De acordo com a National Survey on Health and Nutrition Examination, 11,7% dos adultos de 20-39 anos e 41,2% dos adultos de 40-64 anos tinham níveis elevados de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C).1 Dados recentes mostram que o número estimado de adultos com níveis de colesterol total (CT) ≥ 240 mg/dl chega a 30,9 milhões e 32,6% dos adultos têm hipertensão.2 Em 2011-2012, de cada 5 meninos e meninas, 1 tinha concentração anormal de CT, colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-C) ou colesterol não HDL (não-HDL-C). A prevalência de níveis elevados de CT, HDL-C, não-HDL-C é de 7,8%, 12,8% e 8,4%, respectivamente, sendo que 20,2% dos estudados apresentavam concentração anormal de pelo menos uma das três medidas.3 As causas de dislipidemia mudaram nos estudos epidemiológicos; antes, as desordens genéticas eram as causas mais comuns de dislipidemia em crianças. Nas últimas décadas, a dislipidemia secundária à obesidade (DSO) vem aumentando.4

O tratamento medicamentoso para anormalidades lipídicas de alto risco resultou em grandes avanços na prevenção e no tratamento da doença aterosclerótica em adultos.5 Entretanto, o uso de tratamento farmacológico em crianças com dislipidemia secundária é controverso. A segurança e a efetividade do tratamento com estatina em crianças, assim como seus critérios, não são claros na prática clínica.6 A evidência para o uso de medicamento em crianças com DSO que não respondem à modificação do estilo de vida é limitada. A maioria dos estudos com estatinas refere-se a crianças e adolescentes com dislipidemia genética e níveis altos de LDL-C.

Este estudo teve por objetivo discutir criticamente a evidência de efetividade e segurança, assim como os efeitos, do uso de estatinas em crianças e adolescentes com DSO, com base em uma revisão sistemática da literatura.

Esta revisão sistemática foi realizada de acordo com o PRISMA Statement e registrada no PROSPERO sob o número CRD42015020530.

A busca foi conduzida nas bases de dados MEDLINE (via PubMed), EMBASE, Bireme, Web of Science, Cochrane Library, SciELO e LILACS. A estratégia de busca incluiu os termos: "Child", "Adolescent", "Hypercholesterolemia", "Dyslipidemias", "Cholesterol", "Hydroxymethylglutaryl-Coa reductase inhibitors", "Statin", “HDL-C” e “Triglycerides”. Dois revisores (G.R. e G.S.) realizaram a busca na literatura e a seleção dos estudos independentemente. As discordâncias foram resolvidas por consenso ou por um terceiro revisor (L.C.P.).

Identificamos 16793 citações a partir da busca eletrônica das bases de dados do início até fevereiro 2016. Após a remoção dos estudos duplicados, 15820 estudos foram submetidos à triagem de título e resumo. Excluímos 15740 estudos, sendo que 80 tiveram seus textos completos revisados. Nenhum ensaio clínico randomizado sobre DSO em crianças foi incluído, e todos os 80 artigos cujos textos completos foram analisados foram excluídos pelas seguintes razões: 39 estudos eram em população não pediátrica (idades de 18 a 80 anos), 15 estudos não usaram tratamento com estatinas, 12 estudos não tinham o desenho de ensaio clínico randomizado e 14 ensaios clínicos randomizados avaliaram crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar (HF), envolvendo um total de 2347 indivíduos (Figura 1).

Figura 1

A DSO em crianças e adolescentes é cada vez mais prevalente na prática clínica. Entretanto, esta revisão não obteve evidência específica sobre terapia farmacológica nesse grupo.

Nesse tipo de dislipidemia, as alterações lipídicas mais comuns são os níveis baixos de HDL-C e elevados de triglicerídeos (TG) secundários à síndrome de resistência insulínica.7 Altos níveis de CT podem estar associados com essas condições, mas não podem ser considerados o fator mais importante. Steinberger et al.,8 mostraram que o grau de resistência insulínica explica a significativa proporção de variação nos níveis de TG, LDL-C e HDL-C, e Stan et al.,9 estimaram em 10% a prevalência de partículas da subclasse pequena e densa do colesterol LDL (sdLDL) em crianças com resistência insulínica em comparação a 1% daquelas sem resistência insulínica. Como recomendado pelo Painel de Especialistas,5 a redução da gordura saturada e do colesterol da dieta é a primeira abordagem para diminuir os níveis de CT e LDL-C, para reduzir obesidade e resistência insulínica e para prevenir o desenvolvimento de aterosclerose. Tais recomendações8 confirmam que a prevenção primária em crianças com dislipidemia envolve a modificação do estilo de vida. Na infância, a adoção de hábitos alimentares saudáveis deve ser enfatizada, uma vez que padrões de preferência precoces têm influência a longo prazo no consumo de alimentos mais tarde.10^,11 Portanto, o fornecimento de informação nutricional é parte importante da rotina das consultas.12^,13 Entretanto, parece não haver avaliação sistemática do estado nutricional do paciente nem discussão de seus hábitos alimentares.14 Com frequência, os médicos identificaram o desconhecimento nessa área como uma das principais limitações para tal prática.15^-17

Por outro lado, crianças obesas podem ter HF, fenotipicamente diagnosticada pela presença de altos níveis de LDL-C e pela história familiar de doença cardiovascular prematura e/ou altos níveis de colesterol em condições basais em um dos pais e/ou uma mutação que causa HF.18^-20 Após intervenção dietética, a probabilidade de qualquer criança com LDL-C ≥5 mmol/l (190 mg/dl) ter HF genética é alta. Uma história familiar de doença cardiovascular prematura em parente próximo e/ou altos níveis de colesterol em condições basais em um dos pais, LDL-C ≥ 4 mmol/l (160 mg/dl), também indica alta probabilidade de HF genética. A detecção de uma mutação patogênica, em geral no gene LDLR, é o padrão-ouro de teste diagnóstico para HF. Os níveis de LDL-C devem ser medidos pelo menos duas vezes em 3 meses para confirmar o diagnóstico de HF.21

A manutenção de um estilo de vida saudável e o tratamento com estatina (8 a 10 anos de idade) são as principais intervenções propostas para controlar HF heterozigótica. O alvo para LDL-C de crianças é 3,5 mmol/l (130 mg/dl) se >10 anos de idade, ou idealmente reduzir em 50% os níveis basais de crianças com 8 a 10 anos de idade, em especial aquelas com níveis extremamente altos de LDL-C, níveis altos de lipoproteína(a), história familiar de doença cardiovascular prematura ou outros fatores de risco cardiovascular, que devem ser pesados considerando-se o risco de efeito adverso do tratamento de longo prazo.18^,21^-23 As estatinas mostraram melhor efeito nos principais desfechos cardiovasculares, justificando seu uso a despeito de seus ainda desconhecidos efeitos colaterais quando usadas por mais de 2 anos em crianças.24

Os inibidores de HMG-CoA redutase mostraram repetidas vezes em estudos controlados randomizados que reduzem efetivamente a morbimortalidade coronariana em adultos de alto risco. Como resultado, as estatinas tornaram-se um dos medicamentos mais prescritos para adultos no mundo.25 As estatinas provaram reduzir efetivamente os níveis de LDL-C e os eventos vasculares em adultos.26^,27

Nas doses usuais, as estatinas são bastante seguras. Existem poucos relatos sobre eventos adversos gastrintestinais sérios e elevação de transaminases hepáticas e creatinofosfoquinase. Em crianças, entretanto, ainda falta evidência para seu uso.28 Crianças com anormalidades lipídicas graves por distúrbios genéticos podem atender aos critérios para terapia medicamentosa com as estatinas comumente usadas em adultos. Nos últimos anos, relatos sobre a segurança a curto prazo de alguns desses medicamentos naquele grupo foram publicados.29^-31

Todas as estatinas recomendadas pela agência norte-americana que regula alimentos e fármacos [Food and Drug Administration (FDA)]23 foram aprovadas para crianças com HF e algumas outras causas de dislipidemia primária ou genética. Dados sobre a redução do colesterol em outros grupos de crianças foram insuficientes.32 As estatinas usadas para tratar crianças com HF heterozigótica são aprovadas pela FDA ou usadas em tratamentos baseados em estudos de redução de colesterol em crianças com HF heterozigótica.33 Nas outras causas de dislipidemia em crianças, deve-se focar na dieta e no tratamento dos distúrbios metabólicos subjacentes.34 O tratamento pode ser iniciado mais cedo nos casos graves.35

A efetividade e a segurança são similares em crianças com distúrbios genéticos e crianças com DSO no curto prazo. Entretanto, persistem as preocupações quanto à segurança no longo prazo.36^,37 Nenhum dos estudos citados acima teve seguimento de longo prazo, e nenhum descreveu os potenciais efeitos colaterais tardios da terapia precoce para redução de colesterol ou atraso nos desfechos cardiovasculares.38 Kusters et al.,39 relataram o mais longo seguimento de crianças com HF tratadas com estatinas. O tratamento de longo prazo com estatinas iniciado na infância em pacientes com HF foi associado com normalização da progressão da espessura médio-intimal. Nenhum evento adverso grave foi relatado durante o seguimento de 10 anos. Braamskamp et al.,40 publicaram o primeiro estudo que avaliou o efeito de longo prazo do tratamento com estatina iniciado na infância nos níveis plasmáticos dos hormônios esteroides gonadais, gonadotrofinas e desidroepiandrosterona em adultos jovens com HF. Após 10 anos de tratamento com estatina, as concentrações de testosterona, estradiol e hormônios luteinizante e folículo-estimulante naqueles pacientes com HF mostravam-se dentro da faixa de referência se comparadas às dos irmãos não afetados.

Antes de difundir o uso de estatinas em crianças com dislipidemia secundária, os estudos devem estabelecer se as estatinas podem reduzir a morbimortalidade total no longo prazo. Além disso, deve haver uma progressão lógica dos estudos que abordam a prevenção primária, do mais velho para o mais jovem. Atualmente, o uso de estatinas para prevenção primária em adultos com hiperlipidemia secundária é controverso. A introdução de estatinas em uma idade precoce pode oferecer maior redução de risco do que o atualmente observado em estudos com adultos, mas até o momento essa hipótese permanece altamente especulativa.

Na nossa busca, não encontramos nenhum ensaio clínico randomizado abordando o uso de terapia com estatina em crianças e adolescentes com DSO. Todos os estudos recuperados foram realizados em pacientes com HF.

A prática usual de extrapolar achados dos estudos sobre dislipidemia genética ignora as diferenças nos riscos cardiovasculares de longo prazo e nos riscos de tratamento medicamentoso de longo prazo, quando comparada com a recomendação de mudanças de estilo de vida. Ensaios clínicos randomizados são necessários para entender o tratamento medicamentoso na dislipidemia secundária à obesidade.