Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC xZSZjn89GYDrdWMBcRtdmSt S0066-782X2018001400215 10.5935/abc.20180157 Anatomopathological Correlation Case 4 – A 59-Year-Old Woman with Rheumatic Mitral Valve Disease (Severe Stenosis and Regurgitation), Severe Dyspnea, Shock and Pulmonary Condensation Favarato Desiderio Aiello Vera Demarchi Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas São Paulo SP Brazil Instituto do Coração (InCor) HC-FMUSP, São Paulo, SP - Brazil Mailing Address: Vera Demarchi Aiello Avenida Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44, subsolo, bloco I, Cerqueira César. Postal Code 05403-000, São Paulo, SP – Brazil E-mail: demarchi@cardiol.br, anpvera@incor.usp.br

Section editor: Alfredo José Mansur (ajmansur@incor.usp.br)

Associate Editors: Desiderio Favarato (dclfavarato@incor.usp.br), Vera Demarchi Aiello (anpvera@incor.usp.br)

 08 2018 111 2 215 222 04 07 2018 31 07 2018 06 08 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Keywords Mitral Valve/complications Heart Murmurs Mitral Valve Insufficiency Arrhythmias, Cardiac Pulmonary Embolism

A 59-year-old female patient with double mitral lesion was hospitalized with fever, cough and worsening dyspnea with shock.

At 58 years old, the patient reported onset of dyspnea in medium exertions for five months, associated with dry cough at night with dyspnea, which was relieved with orthostatism. Cardiac murmur was detected and the patient was referred to InCor, a heart specialist hospital, for treatment (17/Sept/2010).

There was no reference to rheumatic outbreaks in the past, and the patient had arterial hypertension and hypothyroidism.

Physical exam when the patient was first examined (17/Sep/2010) showed the patient weighed 73 Kg, was 1.55 m tall, body mass index was 30.6 kg/m2, cardiac frequency was 88 bpm, arterial blood pressure 140 x 90 mmHg; pulmonary auscultation resulted normal; cardiac auscultation revealed hypophonic 1st heart sound, hypophonic pulmonary component of 2nd heart sound and mitral holosystolic murmur ++++/6+; abdomen exam resulted normal; there was no edema in the lower limbs and pulse palpation was normal.

The ECG (14/Sep/2010) showed sinus tachycardia, with 127 bpm frequency, PR interval 200 ms, dQRS 92 ms, SÂQRS + 150º reverse, QTc 459 ms, overload of the left atrium and indirect signs of overload of the right atrium (Peñaloza-Tranchesi signal), low-voltage front plane and overload of the right ventricle (Figure 1).

ECG. Sinus tachycardia. Overloaded left atrium and indirect signs of overloaded right atrium (Peñaloza-Tranchesi signal) and overloaded right ventricle.

Laboratorial exams (14/Sep/2010) showed red blood cells 5.0 million/mm3, hemoglobin 14.6 g/dL, hematocrit 45%, creatinine 1.08 mg/dL (FG = 55L/min/1.73 m2), potassium 4.4 mEq/L and sodium 142 mEq/L.

The echocardiogram (25/Aug/2010) revealed aortic diameter 25 mm, left atrium 52 mm, right ventricle 44 mm, left ventricle 34/21 mm, ejection fraction 70%, septum thickness and posterior wall 11 mm; there was no alteration in segment contraction of the left ventricle; right ventricle’s systolic function was normal; mitral valve presented thickened cusps with commissural fusion and reduced opening, compatible with a severely compromised rheumatic condition, and there was significant valve insufficiency. The maximum diastolic gradient between the left atrium and the ventricle was estimated at 30 mm Hg, and the medium, at 18 mm Hg; the aortic valve showed discrete signs of fibrocalcification without functional alterations; the tricuspid valve had severe insufficiency. Pulmonary artery systolic pressure was estimated at 140 mmHg.

Losartan 100 mg, furosemide 40 mg, digoxin 0,25 mg and acetylsalicylic acid 100 mg daily were prescribed.

Surgical treatment of the mitral valve was indicated.

In December 2010 the patient sought emergency medical attention due to tachycardia and dyspnea.

The ECG (16/Dec/2010) revealed nodal reentrant tachycardia, with 178 bpm frequency (Figure 2). The patient underwent chemical cardioversion with intravenous amiodarone.

ECG. Nodal reentrant tachycardia, retrograde P wave (negative II, III and aVF) after QRS with short PR interval (< 70 ms)

At the outpatient ward (5/Apr/2011) the patient was asymptomatic, with controlled blood pressure (120/80 mmHg) and heart rate of 84 bpm, and the physical exam resulted normal, except for preexisting alterations in the cardiac auscultation. The patient used 200 mg of amiodarone, 40 mg of furosemide, 100 mg of losartan and 60 mg of diltiazem.

The patient continued waiting to be operated and on 16/Sep/2011 she sought emergency medical care, with dyspnea in small exertions and productive cough with purulent sputum, and no fever was reported.

The physical exam showed a sleepy patient, with cold extremities and a heart rate of 98 bpm, blood pressure 93 x 58 mmHg. Pulmonary auscultation revealed crackling rales in the lower third of both hemithorax; cardiac auscultation revealed rhythmic heart sounds, mitral regurgitation systolic murmur +++/6+ and diastolic arrhythmia ++/6+; the abdomen had no abnormalities and there was edema ++/4+ in the lower limbs.

The ECG (16/Sep/2011) showed sinus rhythm with 97 bpm frequency, PR 168 ms, dQRS 89 ms, SÂQRS + 150º reverse, QTc 513 ms, biatrial overload, giant P wave positive at V1 and right ventricular overload (Figure 3).

ECG. Sinus rhythm; Both atria overloaded with giant P wave positive at V<sub>1</sub> and overloaded right ventricle.

The echocardiogram (17/Sep/2011) revealed hypokinesia of the right and left ventricles, the latter with 55% ejection fraction, from moderate to strong mitral insufficiency, maximal mitral transvalve gradient at 22 mm Hg and medium, at 13 mmHg. Pulmonary artery pressure was estimated at 81 mmHg; however, the patient had systemic arterial hypotension, 53 mmHg medium pressure.

Antibiotics were prescribed (ceftriaxone and clarithromycin), which later were changed for the piperacillin/tazobactam and vancomycin association, in addition to vasoactive amines, oxygen mask, and then orotracheal intubation for respiratory support.

Laboratorial exams (17/Sep/2011) showed: red blood cells 4.2 million/mm3, hemoglobin 12 g/dL, hematocrit 39%, VCM 93 fL, RDW-CV 17.9%, leukocytes 13840/mm3 (90% neutrophils, 7% lymphocytes and 3% monocytes), platelets 161000/mm3, urea 63m/dL, creatinine 1.44 m/dL (FG = 40 mL/min/1.73 m2), magnesium 1.3 mEq/L, sodium 137 mEq/L, potassium 3.9 mEq/L, prothrombin time (INR) 1.7 and APTT rel 1.26.

Thorax radiography (18/Sep/2011) revealed pulmonary congestion, opacification at the right base and increased cardiac area (presence of double contour and bulging unfolding of the mid aortic arch) (Figure 4).

Chest X-ray. Pulmonary congestion, opacification at the right base, and cardiomegaly with double contour (enlargement of the left atrium), and abnormal enlargement or bulging at mid-arch of the aorta (enlargement of the right ventricle).

The coronary angiography (20/Sep/2011) did not reveal coronary obstructions; and there was severe calcification of the mitral valve.

Laboratorial exams (20/Sep/2011) revealed hemoglobin 11 g/dL, hematocrit 36%, VCM 92 fL, RDW-CV 17.8%, leukocytes 13440/mm3 (90% neutrophils, 7% lymphocytes, 3% monocytes), platelets 142000/mm3, urea 74 mg/dL, creatinine 1.97 mg/dL (FG = 28 mL/min/1.73 m2), AST 34 U/L, ALT 34 U/L, calcium 4 mEq/L, magnesium 1.3 mEq/L, arterial lactate 155 m dL.

Exams of 21/Sep/2011 showed hemoglobin 10.5 g/dL, hematocrit 37%, VCM 102 fL, RDW-CV 16.8%, leukocytes 17840 mm/mm3 (93% neutrophils, 5% lymphocytes, 2% monocytes), platelets 148000/mm3, urea 104 mg/dL, creatinine 2.88 mg/dl (FG = 18 mL/min/1.73 m2), sodium 145 mEq/L, potassium 4.5 mEq/L, AST 1863 U/L, ALT 426 U/L, gammaGT 87 U/L, alkaline phosphatase 152 U/L, magnesium 1.9 mE L, total bilirubin 4.05 mg/dL, direct bilirubin 3.5 mg/dL, arterial lactate 173 mg/dL; arterial gasometry: pH 7, 16, pCO2 32.7 mm Hg, pO2 160 mm Hg, O2 Saturation 99%, bicarbonate 11mEq/L, base excess (-) 16.2 mEq/L; TP (INR) 3.2; TTPA rel times 3.13.

Thorax radiography (21/Sep/2011) showed hypotransparency in the right pulmonary base and an increase in the cardiac area (presence of double contour and abnormal enlargement or bulging at mid-arch of the aorta) (Figure 5).

Chest X-ray. More penetrated than the previous one. Presence of endotracheal cannula. Pulmonary congestion, opacification at the right base and cardiomegaly with double contour (enlargement of the left atrium) and abnormal enlargement or bulging at mid-arch of the aorta (right ventricle enlargement).

During hospitalization the patient developed hemodynamic instability, consumption coagulopathy, and presented cardiac arrest in pulseless electrical activity, with no response to resuscitation maneuvers, and she passed away (16h and 55min; 21/Sep/2011).

Clinical aspects

This is about a 59-year-old woman with double mitral lesions with pulmonary hypertension who, while awaiting surgery, had arterial hypotension, respiratory failure with hypotransparency in the right lung field. It evolved without improvement with vasoactive drugs, orotracheal intubation and antibiotic therapy, and she passed away in electrical activity without pulse.

The etiology of this patient's valve disease should be attributed to rheumatic fever, although there is no description of an acute outbreak of that disease in the patient’s medical history. That is not unusual in a rheumatic disease scenario once using echocardiogram raises its frequency from 5 to 10 times when compared to a clinical diagnosis.1-4

That difference in frequency between clinical diagnosis and echocardiography may be due to the autoimmune response triggered by molecular mimicry,5 which may go ahead with predominance of humoral response mediated by Th2 lymphocytes, causing more symptoms and leading more easily to the use of secondary prophylaxis. Others show a predominance of cellular response, mediated by Th1 lymphocytes with milder forms of clinical manifestations, but those where cardiac involvement predominates. Thus, patients who would benefit the most from the use of that prophylaxis fail to do it and are subject to relapses that aggravate valve lesions.6

Those subtypes of CD4 + (Th1 and Th2) lymphocytes produce different cytokines, those of Th1-type produce interleukin-2 and interferon-gamma cytokines, and those of Th2 subtype secrete Interleukins 4, 5 and 10.7-9

The guidelines of the World Health Organization and the US National Institute of Health (NIH) have defined the diagnosis of rheumatic heart disease by the presence of cardiac murmur consistent with mitral or aortic insufficiency, and echocardiographic evidence of rheumatic valve damage, or history of acute rheumatic fever without echocardiogram done in the acute outbreak.10

The predominant clinical onset of the heart rheumatic disease is dyspnea, which occurs between the third and fourth decade in life, mostly in women.11

In this case, clinical manifestations happened later, but like in the rheumatic disease, they presented alterations in the mitral valve, the valve most frequently affected in the disease. Mitral regurgitation usually occurs earlier than stenosis, attributed to persistent or recurrent valvulitis.12

Despite its earlier onset, mitral regurgitation generally has a longer asymptomatic period due to increased atrial compliance due to its progressive increase, maintenance of cardiac output by dilatation of the left ventricle, and decreased regurgitation fraction in exertions to decrease peripheral resistance in the exertion.

Still on this case, the initial clinical scenario of de-compensation due to the presence of tachycardia, once a shorter diastole is more detrimental to mitral stenosis, suggests its predominance. Additionally, the first echocardiogram (2010) was more compatible with the predominance of mitral stenosis with major hemodynamic repercussion, once the dimensions of the left ventricle were normal and there was an increase in the left atrium and in the pulmonary systolic pressure, as well as dilation of the right ventricle.

Echocardiographic criteria for severe stenosis were present, although the valve area was not calculated, which would be less than 1.0 cm2/m2 or < 1.5 cm2, there was fusion of the cusps, in addition to the pressure gradient between the left atrium and the upper ventricle at 10 mmHg, and pulmonary arterial hypertension above 50 mmHg.13,14

The indication for percutaneous and/or surgical treatment is based on the presence of symptoms or atrial fibrillation, or systemic embolism, in patients using anticoagulant and moderate or severe mitral stenosis, and in asymptomatic patients with pulmonary systolic pressure ≥ 80 mmHg. Percutaneous valvuloplasty still requires the presence of favorable morphology - mobile thin cusps, free from calcification.

In the second echocardiogram, one year after the accompaniment had started, the predominance of mitral insufficiency was not discarded because there was malfunction of the left ventricle.

The right time of an indication for surgery in patients with severe mitral incompetence has always been controversial due to the symptoms’ late onset. Surgical treatment is indicated for the onset of symptoms, of dilatation (systolic diameter > 4.5 cm), or left ventricular dysfunction (ejection fraction < 60%). The guidelines define severe mitral regurgitation based on several parameters: valve morphology - ring dilation ≥ 3.5 cm; characteristics of the regurgitation jet - a rotating jet (multicolor) that reaches the posterior atrial wall, or lateral jet that fills at least 40% of the atrial surface; the vena contracta - width of the jet next to the valve ≥ 0.7 cm; effective regurgitation orifice ≥ 0.4 cm2; regurgitation volume ≥ 60 mL; regurgitation fraction ≥ 50%, ventricular filling pattern – ratio of the mitral valve’s velocity-time integral and the aortic valve above 1.3; wave velocity E ≥ 150 cm/s; pulmonary artery systolic pressure ≥ 50 mm Hg; indexed atrial volume 60 mL/m2; and left ventricle systolic diameter > 4.5 cm.3,15

Thus, whichever was the predominance of valvular dysfunction, the patient already had indication for surgical treatment of the mitral valve because there was already severe hemodynamic repercussion and, as it usually happens in valvopathy with a rheumatic origin, there was a double lesion.

Other ways in which the disease may appear are atrial arrhythmias, the most common being atrial fibrillation, embolic events, acute heart failure, or infective endocarditis.

In this case there was de-compensation of heart failure due to nodal reentrant tachycardia, arrhythmia is usually not associated with mitral valvopathy. In mitral stenosis there is usually atrial fibrillation due to dilation and atrial fibrosis, in addition to an inflammatory process in the acute phase (Aschoff nodules).

Atrial phenomena in mitral insufficiency are similar to those of stenosis as interstitial fribrosis and inflammation; however, there is no hypertrophy, myolysis and necrosis of atrial myocytes.16

As to the patient's final condition, there are three possible causes: infectious endocarditis, pulmonary infection or pulmonary thromboembolism.

For the diagnosis of endocarditis there would be only fever and de-compensation of heart failure, lacking worsened murmur and vegetation in the valves.

In other words, the involvement of the endocardium in systemic infection has not been proven. Blood culture is not a diagnostic criterion. The clinical criteria of strong suspicion are: new valve injury (insufficiency), embolic events of unknown origin, sepsis of unknown origin, hematuria and fever in a patient who has a prosthesis, previous valvopathy and dental or endoscopic manipulation of the colons, new conduction disorders (atrioventricular blockage due to perivalvular abscess), first episode of cardiac de-compensation, positive blood cultures, skin complications (Osler spots, Janeway) or ophthalmic complications (Roth), peripheral abscesses (kidneys, spleen).17

According to their frequency, the most common complications - heart failure > systemic embolization > stroke > intracardiac abscess.18

However, endocarditis cannot be ruled out because in rheumatic valvular disease it can be difficult to diagnose the vegetation.

Infection at any place can be responsible for the de-compensation of heart failure in patients with severe valvopathy. In this case, pneumonia was suspected due to the presence of suggestive image at the right base (Figure 4) and leukocytosis, and antibiotic therapy was introduced; however, there was no change in the clinical situation compatible with the presence of pneumonia.

As the last and most probable cause of the onset of the patient's final hemodynamic status there is pulmonary thromboembolism.

The clinical situation is very non-specific and may be mixed up with acute coronary syndrome or pneumonia. Favoring it there is the image at the base of the right lung and dysfunction of the right ventricle.

In the “International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER)” pulmonary thromboembolism is associated with the presence of heart failure (hazard ratio 2.4), right ventricle hypokinesia (2.0), systolic arterial hypotension < 90 mmHg (2.9), age > 70 years (1.6), cancer (2.3), chronic obstructive pulmonary disease (1.8). In the same sense, pulmonary thromboembolism with right ventricle hypokinesia doubled the mortality within 3 months.19

The exam deemed "gold standard" in the diagnosis of pulmonary thromboembolism is angiotomography, but failing that, or due to the patients’ hemodynamic instability, the finding of dilation and right ventricle dysfunction on the echocardiogram can be diagnostic alternatives.

And as to hepatic alterations – elevation of transaminases and disorders in coagulation (elevation of TAP-INR- and relation of APTT times) – they are compatible with ischemic hepatitis with extensive liver necrosis due to low cardiac output in patients with high ventricular diastolic pressures. Its onset takes on average one week after the episode of low hepatic flow leading to centrilobular necrosis.20 (Dr. Desiderio Favarato)

Diagnostic hypotheses: Rheumatic mitral valvopathy (double lesion), pulmonary thromboembolism, cardiogenic shock, multiple organ failure. (Dr. Desiderio Favarato)

 Necropsy

The exam of the heart showed increased weight (470 g) as well as moderate to significant increase in volume of both atria. The mitral valve showed a lesion characterized by fusion of commissures and marked calcification of the cusps, compatible with rheumatic disease sequelae (Figures 6 and 7). The other valves suffered no significant morphological alterations. The left ventricle had its volume unchanged. There was hemothorax on the left (about 1000 ml). The lungs showed macroscopically thromboembolic vessels in hilar vessels, in addition to purplish-red areas with a firmer consistency in the lower lobes (Figure 8). Histological exam showed recent pulmonary infarctions, organized thrombi in pulmonary arteries, and signs of chronic passive congestion (Figure 9). The wall of the pulmonary veins had thickened, with intimal fibrosis (Figure 10) and hypertrophy of the tunica media of the arteries and arterioles (Figure 11).

Right atrium open showing the mitral valve with fusion of commissures and multiple foci of calcification.

Base of the heart from where the atria were removed. Observe that the aortic valve (Ao) is preserved and the tricuspid valve (Tr) shows insufficiency secondary to the ring dilatation.

Surface of a lung cut with thrombus-plunger in hilar artery (arrow) and purplish-red areas at the base.

Lung photomicrograph showing histiocytes with hemosiderotic pigment in alveolar lumen (cells of the cardiac defect). Hematoxylin-eosin staining, lens with increase = 5X.

Photomicrography of pulmonary venules with fibrotic lesions in the tunica intima (asterisk). Miller elastin staining, 20X macro lens

Photomicrograph of a muscular pulmonary artery showing tunica media hypertrophy and proliferative lesion of the tunica intima, concentric (double arrows). Hematoxylin-eosin staining, 5X macro lens.

In the other organs there were signs compatible with shock, such as, for instance, recent centrilobular hepatic necrosis, acute renal tubular necrosis, and small sub-endocardial infarcts on ventricular walls.

Anatomopathological diagnoses: rheumatic heart disease with mitral valve sequelae (calcified mitral stenosis); chronic passive pulmonary congestion with signs of passive pulmonary hypertension; hemothorax on the left without a defined causal factor.

Cause of death: Pulmonary thromboembolism (Prof. Dr. Vera Demarchi Aiello)

 Comments

The involvement of the mitral valve in this case is typical of rheumatic disease sequelae, and the heart showed signs of de-compensation, such as marked dilation of the atria. Signals of terminal shock were found in the various organs.

The involvement of only the mitral valve is common in rheumatic disease, and it can be found in over 50% of the cases of chronic rheumatic diseases as double dysfunction (stenosis and insufficiency) or just insufficiency.21

No lesions were found in arterial or venous thoracic vessels able to explain hemothorax.

The pulmonary situation included recent aspects, such as thromboembolism of hilar vessels and pulmonary infarcts, with other chronic ones, characterized by long-term chronic passive congestion. Passive congestion ends up by causing passive pulmonary hypertension, which starts in the venous territory. The case under discussion presented lesions in venules characteristic of this type of impairment. In the last classification of pulmonary hypertension, this group (of hypertension secondary to lesions of the left heart) is known as pulmonary hypertension group 2.22 In addition to the lesions in the cardiac valves on the left side, myocardial diseases can also evolve chronically with secondary pulmonary hypertensive involvement. Individuals thus affected can have a troubled evolution in the postoperative period of valve surgery, or that of a cardiac transplantation, when this is a therapeutic option. A recent study by our laboratory revealed that venous lesions of pulmonary hypertension group 2 are frequent and that the appearance of phosphodiesterase 5 in pulmonary vessels of those patients is greater than in the normal ones.23 (Prof. Dr. Vera Demarchi Aiello)

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Tapper EB Sengupta N Bonder A The incidence and outcomes of ischemic hepatitis: a systematic review with meta-analysis Am J Med 2015 128 12 1314 1321 21 Mota CC, Aiello VD, Anderson RH. Chronic rheumatic heart disease. In: Anderson RH, Baker EJ, Penny D, Redington AN, Rigby ML, Wernovsky G. (eds). Paediatric cardiology. 3rd ed. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2010. p. 1115-21. Mota CC Aiello VD Anderson RH Chronic rheumatic heart disease Anderson RH Baker EJ Penny D Redington AN Rigby ML Wernovsky G Paediatric cardiology 2010 3rd ed Philadelphia Churchill Livingstone 1115 1121 22 Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, Celermajer D, Denton C, Ghofrani A, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013;62(25 Suppl):D34-41. Erratum in: J Am Coll Cardiol. 2014;63(7):746. J Am Coll Cardiol. 2014;63(7):746. Simonneau G Gatzoulis MA Adatia I Celermajer D Denton C Ghofrani A Updated clinical classification of pulmonary hypertension J Am Coll Cardiol 2013 62 25 Suppl D34 D41 Erratum in: J Am Coll Cardiol. 2014;63(7):746. J Am Coll Cardiol. 2014;63(7):746 23 Ribeiro de Campos PT, Lopes AA, Issa VS, Aiello VD. Morphologic and immunohistochemical features of pulmonary vasculopathy in end-stage left ventricular systolic failure. J Heart Lung Transplant. 2018 Mar;37(3):422-5. Ribeiro de Campos PT Lopes AA Issa VS Aiello VD Morphologic and immunohistochemical features of pulmonary vasculopathy in end-stage left ventricular systolic failure J Heart Lung Transplant 2018 03 37 3 422 425 Correlação Anatomoclínica Caso 4 - Mulher de 59 Anos com Dupla Lesão Mitral de Grau Acentuado com Dispneia Intensa, Choque e Condensação Pulmonar Favarato Desiderio Aiello Vera Demarchi Instituto do Coração (InCor) HC-FMUSP, São Paulo, SP - Brasil Correspondência: Vera Demarchi Aiello Avenida Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44, subsolo, bloco I, Cerqueira César. CEP 05403-000, São Paulo, SP – Brasil E-mail: demarchi@cardiol.br, anpvera@incor.usp.br

Editor da Seção: Alfredo José Mansur (ajmansur@incor.usp.br)

Editores Associados: Desiderio Favarato (dclfavarato@incor.usp.br), Vera Demarchi Aiello (anpvera@incor.usp.br)

 Palavras-chave Valva Mitral/complicações Sopros Cardíacos Insuficiência da Valva Mitral Arritmias Cardíacas Embolia Pulmonar

Paciente do sexo feminino com 59 anos de idade, portadora de dupla lesão mitral, foi internada por febre, tosse e piora da dispneia com choque.

Aos 58 anos a paciente referiu início de dispneia aos médios esforços por cinco meses, associada a tosse seca noturna com dispneia que se aliviavam com ortostatismo. Foi detectado sopro cardíaco e a paciente foi encaminhada ao InCor para tratamento (17/set/2010).

Não há referência a surtos reumáticos no passado, era portadora de hipertensão arterial e hipotireoidismo.

O exame físico no primeiro atendimento (17/set/2010) revelou peso de 73 kg, altura de 1,55 m, índice de massa corpórea 30,6 kg/m2, frequência cardíaca 88 bpm, pressão arterial 140 x 90 mmHg; a ausculta pulmonar foi normal; a ausculta cardíaca revelou hipofonese de 1ª bulha em foco mitral, hiperfonese do componente pulmonar da 2ª bulha e sopro holossistólico mitral ++++/6+; o exame do abdome foi normal; não havia edema dos membros inferiores e a palpação dos pulsos foi normal.

O ECG (14/set/2010) revelou taquicardia sinusal, com frequência de 127 bpm, intervalo PR 200 ms, dQRS 92 ms, SÂQRS + 150º para trás, QTc 459 ms, sobrecarga atrial esquerda e sinais indiretos de sobrecarga atrial direta (sinal de Peñaloza-Tranchesi), baixa voltagem plano frontal e sobrecarga ventricular direita (Figura 1).

ECG. Taquicardia sinusal. Sobrecarga atrial esquerda e sinais indiretos de sobrecarga atrial direita (sinal de Peñaloza-Tranchesi), e sobrecarga ventricular direita.

Os exames laboratoriais (14/set/2010) revelaram hemácias 5,0 milhões/mm3, hemoglobina 14,6 g/dL, hematócrito 45%, creatinina 1,08 mg/dL (FG = 55 L/min/1,73 m2), potássio 4,4 mEq/L e sódio 142 mEq/L.

O ecocardiograma (25/ago/2010) revelou diâmetro da aorta 25 mm, átrio esquerdo 52 mm, ventrículo direito 44 mm, ventrículo esquerdo 34/21 mm, fração de ejeção 70%, espessura do septo e parede posterior 11 mm; não havia alteração de contração segmentar do ventrículo esquerdo; a função sistólica do ventrículo direito era normal; a valva mitral apresentava espessamento das cúspides, com fusão comissural e redução de abertura, compatível com comprometimento reumático acentuado, e havia insuficiência valvar acentuada. O gradiente diastólico máximo entre átrio esquerdo e ventrículo foi estimado em 30 mmHg, o médio em 18 mmHg; a valva aórtica apresentava discretos sinais de fibrocalcificação sem alterações de funcionamento; a valva tricúspide apresentava insuficiência acentuada. A pressão sistólica da artéria pulmonar foi estimada em 140 mmHg.

Foram prescritos losartana 100 mg, furosemida 40 mg, digoxina 0,25 mg e ácido acetilsalicílico 100 mg diários.

Foi indicado tratamento cirúrgico da valva mitral.

Em dezembro de 2010 a paciente procurou atendimento médico de emergência por palpitações taquicárdicas e dispneia.

O ECG (16/dez/2010) revelou taquicardia por reentrada nodal, com frequência de 178 bpm (Figura 2). A paciente foi submetida à cardioversão química com uso de amiodarona intravenosa.

ECG. Taquicardia de reentrada nodal, onda P retrógada (negativa II, III e aVF) após QRS com intervalo RP curto (< 70 ms)

Em consulta ambulatorial (5/abr/2011) a paciente estava assintomática, com a pressão controlada (120/80 mmHg) e com frequência cardíaca de 84 bpm e exame físico normal, exceto pelas alterações da ausculta cardíaca pré-existentes. Fazia uso de 200 mg de amiodarona, 40 mg de furosemida, 100 mg de losartana e 60 mg de diltiazem.

A paciente continuou aguardando internação para cirurgia até que em 16/set/2011 procurou atendimento médico de emergência por dispneia aos pequenos esforços e tosse produtiva com esputo purulento, não referindo febre.

O exame físico de entrada revelou a paciente sonolenta, com extremidades frias e com frequência cardíaca de 98 bpm, pressão arterial 93 x 58 mmHg. A ausculta pulmonar revelou estertores crepitantes no terço inferior de ambos hemitórax; a ausculta cardíaca revelou bulhas rítmicas, sopro sistólico regurgitativo mitral +++/6+ e ruflar diastólico ++/6+; o abdome não apresentava anormalidades e havia edema ++/4+ nos membros inferiores.

O ECG (16/set/2011) revelou ritmo sinusal com frequência de 97 bpm, PR 168 ms, dQRS 89 ms, SÂQRS + 150º para trás, QTc 513 ms, sobrecarga biatrial, com onda P gigante e positiva em V1 e sobrecarga ventricular direita (Figura 3).

ECG. Ritmo sinusal;Sobrecarga biatrial com onda P gigante e positiva em V<sub>1</sub> e sobrecarga ventricular direita.

O ecocardiograma (17/set/ 2011) revelou hipocinesia do ventrículos direito e esquerdo, este com fração de ejeção de 55%, insuficiência mitral de grau moderado a acentuado, gradiente transvalvar mitral máximo de 22 mmHg e médio 13 mmHg. A pressão da artéria pulmonar foi estimada em 81 mmHg; contudo a paciente estava com hipotensão arterial sistêmica, pressão média de 53 mmHg.

Foram prescritos antibióticos (ceftriaxona e claritomicina), depois trocados pela associação piperacilina/tazobactam e vancomina, além de aminas vasoativas, oxigênio por máscara, e depois intubação orotraqueal para suporte respiratório.

Os exames laboratoriais (17/set/2011) revelaram – hemácias 4,2 milhões/mm3, hemoglobina 12 g/dL, hematócrito 39%, VCM 93 fL, RDW-CV 17,9%, leucócitos 13840/mm3 (90% neutrófilos, 7% linfócitos e 3% monócitos), plaquetas 161000/mm3, ureia 63 mg/dL, creatinina 1,44 mg/dL (FG = 40 mL/min/1,73 m2), magnésio 1,3 mEq/L, sódio 137 mEq/L, potássio 3,9 mEq/L, tempo de protrombina (INR) 1,7 e TTPA rel 1,26.

A radiografia de tórax (18/set/2011) revelou congestão pulmonar, opacificação na base direita e aumento da área cardíaca (presença de duplo contorno e abaulamento e desdobramento do arco médio) (Figura 4).

A cinecoronariografia (20/set/2011) não revelou obstruções coronárias; e havia acentuada calcificação da valva mitral.

Radiografia do tórax. Congestão pulmonar, opacificação na base direita, e cardiomegalia com presença de duplo contorno (aumento do átrio esquerdo), e abaulamento e desdobramento do arco médio (aumento do ventrículo direito).

Os exames laboratoriais (20/set/2011) revelaram hemoglobina 11 g/dL, hematócrito 36%, VCM 92 fL, RDW-CV 17,8%, leucócitos 13440/mm3 (90% neutrófilos, 7% linfócitos, 3% monócitos), plaquetas 142000/mm3, ureia 74 mg/dL, creatinina 1,97 mg/dL (FG = 28 mL/min/1,73 m2), AST 34 U/L, ALT 34 U/L, cálcio 4 mEq/L, magnésio 1,3 mEq/L, lactato arterial 155 mg/dL.

Os exames de 21/set/2011 mostraram hemoglobina 10,5 g/dL, hematócrito 37%, VCM 102 fL, RDW-CV 16,8%, leucócitos 17840 mm/mm3 (93% neutrófilos, 5% linfócitos, 2% monócitos), plaquetas 148000/mm3, ureia 104 mg/dL, creatinina 2,88 mg/dl (FG = 18 mL/min/1,73 m2), sódio 145 mEq/L, potássio 4,5 mEq/L, AST 1863 U/L, ALT 426 U/L, gamaGT 87 U/L, fosfatase alcalina 152 U/L, magnésio 1,9 mEq/L, bilirrubinas total 4,05 mg/dL, bilirrubina direta 3,5 mg/dL, lactato arterial 173 mg/dL; gasimetria arterial: pH 7, 16, pCO2 32,7 mmHg, pO2 160 mmHg, Saturação de O2 99%, bicarbonato 11mEq/L, excesso da base (-) 16,2 mEq/L; TP (INR) 3,2; TTPA rel tempos 3,13.

A radiografia de tórax (21/set/2011) mostrava hipotransparência na base direita pulmonar e aumento da área cardíaca (presença de duplo contorno e abalamento e desdobramento do arco médio) (Figura 5).

Radiografia do tórax. Mais penetrado que o anterior. Presença de cânula endotraqueal. Congestão pulmonar, opacificação na base direita e cardiomegalia com presença de duplo contorno (aumento do átrio esquerdo) e abaulamento e desdobramento do arco médio (aumento do ventrículo direito).

Durante a internação a paciente evoluiu com instabilidade hemodinâmica, coagulopatia de consumo, e apresentou parada cardíaca em atividade elétrica sem pulso, sem respostas às manobras de ressuscitação e faleceu (16h e 55 min; 21/set/2011).

Aspectos clínicos

Trata-se de mulher de 59 anos portadora de dupla lesão mitral com hipertensão pulmonar que, enquanto aguardava cirurgia, apresentou quadro de hipotensão arterial, insuficiência respiratória com hipotransparência no campo pulmonar direito. Evoluiu sem melhora com o uso de drogas vasoativas, intubação orotraqueal e antibioticoterapia, e faleceu em atividade elétrica sem pulso.

A etiologia da doença valvar da paciente deve ser atribuída à febre reumática, apesar de não haver descrição de surto agudo dessa doença. Este é um fato não infrequente na doença reumática, pois o uso do ecocardiograma eleva sua frequência de 5 a 10 vezes quando comparado ao diagnóstico clínico.1-4

Esta diferença de frequência entre o diagnóstico clínico e pelo ecocardiograma pode dever-se à resposta autoimune desencadeada pelo mimetismo molecular,5 a qual pode seguir com predomínio de resposta humoral mediada pelos linfócitos Th2, ocasionando mais sintomas e levando mais facilmente ao uso da profilaxia secundária. Outros apresentam predomínio da resposta celular, mediada pelos linfócitos Th1 com formas mais leves de manifestações clínicas, mas aquelas onde o acometimento cardíaco predomina. Assim, os pacientes que mais se beneficiariam com o uso da profilaxia não o fazem, e ficam sujeitos a recidivas que agravam as lesões valvares.6

Esses subtipos de linfócitos CD4+ (Th1 e Th2) produzem citocinas diferentes, os do tipo Th1 produzem as citocinas interleucina-2 e interferon-gama, e os do subtipo Th2 secretam Interleucinas 4, 5 e 10.7-9

As diretrizes da Organização Mundial de Saúde e do Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos (NIH) definiram diagnóstico de doença reumática do coração pela presença de sopro cardíaco consistente com insuficiência mitral ou aórtica, e evidência ecocardiográfica de dano valvar reumático, ou história de febre reumática aguda sem ecocardiograma realizado no surto agudo.10

A manifestação clínica predominante da doença reumática do coração é a dispneia, que ocorre entre a terceira e a quinta década de vida, sendo mais prevalente em mulheres.11

No caso atual, as manifestações clínicas foram mais tardias, mas em comum com a doença reumática, apresentavam alterações na valva mitral, a mais frequente valva acometida na doença. Geralmente a insuficiência mitral é mais precoce do que a estenose, atribuída esta última à valvulite persistente ou recorrente.12

Apesar da instalação mais precoce, a insuficiência mitral geralmente tem um período assintomático mais longo devido ao aumento da complacência atrial pelo seu aumento progressivo, a manutenção do débito cardíaco pela dilatação do ventrículo esquerdo, e a diminuição da fração de regurgitação nos esforços pela diminuição da resistência periférica no esforço.

Ainda no caso em discussão, o quadro clínico inicial de descompensação pela presença de taquicardia, uma vez que o encurtamento da diástole é mais prejudicial à estenose mitral, sugere seu predomínio. E ainda, o primeiro ecocardiograma (2010) era mais compatível com o predomínio da estenose mitral com grande repercussão hemodinâmica, pois as dimensões do ventrículo esquerdo eram normais, e havia aumento do átrio esquerdo e elevação da pressão sistólica pulmonar, bem como dilatação do ventrículo direito.

Os critérios ecocardiográficos da estenose acentuada estavam presentes, apesar de não ter havido cálculo da área valvar, que seria menor que 1,0 cm2/m2 ou < 1,5 cm2, havia fusão das cúspides, além do gradiente de pressão entre átrio esquerdo e ventrículo superior a 10 mmHg, e hipertensão arterial pulmonar acima de 50 mmHg.13,14

A indicação de tratamento percutâneo e/ou cirúrgico é baseada na presença de sintomas ou fibrilação atrial, ou embolia sistêmica, em paciente em uso de anticoagulante e estenose mitral moderada ou acentuada, e em assintomáticos com pressão sistólica pulmonar ≥ 80 mmHg. A valvoplastia percutânea necessita ainda da presença de morfologia favorável – cúspides móveis, finas e livres de calcificação.

Já no segundo ecocardiograma, um ano após o início do acompanhamento, não se descartou predomínio da insuficiência mitral, pois havia disfunção do ventrículo esquerdo.

O tempo de indicação de cirurgia em pacientes com insuficiência mitral acentuada sempre foi controverso devido ao tardio aparecimento de sintomas. Está indicado o tratamento cirúrgico no aparecimento dos sintomas, da dilatação (diâmetro sistólico > 4,5 cm), ou da disfunção do ventrículo esquerdo (fração de ejeção < 60%). As diretrizes definem insuficiência mitral acentuada com base em vários parâmetros: morfologia valvar – dilatação do anel ≥ 3,5 cm; características do jato regurgitante – jato rotativo (multicolorido) que chega à parede atrial posterior, ou jato lateral que preenche pelo menos 40% da superfície atrial; a vena contracta – largura do jato junto à valva ≥ 0,7 cm; o orifício de regurgitação efetivo ≥ 0,4 cm2; volume regurgitante ≥ 60 mL; fração de regurgitação ≥ 50%, padrão de enchimento ventricular – relação da integral da velocidade-tempo da valva mitral pela valva aórtica acima de 1,3; velocidade da onda E ≥ 150 cm/s; pressão sistólica da artéria pulmonar ≥ 50 mm Hg; volume atrial indexado 60 mL/m2; e diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo >4,5 cm.3,15

Assim, qualquer que fosse o predomínio da disfunção valvar, a paciente já tinha indicação de tratamento cirúrgico da valva mitral, pois apresentava repercussão hemodinâmica acentuada e, como é comum na valvopatia de origem reumática, apresentava dupla lesão.

Outras formas de apresentação são as arritmias atriais, as mais comuns sendo fibrilação atrial, eventos embólicos, insuficiência cardíaca aguda, ou endocardite infecciosa.

No caso atual houve descompensação da insuficiência cardíaca por taquicardia de reentrada nodal, arritmia esta habitualmente não associada à valvopatia mitral. Na estenose mitral temos habitualmente o aparecimento de fibrilação atrial por dilatação e fibrose atrial, além do processo inflamatório na fase aguda (nódulos de Aschoff).

Os fenômenos atriais na insuficiência mitral são semelhantes aos da estenose como fibrose intersticial e inflamação, contudo não há hipertrofia, miólise e necrose de miócitos atriais.16

Quanto ao quadro final da paciente há três causas possíveis – endocardite infeciosa, infecção pulmonar ou tromboembolismo pulmonar.

Para o diagnóstico de endocardite somente teríamos a febre e a descompensação da insuficiência cardíaca, faltando caracterização de piora do sopro e vegetações nas valvas.

Isto é, o envolvimento do endocárdio em infecção sistêmica não foi comprovado. A hemocultura não é critério diagnóstico. Os critérios clínicos de alta suspeita são: nova lesão valvar (insuficiência), eventos embólicos de origem desconhecida, sepse de origem desconhecida, hematúria e febre em portador de prótese, valvopatia prévia e manipulação dentária ou endoscópica dos cólons, distúrbios de condução novos (bloqueio atrioventricular por abscesso perivalvar), primeiro episódio de descompensação cardíaca, hemoculturas positivas, complicações de pele (manchas de Osler, Janeway) ou oftálmicas (Roth), abscessos periféricos (rins, baço).17

Em ordem de frequência, as complicações mais comuns – insuficiência cardíaca > embolização sistêmica > acidente vascular cerebral > abscesso intracardíaco.18

Contudo, não se pode afastar endocardite, pois em valvopatia reumática pode ser difícil o diagnóstico das vegetações.

A infecção de qualquer lugar pode ser responsável pela descompensação da insuficiência cardíaca em portadores de valvopatia de grau acentuado. No caso atual, houve suspeita de pneumonia pela presença de imagem sugestiva na base direita (Figura 4) e leucocitose, e foi introduzida antibioticoterapia, contudo não houve qualquer alteração no quadro clínico que fosse compatível com a presença de pneumonia.

Como última e mais provável causa do desencadeamento do quadro hemodinâmico final da paciente temos o tromboembolismo pulmonar.

O quadro clínico é muito inespecífico e pode ser confundido com síndrome coronária aguda ou pneumonia. A seu favor temos a imagem na base do pulmão direito e a disfunção de ventrículo direito.

No “International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER)” o tromboembolismo pulmonar esteve associado à presença de insuficiência cardíaca (hazard ratio 2,4), hipocinesia do ventrículo direito (2,0), hipotensão arterial sistólica < 90 mm Hg (2,9), idade > 70 anos(1,6), câncer (2,3), doença pulmonar obstrutiva crônica (1,8). Neste mesmo registro, tromboembolismo pulmonar com hipocinesia do ventrículo direito dobrou a mortalidade em 3 meses.19

O exame considerado “padrão ouro” no diagnóstico de tromboembolismo pulmonar é a angiotomografia, mas na sua falta, ou por instabilidade hemodinâmica do paciente, a constatação de dilatação e disfunção do ventrículo direito no ecocardiograma podem ser alternativas diagnósticas.

E em relação às alterações hepáticas – elevação de transaminases e distúrbios da coagulação (elevação de TAP-INR- e relação dos tempos de TTPA) - são compatíveis com um quadro de hepatite isquêmica com necrose extensa do fígado devido ao baixo débito cardíaco em pacientes com pressões diastólicas ventriculares elevadas. A sua temporalidade de aparecimento é em média uma semana após o episódio de baixo fluxo hepático levando à necrose centrolobular.20 (Dr. Desiderio Favarato)

Hipóteses diagnósticas: Valvopatia mitral reumática (dupla lesão), tromboembolismo pulmonar, choque cardiogênico, falência múltipla de órgãos. (Dr. Desiderio Favarato)

 Necropsia

O exame do coração mostrou peso aumentado (470 g), bem como de moderado a acentuado aumento de volume de ambos os átrios. A valva mitral exibia lesão caracterizada por fusão de comissuras e acentuada calcificação das cúspides, compatível com seqüela de doença reumática (Figuras 6 e 7). As demais valvas não mostravam alterações morfológicas significativas. O ventrículo esquerdo mostrava volume preservado. Havia hemotórax à esquerda (cerca e 1000 ml). Os pulmões mostravam macroscopicamente tromboêmbolos em vasos hilares, além de áreas vinhosas e de consistência mais firme nos lobos inferiores (Figura 8). O exame histológico mostrou infartos pulmonares recentes, trombos em organização nas artérias pulmonares musculares, e sinais de congestão passiva crônica (Figura 9). Havia também espessamento da parede das veias pulmonares, com fibrose intimal (Figura 10) e hipertrofia da túnica média das artérias e arteríolas (Figura 11).

Átrio direito aberto mostrando a valva mitral com fusão das comissuras e múltiplos focos de calcificação.

Base do coração, de onde foram retirados os átrios. Nota-se que a valva aórtica (Ao) se encontra preservada, e a valva tricúspide (Tr) mostra insuficiência secundária à dilatação do anel.

Superfície de corte de pulmão com trombo-êmbolo em artéria hilar (seta) e áreas vinhosas na base.

Fotomicrografia de pulmão exibindo histiócitos com pigmento hemossiderótico em luzes alveolares (células do vício cardíaco). Coloração pela hematoxilina‑eosina, aumento da objetiva = 5X.

Fotomicrografia de vênulas pulmonares com lesões fibróticas da túnica íntima (asterisco). Coloração pela elastina de Miller, aumento da objetiva = 20X.

Fotomicrografia de uma artéria pulmonar muscular, mostrando hipertrofia da túnica média e lesão proliferativa da túnica íntima, concêntrica (setas duplas). Coloração pela hematoxilina-eosina, aumento da objetiva = 5X.

Nos outros órgãos encontramos sinais compatíveis com choque, como, por exemplo, necrose hepática centrolobular recente, necrose tubular aguda renal, e pequenos infartos sub-endocárdicos em paredes ventriculares.

Diagnósticos anatomopatológicos: cardiopatia reumática com sequela valvar mitral (estenose mitral calcificada); congestão passiva crônica pulmonar com sinais de hipertensão pulmonar passiva; hemotórax à esquerda sem fator causal definido.

Causa de óbito: Tromboembolismo pulmonar (Profa. Dra. Vera Demarchi Aiello)

 Comentários

O comprometimento da valva mitral neste caso é típico de seqüela de doença reumática, e o coração mostrava sinais de descompensação, como dilatação acentuada dos átrios. Nos diversos órgãos foram encontrados sinais do choque terminal.

O comprometimento valvar mitral isolado é comum na doença reumática, estando presente em mais de 50% dos casos de doenças reumática crônica, sob a forma de dupla disfunção (estenose e insuficiência) ou de insuficiência pura.21

Não encontramos lesões em vasos torácicos arteriais ou venosos que pudessem explicar o quadro de hemotórax.

O quadro pulmonar juntava aspectos recentes, como tromboembolismo de vasos hilares e infartos pulmonares, com outros crônicos, caracterizados por congestão passiva crônica de longa evolução. A congestão passiva acaba por ocasionar hipertensão pulmonar passiva, que se origina no território venoso. O caso em discussão exibia lesões em vênulas que são características deste tipo de comprometimento. Na última classificação de hipertensão pulmonar, este grupo (de hipertensão secundária a lesões do coração esquerdo) é conhecido como hipertensão pulmonar do grupo 2.22 Além das lesões de valvas cardíacas da esquerda, também as doenças miocárdicas podem evoluir cronicamente com comprometimento pulmonar hipertensivo secundário. Os indivíduos acometidos podem ter evolução conturbada no pós-operatório da cirurgia valvar, ou então do transplante cardíaco, quando este é uma opção terapêutica. Estudo recente do nosso laboratório revelou que as lesões venosas da hipertensão pulmonar do grupo 2 são frequentes, e que a expressão de fosfodiesterase 5 nos vasos pulmonares desses pacientes é maior do que nos normais.23(Profa. Dra. Vera Demarchi Aiello)