total time in bed.

Excessive daytime sleepiness was evaluated using the Epworth Sleepiness Scale. A total score > 10 was considered excessive daytime somnolence.13

Office blood pressure

Blood pressure (BP) was measured after 5 min of rest using standard protocols.14 The average of two readings was obtained at 5 min intervals with an automatic digital sphygmomanometer (Omron BP742).

 Ambulatory Blood Pressure Monitoring (ABPM)

All participants underwent blood pressure monitoring for 24 hours, using SpaceLabs equipment (model 90207; SpaceLabs, Redmond, WA). The BP reading was taken every 10 minutes during the day and every 20 minutes at night, using an appropriate cuff placed on the non-dominant arm. Participants were instructed to perform their ordinary daily activities and not to move their arm during the ongoing measurement. Activity, bedtime, and time on awakening from sleep were recorded by participants in diaries.15 The normal BP dip was defined separately for systolic and diastolic BP as a ≥ 10% reduction in BP during sleep compared with the awake period. Nondipping was defined as a decrease of < 10%.

 Holter monitoring

Holter monitoring (Cardios®, Cardio Systems, São Paulo, Brazil) was performed in all patients for 24 hours. The following characteristics of the ECG were analyzed: baseline heart rhythm, heart rate, ventricular and atrial arrhythmias, and breaks. The complexities of the arrhythmias were described as follows: isolated, paired, or tachycardia.16 Patients were instructed to keep a diary with their symptoms during the exam. The Holter analysis was performed by an experienced observer, who was blinded to the presence or absence of OSA.

 Echocardiogram

A transthoracic echocardiogram was performed using a Philips IE33 S5-1 device. Conventional M-mode echocardiography was used to measure cavity dimensions (diastolic and systolic diameters, wall thickness, and aorta and left atrial size).17 Left atrial volumes were indexed by body surface area according to the American Society of Echocardiography.18 Using two-dimensional echocardiography, segmental and global contractility were assessed, and the left ventricular ejection fraction (LVEF) was calculated using Simpson's formula. Ventricular dysfunction was considered when LVEF <50%.18Left ventricular longitudinal strain with speckle-tracking was calculated and values below -16% were considered abnormal.19 The Echocardiographic evaluation was performed by the same experienced observer, who was blinded to the presence or absence of OSA.

 Statistical analysis

Normality distribution was evaluated with the Kolmogorov-Smirnov test.

For the categorical variables, the Chi-square test of Pearson was used. Quantitative variables with a normal distribution were presented as mean and standard deviation and the ANOVA test was used, whereas the variables without normal distribution were presented as median and percentiles (P25; P75) and the Kruskal-Wallis was used, with Bonferroni post-hoc test, when appropriate.

A multiple linear regression analysis was performed to evaluate independent predictors of left atrial dimensions. The independent variables of the left atrial dimensions were age, 24-hour systolic BP, body mass index (BMI), and AIH. Due to the non-normality of the AHI, a log-transformed version of this variable was used in the multivariate model. To analyze the predictors of ventricular dysfunction, a multiple logistic regression analysis was performed with the following variables: age, BMI, male gender, 24-hour systolic BP, diabetes mellitus diagnosis, AHI ≥15 events/h, ODI, and saturation < 90%. The data were analyzed with SPSS 21.0 statistical software (IBM Corporation) and a value of p < 0.05 was considered significant.

 Results

We consecutively evaluated 287 patients with CD (41 [30%] with the indeterminate form of the disease and 94 [70%] with Chagas cardiomyopathy). Most of the exclusions were due to the presence of cardiac pacemakers (Figure 1). One patient had a predominance of central sleep apnea and was also excluded, resulting in a final sample of 135 patients (Figure 1).

Diagrama de fluxo do paciente.

The frequency of OSA in patients with CD was 58%. Mild OSA was diagnosed in 50 patients (37%) and moderate-to-severe OSA (IAH ≥ 15 events/h) in 28 patients (21%). None of the participants had a previous OSA diagnosis. Patients with moderate-to-severe OSA had larger neck and waist circumferences, a higher frequency of high blood pressure and a higher percentage of them were on diuretics, b-blockers and ACE inhibitors, as well as AT1 inhibitors compared to patients with mild and no OSA, respectively (Table 1).There was no difference in the degree of sleepiness (Epworth Sleepiness Scale) between the groups (Table 1). The demographics and clinical characteristics according with the absence or presence of OSA are described in Table 1.

Anthropometrics and clinical characteristics
Total n = 135 No OSA n = 57 Mild OSA n = 50 Mod/Severe OSA n = 28 p
Age, years 56 (45-62) 48 (42-58) 59 (55-63) 61 (51-63) < 0.001*
Male, n (%) 40 (30) 15 (26) 15 (30) 10 (36) 0.67†
BMI, kg/m2 26.3 ± 4.2 24.7 ± 3.9 27.4 ± 3.9 27.6 ± 4.5 0.001¥
Neck circumference, cm 35 (33-38) 34 (32-36) 36 (33-39) 38 (34-39) 0.02†
Waist, cm 92 (83-96) 87 (79-92) 96 (89-102) 96 (91-104) < 0.001*
Caucasians, n (%) 43 (32) 19 (33) 16 (32%) 8 (29%) 0.86†
Diabetes mellitus, n (%) 17 (13) 5 (9) 7 (14) 5 (18) 0.46†
Hypertension, n (%) 83 (62) 25 (44) 36 (72) 22 (79) 0.001†
Office Systolic BP, mmHg 131 ± 22 128 ± 20 135 ± 22 133 ± 26 0.27¥
Office Diastolic BP, mmHg 81 ± 11 83 ± 11 81 ± 12 78 ± 11 0.14¥
Use of antihypertensive drugs, n 1 (0-2) 1 (0-2) 2 (1-2) 2 (0-3) 0.001†
Diuretics, n (%) 54 (40) 13 (23%) 26 (52%) 15 (54%) < 0.001†
ACE inhibitors / AT1 inhibitors n (%) 76 (56) 23 (30%) 35 (46%) 14 (24%) < 0.001†
B-blockers, n (%) 57 (42) 17 (30%) 25 (50%) 13 (54%) 0.04†
Spironolactone, n (%) 14 (10) 5 (9%) 5 (10%) 4 (14%) 0.73†
Epworth sleepiness scale, Score, n (%) 9.8 ± 4.9 9.3 ± 5.2 10.2 ± 5.2 10.1 ± 3.8 0.57¥

Values are mean (±SD). Variables with skewed distribution presented as median (interquartile range). Abbreviations: BMI body mass index; BP: blood pressure.

Test of Kruskal-Wallis;

Chi-square test of Pearson;

Anova test.

Overall, there were no clinically significant differences in supraventricular and ventricular arrhythmia frequencies across the three groups. However, there was a greater proportion of supraventricular paired in patients with moderate-to-severe OSA, compared with patients with mild and no OSA (50% vs 40% and 23%; p = 0.03), respectively. (Table 2)

Holter evaluation - Distribution of atrial and ventricular arrhythmias
Variable Total n = 135 No OSA n = 57 Mild OSA n = 50 Mod/Severe OSA n = 28 p
HR Minimum (b.p.m) 50 (45-55) 50 (45-56) 50 (45-56) 52 (46-54) 0.97*
HR Average (b.p.m) 71 (65-77) 71 (66-79) 71 (65-74) 71 (62-75) 0.82*
HR Maximum (b.p.m) 113 (105-25) 118 (109-132) 112 (103-121) 109 (98-121) 0.045*
Total awake ventricular (%) 94 (70) 39 (68) 37 (74) 18 (64) 0.65†
Total sleep ventricular (%) 95 (70) 36 (63) 40 (80) 19 (68) 0.16†
Isolated ventricular arrhythmias (%) 107 (79) 44 (77) 40 (80) 23 (82) 0.86†
Ventricular bigeminy (%) 38 (79) 14 (25) 14 (28) 10 (36) 0.56†
Ventricular paired (%) 50 (37) 18 (32) 19 (38) 13 (46) 0.41†
Non-sustained ventricular tachycardia 27 (20) 10 (18) 10 (20) 7 (25) 0.72†
Total awake supraventricular 115 (85) 47 (83) 42 (84) 26 (93) 0.43†
Total sleep supraventricular 118 (87) 48 (84) 44 (88) 26 (93) 0.52†
Isolated supraventricular tachycardia (%) 124 (92) 51 (90) 48 (96) 25 (89) 0.40†
Supraventricular paired (%) 47 (35) 13 (23) 20 (40) 14 (50) 0.03†
Non-sustained supraventricular tachycardia (%) 27 (20) 10 (18) 10 (20) 7 (25) 0.26†
Chronic atrial fibrillation (%) 1 (0.7) 0 1 (2) 0 0.43†
Paroxysmal atrial fibrillation (%) 1 (0.7) 0 0 1 (3.6) 0.15†
Right bundle-branch block (%) 62 (46) 23 (46) 23 (54) 9 (41) 0.59†

HR: Heart Rate;

Test of Kruskal-Wallis;

Chi-square test of Pearson.

Patients with moderate-to-severe OSA had increased nocturnal blood pressure (119 ± 17 vs. 113 ± 13 and 110 ± 11 mmHg; p = 0.01) compared to patients with mild and no OSA, respectively (Table 3). The aorta size, left ventricular systolic and diastolic diameters, septum and posterior wall thickness were similar between groups. Left atrial diameter [37 (33-42) vs. 35 (33-39) and 33 (30-36) mm, p < 0.01(Figure 2) and volume [66(54-95)vs. 46(39-65) and 42(35-56) mL/m2, p < 0.001] were larger in patients with moderate-to-severe OSA, compared with mild and no OSA groups, respectively(Table 3).

Echocardiography, Ambulatory Blood Pressure Monitoring and sleep study characteristics
Variable Total n = 135 No OSA n = 57 Mild OSA n = 50 Mod/Severe OSA n = 28 p
Echocardiography
LVFE (%) 60 (51-65) 61 (57-66) 59 (47-65) 57 (43-63) 0.09*
LA volume index (mL/m2)* 29 (23-38) 27 (21-33) 30 (23-38) 37 (51-55) < 0.001*
Aorta (mm) 30 (28-33) 30 (28-32) 30 (29-34) 30 (27-34) 0.21*
LV diastolic dimension (mm) 52 (49-58) 51 (48-55) 53 (49-58) 56 (50-61) 0.24*
LV systolic dimension (mm) 34 (30-41) 32 (30-37) 34 (30-40) 39 (30-48) 0.14*
Septum (mm) 8.0 (8.0-9.0) 8.0 (7.5-9.0) 8.0 (8.0-9.0) 8.0 (8.0-9.8) 0.10*
Posterior wall thickness (mm) 8.0 (7.0-9.0) 8.0 (7.0-9.0) 8.0 (8.0-9.0) 8.0 (8.0-9.0) 0.27*
LV longitudinal strain (%)** -17 (-20/-13) -19 (-21/-15) -17 (-20/-12) -16 (-19/-13) 0.04*
ABPM
Systolic BP awake, mmHg 121 ± 12 118 ± 12 121 ± 12 123 ± 14 0.22¥
Diastolic BP awake, mmHg 74 ± 8 76 ± 8 73 ± 8 73 ± 9 0.34¥
Systolic BP Sleep, mmHg 113 ± 14 110 ± 11 113 ± 13 119 ± 17 0.01¥
Diastolic BP sleep, mmHg 67 ± 9 67 ± 8 66 ± 9 69 ± 9 0.41¥
Systolic non-dipping, % 78 75 79 89 0.29†
Diastolic non-dipping, % 48 40 41 75 < 0.01†
Sleep variables
AHI. Events/hour 5.8 (2.7-11.9) 2.4 (1.6-3.3) 7.2 (5.8-10.0) 20.3 (16.7-29.1) < 0.001¥
Mean SaO2, % 96 (95-97) 97 (94-97) 96 (94-97) 95 (94-97) < 0.001*
Lowest SaO2, % 88 (83-92) 92 (89-94) 86 (83-89) 83 (79-87) < 0.001*
Desaturation index. Number/hour 5.5 (2.2-12.8) 2.1 (0.9-3.4) 7.5 (4.9-10.4) 19.0 (5.9-26.5) < 0.001*
SaO2 < 90. % of night time 0 (0-3) 0 (0-0) 1 (0-4) 2 (1-5) < 0.001*

Values are mean (±SD). Variables with skewed distribution presented as median (interquartile range). Abbreviations: LVFE: left ventricular ejection fraction; LA: left atrial; LV: left ventricular; ABPM: ambulatory blood pressure measurement; BP: blood pressure; AHI: apnoea-hypopnoea index; SaO2: arterial oxyhemoglobin saturation.

Data from 103 patients.

Test of Kruskal-Wallis;

Chi-square test of Pearson;

Anova test.

Diâmetro do átrio esquerdo em pacientes com doença de Chagas. AOS: apneia obstrutiva do sono. Teste de Kruskal-Wallis, com post-hoc de Bonferroni.

These findings were significant when the whole study population was analyzed, as well as in the subgroup of patients with Chagas cardiomyopathy, but not in patients from the indeterminate group. Left ventricular longitudinal strain was lower in patients with moderate-to-severe OSA compared with patients with mild and no OSA -16(-19/-13)% vs. -17(-20/-12)% and -19 (-21/-15)%, p = 0.04. The prevalence of ventricular dysfunction [LVEF < 50% (39% vs 28% and 11%), p < 0.01] was also higher in the group with moderate-to-severe OSA than in participants with mild or no OSA (Figure 3). This higher prevalence was also observed in the subgroup of patients with Chagas cardiomyopathy.

Freqüência de Apneia Obstrutiva do Sono em Pacientes com Doença de Chagas. AOS: Apneia Obstrutiva do Sono; IAH: índice de apneia-hipopneia; e/h: eventos por hora. Teste de Kruskal-Wallis.

The only predictor of left atrial dimension in the multivariate analysis was Log10 (AHI) (b = 3.86, 95% CI: 1.91 to 5.81; p < 0.01) in the whole population (Table 4), as well as in the subgroup with Chagas cardiomyopathy.

Univariate and multiple linear regression predictors of left atrial dimension
Univariate Multivariate
Variable (β) p (β) CI p
Age (Years) 0.05 0.36
24h Systolic BP (mmHg) -0.03 0.46
BMI. kg/m2 0.32 0.01 0.16 -0.01 to 0.44 0.06
Log10AHI (events/hour) 3.86 < 0.001 3.86 1.91 to 5.81 < 0.01

BP: blood pressure; BMI: body mass index; AHI: Apnoea-hypopnoea; CI: Confidence interval

The independent predictors of the presence of ventricular dysfunction were AHI (≥ 15 events/h) (OR = 3.61, 95% C.I.:1.31 to 9.98; p = 0.01), systolic blood pressure (OR = 1.06, 95% C.I.: 1.02 - 1.10; p =< 0.01) and male gender (OR = 3.24, 95% C.I.: 1.31 - 8.01; p = 0.01) (Table 5).

Logistic regression to assess predictors of ventricular dysfunction
Univariate Multivariate
Variable p OR CI p
Age (years) 0.49
BMI. kg/m2 0.09
Male % 0.01 3.24 1.31 - 8.01 0.01
24h Systolic BP (mmHg) 0.01 1.06 1.02 - 1.10 < 0.01
DM 0.95
AHI (≥ 15 events per hour) 0.02 3.61 1.31 - 9.98 0.01
Desaturation index. number/hour 0.25
SaO2 < 90%. % of night time 0.21

BMI: body mass index; BP: blood pressure; DM: Diabetes mellitus; AHI: apnoea-hypopnoea; OR: odds ratio; CI: Confidence interval.

 Discussion

To the best of our knowledge, this is the first study that evaluated OSA in consecutive patients with CD. We found a high frequency of moderate to severe OSA in patients with CD (21%). None of the participants had a previous diagnosis of OSA, which suggests a low awareness of the disease in this population. Patients with moderate to severe OSA were more hypertensive, used more antihypertensive drugs and had increased nocturnal blood pressure. In addition, moderate to severe OSA was independently associated with cardiac remodeling parameters, including larger left atrium dimension and a higher prevalence of ventricular dysfunction, especially in the subgroup of patients with Chagas cardiomyopathy. Taken together, our study emphasizes the concept that OSA may contribute to a poor prognosis in patients with CD.

OSA is a prevalent condition in patients with cardiovascular disease,20 and our study confirms its high frequency in patients with CD. Particular characteristics of studied OSA patients deserves some comments: First, the presence of higher BMI and neck circumference in patients with moderate to severe OSA as compared to patients with mild or no OSA denotes a typical phenotype of the disease (Table1). However, the lack of excessive daytime sleepiness, a characteristic of OSA patients from the overall population referred to sleep laboratories may explain the low awareness of OSA in patients with cardiovascular disease.21 This finding is in line with other populations with cardiovascular diseases, including heart failure22 and hypertrophic cardiomyopathy.23 The low prevalence of central sleep apnea in our sample is in contrast with a previous study that evaluated sleep disorders in patients with heart failure (LVEF < 45%), including CD. Silva et al.24 included 24 patients with CD, of which only 12% had OSA, but 44% of whom had Cheyne-Stokes respiration. The median LVEF of our sample was within the normal range (60%) and the majority of our sample did not have heart failure. Moreover, we excluded patients with decompensated heart failure from our study, which may explain the different frequencies.

OSA is recognized as being a cause of hypertension.25 In our sample, hypertension was more frequent in the group with moderate to severe OSA and this group used more antihypertensive drugs. However, only systolic BP during sleep was higher in patients with moderate-to-severe OSA. This finding may be related to the fact that the study took place in a reference center for cardiology, where most patients are being properly treated for hypertension. The relatively low frequency of atrial and ventricular arrhythmias in our study may be also explained by the exclusion of more severe cases of CD cardiomyopathy.

Our study demonstrated that in patients with CD, OSA is independently associated with left atrial enlargement. This finding is consistent with other OSA populations7,23,26 Rossi et al.27 conducted a meta-analysis of 1,157 patients who took part in 18 heart failure studies, and concluded that left atrial enlargement was associated with a worse prognosis, regardless of age, functional class, ejection fraction or diastolic function pattern,28 reinforcing the importance of our findings. In our study, moderate to severe OSA was also associated with a lower left ventricular longitudinal strain and a four-fold higher proportion of ventricular dysfunction than patients with no OSA. This finding is consonant with an earlier study that evaluated patients referred to a sleep laboratory and may impact negatively on mortality.6,29

There are several mechanisms that can contribute to cardiac remodeling in OSA patients30 One possible explanation for the heart remodeling in our study may be partially explained by the increased frequency of hypertension and higher nocturnal systolic blood pressure, as well as increased frequency of abnormal blood pressure dip in the moderate to severe OSA group. Taken together, the increased hypertension burden may increase arterial stiffness and left ventricular afterload, contributing to these abnormalities.7 Moreover, inspiratory efforts during the apneas generate negative intrathoracic pressure, which leads to an increase in the left ventricular afterload and a decrease in the left ventricular preload, which in turn cause a reduction in the ejection volume and may induce left atrial enlargement, as demonstrated in our study. Intermittent hypoxia may also influence cardiac contractility, directly or indirectly, thereby reducing cardiac output.22 OSA induces hypoxia, hypercapnia and sleep arousals, thus promoting an increase in sympathetic activity and hence, in blood pressure.31 Long-term exposure to high sympathetic nerve activity can induce hypertrophy and apoptosis of the cardiac myocytes32 and thereby cause left ventricular dysfunction. These adverse hemodynamic effects may be more pronounced in individuals with heart failure,33 as shown in our subgroup with Chagas cardiomyopathy compared with patients with the indeterminate form.

The major strength of the present study is that it is the largest and one of the only cohorts evaluating the association between sleep apnea in patients with CD. The recruitment of consecutive patients with well-characterized CD not referred to a sleep laboratory may generalizes the findings of our study, as does the use of gold-standard techniques to assess blood pressure (ABPM) and respiratory effort (inductance plethysmography belts).11 The study has some potential limitations. A portable sleep monitor that does not measure sleep duration was used. Thus, measurements of the AHI were taken based on the total recording time and not on the total length of sleep, although this device has already been validated against full polysomnography.34 Furthermore, our findings are derived from a cross-sectional study and we cannot infer causality, but only an independent association between OSA and heart remodeling. The fact that we could not demonstrate the same atrial and ventricular remodeling findings in the subgroup of patients with the indeterminate form of CD could be due to the small number of patients in this category. Moreover, the absence of increased incidence of arrhythmias in OSA patients in this study should be analyzed with caution, as 24 h Holter monitoring could not detect intermittent arrhythmias. New studies with technologies that analyze long periods of time are warranted.

 Conclusion

OSA is common and independently associated with atrial and ventricular remodeling in patients with CD. The improvement in OSA recognition and treatment may contribute to reducing the morbidity attributed to CD.

Sources of Funding

This study was funded by FACEPE and CNPq.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Carolina de Araújo Medeiros, from Programa de Pós Graduação em Ciências da Saúde da Universidade de Pernambuco (UPE).

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Complexo Hospitalar - Hospital Universitário Oswaldo Cruz - PROCAPE - Universidade de Pernambuco/UPE under approval the protocol ZAAE - 16127213.7.0000.5192, report number: 358162. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

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Obstructive sleep apnea is common and independently associated with atrial fibrillation in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Chest. 2010;137(5):1078-84. Pedrosa RP Drager LF Genta PR Amaro AC Antunes MO Matsumoto AY Obstructive sleep apnea is common and independently associated with atrial fibrillation in patients with hypertrophic cardiomyopathy Chest 2010 137 5 1078 1084 24 Silva RS, Figueiredo AC, Mady C, Lorenzi-Filho G. Breathing disorders in congestive heart failure?: gender, etiology and mortality. Braz J Med Biol Res. 2008;41(3):215-22. Silva RS Figueiredo AC Mady C Lorenzi-Filho G Breathing disorders in congestive heart failure: gender, etiology and mortality Braz J Med Biol Res 2008 41 3 215 222 25 Pedrosa RP, Drager LF, Gonzaga CC, Sousa MG, de Paula LK, Amaro AC, et al. Obstructive sleep apnea: the most common secondary cause of hypertension associated with resistant hypertension. Hypertension. 2011;58(5):811-7. 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Alchanatis M Tourkohoriti G Kosmas EN Panoutsopoulos G Kakouros S Papadima K Evidence for left ventricular dysfunction in patients with obstructive sleep apnoea syndrome Eur Respir J 2002 20 5 1239 1245 30 Floras JS. Sleep apnea and cardiovascular risk. J Cardiol. 2014;63(1):3-8. Floras JS Sleep apnea and cardiovascular risk J Cardiol 2014 63 1 3 8 31 Bradley TD, Floras JS. Sleep apnea and heart failure: Part II: central sleep apnea. Circulation. 2003;107(13):1822-6. Bradley TD Floras JS Sleep apnea and heart failure: Part II: central sleep apnea Circulation 2003 107 13 1822 1826 32 Bradley TD, Floras JS. Sleep apnea and heart failure: Part I: obstructive sleep apnea. Circulation. 2003;107(12):1671-8. Bradley TD Floras JS Sleep apnea and heart failure: Part I: obstructive sleep apnea Circulation 2003 107 12 1671 1678 33 Bradley TD, Hall MJ, Ando S, Floras JS. Hemodynamic effects of simulated obstructive apneas in humans with and without heart failure. Chest. 2001;119(6):1827-35. Bradley TD Hall MJ Ando S Floras JS Hemodynamic effects of simulated obstructive apneas in humans with and without heart failure Chest 2001 119 6 1827 1835 34 Ng SS, Chan TO, To KW, Ngai J, Tung A, Ko FW, et al. Validation of Embletta portable diagnostic system for identifying patients with suspected obstructive sleep apnoea syndrome (OSAS). Respirology. 2010;15(2):336-42. Ng SS Chan TO To KW Ngai J Tung A Ko FW Validation of Embletta portable diagnostic system for identifying patients with suspected obstructive sleep apnoea syndrome (OSAS) Respirology 2010 15 2 336 342 Artigo Original Apneia Obstrutiva do Sono é Comum e está Associada à Remodelação Cardíaca em Pacientes com Doença de Chagas Medeiros Carolina de Araújo 1 2 Secundo Isaac Vieira 1 Silveira Carlos Antônio da Mota 1 Castilho José Maria del 1 Albuquerque Afonso Luiz Tavares de 1 Martins Sílvia Marinho 2 Oliveira Wilson de Júnior 2 Lorenzi-Filho Geraldo 3 Drager Luciano F. 3 Pedrosa Rodrigo Pinto 1 Laboratório do Sono e Coração do Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco (PROCAPE) da Universidade de Pernambuco, Recife, PE - Brasil Ambulatório de Doença de Chagas e insuficiência Cardíaca - PROCAPE da Universidade de Pernambuco, Recife, PE - Brasil Instituto do Coração (InCor) - Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), São Paulo, SP - Brasil Correspondência: Rodrigo Pinto Pedrosa. Rua dos Palmares, SN. CEP 50100-060, Santo Amaro, Recife, PE - Brasil. E-mail: rppedrosa@terra.com.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Medeiros CA, Oliveira Júnior W, Pedrosa RP; Obtenção de dados: Medeiros CA, Secundo IV, Martins SM, Pedrosa RP; Análise e interpretação dos dados: Medeiros CA, Secundo IV, Silveira CAM, del Castilho JM, Albuquerque ALT, Martins SM, Drager LF, Pedrosa RP; Análise estatística: Pedrosa RP; Redação do manuscrito: Medeiros CA, Martins SM, Lorenzi-Filho G, Drager LF, Pedrosa RP; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Oliveira Júnior W.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

A doença de Chagas (DC) é uma causa importante de morbimortalidade por insuficiência cardíaca e arritmias malignas em todo o mundo, especialmente na América Latina.

 Objetivo:

Investigar a associação entre apneia obstrutiva do sono (AOS) com remodelação cardíaca e arritmias cardíacas em pacientes com DC.

 Métodos:

Foram incluídos pacientes consecutivos com DC, com idade entre 30 e 65 anos. Os participantes foram submetidos à avaliação clínica, estudo do sono, Holter de 24 horas, ecocardiograma e monitorização ambulatorial da pressão arterial.

 Resultados:

Foram avaliados 135 pacientes [idade: 56 (45-62) anos; 30% homens; IMC: 26 ± 4 kg/m2, cardiomiopatia chagásica: 70%]. AOS moderada a grave (índice de apneia-hipopneia, IAH, ≥ 15 eventos/h) estava presente em 21% dos pacientes. AOS não estava associada a arritmias nessa população. Em comparação com pacientes com AOS leve ou ausente, pacientes com AOS moderada a grave apresentaram maior frequência de hipertensão (79% vs. 72% vs. 44%, p < 0,01) e pressão arterial sistólica noturna mais alta: 119 ± 17 vs. 113 ± 13 vs. 110 ± 11 mmHg, p = 0,01; diâmetro do átrio esquerdo maior [37 (33‑42) vs. 35 (33-39) vs. 33 (30-36) mm, p < 0,01]; e maior proporção de disfunção ventricular esquerda [FEVE < 50% (39% vs. 28% vs. 11%), p < 0,01], respectivamente. O preditor de dimensão do átrio esquerdo foi Log10 (IAH) (β = 3,86, IC 95%: 1,91 a 5,81; p < 0,01). Os preditores de disfunção ventricular foram IAH >15 eventos/h (OR = 3,61, IC 95%: 1,31 - 9,98; p = 0,01), pressão arterial sistólica (OR = 1,06, IC95%: 1,02 - 1,10; p < 0,01) e sexo masculino (OR = 3,24, IC 95%: 1,31 - 8,01; p = 0,01).

 Conclusões:

A AOS está independentemente associada à remodelação atrial e ventricular em pacientes com DC.

 Palavras-chave: Doença de Chagas Apneia Obstrutiva do Sono Remodelação Ventricular Arritmias Cardíacas Introdução

A doença de Chagas (DC) é a terceira infecção parasitária mais comum, após malária e esquistossomose, afetando cerca de 7 a 8 milhões de pessoas em todo o mundo.1 A DC é causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, transmitido aos seres humanos por insetos (Triatominae), transfusão de sangue, transplante de órgãos e tecidos, contaminação oral ou transmissão congênita.2 O perfil epidemiológico da doença tem mudado nas últimas décadas devido aos fluxos migratórios,2 assim causando alerta em países não endêmicos, como Estados Unidos, Canadá, Espanha, Itália e Japão.3,4

A cardiomiopatia chagásica é a forma mais comum de cardiomiopatia não isquêmica e uma das principais causas de complicações e morte na América Latina.5 Aproximadamente um terço dos pacientes com DC desenvolve cardiomiopatia chagásica3 caracterizada por arritmias ventriculares, bloqueios cardíacos, alterações em proteínas cardíacas com remodelação cardíaca, insuficiência cardíaca e morte súbita. A insuficiência cardíaca por DC piora o prognóstico do paciente, quando comparado com outras cardiomiopatias.6 Além das diversas características envolvidas na DC, é importante considerar comorbidades potenciais que podem ter impacto negativo na saúde dos pacientes.

A apneia obstrutiva do sono (AOS) é o distúrbio respiratório mais frequente na população geral e está associada à remodelação cardíaca e arritmias em pacientes sem7,8 e com comorbidades, incluindo insuficiência cardíaca.6 Entretanto, não se sabe se essa associação existe em pacientes com DC. Nossa hipótese é que a AOS está independentemente associada a arritmias cardíacas e remodelação cardíaca em pacientes com DC.

 Métodos Amostra

Pacientes consecutivos com DC (com dois exames de sangue positivos - imunofluorescência e ELISA), com idade entre 30 e 65 anos, foram recrutados em um serviço ambulatorial especializado de agosto de 2013 a agosto de 2014. A cardiomiopatia chagásica foi diagnosticada em pacientes com evidência sorológica de anticorpos ao T. cruzi e evidências de cardiopatia chagásica que podiam ou não apresentar sintomas cardíacos (como dispneia, edema e dor torácica). A forma indeterminada de DC foi diagnosticada em pacientes com evidência sorológica e/ou parasitológica de infecção por T. cruzi que não apresentavam sintomas, sinais físicos, anormalidades eletrocardiográficas e qualquer evidência radiográfica (em radiografia de tórax, contraste de bário esofágico ou radiografias de cólon) de envolvimento cardíaco ou gastrointestinal.9 Foram excluídos pacientes com marcapasso cardíaco, doença coronariana manifesta ou suspeitada; insuficiência cardíaca descompensada com necessidade de internação hospitalar, predominância de apneia central do sono (>50% dos eventos marcados como centrais), ou doença renal (creatinina sérica > 2 mg/dL) e acidente vascular cerebral prévio.

Os pacientes foram convidados a participar do estudo do sono na semana após a realização de todos os exames, incluindo ecocardiografia, Monitoração Ambulatorial da Pressão Arterial (MAPA) e Holter de 24 horas, conforme descrito a seguir.

 Estudo do sono

Todos os pacientes foram submetidos à monitoração portátil do sono no laboratório de sono utilizando um dispositivo validado (Embletta Gold, PDS; Medcare, Reykjavík, Islândia)10 para avaliar a saturação de oxigênio, a posição do corpo, as medidas do fluxo nasal (cânula de pressão) e as medidas de esforço respiratório utilizando duas cintas de pletismografia respiratória por indutância. Todos os exames foram avaliados por um médico experiente. A apneia foi definida como ausência total (> 90%) e a hipopneia como diminuição (> 30%) no fluxo nasal por ≥ 10 segundos, seguido por uma dessaturação de 4% (em hipopneias), respectivamente.11 O índice de apneia-hipopneia (IAH) foi calculado dividindo-se o número total de apneias e hipopneias pelo total de horas no leito.11,12

AOS leve foi definida para um IAH entre 5 e 14.9 eventos/hora, e AOS moderada a grave para um IAH ≥ 15 eventos/hora. O índice de dessaturação de oxigênio (IDO) foi calculado como o número total de dessaturações dividido pelo tempo total no leito.

A sonolência diurna excessiva foi avaliada pela escala de sonolência de Epworth. Um escore total > 10 foi considerado como sonolência diurna excessiva.13

Pressão arterial no consultório

A pressão arterial (PA) foi medida após 5 minutos de repouso, utilizando protocolos padronizados.14 A média de duas leituras foi obtida com intervalo de 5 minutos utilizando um esfigmomanômetro digital automático (Omron BP742).

 Monitoração Ambulatorial da Pressão Arterial (MAPA)

Todos os participantes foram submetidos a monitorização da pressão arterial por 24 horas, utilizando o equipamento SpaceLabs (modelo 90207; SpaceLabs, Redmond, WA). A leitura da PA foi realizada a cada 10 minutos durante o dia e a cada 20 minutos à noite, utilizando-se um manguito apropriado no braço não dominante. Os participantes foram instruídos a realizar suas atividades diárias normais e a não movimentar o braço durante a mensuração em curso. As atividades, o horário de dormir e horário de despertar foram registrados pelos participantes em diários.15 O descenso normal da PA foi definido separadamente para a PA sistólica e diastólica como uma redução ≥ 10% na PA durante o sono em comparação com o período de vigília. A ausência de descenso foi definida como uma diminuição < 10%.

 Monitoração por Holter

A Monitoração por Holter (Cardios®, Cardio Systems, São Paulo, Brasil) foi realizada em todos os pacientes por 24 horas. As seguintes características do ECG foram analisadas: ritmo cardíaco basal, freqüência cardíaca, arritmias ventriculares e atriais e interrupções. As complexidades das arritmias foram descritas da seguinte forma: isolada, pareada ou taquicardia.16 Os pacientes foram instruídos a manter um diário com seus sintomas durante o exame. A análise de Holter foi realizada por um observador experiente, cegado quanto à presença ou ausência de AOS.

 Ecocardiograma

Um ecocardiograma transtorácico foi realizado utilizando um dispositivo Philips IE33 S5-1. Utilizou-se a ecocardiografia Modo-M (convencional) para medir as dimensões das cavidades cardíacas (diâmetros diastólico e sistólico, espessura das paredes e tamanho da aorta e do átrio esquerdo).17 Os volumes atriais esquerdos foram indexados pela área de superfície corporal de acordo com a American Society of Echocardiography.18 Utilizando o ecocardiograma bidimensional, a contratilidade segmentar e global foram avaliadas, e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi calculada através da fórmula de Simpson. A disfunção ventricular foi considerada quando a FEVE < 50%.18 Foi calculado o strain longitudinal ventricular esquerdo com speckle-tracking e valores abaixo de -16% foram considerados anormais.19 A avaliação ecocardiográfica foi realizada pelo mesmo observador experiente, cegado para presença ou ausência de OSA.

 Análise Estatística

A distribuição de normalidade foi avaliada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. Para as variáveis categóricas, foi utilizado o teste qui-quadrado de Pearson. As variáveis quantitativas com distribuição normal foram apresentadas como média e desvio padrão, sendo utilizado o teste ANOVA, enquanto as variáveis sem distribuição normal foram apresentadas como mediana e percentis (P25; P75), utilizando o teste de Kruskal-Wallis com o teste post-hoc de Bonferroni quando apropriado.

Foi realizada uma análise por regressão linear múltipla para avaliar os preditores independentes das dimensões do átrio esquerdo. As variáveis independentes das dimensões do átrio esquerdo foram idade, pressão arterial sistólica de 24 horas, índice de massa corporal (IMC) e IAH. Devido à não normalidade do IAH, utilizamos uma versão log-transformada dessa variável no modelo multivariado. Para analisar os preditores de disfunção ventricular, foi realizada uma análise por regressão logística múltipla com as seguintes variáveis: idade, IMC, sexo masculino, PA sistólica de 24h, diagnóstico de diabetes mellitus, IAH ≥ 15 eventos/hora, IDO e saturação < 90%. Os dados foram analisados com o software estatístico SPSS 21.0 (IBM Corporation), e um valor de p < 0,05 foi considerado significativo.

 Resultados

Foram avaliados 287 pacientes, consecutivamente, com DC (41 [30%] com a forma indeterminada e 94 [70%] com cardiomiopatia chagásica). A maioria das exclusões deveu-se à presença de marcapassos cardíacos (Figura 1). Um paciente tinha predominância de apneia central do sono e também foi excluído, resultando em uma amostra final de 135 pacientes (Figura 1).

Diagrama de fluxo do paciente.

A frequência de AOS em pacientes com DC foi de 58%. A AOS leve foi diagnosticada em 50 pacientes (37%) e a AOS moderada a grave (IAH ≥ 15 eventos/h) em 28 pacientes (21%). Nenhum dos participantes tinha um diagnóstico prévio de AOS. Pacientes com AOS moderada a grave apresentaram maiores circunferências de pescoço e cintura, maior frequência de hipertensão e maior percentual de uso de diuréticos, betabloqueadores e inibidores de ECA, bem como do receptor AT1, quando comparados com pacientes com AOS leve ou sem AOS, respectivamente (Tabela 1). Não houve diferença no grau de sonolência (Epworth Sleepiness Scale) entre os grupos (Tabela 1). As características demográficas e clínicas de acordo com a ausência ou presença da AOS estão descritas na Tabela 1.

Dados antropométricos e características clínicas
Total n = 135 Sem AOS n = 57 AOS leve n = 50 AOS moderada/grave n = 28 p
Idade, Anos 56 (45-62) 48 (42-58) 59 (55-63) 61 (51-63) < 0,001*
Sexo masculino, n (%) 40 (30) 15 (26) 15 (30) 10 (36) 0,67†
BMI, kg/m2 26,3 ± 4,2 24,7 ± 3,9 27,4 ± 3,9 27,6 ± 4,5 0,001¥
Circunferência do pescoço, cm 35 (33-38) 34 (32-36) 36 (33-39) 38 (34-39) 0,02†
Cintura, cm 92 (83-96) 87 (79-92) 96 (89-102) 96 (91-104) < 0,001*
Caucasianos, n (%) 43 (32) 19 (33) 16 (32%) 8 (29%) 0,86†
Diabetes mellitus, n (%) 17 (13) 5 (9) 7 (14) 5 (18) 0,46†
Hipertensão, n (%) 83 (62) 25 (44) 36 (72) 22 (79) 0,001†
PA Sistólica no consultório, mmHg 131 ± 22 128 ± 20 135 ± 22 133 ± 26 0,27¥
PA Diastólica no consultório, mmHg 81 ± 11 83 ± 11 81 ± 12 78 ± 11 0,14¥
Uso de medicamentos anti-hipertensivos, n 1 (0-2) 1 (0-2) 2 (1-2) 2 (0-3) 0,001†
Diuréticos, n (%) 54 (40) 13 (23%) 26 (52%) 15 (54%) < 0,001†
Inibidores de ECA/inibidores de AT1 n (%) 76 (56) 23 (30%) 35 (46%) 14 (24%) < 0,001†
Beta-bloqueadores, n (%) 57 (42) 17 (30%) 25 (50%) 13 (54%) 0,04†
Espironolactona, n (%) 14 (10) 5 (9%) 5 (10%) 4 (14%) 0,73†
Escala de Sonolência de Epworth, n (%) 9,8 ± 4,9 9,3 ± 5,2 10,2 ± 5,2 10,1 ± 3,8 0,57¥

Os valores são apresentados como média (±DP). Variáveis com distribuição assimétrica são apresentadas como mediana (intervalo interquartílico). IMC: índice de massa corporal; PA: pressão arterial.

Teste de Kruskal-Wallis;

Teste qui-quadrado de Pearson;

Teste Anova.

No geral, não houve diferenças clinicamente significantes nas frequências de arritmias ventriculares e supraventriculares entre os três grupos. No entanto, houve uma proporção maior de supraventriculares emparelhadas em pacientes com AOS moderada a grave, em comparação com pacientes com AOS leve e ausente (50% vs. 40% e 23%; p = 0,03), respectivamente. (Tabela 2)

Avaliação de Holter - Distribuição das arritmias atriais e ventriculares
Variável Total n = 135 Sem AOS n = 57 AOS leve n = 50 AOS moderada/grave n = 28 p
FC mínima (b.p.m) 50 (45-55) 50 (45-56) 50 (45-56) 52 (46-54) 0,97*
FC média (b.p.m) 71 (65-77) 71 (66-79) 71 (65-74) 71 (62-75) 0,82*
FC máxima (b.p.m) 113 (105-25) 118 (109-132) 112 (103-121) 109 (98-121) 0,045*
Ventricular total na vigília (%) 94 (70) 39 (68) 37 (74) 18 (64) 0,65†
Ventricular total durante o sono (%) 95 (70) 36 (63) 40 (80) 19 (68) 0,16†
Arritmias ventriculares isoladas (%) 107 (79) 44 (77) 40 (80) 23 (82) 0,86†
Bigeminismo ventricular (%) 38 (79) 14 (25) 14 (28) 10 (36) 0,56†
Ventricular pareada (%) 50 (37) 18 (32) 19 (38) 13 (46) 0,41†
Taquicardia ventricular não-sustentada 27 (20) 10 (18) 10 (20) 7 (25) 0,72†
Supraventricular total na vigília 115 (85) 47 (83) 42 (84) 26 (93) 0,43†
Supraventricular total durante o sono 118 (87) 48 (84) 44 (88) 26 (93) 0,52†
Taquicardia supraventricular isolada (%) 124 (92) 51 (90) 48 (96) 25 (89) 0,40†
Supraventricular pareada (%) 47 (35) 13 (23) 20 (40) 14 (50) 0,03†
Taquicardia supraventricular não sustentada (%) 27 (20) 10 (18) 10 (20) 7 (25) 0,26†
Fibrilação atrial crônica (%) 1 (0,7) 0 1 (2) 0 0,43†
Fibrilação atrial paroxística (%) 1 (0,7) 0 0 1 (3,6) 0,15†
Bloqueio de ramo direito (%) 62 (46) 23 (46) 23 (54) 9 (41) 0,59†

FC: frequência cardíaca;

Teste de Kruskal-Wallis;

Teste qui-quadrado de Pearson

Pacientes com AOS moderada a grave apresentaram pressão arterial noturna aumentada (119 ± 17 vs. 113 ± 13 e 110 ± 11 mmHg; p = 0,01) em comparação com pacientes com AOS leve e ausente, respectivamente (Tabela 3). O tamanho da aorta, os diâmetros sistólico e diastólico do ventrículo esquerdo, espessura do septo e parede posterior foram semelhantes entre os grupos. O diâmetro [37 (33-42) vs. 35 (33-39) e 33 (30-36) mm, p < 0,01 (Figura 2) e volume do átrio esquerdo [66 (54-95) vs. 46 (39-65) e 42 (35-56) mL/m2, p < 0,001] foram maiores em pacientes com AOS moderada a grave, em comparação com os grupos com AOS leve e ausente, respectivamente (Tabela 3).

Ecocardiografia, Monitoração Ambulatorial da Pressão Arterial e características do estudo do sono
Variável Total n = 135 Sem AOS n = 57 AOS leve n = 50 AOS Moderada/Grave n = 28 p
Ecocardiografia
FEVE (%) 60 (51-65) 61 (57-66) 59 (47-65) 57 (43-63) 0,09*
Volume do AE indexado (mL/m2)* 29 (23-38) 27 (21-33) 30 (23-38) 37 (51-55) < 0,001*
Aorta (mm) 30 (28-33) 30 (28-32) 30 (29-34) 30 (27-34) 0,21*
Dimensão diastólica do VE (mm) 52 (49-58) 51 (48-55) 53 (49-58) 56 (50-61) 0,24*
Dimensão sistólica do VE (mm) 34 (30-41) 32 (30-37) 34 (30-40) 39 (30-48) 0,14*
Septo (mm) 8,0 (8,0-9,0) 8,0 (7,5-9,0) 8,0 (8,0-9,0) 8,0 (8,0-9,8) 0,10*
Espessura da parede posterior (mm) 8,0 (7,0-9,0) 8,0 (7,0-9,0) 8,0 (8,0-9,0) 8,0 (8,0-9,0) 0,27*
Strain longitudinal do VE (%)* * -17 (-20/-13) -19 (-21/-15) -17 (-20/-12) -16 (-19/-13) 0,04*
MAPA
PA sistólica na vigília, mmHg 121 ± 12 118 ± 12 121 ± 12 123 ± 14 0,22¥
PA diastólica na vigília, mmHg 74 ± 8 76 ± 8 73 ± 8 73 ± 9 0,34¥
PA sistólica durante o sono, mmHg 113 ± 14 110 ± 11 113 ± 13 119 ± 17 0,01¥
PA diastólica durante o sono, mmHg 67 ± 9 67 ± 8 66 ± 9 69 ± 9 0,41¥
Sem descenso da PA sistólica, % 78 75 79 89 0,29†
Sem descenso da PA diastólica, % 48 40 41 75 < 0,01†
Variáveis do sono
IAH. Eventos/hora 5,8 (2,7-11,9) 2,4 (1,6-3,3) 7,2 (5,8-10,0) 20,3 (16,7-29,1) < 0,001¥
SaO2 média, % 96 (95-97) 97 (94-97) 96 (94-97) 95 (94-97) < 0,001*
SaO2 mínima, % 88 (83-92) 92 (89-94) 86 (83-89) 83 (79-87) < 0,001*
Índice de dessaturação. Número/hora 5,5 (2,2-12,8) 2,1 (0,9-3,4) 7,5 (4,9-10,4) 19,0 (5,9-26,5) < 0,001*
SaO2 < 90. % do período noturno 0 (0-3) 0 (0-0) 1 (0-4) 2 (1-5) < 0,001*

Os valores são apresentados como média (±DP). Variáveis com distribuição assimétrica são apresentadas como mediana (intervalo interquartílico). Abreviações: FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; AE: Átrio esquerdo; VE: ventrículo esquerdo; MAPA: Monitoração Ambulatorial da Pressão Arterial; PA: pressão arterial; IAH: índice de apneia-hipopneia; SaO2: saturação arterial de oxihemoglobina. Dados de 103 pacientes

Teste de Kruskal-Wallis;

Teste qui-quadrado de Pearson;

Teste Anova.

Diâmetro do átrio esquerdo em pacientes com doença de Chagas. AOS: apneia obstrutiva do sono. Teste de Kruskal-Wallis, com post-hoc de Bonferroni.

Esses achados foram significantes quando toda a população do estudo foi analisada, bem como no subgrupo de pacientes com cardiomiopatia chagásica, mas não em pacientes do grupo indeterminado. O strain longitudinal do ventrículo esquerdo foi menor em pacientes com AOS moderada a grave em comparação com pacientes com AOS leve ou ausente: -16(-19/-13)% vs. -17(-20/-12)% e -19(-21/-15)%, p = 0,04. A prevalência de disfunção ventricular [FEVE < 50% (39% vs 28% e 11%), p < 0,01] também foi maior no grupo com AOS moderada a grave do que nos participantes com AOS leve ou ausente (Figura 3). Essa maior prevalência também foi observada no subgrupo de pacientes com cardiomiopatia chagásica.

Freqüência de Apneia Obstrutiva do Sono em Pacientes com Doença de Chagas. AOS: Apneia Obstrutiva do Sono; IAH: índice de apneia-hipopneia; e/h: eventos por hora. Teste de Kruskal-Wallis.

O único preditor da dimensão atrial esquerda na análise multivariada foi o Log10 (IAH) (b = 3,86; IC95%: 1,91 a 5,81; p < 0,01) em toda a população (Tabela 4) e no subgrupo com cardiomiopatia chagásica.

Preditores de regressão linear univariada e multivariada da dimensão do átrio esquerdo
Univariada Multivariada
Variável (β) p (β) CI p
Idade (anos) 0,05 0,36
PA sistólica de 24h (mmHg) -0,03 0,46
IMC. kg/m2 0,32 0,01 0,16 -0,01 to 0,44 0,06
Log10AHI (eventos/hora) 3,86 < 0,001 3,86 1,91 to 5,81 < 0,01

PA: pressão arterial; IMC: índice de massa corporal; IAH: Índice de Apneia-hipopneia; IC: intervalo de confiança

Os preditores independentes da presença de disfunção ventricular foram IAH (≥ 15 eventos/h) (OR = 3,61, IC95%: 1,31 a 9,98; p = 0,01), pressão arterial sistólica (OR = 1,06, IC95%: 1,02 - 1,10; p =< 0,01) e sexo masculino (OR = 3,24; IC95%: 1,31 - 8,01; p = 0,01) (Tabela 5).

Regressão logística para avaliar os preditores de disfunção ventricular
Univariada Multivariada
Variável p OR CI p
Idade (anos) 0,49
IMC. kg/m2 0,09
Sexo masculino % 0,01 3,24 1,31 - 8,01 0,01
PA sistólica de 24h (mmHg) 0,01 1,06 1,02 - 1,10 < 0,01
DM 0,95
IAH (≥ 15 eventos por hora) 0,02 3,61 1,31 - 9,98 0,01
Índice de dessaturação. Número/hora 0,25
SaO2 < 90%. % do período noturno 0,21

BMI: body mass index; BP: blood pressure; DM: Diabetes mellitus; AHI: apnoea-hypopnoea; OR: odds ratio; CI: Confidence interval.

 Discussão

Que seja de nosso conhecimento, este é o primeiro estudo que avaliou a AOS em pacientes consecutivos com DC. Encontramos uma alta frequência de AOS moderada a grave em pacientes com DC (21%). Nenhum dos participantes tinha um diagnóstico prévio de AOS, o que sugere uma baixa conscientização sobre AOS nessa população. Os pacientes com AOS moderada a grave apresentaram maior incidência de hipertensão, utilizavam mais drogas anti-hipertensivas e tinham aumento da pressão arterial noturna. Além disso, a AOS moderada a grave foi independentemente associada a parâmetros de remodelação cardíaca, incluindo maior dimensão do átrio esquerdo e uma maior prevalência de disfunção ventricular, especialmente no subgrupo de pacientes com cardiomiopatia chagásica. Em conjunto, nosso estudo enfatiza o conceito de que a AOS pode contribuir para um prognóstico ruim em pacientes com DC.

A AOS é uma condição prevalente em pacientes com doença cardiovascular,20 e nosso estudo confirma sua alta frequência em pacientes com DC. Características particulares dos pacientes com AOS estudados merecem alguns comentários: em primeiro lugar, a presença de maior IMC e circunferência do pescoço em pacientes com AOS moderada a grave, em comparação com pacientes com AOS leve ou ausente, denota um fenótipo típico da doença (Tabela 1). No entanto, a falta de sonolência diurna excessiva, uma característica dos pacientes com AOS provenientes da população geral e encaminhados para laboratórios do sono, pode explicar a baixa conscientização sobre a AOS em pacientes com doença cardiovascular.21 Esse achado está de acordo com outras populações com doenças cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca22 e cardiomiopatia hipertrófica.23 A baixa prevalência de apneia central do sono em nossa amostra contrasta com um estudo prévio que avaliou distúrbios do sono em pacientes com insuficiência cardíaca (FEVE<45%), incluindo Silva et al.,24 incluíram 24 pacientes com DC, dos quais apenas 12% tinham AOS embora 44% dos pacientes apresentassem respiração de Cheyne-Stokes. A mediana da FEVE da nossa amostra está dentro do intervalo normal (60%) e a maior parte da nossa amostra não apresentou insuficiência cardíaca. Além disso, excluímos pacientes com insuficiência cardíaca descompensada em nosso estudo, o que pode explicar as diferentes frequências.

A AOS é reconhecida como causa de hipertensão.25 Em nossa amostra, a hipertensão foi mais frequente no grupo com AOS moderada a grave, e esse grupo usava mais anti-hipertensivos. No entanto, durante o sono, apenas a PA sistólica foi maior em pacientes com AOS moderada a grave. Esse achado pode estar relacionado ao fato de o estudo ter ocorrido em um centro de referência em cardiologia, onde a maioria dos pacientes é tratada adequadamente para hipertensão. A frequência relativamente baixa de arritmias atriais e ventriculares em nosso estudo também pode ser explicada pela exclusão de casos mais graves de cardiomiopatia da DC.

Nosso estudo demonstrou que, entre os pacientes com DC, a AOS está independentemente associada ao aumento do átrio esquerdo. Esse achado é consistente com outras populações com AOS.7,23,26. Rossi et al.,27 realizaram uma metanálise de 1.157 pacientes que participaram de 18 estudos de insuficiência cardíaca e concluíram que o aumento do átrio esquerdo estava associado ao pior prognóstico, independentemente da idade, classe funcional, fração de ejeção ou padrão de função diastólica,28 reforçando a importância de nossos achados. Em nosso estudo, a AOS moderada a grave também foi associada a um strain longitudinal do ventrículo esquerdo inferior e a uma proporção quatro vezes maior de disfunção ventricular do que os pacientes sem AOS. Esse achado está de acordo com um estudo anterior que avaliou pacientes encaminhados a um laboratório do sono, com impacto negativo na mortalidade.6,29

Existem vários mecanismos que podem contribuir para a remodelação cardíaca em pacientes com a AOS.30 Uma possível explicação para a remodelação cardíaca em nosso estudo pode ser parcialmente explicada pelo aumento da frequência de hipertensão e maior pressão arterial sistólica noturna, bem como no aumento da frequência de descenso anormal da pressão arterial no grupo AOS moderado a grave. Considerados conjuntamente, o aumento da carga da hipertensão pode aumentar a rigidez arterial e a pós-carga do ventrículo esquerdo, contribuindo para essas anormalidades.7

Além disso, os esforços inspiratórios durante as apneias geram pressão intratorácica negativa, o que leva a um aumento da pós-carga e a diminuição da pré-carga do ventrículo esquerdo, o que, por sua vez, causa redução do volume de ejeção podendo induzir o aumento atrial esquerdo, como demonstrado em nosso estudo. A hipóxia intermitente também pode influenciar a contratilidade cardíaca, direta ou indiretamente, reduzindo, assim, o débito cardíaco.22 A AOS induz hipóxia, hipercapnia e despertares durante o sono, promovendo dessa forma um aumento da atividade simpática e, consequentemente, da pressão arterial.31 A exposição prolongada à atividade nervosa simpática elevada pode induzir a hipertrofia e apoptose dos miócitos cardíacos32 e, assim, causar disfunção ventricular esquerda. Esses efeitos hemodinâmicos adversos podem ser mais pronunciados em indivíduos com insuficiência cardíaca,33 como demonstrado em nosso subgrupo com cardiomiopatia chagásica em comparação com pacientes com a forma indeterminada.

O principal ponto forte do presente estudo é que o mesmo é o maior e uma das únicas coortes com avaliação da relação entre apneia do sono em pacientes com DC. O recrutamento de pacientes consecutivos com DC bem caracterizada não encaminhados a um laboratório do sono pode generalizar os achados do presente estudo, assim como o uso de técnicas padrão-ouro para avaliar a pressão arterial (MAPA) e o esforço respiratório (cintas indutoras na pletismografia respiratória).11 O estudo tem algumas limitações potenciais. Foi utilizado um monitor de sono portátil que não mede a duração do sono. Assim, as medidas do IAH foram tomadas com base no tempo total de registro e não na duração total do sono, embora este dispositivo já tenha sido validado contra a polissonografia completa.34 Além disso, nossos achados são derivados de um estudo transversal e não podemos inferir causalidade, mas apenas uma associação independente entre AOS e remodelação cardíaca. O fato de não podermos demonstrar os mesmos achados de remodelação atrial e ventricular no subgrupo de pacientes com a forma indeterminada de DC pode ser devido ao pequeno número de pacientes nessa categoria. Além disso, a ausência de aumento da incidência de arritmias em pacientes com AOS nesse estudo deve ser analisada com cautela, pois o monitoramento Holter de 24 horas não detectou arritmias intermitentes. Novos estudos com tecnologias que analisem longos períodos de tempo são necessários.

 Conclusão

A AOS é comum e independentemente associada à remodelação atrial e ventricular em pacientes com DC. A melhora no reconhecimento e no tratamento da AOS pode contribuir para reduzir a morbidade atribuída à DC.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pela FACEPE e CNPq.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Carolina de Araújo Medeiros pelo Programa de Pós Graduação em Ciências da Saúde da Universidade de Pernambuco (UPE).

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Complexo Hospitalar - Hospital Universitário Oswaldo Cruz - PROCAPE - Universidade de Pernambuco/UPE sob aprovação N° CAAE - 16127213.7.0000.5192, parecer número: 358162. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.