Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC RjxCm4m3BsY6QMXxNdpkJFD S0066-782X2018001500345 10.5935/abc.20180172 Original Article Adiponectin in Relation to Coronary Plaque Characteristics on Radiofrequency Intravascular Ultrasound and Cardiovascular Outcome Marino Bárbara Campos Abreu 1 2 Buljubasic Nermina 1 Akkerhuis Martijn 1 Cheng Jin M. 1 Garcia-Garcia Hector M. 3 Regar Evelyn 1 4 Geuns Robert-Jan van 1 Serruys Patrick W. 5 Boersma Eric 1 Kardys Isabella 1 Erasmus MC Department of Cardiology Rotterdam the Netherlands Department of Cardiology, Erasmus MC, Rotterdam - the Netherlands Universidade Federal de Minas Gerais Belo Horizonte MG Brasil Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG - Brasil Washington Hospital Center Washington DC USA Washington Hospital Center, Washington DC - USA University Hospital of Zurich Zurich Switzerland University Hospital of Zurich, Zurich - Switzerland Imperial College London United Kingdom Imperial College, London - United Kingdom Mailing Address: Isabella Kardys, P.O. Box 2040. 3000CA, Rotterdam. E-mail: i.kardys@erasmusmc.nl

Author contributions

Conception and design of the research: Akkerhuis M, Garcia-Garcia HM, Serruys PW, Boersma E, Kardys I; Acquisition of data: Buljubasic N, Cheng JM, Garcia-Garcia HM, Regar E, Robert-Jan VG, Serruys PW, Kardys I; Analysis and interpretation of the data: Marino BCA, Buljubasic N, Akkerhuis M, Cheng JM, Garcia-Garcia HM, Regar E, Robert-Jan VG, Serruys PW, Boersma E, Kardys I; Statistical analysis: Marino BCA; Obtaining financing: Serruys PW, Boersma E, Kardys I; Writing of the manuscript: Marino BCA; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Buljubasic N, Akkerhuis M, Cheng JM, Garcia-Garcia HM, Regar E, Robert-Jan VG, Serruys PW, Boersma E, Kardys I.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 09 2018 111 3 345 353 13 11 2017 11 04 2018 11 04 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Prospective data on the associations of adiponectin with in-vivo measurements of degree, phenotype and vulnerability of coronary atherosclerosis are currently lacking.

 Objective:

To investigate the association of plasma adiponectin with virtual histology intravascular ultrasound (VH-IVUS)-derived measures of atherosclerosis and with major adverse cardiac events (MACE) in patients with established coronary artery disease.

 Methods:

In 2008-2011, VH-IVUS of a non-culprit non-stenotic coronary segment was performed in 581 patients undergoing coronary angiography for acute coronary syndrome (ACS, n = 318) or stable angina pectoris (SAP, n = 263) from the atherosclerosis-intravascular ultrasound (ATHEROREMO-IVUS) study. Blood was sampled prior to coronary angiography. Coronary plaque burden, tissue composition, high-risk lesions, including VH-IVUS-derived thin-cap fibroatheroma (TCFA), were assessed. All-cause mortality, ACS, unplanned coronary revascularization were registered during a 1-year-follow-up. All statistical tests were two-tailed and p-values < 0.05 were considered statistically significant.

 Results:

In the full cohort, adiponectin levels were not associated with plaque burden, nor with the various VH-tissue types. In SAP patients, adiponectin levels (median[IQR]: 2.9(1.9-3.9) µg/mL) were positively associated with VH-IVUS derived TCFA lesions, (OR[95%CI]: 1.78[1.06-3.00], p = 0.030), and inversely associated with lesions with minimal luminal area (MLA) ≤ 4.0 mm2 (OR[95%CI]: 0.55[0.32-0.92], p = 0.025). In ACS patients, adiponectin levels (median[IQR]: 2.9 [1.8-4.1] µg/mL)were not associated with plaque burden, nor with tissue components. Positive association of adiponectin with death was present in the full cohort (HR[95%CI]: 2.52[1.02-6.23], p = 0.045) and (borderline) in SAP patients (HR[95%CI]: 8.48[0.92-78.0], p = 0.058). In ACS patients, this association lost statistical significance after multivariable adjustment (HR[95%CI]: 1.87[0.67-5.19], p = 0.23).

 Conclusion:

In the full cohort, adiponectin levels were associated with death but not with VH-IVUS atherosclerosis measures. In SAP patients, adiponectin levels were associated with VH-IVUS-derived TCFA lesions. Altogether, substantial role for adiponectin in plaque vulnerability remains unconfirmed.

 Keywords: Adiponectin Atherosclerosis Plaque, Atherosclerotic Ultrasonography, Interventional Coronary Artery Disease / complications. Introduction

Coronary plaque rupture has been described as the main mechanism through which mildly stenotic coronary atherosclerosis can lead to acute coronary thrombosis and myocardial infarction.1 High-risk plaques that are vulnerable to such rupture demonstrate distinct morphological characteristics.2 They can be differentiated from lesions responsible for stable coronary artery disease (CAD) by their large necrotic cores, thin inflamed fibrous caps, and positive remodeling.2 Because plaque vulnerability is associated with inflammation, neovascularization, and necrotic core formation, circulating mediators of these processes may aid in detection of high-risk patients and therefore warrant investigation.3 One important inflammatory mediator of CAD is adiponectin. Adiponectin is a protein mainly produced in white adipose tissue, involved in several antioxidant, anti-inflammatory, and anti-atherosclerotic processes.4-6 Several studies have demonstrated associations of adiponectin with clinical adverse coronary events.7-10 Yet, prospective data on the associations of adiponectin with in-vivo measurements of degree, phenotype and vulnerability of coronary atherosclerosis are currently lacking. To further elucidate the pathophysiology of adiponectin in patients with established CAD, we investigated the association of adiponectin with virtual histology intravascular ultrasound (VH-IVUS)-derived measures of degree and composition of coronary atherosclerosis, and with major adverse cardiac events (MACE), in patients undergoing coronary angiography.

 Methods

The design of The European Collaborative Project on Inflammation and Vascular Wall Remodeling in Atherosclerosis - Intravascular Ultrasound (ATHEROREMO-IVUS) study has been described in detail elsewhere.11,12 In brief, 581 patients who underwent diagnostic coronary angiography or percutaneous coronary intervention (PCI) for acute coronary syndrome (ACS, n=318) or stable angina pectoris (SAP, n = 263) have been included between 2008 and 2011 in the Erasmus University Medical Center (Erasmus MC), Rotterdam, the Netherlands. The ATHEROREMO-IVUS study was approved by the medical ethics committee of Erasmus MC. The study was performed in accordance with the criteria described in the declaration of Helsinki. Written informed consent was obtained from all included patients. This study is registered in ClinicalTrials.gov, number NCT01789411.

Blood samples for biomarker measurements were drawn from the arterial sheath prior to coronary angiography and were available in 570 patients for the current study. The blood samples were stored at the clinical laboratory of Erasmus MC at a temperature of -80°C within 2 hours after blood collection. C-reactive protein (CRP) was measured in serum samples using an immunoturbidimetric high sensitivity assay (Roche Diagnostics Ltd., Rotkreuz, Switzerland) on the Roche Cobas 8000 modular analyzer platform. These analyses were performed in the clinical laboratory of Erasmus MC. Frozen EDTA plasma samples were transported under controlled conditions (at a temperature of -80°C) to Myriad RBM, Austin, Texas, USA, where adiponectin was measured using a validated multiplex assay (Custom Human Map, Myriad RBM).

Following the standard coronary angiography or PCI procedure, intravascular ultrasound (IVUS) imaging took place in a target segment of a non-culprit coronary artery which was required to be at least 40 mm in length and without significant luminal narrowing (< 50% stenosis) as assessed by on-line angiography. Selection of the non-culprit vessel was predefined in the study protocol. The order of preference for selection of the non-culprit vessel was: (1) left anterior descending (LAD) artery; (2) right coronary artery (RCA); (3) left circumflex (LCX) artery. All IVUS data were acquired with the Volcano s5/s5i Imaging System (Volcano Corp., San Diego, California) using a Volcano Eagle Eye Gold IVUS catheter (20 MHz). An automatic pullback system was used with a standard pullback speed of 0.5 mm per second. The IVUS images were analyzed offline by an independent core laboratory (Cardialysis BV, Rotterdam, the Netherlands) blinded for clinical and biomarker data. The IVUS gray-scale and IVUS radiofrequency analyses, also known as VH-IVUS, were performed using pcVH 2.1 and qVH (Volcano Corp., San Diego, California) software. The external elastic membrane and luminal borders were contoured for each frame (median inter-slice distance, 0.40 mm). Extent and phenotype of the atherosclerotic plaque were assessed. Plaque volume was defined as the total volume of the external elastic membrane occupied by atheroma.13 Plaque burden was defined as plaque and media cross-sectional area divided by external elastic membrane cross-sectional area and is presented as a percentage. The composition of the atherosclerotic plaque was characterized into four different tissue types: fibrous, fibrofatty, dense calcium and necrotic core.14 A coronary lesion was defined as a segment with a plaque burden of more than 40% in at least three consecutive frames. The following types of VH-IVUS high-risk lesions were identified:

thin-cap fibroatheroma (TCFA) lesions: lesions with presence of >10% confluent necrotic core in direct contact with the lumen;15,16

TCFA lesions with a plaque burden of at least 70%;

lesions with a plaque burden of at least 70%;

lesions with a minimal luminal area (MLA) of ≤4.0 mm2.11

Follow-up started at inclusion and lasted 1 year. Post-discharge survival status was obtained from municipal civil registries. Post-discharge rehospitalizations were prospectively assessed during follow-up. Questionnaires focusing on the occurrence of MACE were sent to all living patients. Subsequently, hospital discharge letters were obtained, and treating physicians and institutions were contacted for additional information whenever necessary. ACS was defined as the clinical diagnosis of ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI), non-STEMI or unstable angina pectoris in accordance with the guidelines of the European Society of Cardiology.17-19 Unplanned coronary revascularization was defined as unplanned repeat PCI or coronary artery bypass grafting (CABG). The primary clinical endpoint was MACE, defined as all-cause mortality, ACS or unplanned coronary revascularization. Secondary endpoints included acute MACE (defined as the composite of all-cause mortality or ACS) and all-cause mortality. The endpoints were adjudicated by a clinical event committee blinded for biomarker and IVUS data.

Statistical analysis

The distributions of continuous variables, including adiponectin levels and IVUS parameters, were evaluated for normality by visual examination of the histogram. Normally distributed variables are presented as mean ± standard deviation (SD), while non-normally distributed variables are presented as median and interquartile range (IQR). Adiponectin concentration was not normally distributed and was therefore ln-transformed for further analysis. Categorical variables are presented in percentages. We examined associations of adiponectin concentrations with plaque burden, plaque volume, necrotic core fraction, dense calcium fraction, fibro-fatty fraction, and fibrous tissue fraction in the imaged coronary segment by linear regression, with continuous ln-transformed adiponectin concentration as the independent variable. Furthermore, we examined the relation between adiponectin concentrations and the presence of high-risk lesions using logistic regression analyses, with continuous ln-transformed adiponectin concentration as the independent variable. Cox proportional hazards regression analyses were performed to evaluate the relationship between adiponectin concentration and MACE. Clinical variables age, gender, diabetes mellitus, hypertension, and indication for coronary angiography were considered as potential confounders and were entered into the full model. These covariates were a priori chosen based on existing literature, and taking into account the number of events available. CRP was also entered into the full model, as it is the most widely investigated inflammatory marker in CAD, and has been shown to be (inversely) associated with plasma adiponectin levels.10 When analyzing the association of adiponectin with the secondary, composite endpoint of death and ACS, and death alone, we only adjusted for age and gender because of the limited number of endpoints.

First, statistical analyses were performed in the full cohort. Then, we included interaction terms (adiponectin multiplied by indication for angiography) into the models to investigate possible effect modification by indication. Subsequently, we repeated the analyses separately in patients with SAP and patients with ACS. All data were analyzed with SPSS software (SPSS 20.0, IBM corp., Armonk, New York). All statistical tests were two-tailed and p-values < 0.05 were considered statistically significant.

 Results

Mean age of the patients was 61.5±11.4 years, 75.4% were men, 17.4% had diabetes mellitus, and median adiponectin concentration was 2.8 (1.9-4.0) µg/mL (Table 1). Coronary angiography or PCI was performed for ACS in 309 (54.2%) patients and for SAP in the remaining 261 (45.8%). Median adiponectin concentration was 2.9 (1.8-4.1) µg/mL in ACS patients and 2.9 (1.9-3.9) µg/mL in SAP patients. A total of 239 (41.9%) patients had at least 1 VH-IVUS-derived TCFA, including 69 (12.1%) patients with at least 1 VH-IVUS-derived TCFA with a plaque burden ≥ 70%.

Baseline characteristics
Total (n = 570) ACS patients (n = 309) SAP patients (n = 261)
Patient characteristics
Age, years (mean±SD) 61.5 ± 11.4 59.7 ± 11.9 63.6 ± 10.3
Men, n (%) 430 (75.4) 227 (73.5) 203 (77.8)
Diabetes Mellitus, n (%) 99 (17.4) 40 (12.9) 59 (22.6)
Hypertension, n (%) 295 (51.8) 134 (43.4) 161 (61.7)
Hypercholesterolemia, n (%) 317 (55.6) 137 (44.3) 180 (69.0)
Smoking, n (%) 164 (28.8) 115 (37.2) 49 (18.8)
Positive family history, n (%) 293 (51.5) 140 (45.3) 153 (58.6)
Previous MI, n (%) 184 (32.3) 80 (25.9) 104 (58.6)
Previous PCI, n (%) 185 (32.5) 57 (18.4) 128 (49.0)
Previous CABG, n (%) 18 (3.2) 7 (2.3) 11 (4.2)
Previous stroke, n (%) 23 (4.0) 10 (3.2) 13 (5.0)
Peripheral artery disease, n (%) 36 (6.3) 12 (3.9) 24 (9.2)
History of renal insufficiency (%) 32 (5.6) 13 (4.2) 19 (7.3)
History of heart failure, n (%) 19 (3.3) 6 (1.9) 13 (5.0)
Procedural characteristics
Indication for coronary angiography
Acute coronary syndrome, n (%) 309 (54.2) 309 (100) 0 (0)
Myocardial infarction, n (%) 159 (27.9) 159 (51.5) 0 (0)
Unstable angina pectoris, n (%) 150 (26.3) 150 (48.5) 0 (0)
Stable angina pectoris, n (%) 261 (45.8) 0 (0) 261 (100)
Coronary artery disease
No significant stenosis, n (%) 42 (7.4) 18 (5.8) 24 (9.2)
1-vessel disease, n (%) 301 (52.8) 168 (54.4) 133 (51.0)
2-vessel disease, n (%) 166 (29.1) 88 (28.5) 78 (29.9)
3-vessel disease, n (%) 61 (10.7) 35 (11.3) 26 (10.0)
PCI performed, n (%) 501 (87.9) 287 (92.9) 214 (82.0)
IVUS characteristics
Segment length (mm), median (IQR) 44.1 (33.7-55.4) 43.9 [32.9-54.1] 44.8 [34.2-57.2]
Plaque burden (%), median (IQR) 39.2 (30.0-46.4) 37.2 [28.0-45.5] 40.2 [31.8-47.8]
Presence lesion with MLA ≤ 4.0mm2 176 (30.9) 88 (28.7) 88 (33.7)
Presence of VH-TCFA, n (%) 239 (41.9) 140 (45.5) 99 (37.9)
Presence of VH-TCFA with PB ≥ 70%, n (%) 69 (12.1) 32 (10.4) 37 (14.2)
Serum biomarker concentrations
C-reactive protein (mg/L), median [IQR] 2.1 [0.8-5.3] 2.8 [1.1-7.0] 1.5[0.6-3.1]
Adiponectin (µg/mL) median [IQR] 2.8 [1.9-4.0] 2.9 [1.8-4.1] 2.9 [1.9-3.9]

ACS: acute coronary syndrome; SAP: stable angina pectoris; SD: standard deviation; MI: myocardial infarction; PCI: percutaneous coronary intervention; CABG: coronary artery bypass grafting; IVUS: intravascular ultrasound; IQR: interquartile range; MLA: minimal luminal area; VH-TCFA: virtual histology thin-cap fibroatheroma; PB: plaque burden.

In the full cohort, adiponectin levels were not associated with composition or burden of atherosclerosis on multivariable analysis (Tables 2 and 3). Adiponectin levels were not associated with MACE after adjustment for age, gender and indication for angiography (Table 4). After further multivariable adjustment, effect estimates remained non-significant (data not shown). Adiponectin levels tended to be univariably associated with acute MACE, (median [IQR] 1.16[0.82-1.62] µg/mL, vs. 1.02[0.64-1.38] µg/mL; HR [95%CI]: 1.77[0.96-3.23], p = 0.069), but after further adjustment this tendency disappeared. Adiponectin levels were independently associated with occurrence of death (median[IQR]1.48(1.03-1.79) µg/mL vs. 1.02(0.64-1.36) µg/mL, HR[95%CI]: 2.52[1.02-6.23], p = 0.045).

Association of adiponectin plasma levels with segment intravascular ultrasound characteristics in the total study cohort, acute coronary syndrome and stable angina patients
IVUS characteristics Unadjusted Model p Multivariable model* p
Beta ‡ (95% CI) Beta ‡ (95% CI)
All patients (n = 570) Segment plaque Burden -0.40 (-2.04 – 1.23) 0.62 -0.95 (-2.74 – 0.85) 0.30
Dense calcium fraction % 1.35 (0.27 – 2.44) 0.001 0.36 (-0.86 – 1.58) 0.56
Necrotic core fraction % 0.43 (-0.71 – 1.58) 0.46 0.39 (-0.92 – 1.70) 0.56
Fibrofatty tissue fraction % -0.62 (-1.51 – 0.27) 0.17 -0.46 (-1.46 – 0.55) 0.37
Fibrous tissue fraction % -1.17 (-2.81 – 0.48) 0.17 -0.29 (-2.16 – 1.58) 0.76
ACS patients (n = 309) Segment plaque Burden 0.03 (-2.27 – 2.33) 0.98 -0.89 (-3.42 – 1.63) 0.49
Dense calcium fraction % 2.53 (0.92 – 3.78) 0.001 1.10 (-0.50 – 2.70) 0.18
Necrotic core fraction % 0.56 (-1.12 – 2.24) 0.51 0.23 (-1.69 – 2.16) 0.81
Fibrofatty tissue fraction % -1.47 (-2.78 – -0.15) 0.029 -0.99 (-2.49 – 0.50) 0.19
Fibrous tissue fraction % -1.45 (-3.78 – 0.89) 0.22 -0.35 (-3.00 – 2.30) 0.80
SAP patients (n = 261) Segment plaque Burden -0.71 (-3.00 – 1.58) 0.54 -0.87 (-3.46 – 1.73) 0.51
Dense calcium fraction % 0.39 (-1.25 – 2.01) 0.64 -0.41 (-2.28 – 1.47) 0.67
Necrotic core fraction % 0.24 (-1.29 – 1.77) 0.76 0.57 (-1.20 – 2.35) 0.52
Fibrofatty tissue fraction % 0.38 (-0.80 – 1.57) 0.52 0.01 (-1.32 – 1.34) 0.99
Fibrous tissue fraction % -1.01 (-3.31 – 1.30) 0.39 -0.17 (-2.82 –2.48) 0.90

Adjusted for age, gender, diabetes, hypertension, and C-reactive protein (CRP). Additionally adjusted for indication for coronary angiography in the total cohort.

Logarithmically transformed.

Beta per unit increase in ln-transformed adiponectin concentration. IVUS: intravascular ultrasound; CI: confidence interval of 95%; ACS: acute coronary syndrome; SAP: stable angina pectoris; CRP: C-reactive protein.

 Association of adiponectin with presence of virtual histology intravascular ultrasound-derived high-risk lesions in the total cohort, acute coronary syndrome and stable angina patients
Unadjusted Model p Multivariable model* p
OR† (95% CI) OR† (95% CI)
Total cohort (n = 570) TCFA 1.11 (0.84 – 1.49) 0.44 1.23 (0.88 – 1.71) 0.23
TCFA PB ≥70% 0.88 (0.57 – 1.37) 0.55 0.81 (0.50 – 1.33) 0.42
Lesion with MLA ≤ 4.0 mm2 0.84 (0.62 – 1.14) 0.25 0.70 (0.49 – 1.00) 0.052
Lesion with PB ≥70% 1.02 (0.72 – 1.44) 0.93 0.93 (0.63– 1.39) 0.73
ACS patients (n = 309) TCFA 0.85 (0.58 – 1.26) 0.42 0.90 (0.58 – 1.42) 0.66
TCFA PB ≥70% 0.90 (0.57 – 1.42) 0.66 0.77 (0.37 – 1.58) 0.48
Lesion with MLA ≤ 4.0 mm2 1.13 (0.74 – 1.74) 0.57 0.87 (0.53 – 1.44) 0.59
Lesion with PB ≥70% 1.25 (0.76 – 2.07) 0.38 1.08 (0.60 – 1.94) 0.80
SAP patients (n = 261) TCFA 1.54 (0.99 – 2.38) 0.057 1.78 (1.06 – 3.00) 0.030
TCFA PB ≥70% 0.86 (0.48 – 1.52) 0.60 0.87 (0.45 – 1.69) 0.68
Lesion with MLA ≤ 4.0 mm2 0.62 (0.40 – 0.97) 0.035 0.55 (0.32 – 0.93) 0.025
Lesion with PB ≥70% 0.86 (0.54 – 1.39) 0.54 0.85 (0.49 – 1.47) 0.56

Adjusted for age, gender, diabetes, hypertension, and C-reactive protein (CRP). Additionally adjusted for indication for coronary angiography in the total cohort. OR: odds ratio; CI: confidence interval of 95%; TCFA: thin-cap fibroatheroma; PB: plaque burden; MLA: minimal luminal area; ACS: acute coronary syndrome; SAP: stable angina pectoris.

Odds ratio per unit increase in ln-transformed biomarker concentration

 Association of adiponectin with major adverse cardiac events, secondary endpoints and death
Univariable p Adjusted for age and gender† p
HR* (95% CI) HR* (95% CI)
Total (n = 570) MACE (n = 56) 1.28 (0.81 – 2.02) 0.29 1.19 (0.71 – 1.99) 0.52
Acute MACE (n = 32) 1.77 (0.96 – 3.23) 0.069 1.36 (0.68 – 2.72) 0.38
Death (n = 19) 3.36 (1.49 – 7.59) 0.004 2.52 (1.02 – 6.23) 0.045
ACS (n = 309) MACE (n = 26) 1.29 (0.66 – 2.50) 0.46 1.02 (0.48 – 2.19) 0.95
Acute MACE (n = 20) 1.75 (0.81 – 3.72) 0.14 1.40 (0.59 – 3.29) 0.44
Death (n = 14) 2.44 (0.98 – 6.06) 0.055 1.87 (0.67 – 5.19) 0.23
SAP (n = 261) MACE (n = 30) 1.30 (0.69 – 2.46) 0.42 1.43 (0.69 – 2.98) 0.34
Acute MACE (n = 12) 1.75 (0.61 – 4.94) 0.29 1.33 (0.41 – 4.28) 0.64
Death (n = 5) 8.15 (1.49 – 44.68) 0.016 8.48 (0.92 – 78.03) 0.058

HR: hazard ratio; CI: confidence interval of 95%; MACE: major adverse cardiac events; ACS: acute coronary syndrome; SAP: stable angina pectoris; Acute MACE: composite of death or acute coronary syndrome (secondary endpoints).

Additionally adjusted for indication for coronary angiography in the total cohort.

Hazard ratio per unit increase in ln-transformed biomarker concentration

Signs of interactions between adiponectin and indication for angiography were present for associations with TCFA (p for interaction 0.050 (univariable) and 0.029 (multivariable)), with lesions with MLA ≤ 4.0 (p for interaction 0.058 (univariable) and 0.10 (multivariable)), and with fibrofatty tissue fraction (p for interaction 0.042 (univariable) and 0.082 (multivariable)). The remaining interaction terms were not significant (data not shown).

In patients with SAP, adiponectin levels were associated with the presence of VH-IVUS-derived TCFA lesions (median[IQR] 1.16[0.72-1.48] µg/mL vs. 0.95[0.62-1.30] µg/mL; OR[95%CI] per 1 unit increase in ln-transformed-adiponectin: 1.78[1.06-3.00], p = 0.030) (Table 3). Furthermore, adiponectin levels were inversely associated with presence of lesions with MLA ≤ 4.0 mm2 (median[IQR] 0.95[0.49-1.30] µg/mL vs. 1.06[0.69-1.41] µg/mL; OR [95%CI]: 0.55[0.32-0.93], p = 0.025) (Table 3). Finally, adiponectin levels were associated with death (median[IQR] 1.62[1.32-1.84] µg/mL vs. 1.02[0.64-1.36] µg/mL; HR [95%CI]: 8.15[1.49-44.68]). After adjustment for age and gender, the HR remained similar in magnitude, although statistical significance was lost (HR [95%CI: 8.48[0.92 - 78.03], p = 0.058).

In patients with ACS, no associations were present between adiponectin and composition or burden of atherosclerosis. Although no associations were present with MACE or acute MACE, a tendency toward a univariable association with death was present (median[IQR] 1.39[0.90-1.86] µg/mL vs. 1.01[0.60-1.38] µg/mL; HR [95%CI]: 2.44[0.98-6.06], p = 0.055). After adjustment for age and gender, statistical significance was lost (HR [95%CI]: 1.87[0.67-5.19], p = 0.23).

Given the positive associations we found between adiponectin and death, we performed a post-hoc analysis to explore whether a synergistic effect of adiponectin and TCFA was present on death. For this purpose, we entered interaction terms into the models that consisted of adiponectin multiplied by presence of TCFA lesions. However, no effect modification could be demonstrated (interaction terms were not significant).

 Discussion

To our best knowledge, this is the largest study that correlates circulating adiponectin with in-vivo measurements of coronary atherosclerosis using VH-IVUS in patients with known coronary disease. We found that in the full cohort, adiponectin levels were associated with death during 1-year follow-up, but not with VH-IVUS measures of atherosclerosis. In patients with SAP, adiponectin levels were positively associated with presence of VH-IVUS-derived TCFA lesions and were inversely associated with presence of lesions with MLA ≤ 4.0 mm2; while the association with death was borderline significant. In ACS patients we only found a tendency toward an association with death during follow-up.

Fundamental experiments, animal models and human studies on vascular function in subjects free of symptomatic cardiovascular disease have all demonstrated associations of adiponectin with vasoprotective mechanisms, including insulin-sensitizing characteristics and anti-oxidative and anti-inflammatory properties.4-6,8,10 In line with this, higher levels of adiponectin have been linked to decreased prevalence of CAD in healthy individuals and have demonstrated an inverse association with risk of myocardial infarction.20,21 However, in patients with manifested CAD, adiponectin seems to play a different role. When elevated in patients with symptomatic CAD, this adipocytokine becomes associated with an increased risk of cardiovascular events; a phenomenon that has been described under the term "reverse epidemiology".22-25 To explain these conflicting findings, it has been proposed that increased adiponectin levels reflect a compensatory and vasculoprotective mechanism.25 Specifically, in conditions characterized by a marked systemic pro-inflammatory state and endothelial dysfunction, adiponectin levels increase as an attempt to counter-regulate or compensate for this systemic inflammation. Consequently, the protective effects of adiponectin are superseded by the underlying disease.25

In a cohort of 981 patients with stable ischemic heart disease, with average follow-up of 7.1 years, an association was found between higher adiponectin and adverse cardiovascular events (death, heart failure), but after adjustment for cardiac disease severity, the association was no longer statically significant.24 Another cohort with median follow-up of 2.5 years found that higher adiponectin levels were associated with future cardiovascular death or nonfatal myocardial infarction in SAP patients (n = 1130), but found no association in ACS patients (n = 760).22 Our results, demonstrating an association of adiponectin with death in SAP patients, comply with these findings. The lack of statistical significance for this association in ACS patients in our study may, in part, have been caused by a limited number of clinical events. Moreover, pathophysiological differences may possibly have contributed to the difference we found between SAP and ACS. While in SAP patients, atherosclerosis appears to be a slowly progressing disorder, in ACS patients, coronary plaque rupture may be present, and the latter is accompanied by the production of tissue factor and other homeostatic factors that increase the risk of thrombosis.3 Plasma adiponectin levels have been inversely correlated with markers of platelet activation.26,27 This might have possibly influenced the association between adiponectin and clinical outcome in these patients.

Adipose tissue produces both pro- and anti-inflammatory adipocytokines,10 and adiponectin has shown in vitro and in vivo anti-inflammatory effects.28 However, little is known about the clinical significance of adiponectin for coronary plaque stability in vivo. Only a few studies have been performed on this topic, all of which at the University of Kobe, Japan. Sample size of these studies was modest. In a randomized trial of 54 patients with type 2 diabetes and stable angina, treated with pioglitazone, adiponectin was found to be associated with a reduction of necrotic core components as assessed by VH-IVUS.29 A case control study of 63 ACS and 43 non-ACS patients showed that serum adiponectin was inversely associated with necrotic core evaluated by VH-IVUS in both culprit and non-culprit lesions in patients with ACS, but not in those with stable angina.30 In 50 men with stable CAD, low plasma adiponectin was associated with presence of TCFA.31 Altogether, these studies point toward an inverse association of adiponectin with plaque vulnerability. In contrast, in our study, we found a positive association of adiponectin with VH-IVUS TCFA in SAP patients. This finding is in line with the association of adiponectin with death, as well as the association of VH-IVUS TCFA with adverse outcome which we demonstrated earlier.12 However, the exact mechanism behind the positive association between adiponectin and VH-IVUS-derived TCFA lesions warrants further investigation. With regard to the discrepancy between our study and the Japanese ones, differences in study population and sample size could have played a part. Ethnic differences in adiponectin levels are of particular interest in this context. The Mediators of Atherosclerosis in South Asians Living in America (MASALA) study and the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) have shown that adiponectin levels are lowest in persons from South Asian or Chinese descent compared to other ethnic groups.32 Moreover, polymorphisms in the adiponectin gene have been found to be associated with adiponectin levels.33 Some of these polymorphisms have also shown associations with insulin resistance, metabolic syndrome and the onset of CAD.32-34 Finally, while we found a positive association of adiponectin with VH-IVUS TCFA, we could not demonstrate such an association with necrotic core fraction. This seeming discrepancy may be explained by the fact that these measures reflect somewhat different aspects of atherosclerosis. Size of necrotic core fraction alone may not be able to fully capture the properties of rupture-prone plaques; the definition of VH-IVUS TCFA on its part incorporates additional plaque properties, such as confluence of the necrotic core and direct contact of the necrotic core with the lumen.

Some limitations of this study need to be acknowledged. The spatial resolution of VH-IVUS (200 µm) is insufficient to exactly replicate histopathological definitions of a thin fibrous cap (<65 µm).13 Therefore, VH-IVUS tends to over-estimate the number of TCFA lesions. Nevertheless, the presence of VH-IVUS-detected TCFA lesions carries prognostic information12 and is therefore clinically relevant. Furthermore, VH-IVUS imaging was performed in a prespecified single target segment of a single non-culprit coronary artery.35 This approach was chosen because previous studies have demonstrated that such segments reflect larger coronary disease burden and are associated with subsequent cardiac events.12,36 Finally, adiponectin was associated with mortality, but the number of deaths in our dataset was small.

 Conclusion

In conclusion, in the full cohort, adiponectin levels were associated with death but not with VH-IVUS measures of atherosclerosis. In SAP patients, adiponectin levels were associated with VH-IVUS derived TCFA lesions, while the association with death was borderline significant. Altogether, a substantial role for adiponectin in plaque vulnerability remains unconfirmed and warrants investigation by other, large studies.

Sources of Funding

This study was funded by European Commission, Dutch Government and Netherlands Heart Foundation.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Barbara C. A. Marino, from Universidade Federal de Minas Gerais.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Erasmus MC under the protocol number NCT01789411. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

 Acknowledgements

We would like to thank the following interventional cardiologists and technical staff for their contribution to this study: Eric Duckers, MD, PhD; Willem van der Giessen, MD, PhD; Peter P.T. de Jaegere, MD, PhD; Jurgen M.R. Ligthart; Nicolas M.D.A. van Mieghem, MD, PhD; Carl Schultz, MD, PhD; Karen T. Witberg and Felix Zijlstra, MD, PhD.

 References 1 Newby DE. Triggering of acute myocardial infarction: beyond the vulnerable plaque. Heart. 2010;96(15):1247-51. Newby DE Triggering of acute myocardial infarction: beyond the vulnerable plaque Heart 2010 96 15 1247 1251 2 Narula J, Garg P, Achenbach S, Motoyama S, Virmani R, Strauss HW. Arithmetic of vulnerable plaques for noninvasive imaging. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008;5 Suppl 2:S2-10. Narula J Garg P Achenbach S Motoyama S Virmani R Strauss HW Arithmetic of vulnerable plaques for noninvasive imaging Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2008 5 Suppl 2 S2 10 3 Ross R. Atherosclerosis--an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999;340(2):115-26. Ross R Atherosclerosis--an inflammatory disease N Engl J Med 1999 340 2 115 126 4 Shimada K, Miyazaki T, Daida H. Adiponectin and atherosclerotic disease. Clin Chim Acta. 2004;344(1-2):1-12. Shimada K Miyazaki T Daida H Adiponectin and atherosclerotic disease Clin Chim Acta 2004 344 1-2 1 12 5 Barseghian A, Gawande D, Bajaj M. Adiponectin and vulnerable atherosclerotic plaques. J Am Coll Cardiol. 2011;57(7):761-70. Barseghian A Gawande D Bajaj M Adiponectin and vulnerable atherosclerotic plaques J Am Coll Cardiol 2011 57 7 761 770 6 Matsuzawa Y. Adiponectin: Identification, physiology and clinical relevance in metabolic and vascular disease. Atheroscler Suppl. 2005;6(2):7-14. Matsuzawa Y Adiponectin: Identification, physiology and clinical relevance in metabolic and vascular disease Atheroscler Suppl 2005 6 2 7 14 7 Kubota N, Terauchi Y, Yamauchi T, Kubota T, Moroi M, Matsui J, et al. Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation. J Biol Chem. 2002;277(29):25863-6. Kubota N Terauchi Y Yamauchi T Kubota T Moroi M Matsui J Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation J Biol Chem 2002 277 29 25863 25866 8 Szmitko PE, Teoh H, Stewart DJ, Verma S. Adiponectin and cardiovascular disease: state of the art? Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007;292(4):H1655-63. Szmitko PE Teoh H Stewart DJ Verma S Adiponectin and cardiovascular disease: state of the art? Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007 292 4 H1655 H1663 9 Sattar N, Wannamethee G, Sarwar N, Tchernova J, Cherry L, Wallace AM, et al. Adiponectin and coronary heart disease: a prospective study and meta-analysis. Circulation. 2006;114(7):623-9. Erratum in: Circulation. 2007;115(10):e325. Sattar N Wannamethee G Sarwar N Tchernova J Cherry L Wallace AM Adiponectin and coronary heart disease: a prospective study and meta-analysis Circulation 2006 114 7 623 629 Erratum in: Circulation. 2007;115(10):e325. 10 Ouchi N, Walsh K. Adiponectin as an anti-inflammatory factor. Clin Chim Acta. 2007;380(1-2):24-30. Ouchi N Walsh K Adiponectin as an anti-inflammatory factor Clin Chim Acta 2007 380 1-2 24 30 11 de Boer SP, Cheng JM, Garcia-Garcia HM, Oemrawsingh RM, van Geuns RJ, Regar E, et al. Relation of genetic profile and novel circulating biomarkers with coronary plaque phenotype as determined by intravascular ultrasound: rationale and design of the ATHEROREMO-IVUS study. EuroIntervention. 2014;10(8):953-60. de Boer SP Cheng JM Garcia-Garcia HM Oemrawsingh RM van Geuns RJ Regar E Relation of genetic profile and novel circulating biomarkers with coronary plaque phenotype as determined by intravascular ultrasound: rationale and design of the ATHEROREMO-IVUS study EuroIntervention 2014 10 8 953 960 12 Cheng JM, Garcia-Garcia HM, de Boer SP, Kardys I, Heo JH, Akkerhuis KM, et al. In vivo detection of high-risk coronary plaques by radiofrequency intravascular ultrasound and cardiovascular outcome: results of the ATHEROREMO-IVUS study. Eur Heart J. 2014;35(10):639-47. Cheng JM Garcia-Garcia HM de Boer SP Kardys I Heo JH Akkerhuis KM In vivo detection of high-risk coronary plaques by radiofrequency intravascular ultrasound and cardiovascular outcome: results of the ATHEROREMO-IVUS study Eur Heart J 2014 35 10 639 647 13 Garcia-Garcia HM, Mintz GS, Lerman A, Vince DG, Margolis MP, van Es GA, et al. Tissue characterisation using intravascular radiofrequency data analysis: recommendations for acquisition, analysis, interpretation and reporting. EuroIntervention. 2009;5(2):177-89. Garcia-Garcia HM Mintz GS Lerman A Vince DG Margolis MP van Es GA Tissue characterisation using intravascular radiofrequency data analysis: recommendations for acquisition, analysis, interpretation and reporting EuroIntervention 2009 5 2 177 189 14 Nair A, Margolis MP, Kuban BD, Vince DG. Automated coronary plaque characterisation with intravascular ultrasound backscatter: ex vivo validation. EuroIntervention. 2007;3(1):113-20. Nair A Margolis MP Kuban BD Vince DG Automated coronary plaque characterisation with intravascular ultrasound backscatter: ex vivo validation EuroIntervention 2007 3 1 113 120 15 García-García HM, Mintz GS, Lerman A, Vince DG, Margolis MP, van Es GA, et al. Tissue characterisation using intravascular radiofrequency data analysis: recommendations for acquisition, analysis, interpretation and reporting. EuroIntervention. 2009;5(2):177-89. García-García HM Mintz GS Lerman A Vince DG Margolis MP van Es GA Tissue characterisation using intravascular radiofrequency data analysis: recommendations for acquisition, analysis, interpretation and reporting EuroIntervention 2009 5 2 177 189 16 Rodriguez-Granillo GA, García-García HM, Mc Fadden EP, Valgimigli M, Aoki J, de Feyter P, et al. In vivo intravascular ultrasound-derived thin-cap fibroatheroma detection using ultrasound radiofrequency data analysis. J Am Coll Cardiol. 2005;46(11):2038-42. Rodriguez-Granillo GA García-García HM Mc Fadden EP Valgimigli M Aoki J de Feyter P In vivo intravascular ultrasound-derived thin-cap fibroatheroma detection using ultrasound radiofrequency data analysis J Am Coll Cardiol 2005 46 11 2038 2042 17 Erhardt L, Herlitz J, Bossaert L, Halinen M, Keltai M, Koster R, et al; Task force on the management of chest pain .Task force on the management of chest pain. Eur Heart J. 2002;23(15):1153-76. Erhardt L Herlitz J Bossaert L Halinen M Keltai M Koster R Task force on the management of chest pain Task force on the management of chest pain Eur Heart J 2002 23 15 1153 1176 18 Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, Bax J, Boersma E, Bueno H, et al; ESC Committee for Practice Guidelines. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054. Hamm CW Bassand JP Agewall S Bax J Boersma E Bueno H ESC Committee for Practice Guidelines ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2011 32 23 2999 3054 19 Van de Werf F, Bax J, Betriu A, Blomstrom-Lundqvist C, Crea F, Falk V, et al; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2008;29(23):2909-45. Van de Werf F Bax J Betriu A Blomstrom-Lundqvist C Crea F Falk V ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology Eur Heart J 2008 29 23 2909 2945 20 Laughlin GA, Barrett-Connor E, May S, Langenberg C. Association of adiponectin with coronary heart disease and mortality: the Rancho Bernardo study. Am J Epidemiol 2007;165(2):164-74. Laughlin GA Barrett-Connor E May S Langenberg C Association of adiponectin with coronary heart disease and mortality: the Rancho Bernardo study Am J Epidemiol 2007 165 2 164 174 21 Pischon T, Girman CJ, Hotamisligil GS, Rifai N, Hu FB, Rimm EB. Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men. JAMA. 2004;291(14):1730-7. Pischon T Girman CJ Hotamisligil GS Rifai N Hu FB Rimm EB Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men JAMA 2004 291 14 1730 1737 22 Schnabel R, Messow CM, Lubos E, Espinola-Klein C, Rupprecht HJ, Bickel C, et al. Association of adiponectin with adverse outcome in coronary artery disease patients: results from the AtheroGene study. Eur Heart J. 2008;29(5):649-57. Schnabel R Messow CM Lubos E Espinola-Klein C Rupprecht HJ Bickel C Association of adiponectin with adverse outcome in coronary artery disease patients: results from the AtheroGene study Eur Heart J 2008 29 5 649 657 23 Forsblom C, Thomas MC, Moran J, Saraheimo M, Thorn L, Waden J, et al; FinnDiane Study Group. Serum adiponectin concentration is a positive predictor of all-cause and cardiovascular mortality in type 1 diabetes. J Intern Med. 2011;270(4):346-55. Forsblom C Thomas MC Moran J Saraheimo M Thorn L Waden J FinnDiane Study Group Serum adiponectin concentration is a positive predictor of all-cause and cardiovascular mortality in type 1 diabetes J Intern Med 2011 270 4 346 355 24 Beatty AL, Zhang MH, Ku IA, Na B, Schiller NB, Whooley MA. Adiponectin is associated with increased mortality and heart failure in patients with stable ischemic heart disease: data from the Heart and Soul Study. Atherosclerosis. 2012;220(2):587-92. Beatty AL Zhang MH Ku IA Na B Schiller NB Whooley MA Adiponectin is associated with increased mortality and heart failure in patients with stable ischemic heart disease: data from the Heart and Soul Study Atherosclerosis 2012 220 2 587 592 25 Rathmann W, Herder C. Adiponectin and cardiovascular mortality: evidence for "reverse epidemiology". Horm Metab Res. 2007;39(1):1-2. Rathmann W Herder C Adiponectin and cardiovascular mortality: evidence for "reverse epidemiology" Res 2007 39 1 1 2 26 Shoji T, Koyama H, Fukumoto S, Maeno T, Yokoyama H, Shinohara K, et al. Platelet activation is associated with hypoadiponectinemia and carotid atherosclerosis. Atherosclerosis. 2006;188(1):190-5. Shoji T Koyama H Fukumoto S Maeno T Yokoyama H Shinohara K Platelet activation is associated with hypoadiponectinemia and carotid atherosclerosis Atherosclerosis 2006 188 1 190 195 27 Bigalke B, Stellos K, Geisler T, Seizer P, Mozes V, Gawaz M. High plasma levels of adipocytokines are associated with platelet activation in patients with coronary artery disease. Platelets. 2010;21(1):11-9. Bigalke B Stellos K Geisler T Seizer P Mozes V Gawaz M High plasma levels of adipocytokines are associated with platelet activation in patients with coronary artery disease Platelets 2010 21 1 11 19 28 Van de Voorde J, Pauwels B, Boydens C, Decaluwe K. Adipocytokines in relation to cardiovascular disease. Metabolism. 2013;62(11):1513-21. Van de Voorde J Pauwels B Boydens C Decaluwe K Adipocytokines in relation to cardiovascular disease Metabolism 2013 62 11 1513 1521 29 Ogasawara D, Shite J, Shinke T, Watanabe S, Otake H, Tanino Y, et al. Pioglitazone reduces the necrotic-core component in coronary plaque in association with enhanced plasma adiponectin in patients with type 2 diabetes mellitus. Circ J. 2009;73(2):343-51. Ogasawara D Shite J Shinke T Watanabe S Otake H Tanino Y Pioglitazone reduces the necrotic-core component in coronary plaque in association with enhanced plasma adiponectin in patients with type 2 diabetes mellitus Circ J 2009 73 2 343 351 30 Otake H, Shite J, Shinke T, Watanabe S, Tanino Y, Ogasawara D, et al. Relation between plasma adiponectin, high-sensitivity C-reactive protein, and coronary plaque components in patients with acute coronary syndrome. Am J Cardiol. 2008;101(1):1-7. Otake H Shite J Shinke T Watanabe S Tanino Y Ogasawara D Relation between plasma adiponectin, high-sensitivity C-reactive protein, and coronary plaque components in patients with acute coronary syndrome Am J Cardiol 2008 101 1 1 7 31 Sawada T, Shite J, Shinke T, Otake H, Tanino Y, Ogasawara D, et al. Low plasma adiponectin levels are associated with presence of thin-cap fibroatheroma in men with stable coronary artery disease. Int J Cardiol. 2010;142(3):250-6. Sawada T Shite J Shinke T Otake H Tanino Y Ogasawara D Low plasma adiponectin levels are associated with presence of thin-cap fibroatheroma in men with stable coronary artery disease Int J Cardiol 2010 142 3 250 256 32 Shah AD, Kandula NR, Lin F, Allison MA, Carr J, Herrington D, et al. Less favorable body composition and adipokines in south asians compared to other U.S. ethnic groups: results from the MASALA and MESA studies. Int J Obes (Lond). 2016;40(4):639-45. Shah AD Kandula NR Lin F Allison MA Carr J Herrington D Less favorable body composition and adipokines in south asians compared to other U.S. ethnic groups: results from the MASALA and MESA studies Int J Obes (Lond) 2016 40 4 639 645 33 Yang WS, Chuang LM. Human genetics of adiponectin in the metabolic syndrome. J Mol Med (Berl). 2006;84(2):112-21. Yang WS Chuang LM Human genetics of adiponectin in the metabolic syndrome J Mol Med (Berl) 2006 84 2 112 121 34 Ohashi K, Ouchi N, Kihara S, Funahashi T, Nakamura T, Sumitsuji S, et al. Adiponectin I164T mutation is associated with the metabolic syndrome and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2004;43(7):1195-200. Ohashi K Ouchi N Kihara S Funahashi T Nakamura T Sumitsuji S Adiponectin I164T mutation is associated with the metabolic syndrome and coronary artery disease J Am Coll Cardiol 2004 43 7 1195 1200 35 Garcia-Garcia HM, Costa MA, Serruys PW. Imaging of coronary atherosclerosis: intravascular ultrasound. Eur Heart J. 2010;31(20):2456-69. Garcia-Garcia HM Costa MA Serruys PW Imaging of coronary atherosclerosis: intravascular ultrasound Eur Heart J 2010 31 20 2456 2469 36 Nicholls SJ, Hsu A, Wolski K, Hu B, Bayturan O, Lavoie A, et al. Intravascular ultrasound-derived measures of coronary atherosclerotic plaque burden and clinical outcome. J Am Coll Cardiol. 2010;55(21):2399-407. Nicholls SJ Hsu A Wolski K Hu B Bayturan O Lavoie A Intravascular ultrasound-derived measures of coronary atherosclerotic plaque burden and clinical outcome J Am Coll Cardiol 2010 55 21 2399 2407 Artigo Original Relação da Adiponectina com as Características da Placa Aterosclerótica ao Ultrassom Intravascular com Radiofrequência e Desfechos Cardiovasculares Marino Bárbara Campos Abreu 1 2 Buljubasic Nermina 1 Akkerhuis Martijn 1 Cheng Jin M. 1 Garcia-Garcia Hector M. 3 Regar Evelyn 1 4 Geuns Robert-Jan van 1 Serruys Patrick W. 5 Boersma Eric 1 Kardys Isabella 1 Department of Cardiology, Erasmus MC, Roterdã - Holanda Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG - Brasil Washington Hospital Center, Washington DC - EUA University Hospital of Zurich, Zurique - Suiça Imperial College, Londres - Reino Unido Correspondência: Isabella Kardys, P.O. Box 2040. 3000CA, Rotterdam. E-mail: i.kardys@erasmusmc.nl

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Akkerhuis M, Garcia-Garcia HM, Serruys PW, Boersma E, Kardys I; Obtenção de dados: Buljubasic N, Cheng JM, Garcia-Garcia HM, Regar E, Robert-Jan VG, Serruys PW, Kardys I; Análise e interpretação dos dados: Marino BCA, Buljubasic N, Akkerhuis M, Cheng JM, Garcia-Garcia HM, Regar E, Robert-Jan VG, Serruys PW, Boersma E, Kardys I; Análise estatística e Redação do manuscrito: Marino BCA; Obtenção de financiamento: Serruys PW, Boersma E, Kardys I; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Buljubasic N, Akkerhuis M, Cheng JM, Garcia-Garcia HM, Regar E, Robert-Jan VG, Serruys PW, Boersma E, Kardys I.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

Faltam dados prospectivos sobre as associações de adiponectina com medidas in-vivo de grau, fenótipo e vulnerabilidade da aterosclerose coronariana.

 Objetivo:

Investigar a associação da adiponectina plasmática com medidas de aterosclerose derivadas de ultrassonografia virtual intravascular (VH-IVUS) e eventos cardíacos adversos importantes (major adverse cardiac events - MACE) em pacientes com doença arterial coronariana estabelecida.

 Métodos:

Em 2008-2011, a VH-IVUS de um segmento coronariano não estenótico não culpado foi realizado em 581 pacientes submetidos à angiografia coronariana para síndrome coronariana aguda (SCA, n = 318) ou angina pectoris estável (APE, n = 263) a partir do estudo de ultrassonografia aterosclerótica-intravascular (ATHEROREMO-IVUS). Sangue foi amostrado antes da angiografia coronária. Foram avaliados a carga de placa coronária, a composição tecidual, as lesões de alto risco, incluindo fibroateroma de capa fina (FCF) derivado de VH-IVUS. Mortalidade por todas as causas, SCA, e revascularização coronária não planejada foram registradas durante um ano de acompanhamento. Todos os testes estatísticos foram bicaudais e os valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

 Resultados:

Na coorte completa, os níveis de adiponectina não foram associados à carga de placa, nem a vários tipos de tecido virtual histológico. Entre os pacientes com APE, os níveis de adiponectina (mediana[IIQ]: 2,9(1,9-3,9) µg/mL) foram associados positivamente às lesões FCF derivadas de VH-IVUS, (OR[IC 95%]: 1,78[1,06-3,00], p = 0,030), e inversamente associados a lesões com área luminal mínima (ALM) ≤4,0 mm2 (OR[IC 95%]: 0,55[0,32-0,92], p = 0,025). Em pacientes com SCA, os níveis de adiponectina (mediana[IIQ]: 2,9 [1,8-4,1] µg/mL) não foram associados à carga de placa nem a componentes teciduais. A associação positive de adiponectina ao óbito esteve presente na coorte completa (HR[IC 95%]: 2,52[1,02-6,23], p = 0,045) e (limítrofe) em pacientes com APE (HR[IC 95%]: 8,48[0,92-78,0], p = 0,058). Entre pacientes com SCA, essa associação perdeu significância estatística após ajuste multivariado (HR[IC 95%]: 1,87[0,67-5,19], p = 0,23).

 Conclusão:

Na coorte completa, os níveis de adiponectina foram associados à obito, mas não a medidas de aterosclerose por VH-IVUS. Em pacientes com APE, os níveis de adiponectina foram associados a lesões FCF derivadas de VH-IVUS. Em geral, o papel da adiponectina na vulnerabilidade da placa permanece não confirmado.

 Palavras-chave: Adiponectina Aterosclerose Placa Aterosclerótica Ultrassonografia de Intervenção Doença da Artéria Coronária/complicações Introdução

A ruptura da placa aterosclerótica tem sido descrita como o principal mecanismo pelo qual a aterosclerose coronariana levemente estenótica pode levar à trombose coronariana aguda e ao infarto do miocárdio.1 As placas de alto risco vulneráveis a essa ruptura demonstram características morfológicas distintas.2 Elas podem ser diferenciadas das lesões responsáveis por doença arterial coronariana (DAC) estável devido aos seus grandes núcleos necróticos, suas capas fibrosas finas inflamadas e seu remodelamento positivo.2 Uma vez que a vulnerabilidade da placa está relacionada à inflamação, à neovascularização e à formação do núcleo necrótico, os mediadores circulantes desses processos podem auxiliar na detecção de pacientes de alto risco e, portanto, merecem ser investigados.3 Um importante mediador inflamatório de DAC é a adiponectina. A adiponectina é uma proteína produzida principalmente no tecido adiposo branco, envolvida em vários processos antioxidantes, anti-inflamatórios e antiateroscleróticos.4-6 Diversos estudos demonstraram associações entre a adiponectina e eventos adversos coronarianos.7-10 No entanto, atualmente observa-se falta de dados prospectivos sobre as associações de adiponectina a medidas in vivo de grau, fenótipo e vulnerabilidade da aterosclerose coronariana. Para melhor elucidar a fisiopatologia da adiponectina em pacientes com DAC estabelecida, investigou-se a relação entre a adiponectina e as medidas de grau e composição de aterosclerose coronária derivadas de ultrassonografia virtual intravascular (VH-IVUS), e a eventos cardíacos adversos importantes (MACE), em pacientes submetidos a angiografia coronária.

 Métodos

O delineamento do Projeto Colaborativo Europeu sobre Inflamação e Remodelação da Parede Vascular em Aterosclerose - Ultrassom Intravascular (The European Collaborative Project on Inflammation and Vascular Wall Remodeling in Atherosclerosis - Intravascular Ultrasound - ATHEROREMO-IVUS) foi descrito em detalhes em outros trabalhos.11,12 Em resumo, foram incluídos 581 pacientes submetidos a angiografia coronária ou intervenção coronária percutânea (ICP) por síndrome coronariana aguda (SCA, n = 318) ou angina pectoris estável (APE, n = 263) entre 2008 e 2011 no Centro Médico da Erasmus University (Erasmus University Medical Center - Erasmus MC), Rotterdam, Holanda. O estudo ATHEROREMO-IVUS foi aprovado pelo comitê de ética médica do Erasmus MC. O estudo foi conduzido de acordo com os critérios descritos na declaração de Helsinque. Foi obtido o Consentimento Livre e Esclarecido de todos os pacientes. Este trabalho está registrado em ClinicalTrials.gov, sob número NCT01789411.

As amostras de sangue para medição de biomarcadores foram retiradas da bainha arterial antes da angiografia coronária e estavam disponíveis em 570 pacientes no presente estudo. As amostras de sangue foram armazenadas no laboratório clínico do Erasmus MC a uma temperatura de -80°C em até 2 horas após a coleta do sangue. A proteína C reativa (PCR) foi mensurada em amostras de soro usando um método imunoturbidimétrico de alta sensibilidade (Roche Diagnostics Ltd., Rotkreuz, Suíça) na plataforma de análise modular Roche Cobas 8000. Essas análises foram realizadas no laboratório clínico do Erasmus MC. Amostras congeladas de plasma EDTA foram transportadas sob condições controladas (a uma temperatura de -80°C) até Myriad RBM, Austin, Texas, EUA, onde a adiponectina foi medida pelo método multiplex validado (Custom Human Map, Myriad RBM).

Seguindo a angiografia coronária ou o procedimento ICP padrões, a ultrassonografia intravascular (IVUS) foi feita em um segmento alvo de uma artéria coronária não culpada que deveria ter, pelo menos, 40 mm de comprimento e não apresentar estreitamento luminal significativo (< 50% de estenose), como avaliado pela angiografia on-line. A seleção do vaso não culpado foi predefinida no protocolo do estudo. A ordem de preferência para a seleção do vaso não culpado foi: (1) artéria descendente anterior esquerda (DAE); (2) artéria coronária direita (ACD); (3) artéria circunflexa esquerda (CXE). Todos os dados de IVUS foram adquiridos com o sistema de imagens Volcano s5/s5i Imaging System (Volcano Corp., San Diego, Califórnia) usando o cateter Volcano Eagle Eye Gold IVUS (20 MHz). Um sistema de recuo automático foi usado com uma velocidade de recuo padrão de 0,5 mm por segundo. As imagens IVUS foram analisadas offline por um laboratório independente (Cardialysis BV, Rotterdam, Holanda) cego para dados clínicos e biomarcadores. As análises de IVUS em escala de cinza e por radiofrequência, também conhecidas como VH-IVUS, foram realizadas usando os softwares pcVH 2.1 e qVH (Volcano Corp., San Diego, Califórnia). A membrana elástica externa e as bordas luminais foram contornadas para cada quadro (distância mediana entrecortes, 0,40 mm). A extensão e o fenótipo da placa aterosclerótica foram avaliados. O volume de placa foi definido como o volume total da membrana elástica externa ocupada pelo ateroma.13 A carga da placa foi definida como área transversal da placa e do meio, dividida por área seccional externa da membrana elástica e é apresentada como uma porcentagem. A composição da placa aterosclerótica foi classificada em quatro tipos diferentes de tecido: fibroso, fibroadiposo, cálcio denso a núcleo necrótico.14 A lesão coronária foi definida como um segmento com placa de carga superior a 40% em pelo menos três quadros consecutivos. Foram identificados os seguintes tipos de lesões de alto risco para VH-IVUS:

lesões de fibroateroma de capa fina (FCF): lesões com núcleo necrótico confluente >10% em contato direto com o lúmen;15,16

lesões de FCF com carga de placa de pelo menos 70%;

lesões com carga de placa de pelo menos 70%;

lesões com área luminal mínima (ALM) de ≤4,0 mm2.11

O acompanhamento começou na etapa de inclusão e durou 1 ano. O status de sobrevivência pós-alta foi obtido dos registros civis municipais e as reospitalizações foram prospectivamente avaliadas durante o seguimento. Questionários com foco na ocorrência de MACE foram enviados a todos os pacientes vivos. Em seguida, foram obtidas cartas de alta hospitalar e os médicos e instituições foram contatados para a obtenção de informações adicionais sempre que necessário. SCA foi definida como o diagnóstico clínico de infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST), infarto sem elevação do segmento ST ou angina instável, de acordo com as diretrizes da European Society of Cardiology.17-19 A revascularização coronária não planejada foi definida como ICP repetida não planejada ou enxerto de bypass de artéria coronária (coronary artery bypass grafting - CABG). O desfecho clínico primário foi o MACE, definido como mortalidade por todas as causas, SCA ou revascularização coronária não planejada. Desfechos secundários incluíram MACE agudo (definido como a combinação de mortalidade por todas as causas ou SCA) e mortalidade por todas as causas. Os desfechos foram julgados por um comitê de evento clínico cego para dados de biomarcadores e IVUS.

Análise estatística

As distribuições das variáveis contínuas, incluindo os níveis de adiponectina e parâmetros IVUS foram avaliadas quanto à normalidade por exame visual do histograma. As variáveis distribuídas normalmente são apresentadas como média ± desvio padrão (DP), enquanto as não distribuídas normalmente são apresentadas como mediana e intervalo interquartil (IIQ). A concentração de adiponectina não foi distribuída normalmente e, portanto, transformada em ln para posterior análise. Variáveis categóricas são apresentadas em porcentagens. Analisamos as associações das concentrações de adiponectina com carga de placa, volume de placa, fração de núcleo necrótico, fração de cálcio densa, fração fibro-gordurosa e fração de tecido fibroso na imagem do segmento coronariano por regressão linear, com concentração de adiponectina transformada em ln como variável independente. Além disso, examinamos a relação entre concentrações de adiponectina e a presença de lesões de alto risco usando análises de regressão logística, com concentração contínua de adiponectina transformada em ln como variável independente. As análises de regressão de risco proporcionais de Cox foram realizadas para avaliar a relação entre a concentração de adiponectina e MACE. As variáveis clínicas idade, sexo, diabetes mellitus, hipertensão e indicação de angiografia coronariana foram consideradas potenciais confundidoras e foram inseridas no modelo completo. Essa covariáveis foram escolhidas a priori com base na literatura existente, a levando em conta a quantidade de eventos disponíveis. A PCR também foi inserida no modelo completo, uma vez que é o marcador inflamatório mais amplamente investigado da DAC e tem se mostrado (inversamente) associada aos níveis plasmáticos de adiponectina.10 Durante a análise da associação de adiponectina aos desfecho secundário, composto por morte e SCA, e apenas morte, apenas foram ajustados a idade e o sexo, devido ao limitado número de desfechos.

Primeiramente, análises estatísticas foram realizadas na coorte completa. Em seguida, incluímos os termos de interação (adiponectina multiplicada pela indicação da angiografia) nos modelos para investigar possível modificação do efeito por indicação. Posteriormente, repetimos as análises separadamente em pacientes com APE e pacientes com SCA. Todos os dados foram analisados com o software SPSS (SPSS 20.0, IBM corp., Armonk, Nova Iorque). Todos os testes estatísticos foram bicaudais e os valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significantes.

 Resultados

A idade média dos pacientes foi 61,5 ± 11,4 anos, 75,4% eram homens, 17,4% tinham diabetes mellitus, e a mediana da concentração de adiponectina foi 2,8 (1,9-4,0) µg/mL (Tabela 1). A angiografia coronariana ou ICP foi realizada para SCA em 309 (54,2%) pacientes e para APE nos pacientes restantes 261 (45,8%). A mediana da concentração de adiponectina foi 2,9 (1,8-4,1) µg/mL em pacientes com SCA e 2,9 (1,9-3,9) µg/mL em pacientes com APE. Um total de 239 (41,9%) pacientes tiveram pelo menos 1 FCF derivado de VH-IVUS, incluindo 69 (12,1%) pacientes com pelo menos 1 FCF derivado de VH-IVUS com carga de placa ≥ 70%.

Características base
Total (n = 570) Pacientes SCA (n = 309) Pacientes APE (n = 261)
Características do paciente
Idade, anos (média±DP) 61,5 ± 11,4 59,7 ± 11,9 63,6 ± 10,3
Homens, n (%) 430 (75,4) 227 (73,5) 203 (77,8)
Diabetes Mellitus, n (%) 99 (17,4) 40 (12,9) 59 (22,6)
Hipertensão, n (%) 295 (51,8) 134 (43,4) 161 (61,7)
Hipercolesterolemia, n (%) 317 (55,6) 137 (44,3) 180 (69,0)
Fumante, n (%) 164 (28,8) 115 (37,2) 49 (18,8)
Histórico familiar positivo, n (%) 293 (51,5) 140 (45,3) 153 (58,6)
IM anterior, n (%) 184 (32,3) 80 (25,9) 104 (58,6)
ICP anterior, n (%) 185 (32,5) 57 (18,4) 128 (49,0)
CABG anterior, n (%) 18 (3,2) 7 (2,3) 11 (4,2)
AVE anterior, n (%) 23 (4,0) 10 (3,2) 13 (5,0)
Doença arterial periférica, n (%) 36 (6,3) 12 (3,9) 24 (9,2)
Histórico de insuficiência renal (%) 32 (5,6) 13 (4,2) 19 (7,3)
Histórico de insuficiência cardíaca, n (%) 19 (3,3) 6 (1,9) 13 (5,0)
Características processuais
Indicação para angiografia coronariana
Síndrome coronariana aguda, n (%) 309 (54,2) 309 (100) 0 (0)
Infarto do miocárdio, n (%) 159 (27,9) 159 (51,5) 0 (0)
Angina pectoris instável, n (%) 150 (26,3) 150 (48,5) 0 (0)
Angina pectoris estável, n (%) 261 (45,8) 0 (0) 261 (100)
Doença arterial coronariana
Sem estenose significativa, n (%) 42 (7,4) 18 (5,8) 24 (9,2)
Doença de vaso 1, n (%) 301 (52,8) 168 (54,4) 133 (51,0)
Doença de vaso 2, n (%) 166 (29,1) 88 (28,5) 78 (29,9)
Doença de vaso 3, n (%) 61 (10,7) 35 (11,3) 26 (10,0)
ICP realizada, n (%) 501 (87,9) 287 (92,9) 214 (82,0)
Características de IVUS
Comprimento do segmento (mm), mediana (IIQ) 44,1 (33,7-55,4) 43,9 [32,9-54,1] 44,8 [34,2-57,2]
Carga de placa (%), mediana (IIQ) 39,2 (30,0-46,4) 37,2 [28,0-45,5] 40,2 [31,8-47,8]
Presença de lesão com ALM ≤ 4,0mm2 176 (30,9) 88 (28,7) 88 (33,7)
Presença de VH-FCF, n (%) 239 (41,9) 140 (45,5) 99 (37,9)
Presença de VH-FCF com CP ≥ 70%, n (%) 69 (12,1) 32 (10,4) 37 (14,2)
Concentrações séricas de biomarcadores
Proteína C reativa (mg/L), mediana [IIQ] 2,1 [0,8-5,3] 2,8 [1,1-7,0] 1,5[0,6-3,1]
Adiponectina (µg/mL) mediana [IIQ] 2,8 [1,9-4,0] 2,9 [1,8-4,1] 2,9 [1,9-3,9]

SCA: síndrome coronariana aguda; APE: angina pectoris estável; DP: desvio padrão; IM: infarto do miocárdio; ICP: intervenção coronária percutânea; CABG: enxerto de bypass de artéria coronariana; AVE: acidente vascular encefálico; IVUS: ultrassonografia intravascular; IIQ: intervalo interquartil; ALM: área luminal mínima; VH-FCF: histologia virtual de firbroateroma de capa fina; CP: carga de placa.

Na coorte completa, os níveis de adiponectina não foram associados à composição ou carga de aterosclerose na análise multivariada (Tabelas 2 e 3). Os níveis de adiponectina não foram associados a MACE após ajustes para idade, sexo e indicação para angiografia (Tabela 4). Após novo ajuste multivariado, as estimativas de efeito permaneceram não significativas (dados indisponíveis). Os níveis de adiponectina tendem a estar univariavelmente associados a MACE agudo, (mediana [IIQ] 1,16[0,82-1,62] µg/mL, vs. 1,02[0,64-1,38] µg/mL; RR [IC 95%]: 1,77[0,96-3,23], p = 0,069), mas essa tendência desapareceu após novo ajuste. Os níveis de adiponectina foram independentemente associados à ocorrência de morte (mediana[IIQ]1,48(1,03-1,79) µg/mL vs. 1,02(0,64-1,36) µg/mL, RR[IC 95%]: 2,52[1,02-6,23], p = 0,045).

Associação de níveis plasmáticos de adiponectina com características de ultrassonografia intravascular de segmento na coorte total do estudo, síndrome coronariana aguda e pacientes com angina estável
Características de IVUS Modelo não ajustado p Modelo multivariado * p
Beta ‡ (IC 95%) Beta ‡ (IC 95%)
Todos os pacientes (n = 570) Placa de segmento -0,40 (-2,04 – 1,23) 0,62 -0,95 (-2,74 – 0,85) 0,30
Fração de cálcio densa % 1,35 (0,27 – 2,44) 0,001 0,36 (-0,86 – 1,58) 0,56
Fração do núcleo necrótico % 0,43 (-0,71 – 1,58) 0,46 0,39 (-0,92 – 1,70) 0,56
Fração de tecido fibroadiposo % -0,62 (-1,51 – 0,27) 0,17 -0,46 (-1,46 – 0,55) 0,37
Fração de tecido fibroso % -1,17 (-2,81 – 0,48) 0,17 -0,29 (-2,16 – 1,58) 0,76
Pacientes com SCA (n = 309) Segmento de carga de placa 0,03 (-2,27 – 2,33) 0,98 -0,89 (-3,42 – 1,63) 0,49
Fração de cálcio densa % 2,53 (0,92 – 3,78) 0,001 1,10 (-0,50 – 2,70) 0,18
Fração de núcleo necrótico % 0,56 (-1,12 – 2,24) 0,51 0,23 (-1,69 – 2,16) 0,81
Fração de tecido fibroadiposo % -1,47 (-2,78 – -0,15) 0,029 -0,99 (-2,49 – 0,50) 0,19
Fração de tecido fibroso % -1,45 (-3,78 – 0,89) 0,22 -0,35 (-3,00 – 2,30) 0,80
Pacientes com APE (n = 261) Segmento de carga de placa -0,71 (-3,00 – 1,58) 0,54 -0,87 (-3,46 – 1,73) 0,51
Fração de cálcio densa % 0,39 (-1,25 – 2,01) 0,64 -0,41 (-2,28 – 1,47) 0,67
Fração do núcleo necrótico % 0,24 (-1,29 – 1,77) 0,76 0,57 (-1,20 – 2,35) 0,52
Fração de tecido fibroadiposo % 0,38 (-0,80 – 1,57) 0,52 0,01 (-1,32 – 1,34) 0,99
Fração de tecido fibroso % -1,01 (-3,31 – 1,30) 0,39 -0,17 (-2,82 –2,48) 0,90

Ajustado para idade, sexo, diabetes, hipertensão, proteína C reativa (PCR). Adicionalmente ajustado para indicação de angiografia coronária na coorte total.

Transformado logaritmicamente.

Beta por aumento unitário na concentração de adiponectina transformada em ln. IVUS: ultrassonografia intravascular; IC: intervalo de confiança de 95%; SCA: síndrome coronariana aguda; APE: angina pectoris estável; PCR: proteína C reativa.

 Associação de adiponectina com presença de lesões de alto risco derivadas de ultrassonografia intravascular de histologia virtual na coorte total, síndrome coronariana aguda e pacientes com angina estável
Modelo não ajustado p Modelo multivariado * p
OR† (IC 95%) OR† (IC 95%)
Coorte total(n = 570) FCF 1,11 (0,84 – 1,49) 0,44 1,23 (0,88 – 1,71) 0,23
FCF CP ≥ 70% 0,88 (0,57 – 1,37) 0,55 0,81 (0,50 – 1,33) 0,42
Lesões com ALM ≤ 4,0 mm2 0,84 (0,62 – 1,14) 0,25 0,70 (0,49 – 1,00) 0,052
Lesão com CP ≥ 70% 1,02 (0,72 – 1,44) 0,93 0,93 (0,63– 1,39) 0,73
Pacientes com SCA (n = 309) FCF 0,85 (0,58 – 1,26) 0,42 0,90 (0,58 – 1,42) 0,66
FCF CP ≥ 70% 0,90 (0,57 – 1,42) 0,66 0,77 (0,37 – 1,58) 0,48
Lesão com ALM ≤ 4,0 mm2 1,13 (0,74 – 1,74) 0,57 0,87 (0,53 – 1,44) 0,59
Lesão com CP ≥ 70% 1,25 (0,76 – 2,07) 0,38 1,08 (0,60 – 1,94) 0,80
Pacientes com APE (n = 261) FCF 1,54 (0,99 – 2,38) 0,057 1,78 (1,06 – 3,00) 0,030
TCFA PB ≥ 70% 0,86 (0,48 – 1,52) 0,60 0,87 (0,45 – 0,69) 0068
Lesion with MLA ≤ 4.0 mm2 0,62 (0,40 – 0,97) 0,035 0,55 (0,32 – 0,93) 0,025
Lesion with PB ≥ 70% 0,86 (0,54 – 1,39) 0,54 0,85 (0,49 – 1,47) 0,56

Ajustado para idade, sexo, diabetes, hipertensão, proteína C reativa (PCR). Adicionalmente ajustada para indicação de angiografia coronária na coorte total. OR: odds ratio; IC: intervalo de confiança de 95%; FCF: fibroateroma de capa fina; CP: carga de placa; ALM: área luminal mínima; SCA: síndrome coronariana aguda; APE: angina pectoris estável.

Odds ratio por unidade de aumento na concentração de biomarcadores transformados em ln.

 Associação de adiponectina com eventos cardíacos adversos importantes, desfechos secundários e óbito
Univariável p Ajustado para idade e sexo† p
RR* (IC 95%) RR* (IC 95%)
Total (n = 570) MACE (n = 56) 1,28 (0,81 – 2,02) 0,29 1,19 (0,71 – 1,99) 0,52
MACE Agudo (n = 32) 1,77 (0,96 – 3,23) 0,069 1,36 (0,68 – 2,72) 0,38
Óbito (n = 19) 3,36 (1,49 – 7,59) 0,004 2,52 (1,02 – 6,23) 0,045
ACS (n = 309) MACE (n = 26) 1,29 (0,66 – 2,50) 0,46 1,02 (0,48 – 2,19) 0,95
MACE agudo (n = 20) 1,75 (0,81 – 3,72) 0,14 1,40 (0,59 – 3,29) 0,44
Óbito (n = 14) 2,44 (0,98 – 6,06) 0,055 1,87 (0,67 – 5,19) 0,23
SAP (n = 261) MACE (n = 30) 1,30 (0,69 – 2,46) 0,42 1,43 (0,69 – 2,98) 0,34
MACE agudo (n = 12) 1,75 (0,61 – 4,94) 0,29 1,33 (0,41 – 4,28) 0,64
Óbito (n = 5) 8,15 (1,49 – 44,68) 0,016 8,48 (0,92 – 78,03) 0,058

RR: razão de risco; IC: intervalo de confiança de 95%; MACE: eventos cardíacos adversos importantes; SCA: síndrome coronariana aguda; APE: angina pectoris estável; MACE agudo: composto de óbito ou síndrome coronariana aguda (desfechos secundários).

Adicionalmente ajustado para indicação de angiografia coronariana na coorte total.

Razão de risco por aumento de unidade na concentração de biomarcadores transformados em ln

Sinais de interações entre adiponectina e indicação para angiografia estavam presentes para associações entre FCF (p por interação 0,050 (univariável) e 0,029 (multivariável)), com lesões com ALM ≤ 4,0 (p por interação 0,058 (univariável) e 0,10 (multivariável)), e com fração de tecido fibrogorduroso (p por interação 0,042 (univariável) e 0,082 (multivariável)). Os demais termos de interação não foram significativos (dados indisponíveis).

Em pacientes com APE, os níveis de adiponectina foram associados à presença de lesões de FCF derivadas de VH-IVUS (mediana[IIQ] 1,16[0,72-1,48] µg/mL vs. 0,95[0,62-1,30] µg/mL; OR[IC 95%] por aumento de 1 unidade na adiponectina transformada em ln: 1,78[1,06-3,00], p = 0,030) (Tabela 3). Além disso, os níveis de adiponectina foram inversamente associados à presença de lesões com ALM ≤ 4,0 mm2 (mediana [IIQ] 0,95[0,49-1,30] µg/mL vs. 1,06[0,69-1,41] µg/mL; OR [IC 95%]: 0,55[0,32-0,93], p = 0,025) (Tabela 3). Finalmente, os níveis de adiponectina foram associados à morte (mediana[IIQ] 1,62[1,32-1,84] µg/mL vs. 1,02[0,64-1,36] µg/mL; RR [IC 95%]: 8,15[1,49-44,68]). Após ajuste por idade e sexo, o RR manteve-se semelhante quanto à magnitude, embora a significância estatística tenha sido perdida (RR [IC 95%: 8,48[0,92 - 78,03], p = 0,058).

Não houve associação entre a adiponectina e a composição ou carga de aterosclerose em pacientes com SCA. Embora nenhuma associação com MACE ou MACE agudo tenha sido observada, havia uma tendência a uma associação univariável com a morte (mediana[IIQ] 1,39[0,90-1,86] µg/mL vs. 1,01[0,60-1,38] µg/mL; RR [IC 95%]: 2,44[0,98-6,06], p = 0,055). Após ajuste para idade e sexo, a significância estatística foi perdida (RR [IC 95%]: 1,87[0,67-5,19], p = 0,23).

Dadas as associações positivas observadas entre a adiponectina e a morte, realizamos uma análise post-hoc para explorar se havia efeito sinérgico de adiponectina e FCF em caso de óbito. Para tanto, inserimos termos de interação nos modelos formados por adiponectina multiplicada pela presença de lesões de FCF. No entanto, nenhuma modificação de efeito pôde ser observada (os termos de interação não foram significativos).

 Discussão

Até onde sabemos, este é o maior estudo correlacionando adiponectina circulante a medidas in vivo da aterosclerose coronariana através de VH-IVUS em pacientes com doença coronariana conhecida. Observou-se que na coorte completa, os níveis de adiponectina estavam associados à morte durante o acompanhamento de 1 ano, mas não à medidas de ateroscleroses por VH-IVUS. Entre pacientes com APE, os níveis de adiponectina foram positivamente associados à presença de lesões de FCF derivadas de VH-IVUS e inversamente associados à presença de lesões com ALM ≤ 4,0 mm2; enquanto a associação com a morte foi significativamente limítrofe. Observou-se apenas uma tendência a associação à morte durante o acompanhamento de pacientes com SCA.

Experimentos fundamentais, modelos animais e estudos em humanos sobre função vascular em indivíduos livre de doenças cardiovasculares têm mostrado associações de adiponectina com mecanismos vasoprotetores, incluindo características de sensibilização à insulina e propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias.4-6,8,10 Seguindo essa linha, níveis mais elevados de adiponectina têm sido associados à diminuição da prevalência de DAC em indivíduos saudáveis e demonstraram associação inversa com risco de infarto do miocárdio.20,21 No entanto, entre pacientes com DAC manifestada, a adiponectina parece desempenhar um papel diferente. Quando elevada em pacientes com DAC sintomática, essa adipocitocina se associa a um risco aumentado de eventos cardiovasculares; um fenômeno descrito pelo termo "epidemiologia reversa".22-25 Para explicar esses achados conflitantes, foi proposto que níveis aumentados de adiponectina refletem um mecanismo compensatório e vasculoprotetor.25 Especificamente, em condições caracterizadas por um estado pró-inflamatório sistêmico acentuado e disfunção endotelial, os níveis de adiponectina aumentam como uma tentativa de contrarregular ou compensar essa inflamação sistêmica. Consequentemente, os efeitos protetores da adiponectina são suplantados pela doença subjacente.25

Em uma coorte de 981 pacientes com doença cardíaca isquêmica, com acompanhamento médio de 7,1 anos, foi encontrada uma associação entre adiponectina alta e eventos cardiovasculares adversos (morte, insuficiência cardíaca), mas após ajuste para gravidade da doença cardíaca, essa associação deixou de ser estatisticamente significante.24 Outra coorte com acompanhamento mediano de 2,5 anos observou que níveis mais altos de adiponectina estão associados a óbito cardiovascular futuro ou infarto do miocárdio não fatal em pacientes com APE (n = 1130), mas não foi encontrada associação em pacientes com SCA (n = 760).22 Os resultados apresentados aqui, demonstrando a associação de adiponectina com a morte em pacientes com APE, confirmam esses achados. A falta de significância estatística para essa associação em pacientes com SCA em nosso estudo, em partes, é causada pelo número limitado de eventos clínicos. Além disso, diferenças fisiopatológicas podem ter contribuído para a diferença encontrada entre APE e SCA. Em pacientes com APE, a aterosclerose parece ser uma condição de progressão lenta, e em pacientes com SCA, pode haver presença de ruptura da placa coronariana, sendo que esta última é acompanhada da produção de fator tecido e outros fatores homeostáticos que aumentam o risco de trombose.3 Os níveis de adiponectina plasmática estão inversamente relacionados aos marcadores de ativação plaquetária.26,27 Isso pode ter influenciado a associação entre adiponectina e o desfecho clínico desses pacientes.

O tecido adiposo produz adipocitocinas pró- e anti-inflamatórias,10 e a adiponectina têm demonstrado efeitos anti-inflamatórios in vitro e in vivo.28 No entanto, pouco se sabe sobre a significância clínica da adiponectina para estabilidade de placa coronária in vivo. Apenas alguns estudos foram realizados sobre esse tema, todos os quais na Universidade de Kobe, Japão. O tamanho das amostras desse estudo foi modesto. Em um estudo randomizado com 54 pacientes com diabetes tipo 2 e angina estável, tratados com pioglitazona, descobriu-se a associação de adiponectina e a redução de componentes essenciais necróticos, conforme avaliado por VH-IVUS.29 Um estudo de caso controle de 63 pacientes com SCA e 43 pacientes sem SCA demonstrou que a adiponectina sérica é inversamente associada ao núcleo necrótico avaliado por VH-IVUS em lesões culpadas e não-culpadas em pacientes com SCA, mas o mesmo não é verdade para aqueles com angina estável.30 Em 50 homens com DAC estável, a baixa adiponectina plasmática estava relacionada à presença de FCF.31 De maneira geral, esses estudos apontam para uma associação inversa de adiponectina com a vulnerabilidade da placa. Por outro lado, nosso estudo observou associação positiva entre a adiponectina e o FCF por VH-IVUS em pacientes com APE. Esse achado está de acordo com a associação de adiponectina com a morte, assim como a associação de FCF por VH-IVUS com desfecho adverso, o qual foi demonstrado anteriormente.12 No entanto, o mecanismo exato por trás da associação positiva entre a adiponectina e lesões de FCF derivadas de VH-IVUS merece investigação mais aprofundada. A discrepância entre o nosso estudo e os estudos japoneses pode ser resultado das diferenças entre as populações de estudo e o tamanho amostral. Diferenças étnicas em níveis de adiponectina são de particular interesse nesse contexto. O estudo Mediadores da Aterosclerose em Sul Asiáticos que Vivem na América (Mediators of Atherosclerosis in South Asians Living in America - MASALA) e o Estudo Multiétnico de Aterosclerose (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis - MESA) mostraram que os níveis de adiponectina são mais baixos em pessoas de descendência sulasiática ou chinesa em comparação a outros grupos étnicos.32 Além disso, verificou-se que polimorfismos no gene da adiponectina estão associados aos níveis de adiponectina.33 Alguns desses polimorfismos também demonstraram associações com resistência à insulina, síndrome metabólica e o surgimento de DAC.32-34 Finalmente, embora tenhamos encontrado uma associação positiva de adiponectina com FCF por VH-IVUS, não foi possível demonstrar tal associação com a fração do núcleo necrótico. Essa aparente discrepância pode ser explicada pelo fato de que essas medidas refletem aspectos um pouco diferentes da aterosclerose. O tamanho da fração do núcleo necrótico por si só pode não ser capaz de capturar totalmente as propriedades das placas propensas à ruptura; a definição de FCF por VH-IVUS por sua vez incorpora propriedades de placa adicionais, tais como confluência do núcleo necrótico e contato direto do núcleo com o lúmen.

Algumas limitações deste estudo precisam ser reconhecidas. A resolução especial da VH-IVUS (200 µm) é insuficiente para replicar com exatidão as definições de uma capa fibrosa fina (< 65 µm).13 Portanto, a VH-IVUS tende a superestimar o número de lesões de FCF. No entanto, a presença de lesões de FCF detectadas por VH-IVUS contém informação prognóstica12 e é, portanto, relevante. Além disso, a imagem por VH-IVUS foi realizada em um único segmento alvo pré-especificado de uma única artéria coronária não culpada.35 Essa abordagem foi escolhida porque estudos anteriores demonstraram que tais segmentos refletem maios carga de doença coronariana e estão associados a eventos cardíacos subsequentes.12,36 Finalmente, a adiponectina foi associada à mortalidade, mas o número de mortes em nosso conjunto de dados foi pequeno.

 Conclusão

Concluiu-se que, na coorte completa, os níveis de adiponectina forma associados à morte, mas não com medidas de aterosclerose de VH-IVUS. Entre os pacientes com APE, os níveis de adiponectina foram associados a lesões FCF derivadas de VH-IVUS enquanto a associação com o óbito foi limítrofe em significância. De maneira geral, um papel substancial para a adiponectina na vulnerabilidade da placa permanece e merece investigação por outros grandes estudos.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi parcialmente financiado pelo European Commission, Dutch Government e Netherlands Heart Foundation.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Barbara C. A. Marino pela Universidade Federal de Minas Gerais.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Erasmus MC sob o número de protocolo NCT01789411. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

 Agradecimentos

Gostaríamos de agradecer ao seguintes cardiologistas intervencionistas e equipe técnica por sua contribuição para este estudo: Eric Duckers, MD, PhD; Willem van der Giessen, MD, PhD; Peter P.T. de Jaegere, MD, PhD; Jurgen M.R. Ligthart; Nicolas M.D.A. van Mieghem, MD, PhD; Carl Schultz, MD, PhD; Karen T. Witberg and Felix Zijlstra, MD, PhD.