Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC MThC4qH4mNDsZKfzR4HLnHv S0066-782X2018001400182 S0066-782X2018005010102 10.5935/abc.20180124 Original Article Sympathetic Dysautonomia in Heart Failure by 123I-MIBG: comparison between Chagasic, non-Chagasic and heart transplant patients Marino Viviane Santuari Parisotto 1 Dumont Sandra Monetti 1 Mota Luciene das Graças 1 Braga Daniela de Souza 2 Freitas Stephanie Saliba de 2 Moreira Maria da Consolação Vieira 3 Universidade Federal de Minas Gerais Faculdade de Medicina Departamento de Anatomia e Imagem Belo Horizonte MG Brazil Departamento de Anatomia e Imagem da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG - Brazil Universidade Federal de Minas Gerais Universidade Federal de Minas Gerais Hospital das Clínicas Belo Horizonte MG Brazil Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG - Brazil Universidade Federal de Minas Gerais Universidade Federal de Minas Gerais Faculdade de Medicina Departamento de Clínica Médica Belo Horizonte MG Brazil Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG - Brazil Universidade Federal de Minas Gerais Mailing Address: Viviane Santuari Parisotto Marino. Alameda Serra da Canastra, 284. Condomínio Vila del Rey. Postal Code 34007-206, Nova Lima, MG - Brazil. E-mail: parisottoviviane@yahoo.com.br

Author contributions

Conception and design of the research: Marino VSP, Dumont SM, Mota LG, Moreira MCV; Acquisition of data: Marino VSP, Mota LG, Braga DS, Moreira MCV; Analysis and interpretation of the data: Marino VSP, Dumont SM, Moreira MCV; Statistical analysis: Marino VSP, Moreira MCV; Obtaining financing: Moreira MCV; Writing of the manuscript: Marino VSP, Dumont SM, Freitas SS, Moreira MCV; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Marino VSP, Dumont SM, Mota LG, Braga DS, Freitas SS, Moreira MCV.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 06 08 2018 08 2018 111 2 182 190 17 11 2017 21 03 2018 23 03 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Heart failure (HF) is a severe public health problem because of its high morbidity and mortality and elevated costs, thus requiring better understanding of its course. In its complex and multifactorial pathogenesis, sympathetic hyperactivity plays a relevant role. Considering that sympathetic dysfunction is already present in the initial phases of chronic Chagas cardiomyopathy (CCC) and frequently associated with a worse prognosis, we assumed it could be more severe in CCC than in cardiomyopathies of other etiologies (non-CCC).

 Objectives:

To assess the cardiac sympathetic dysfunction 123I-MIBG) of HF, comparing individuals with CCC to those with non-CCC, using heart transplant (HT) patients as denervated heart parameters.

 Methods:

We assessed 76 patients with functional class II-VI HF, being 25 CCC (17 men), 25 non-CCC (14 men) and 26 HT (20 men), by use of cardiac 123I-metaiodobenzylguanidine 123I-MIBG) scintigraphy, estimating the early and late heart-to-mediastinum ratio (HMR) of 123I-MIBG uptake and cardiac washout (WO%). The 5% significance level was adopted in the statistical analysis.

 Results:

The early and late HMR values were 1.73 ± 0.24 and 1.58 ± 0.27, respectively, in CCC, and 1.62 ± 0.21 and 1.44 ± 0.16 in non-CCC (p = NS), being, however, higher in HT patients (p < 0.001). The WO% values were 41.65 ± 21.4 (CCC), 47.37 ± 14.19% (non-CCC) and 43.29 ± 23.02 (HT), p = 0.057. The late HMR values showed a positive weak correlation with left ventricular ejection fraction (LVEF) in CCC and non-CCC (r = 0.42 and p = 0.045; and r = 0.49 and p = 0.015, respectively).

 Conclusion:

Sympathetic hyperactivity 123I-MIBG) was evidenced in patients with class II-IV HF, LVEF < 45%, independently of the HF etiology, as compared to HT patients.

 Keywords: Heart Failure Primary Dysautonomies Chagas Cardiomyopathy Myocardial/radionuclide imaging 123 I-metaiodobenzylguanidine 123I-MIBG) Introduction

Heart failure (HF) currently represents a public health problem because of its epidemic proportions (worldwide prevalence greater than 23 million individuals), its high morbidity and mortality, and, consequently, high health expenditures.1

A large variety of cardiac conditions can result in HF, whose prevalence differs when comparing developed and developing countries.2 In Brazil, the ischemic etiology accounts for 34.1% of the HF cases, being followed by the Chagasic (21.4%) and hypertensive (13.2%) etiologies, the Chagasic being associated with a worse prognosis.3-6

Previous studies have suggested that the pathogenesis of HF is complex and multifactorial,7 sympathetic dysautonomia playing a relevant role in the process.8-11 In the initial phase of HF, the sympathetic nervous system activation would modulate the pump function; however, over time, its action would become deleterious, leading to myocardial remodeling and restructuring, with progressive decline of the cardiac function.10,12,13 In such patients, sympathetic dysfunction would be characterized by a significant reduction in the presynaptic uptake of norepinephrine, with consequent elevation in its serum levels and reduction in the postsynaptic density of b-adrenoreceptors.10,13,14

In chronic Chagas cardiomyopathy (CCC), early impairment of the parasympathetic nervous system has been well established,15,16 and sympathetic dysfunction, although not totally established, is believed to be present in the initial phases of the disease,11,17-19 when the cardiac pump function is preserved and potentially associated with malignant arrhythmias and sudden death.20-22

Because cardiac autonomous dysfunction is present early in CCC and the incidence of malignant arrhythmias and sudden death is elevated in those patients,15,16,20-22 this study was designed aimed at assessing the presence and the magnitude of cardiac sympathetic dysfunction in Chagasic patients with HF. Chagasic versus non-Chagasic patients were compared, and heart transplant (HT) patients were considered as the denervated heart pattern (known to be abnormal).23 Cardiac 123I-metaiodobenzylguanidine (123I-MIBG) scintigraphy was used to assess the patients, because it properly evaluates cardiac sympathetic dysfunction,12,13,24,25 providing relevant parameters to understand the progression of HF.12,13,24

Methods

This is a cross-sectional study of 76 patients selected from the Heart Failure and Heart Transplant outpatient clinic of our institution from March 2014 to February 2016.

The eligibility criteria for individuals with HF were: age over 18 years; left ventricular ejection fraction (LVEF) ≤ 45%; confirmed non-Chagasic or Chagasic etiology (positivity for Chagas disease confirmed by use of two different serological techniques) associated with left ventricular systolic dysfunction;26 and accepting to participate in the study. In addition, for individuals with HF submitted to HT (comparison group or denervated heart model),23 time from HT shorter than 12 months was required. Patients with diabetes mellitus, chronic kidney disease, chronic obstructive pulmonary disease, Parkinson disease, non-sinus heart rhythm or implantable pacemaker were excluded.

The patients were studied prospectively, divided into three groups: CCC group - 25 patients with CCC (mean age, 53.3 ± 9.2 years; 17 males); non-CCC group - 25 patients with heart disease etiologies other than CCC (56% idiopathic, 36% ischemic, and 8% post-partum cardiomyopathy; mean age, 43.3 ± 12 years; 14 males); and HT group - 26 patients previously submitted to HT within less than 12 months (mean, 6.5 ± 3.8 months), with mean age of 47.3 ± 13.1 years, being 20 of the male sex. All patients provided written informed consent, which had been approved by the Ethics Committee of the institution, according to the Declaration of Helsinki. All patients underwent clinical control during the study period.

Clinical, electrocardiographic (ECG at rest) and echocardiographic data were collected by the same researcher. Echocardiography was performed using the Phillips iE33® ultrasound device (Phillips Medical, Andover, MA, USA), LVEF being estimated by using Simpson's formula.27 Planar scintigraphy of the myocardial innervation was performed by use of slow intravenous administration of 111 MBq/3 mCi 123I-MIBG (IPEN/CNEN), with anterior image acquisition of the chest after 15 minutes and 180 minutes on a Hawkeye® gamma-camera (GE healthcare, Milwaukie, USA), 10 min/frame, 123I photopeak of 159 KeV, window of 20%, and low-energy high-resolution collimator (LEHR). The heart region of interest (ROI) was drawn encompassing the entire left ventricle, while that of the superior mediastinum encompassed a square ROI of 12x12 pixels. Early and late cardiac uptakes were estimated by use of the ratio between the radioactive counts of the heart and mediastinal ROIs on early and late imaging (early HMR and late HMR, respectively). The cardiac washout rate (WO%) of 123I-MIBG was calculated using the formula: (early heart uptake early mediastinal uptake) (late heart uptake late mediastinal uptake) / (early heart uptake early mediastinal uptake) x 100, without considering radioactive decay, and expressed as percentages28 (Figure 1). Two nuclear physicians analyzed separately the images, with 98% of interobserver agreement, and defined the following as abnormal: WO% > 27% and late HMR ≤ 1.8.29

Early (15-minute) and late (180-minute) anterior planar imaging of the chest by 123I-MIBG scintigraphy, with regions of interest (ROI) positioned on the superior mediastinum between the pulmonary fields and heart.

The effective radiation dose for the patient, resulting from the administration of 111 MBq/3mCi of 123I-MIBG was estimated as approximately 4.8 mSv, comparable to one of the phases of myocardial perfusion studies with 99mTc-isonitrile.30

Statistical analysis

For this analysis, a sample of 76 patients was calculated to detect a 12% variation in the early or late 123I-MIBG uptake (HMR), with 5% alpha error and 80% power (CI = 95%) for three groups of patients.

To characterize the sample, descriptive analysis of the following variables was initially performed: sex, age, heart rate (HR), LVEF, early HMR, late HMR and WO% of 123I-MIBG expressed according to the distribution of frequency or measures of central tendency and variability. This analysis was stratified per group (CCC, non-CCC and HT). When comparing the three groups, for the categorical variables (sex, HR, NYHA functional class, use of beta-blockers), Pearson chi-square test was performed; for the continuous variables (age, LVEF, WO%), one-factor analysis of variance (ANOVA) was used; and for multiple comparisons, the least significant difference (LSD) test was used. In addition, ANOVA was used to assess the variables (early and late HMR), based, however, on repeated-measures analysis and LSD test for multiple comparisons.

It is worth noting that the assumptions to use ANOVA were verified and accepted, that is, normally distributed residuals (Kolmogorov-Smirnov test) and constant variances (Levene's test).

To analyze the correlation between the measures of early HMR, late HMR or WO% and LVEF, Pearson correlation test and its respective p value were used. In all analyses, a 5% significance level was considered, and the statistical software SPSS, version 17.0 (SPSS Inc., Illinois, USA), was used.31,32

Results

Table 1 shows the demographic, clinical and echocardiographic data of the patients studied. Those with HF on angiotensin-converting-enzyme inhibitors (ACEI) and beta-blockers maintained their medications. In approximately 70% of the HT patients, HR was maintained over 80 bpm (mean of 90.7 bpm), while in individuals with CCC and non-CCC, the mean HR values were 72.7 bpm and 75.6 bpm, respectively (p = 0.03). No patient was on tricyclic antidepressants.

Demographic, clinical and echocardiographic characteristics of the patients
CCC non-CCC HT p
Male sex† 68.0 56.0 77.0 0.281a
Age (years)* 53.3 ± 9.2 43.3 ± 12 47.3 ± 13.1 0.016c
HR > 80 bpm† 30.8 33.3 69.2 0.072a
NYHA II-IV† 62.5 92.0 0.0 < 0.001a
LVEF % (Echo)* 30.6 ± 7.8 25.9 ± 8.0 66.6 ± 8.3 < 0.001c CCC = non-CCC < HT
ACEI† 91.3 88 77.3 0.394b
Beta-blockers† 91.3 100 18.2 < 0.001a CCC = non-CCC > HT

CCC: chronic Chagas cardiomyopathy; non-CCC: cardiomyopathy other than Chagas disease; HT: heart transplant; HR: heart rate (bpm); NYHA: New York Heart Association (heart failure functional classification); ACEI: angiotensin-converting-enzyme inhibitors; Echo: echocardiography;

expressed as mean and standard deviation;

expressed as percentage. Note: The probability of statistical significance for the comparison of the groups refers to

chi-square test,

Fisher exact test, and

analysis of variance.

The early and late HMR values were greater than those reported for HT patients (p < 0.001) (Table 2), but did not differ in CCC or non-CCC patients with HF, even when adjusted for age and age group (early HMR: p = 0.251; and late HMR: p = 0.011). The early HMR values of CCC patients were 8.6% higher than those found in non-CCC patients, and 39.7% higher than those found in HT patients. The late HMR values of CCC patients were 9.7% higher than those of non-CCC patients, and 31.7% higher than those of HT patients (Figure 2).

Scintigraphic parameters of myocardial dysfunction (<sup>123</sup>I-MIBG) in CCC, non-CCC and HT patients
123I-MIBG CCC non-CCC HT p
Early HMR* 1.73 ± 0.24 1.62 ± 0.21 1.26 ± 0.10 < 0.001a
Late HMR* 1.58 ± 0.27 1.44 ± 0.16 1.20 ± 0.12 < 0.001a
WO% 41.60 ± 21.41 47.37 ± 14.19 43.29 ± 23.02 0.057b

CCC: chronic Chagas cardiomyopathy; non-CCC: cardiomyopathy other than Chagas disease; HT: heart transplant; early HMR: ratio of the heart/mediastinum radioactive counts estimated on 15-minute images (early uptake); late HMR: ratio of the heart/mediastinum radioactive counts estimated on 180-minute images (late uptake); WO%: cardiac washout of 123I-MIBG, expressed as percentage;

values expressed as mean and standard deviation. Note: The probability of statistical significance refers to analysis of variance based on

repeated measures and

analysis of variance.

Early and late HMR of 123I-MIBG in CCC or non-CCC or HT patients. Early HMR - ratio of the heart/mediastinum radioactive counts estimated on 15-minute images (early uptake); late HMR: ratio of the heart/mediastinum radioactive counts estimated on 180-minute images (late uptake). Groups: CCC: chronic Chagas cardiomyopathy; non-CCC: cardiomyopathy etiology other than Chagas disease; HT: heart transplant.

The WO% values showed no statistically significant difference between individuals with HF, and between individuals with HF and those submitted to HT (p = 0.577) (Figure 3).

Cardiac washout (WO%) of <sup>123</sup>I-MIBG in CCC or non-CCC or HT patients. Groups: CCC: chronic Chagas cardiomyopathy; non-CCC: cardiomyopathy etiology other than Chagas disease; HT: heart transplant.

A weak positive correlation was observed between late HMR values and LVEF in CCC patients (r = 0.42; p = 0.045). Regarding the non-CCC patients, a positive correlation was observed both between LVEF and early HMR (r = 0.46; p = 0.023) and between LVEF and late HMR (r = 0.49; p = 0.015). However, none of the groups showed a correlation between LVEF and WO% (Figures 4, 5 and 6).

Dispersion graph to assess the correlation between LVEF and early HMR in CCC or non-CCC or HT patients. Early HMR: ratio of the heart/mediastinum radioactive counts estimated on 15-minute images (early uptake); LVEF: left ventricular ejection fraction. (A) CCC: chronic Chagas cardiomyopathy; (B) non-CCC: cardiomyopathy etiology other than Chagas disease; (C) HT: heart transplant. Dispersion graph to assess the correlation between LVEF and late HMR in CCC or non-CCC or HT patients. Late HMR: ratio of the heart/mediastinum radioactive counts estimated on 180-minute images (late uptake); LVEF: left ventricular ejection fraction. (A) CCC: chronic Chagas cardiomyopathy; (B) non-CCC: cardiomyopathy etiology other than Chagas disease; (C) HT: heart transplant. Dispersion graph to assess the correlation between LVEF and WO% of 123I-MIBG in CCC or non-CCC or HT patients. CCC: chronic Chagas cardiomyopathy; LVEF: left ventricular ejection fraction. (A) CCC: chronic Chagas cardiomyopathy; (B) non-CCC: cardiomyopathy etiology other than Chagas disease; (C) HT: heart transplant.

Discussion

This study investigated the presence and magnitude of cardiac dysautonomia in patients with HF and LVEF ≤ 45% by use of 123I-MIBG scintigraphy. Patients were divided into three groups, CCC, non-CCC and HT, the latter, by representing the denervated heart model, served as the abnormality pattern.23

There was scintigraphic evidence of sympathetic hyperactivity, based on the findings of low 123I-MIBG uptake (early and late HMR) by the presynaptic endings in the three groups studied, which is aligned with the literature.13,23,24,28 The low 123I-MIBG uptake indicates dysfunction of the receptors and integrity loss of the presynaptic sympathetic fibers, reinforcing the theory of sympathetic hyperactivity in the pathogenesis of HF.8-10,12,24

Scintigraphy is the only noninvasive and safe method, sufficiently sensitive to assess the autonomic sympathetic nervous system,12,24 that can provide parameters known for their accuracy and reproducibility to estimate the efficacy of clinical treatment13 and the prognosis of patients with HF.13,24,25,33 However, the lack of standardization in the scintigraphic imaging acquisition and processing hinders the incorporation of the method into clinical practice, because there is no well-defined reference value.28,29 In a meta-analysis of seven studies with 96 healthy individuals, Patel and Iskandrian have reported HMR of 2.13 ± 0.3 and WO% of 20 ± 10% (ranging from 10 ± 6% to 37 ± 5%) for healthy individuals.29

The literature on HF has reported reduced late HMR values (1.80),24 with a correlation between a reduction in uptake and worse prognosis, expressed as a higher number of cardiac events and higher mortality.13,24,25 The late HMR values found for our patients with HF (Table 2) were lower than those adopted by different authors using cutoff point values < 1.75 (sensitivity of 84% and specificity of 60%),13 < 1.68,25 or even, more restrictive, < 1.60.24

The HMR values found for HT patients (1.20 ± 0.12) were lower than those found for individuals with HF, with statistical significance (p<0.001), which is aligned with that reported in the literature for patients within the first post-HT year, specially individuals with idiopathic heart disease.23,29

It is worth noting that the patients of this study were on regular use of beta-blockers and ACEI, which do not interfere directly in the uptake of noradrenaline. However, by improving the cardiac performance, and, thus, the sympathetic tone, they increment the 123I-MIBG uptake.34 Thus, supposedly, the HMR values of our patients are overestimated, reinforcing their sympathetic dysfunction degree.

Considering that the late HMR values of individuals with CCC (1.58 ± 0.27) are overestimated, and that Gadioli et al.21 have reported a significant correlation between late HMR values of 1.68 ± 0.19 and severe ventricular arrhythmias, we assumed that the sympathetic dysfunction was more severe in the CCC group because of its arrhythmic findings as compared to the non-CCC group.20,22 However, in our study, those values did not differ significantly from those of the non-CCC group (1.44 ± 0.16), even when statistically adjusted to age and LVEF (p = 0.111).

This fact might be explained by the advanced HF stage of our patients, when sustained autonomic sympathetic dysfunction represents a deleterious mechanism in the pathogenesis of HF itself,8-10,13,24,25,33 independently of etiology, which is aligned with the report by other authors.13

On the other hand, the importance of sympathetic dysfunction in CCC has been questioned by different authors because of: variation in the intensity of denervation; absence of correlation between parasympathetic denervation and myocardial dysfunction extent;19 presence of autonomic dysfunction in the early stages of Chagas disease;4,15,19 correlation between persistence of the myocardial inflammatory process and those patients' morbidity and mortality,35 despite the serum levels of catecholamines.

The estimated WO% values were elevated and abnormal in the three groups studied, being compatible with sympathetic dysfunction in patients with HF and not different from those of HT (p = 0.577). The sympathetic tone, translated by WO%,13,28 might be altered earlier and more markedly than late HMR, and, thus, could be a more sensitive parameter for prognostic assessment, as described.33

Finally, a positive, although weak, but statistically significant correlation between HMR and LVEF was observed in individuals with HF. The LVEF is routinely used for the prognostic assessment of HF.22,36 Thus, that weak correlation can indicate that this scintigraphic parameter is more accurate and earlier altered, as reported by Ogita et al., suggesting it is a better predictor of prognosis than LVEF.33 In addition, it is worth noting that the correlation of early and late HMR with LVEF in CCC patients identified in this study has not been reported in the literature.

Study limitations

This is a cross-sectional nonrandomized study of patients with advanced HF (NYHA functional class II-IV), thus its findings cannot be generalized to all individuals with CCC. There are no strictly established reference values to quantify the scintigraphic parameters because different methodologies have been used (decay factor, correction of septal penetration of iodine).28,29 The maintenance of the medication by the patients (ACEI and beta-blockers) might have led to overestimation of the HMR values and influenced our results, although the number of patients on medications did not differ between the CCC and non-CCC groups, and most studies in the literature have been performed considering the severity of HF.24,25,33

Conclusion

This study evidenced the presence of cardiac sympathetic autonomic dysfunction on myocardial 123I-MIBG scintigraphy, regardless of the HF etiology, and its magnitude was equal in individuals with CCC and non-CCC as compared to HT patients.

Sources of Funding

This study was funded by FAPEMIG.

Study Association

This article is part of the thesis of Post-Doctoral submitted by Viviane Santuari Parisotto Marino, from Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Universidade Federal de Minas Gerais - Comitê de ética em Pesquisa (COEP) under the protocol number ETIC 0116.0.203.000-11. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

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Gadioli LP Miranda CH Pintya AO de Figueiredo AB Schmidt A Maciel BC The severity of ventricular arrhythmia correlates with the extent of myocardial sympathetic denervation, but not with myocardial fibrosis extent in chronic Chagas cardiomyopathy: Chagas disease, denervation and arrhythmia J Nucl Cardiol 2018 25 1 75 83 22 Rassi A Jr, Rassi A, Rassi SG. Predictors of mortality in chronic Chagas disease: a systematic review of observational studies. Circulation. 2007;115(9):1101-8. Rassi A Jr Rassi A Rassi SG Predictors of mortality in chronic Chagas disease: a systematic review of observational studies Circulation 2007 115 9 1101 1108 23 Estorch M, Camprecios M, Flotats A, Mari C, Berna L, Catafau AM, et al. Sympathetic reinnervation of cardiac allografts evaluated by 123I-MIBG imaging. J Nucl Med. 1999;40(6):911-6. Estorch M Camprecios M Flotats A Mari C Berna L Catafau AM Sympathetic reinnervation of cardiac allografts evaluated by 123I-MIBG imaging J Nucl Med 1999 40 6 911 916 24 Jacobson AF, Senior R, Cerqueira MD, Wong ND, Thomas GS, Lopez VA, et al; ADMIRE-HF Investigators. Myocardial iodine-123 meta-iodobenzylguanidine imaging and cardiac events in heart failure. Results of the prospective ADMIRE-HF (AdreView Myocardial Imaging for Risk Evaluation in Heart Failure) study. J Am Coll Cardiol. 2010;55(20):2212-21. Jacobson AF Senior R Cerqueira MD Wong ND Thomas GS Lopez VA ADMIRE-HF Investigators Myocardial iodine-123 meta-iodobenzylguanidine imaging and cardiac events in heart failure. Results of the prospective ADMIRE-HF (AdreView Myocardial Imaging for Risk Evaluation in Heart Failure) study J Am Coll Cardiol 2010 55 20 2212 2221 25 Nakata T, Nakajima K, Yamashina S, Yamada T, Momose M, Kasama S, et al. A pooled analysis of multicenter cohort studies of (123)I-mIBG imaging of sympathetic innervation for assessment of long-term prognosis in heart failure. JACC Cardiovasc Imaging. 2013;6(7):772-84. Nakata T Nakajima K Yamashina S Yamada T Momose M Kasama S A pooled analysis of multicenter cohort studies of (123)I-mIBG imaging of sympathetic innervation for assessment of long-term prognosis in heart failure JACC Cardiovasc Imaging 2013 6 7 772 784 26 Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Brazilian Consensus on Chagas Disease. Rev Soc Bras Med Trop. 2005;38 Suppl. 3:7-29. Ministério da Saúde Secretaria de Vigilância em Saúde Brazilian Consensus on Chagas Disease Rev Soc Bras Med Trop 2005 38 Suppl. 3 7 29 27 Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, Afilalo J, Armstrong A, Ernande L, et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. 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Patel AD Iskandrian AE MIBG imaging J Nucl Cardiol 2002 9 1 75 94 30 Perkins A. Nuclear medicine: science and safety: London: John Libbey Company; 1995. Perkins A Nuclear medicine: science and safety: 1995 London John Libbey Company 31 Montgomery DC. Design and Analysis of Experiments. New York: John Wiley & Sons; 1991. Montgomery DC Design and Analysis of Experiments 1991 New York John Wiley & Sons 32 Johnson RA, Bhattacharyya G. Statistics: principles and methods: New York: John Wiley & Sons; 1987. Johnson RA Bhattacharyya G Statistics: principles and methods: 1987 New York John Wiley & Sons 33 Ogita H, Shimonagata T, Fukunami M, Kumagai K, Yamada T, Asano Y, et al. Prognostic significance of cardiac (123)I metaiodobenzylguanidine imaging for mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: a prospective study. Heart. 2001;86(6):656-60. 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Machado FS Jelicks LA Kirchhoff LV Shirani J Nagajyothi F Mukherjee S Chagas heart disease: report on recent developments Cardiol Rev 2012 20 2 53 65 36 Rassi A Jr, Rassi A, Little WC, Xavier SS, Rassi SG, Rassi AG, et al. Development and validation of a risk score for predicting death in Chagas' heart disease. N Engl J Med. 2006;355(8):799-808. Rassi A Jr Rassi A Little WC Xavier SS Rassi SG Rassi AG Development and validation of a risk score for predicting death in Chagas' heart disease N Engl J Med 2006 355 8 799 808 Artigo Original Disautonomia Simpática na Insuficiência Cardíaca pela 123I-MIBG: Comparação entre Pacientes Chagásicos, não-Chagásicos e Transplantados Cardíacos Marino Viviane Santuari Parisotto 1 Dumont Sandra Monetti 1 Mota Luciene das Graças 1 Braga Daniela de Souza 2 Freitas Stephanie Saliba de 2 Moreira Maria da Consolação Vieira 3 Departamento de Anatomia e Imagem da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG - Brasil Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG - Brasil Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG - Brasil Correspondência: Viviane Santuari Parisotto Marino. Alameda Serra da Canastra, 284. Condomínio Vila del Rey. CEP 34007-206, Nova Lima, MG - Brasil. E-mail: parisottoviviane@yahoo.com.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Marino VSP, Dumont SM, Mota LG, Moreira MCV; Obtenção de dados: Marino VSP, Mota LG, Braga DS, Freitas SS, Moreira MCV; Análise e interpretação dos dados: Marino VSP, Dumont SM, Moreira MCV; Análise estatística: Marino VSP, Moreira MCV; Obtenção de financiamento: Moreira MCV; Redação do manuscrito: Marino VSP, Dumont SM, Freitas SS, Moreira MCV; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Marino VSP, Dumont SM, Mota LG, Braga DS, Freitas SS, Moreira MCV.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamentos:

A insuficiência cardíaca (IC) representa um grave problema de saúde pública pela alta morbimortalidade e custos envolvidos, exigindo uma melhor compreensão de sua evolução. Em sua patogênese, complexa e multifatorial, a hiperatividade simpática ocupa relevante papel. Considerando que a disfunção simpática está presente já nas fases iniciais da cardiopatia chagásica crônica (CCC), frequentemente associando-se a um pior prognóstico, supomos que pudesse ser mais grave na CCC que nas demais etiologias (não-CCC).

 Objetivos:

Avaliar a disfunção simpática cardíaca (123I-MIBG) da IC, comparando-se os portadores de CCC aos não-CCC, utilizando os pacientes transplantados cardíacos (TC) como parâmetro de coração desnervado.

 Métodos:

Estudamos 76 pacientes com IC classe funcional II-VI, sendo 25 CCC (17 homens), 25 não-CCC (14 homens) e 26 TC (20 homens), pela cintilografia cardíaca (123I-MIBG), estimando-se a captação (HMR) precoce e tardia e o washout cardíaco (Wc%). Nas análises estatísticas, o nível de significância foi de 5%.

 Resultados:

Os valores da HMR precoce e da tardia foram 1,73 ± 0,24 e 1,58 ± 0,27, respectivamente, na CCC, e 1,62 ± 0,21 e 1,44 ± 0,16 na não-CCC (p = NS), sendo, porém, mais elevados nos TC (p < 0,001). Os valores de Wc% foram 41,65 ± 21,4 (CCC), 47,37 ± 14,19% (não-CCC) e 43,29 ± 23,02 (TC), p = 0,057. Os valores de HMR tardia apresentaram correlação positiva fraca com a fração de ejeção de ventrículo esquerdo (FEVE) na CCC e na não-CCC (r = 0,42 e p = 0,045; e r = 0,49 e p = 0,015, respectivamente).

 Conclusão:

Evidenciou-se a presença de hiperatividade simpática (123I-MIBG) em pacientes com IC classe II-IV, FEVE < 45%, independentemente da etiologia da IC, quando comparados aos pacientes TC.

 Palavras-chave: Insuficiência Cardíaca Disautonomias Primárias Cardiomiopatia Chagásica Cintilografia Miocárdica 123 I-metaiodobenzilguanidina (123I-MIBG) Introdução

A insuficiência cardíaca (IC) representa hoje um problema de saúde pública pelas proporções epidêmicas, com prevalência mundial superior a 23 milhões de indivíduos, pela sua alta morbimortalidade e, consequentemente, pelos elevados gastos em saúde.1

Uma grande variedade de condições cardíacas pode resultar em IC, cuja prevalência difere quando comparados países desenvolvidos e em desenvolvimento.2 No Brasil, a etiologia isquêmica é responsável por 34,1% dos casos, seguida pela chagásica (21,4%) e hipertensiva (13,2%), estando a chagásica associada a um pior prognóstico.3-6

Estudos prévios sugerem que a patogênese da IC seja complexa e multifatorial,7 exercendo a disautonomia simpática um papel relevante nesse processo.8-11 Na fase inicial da IC, a ativação do sistema nervoso simpático modularia a função de bomba; porém, com o passar do tempo, sua ação se tornaria deletéria, levando ao remodelamento e à reestruturação do miocárdio, com progressivo declínio da função cardíaca.10,12,13 Nesses pacientes, a disfunção simpática se caracterizaria pela significativa redução da captação pré-sináptica da norepinefrina, com consequente elevação de seus níveis séricos e redução da densidade dos b-adrenoreceptores pós-sinápticos.10,13,14

Na cardiopatia chagásica crônica (CCC), está bem estabelecido que há comprometimento precoce do sistema nervoso parassimpático,15,16 acreditando-se, ainda que não totalmente estabelecido, que a disfunção simpática esteja presente também nas fases iniciais da doença,11,17-19 quando a função de bomba cardíaca está preservada e potencialmente associada às arritmias malignas e morte súbita.20-22

Uma vez que a disfunção autonômica cardíaca está presente precocemente na CCC e a incidência de arritmias malignas e morte súbita está elevada nesses pacientes,15,16,20-22 delineou-se este estudo objetivando avaliar a presença e a magnitude da disfunção simpática cardíaca em pacientes chagásicos com IC. Compararam-se pacientes chagásicos versus não-chagásicos, considerando os pacientes submetidos a transplante cardíaco (TC) como padrão de coração desnervado (sabidamente anormais).23 Para essa avaliação, utilizou-se a cintilografia miocárdica com metaiodobenzilguanidina marcada com 123Iodo (123I-MIBG) por adequadamente avaliar a disfunção simpática cardíaca,12,13,24,25 oferecendo parâmetros relevantes para a compreensão da progressão dos quadros de IC.12,13,24

Métodos

Trata-se de estudo transversal composto por 76 pacientes, selecionados dentre aqueles atendidos no "Ambulatório do Centro de Insuficiência Cardíaca e Transplante Cardíaco" da nossa instituição, no período de março de 2014 a fevereiro de 2016.

Os critérios de elegibilidade para os portadores de IC foram: idade maior que 18 anos; fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 45%; etiologia comprovadamente não chagásica ou chagásica (positividade para doença de Chagas confirmada por duas técnicas sorológicas diferentes) associada à disfunção sistólica do ventrículo esquerdo;26 e concordância em participar do estudo. Para os portadores de IC submetidos ao TC (grupo de comparação ou modelo de coração desnervado),23 considerou-se também: tempo de TC inferior a 12 meses. Pacientes portadores de diabetes mellitus, doença renal crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença de Parkinson, de ritmo cardíaco não sinusal, ou ainda de marca-passo implantável foram excluídos.

Os pacientes foram estudados prospectivamente, divididos em três grupos: grupo CCC - 25 pacientes portadores de CCC, com média de idade de 53,3 ± 9,2 anos, sendo 17 deles do sexo masculino; grupo não-CCC - 25 portadores de cardiopatias de outras etiologias que não a CCC, dos quais 56% eram portadores de miocardiopatia idiopática, 36% de etiologia isquêmica e 8% de miocardiopatia pós-parto, com média de idade de 43,3 ± 12 anos, sendo 14 do sexo masculino; e grupo TC - 26 pacientes previamente submetidos a TC há menos de 12 meses (média de 6,5 ± 3,8 meses), com média de idade de 47,3 ± 13,1 anos, sendo 20 do sexo masculino. Todos os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética da instituição, de acordo com a Declaração de Helsinki, e mantiveram-se em controle clínico durante o período deste estudo.

Os dados clínicos, eletrocardiográficos (ECG em repouso) e ecocardiográficos foram coletados pelo mesmo investigador. O ecocardiograma foi realizado utilizando-se o ultrassom Phillips iE33® (Phillips Medical, Andover, MA, EUA), sendo a FEVE estimada utilizando-se a fórmula de Simpson.27 A cintilografia planar de inervação miocárdica foi realizada administrando-se lentamente 111MBq/3mCi de 123I-MIBG (IPEN/CNEN) por via venosa, com aquisição de imagens anterior do tórax após 15 minutos e 180 minutos em gama-câmara Hawkeye® (GE healthcare, Milwaukie, EUA), 10 min/frame, fotopico do 123I de 159KeV, janela de 20%, colimador de baixa energia e alta resolução (LEHR). A região de interesse (ROI) do coração foi traçada englobando todo o ventrículo esquerdo e a do mediastino superior, traçando-se um ROI quadrado de 12x12 pixels. As captações cardíacas precoce e tardia foram estimadas pela razão entre as contagens radioativas da ROI cardíaca e do mediastino na imagem precoce (HMR precoce) e na tardia (HMR tardia), respectivamente. O washout cardíaco (Wc%) da 123I-MIBG foi calculado pela fórmula: (captação cardíaca precoce captação mediastino precoce) (captação cardíaca tardia captação mediastino tardia) / (captação cardíaca precoce captação mediastino precoce) x 100, sem considerar o decaimento radioativo, expressos em porcentagem28 (Figura 1). Dois médicos nucleares analisaram separadamente as imagens, com 98% de concordância interobservador, definindo-se valores de Wc% > 27% e de HMR tardia ≤ 1,8 como anormais.29

Imagem planar na projeção anterior do tórax precoce (15 min) e tardia (180 min) de cintilografia com <sup>123</sup>I-MIBG, com definição de regiões de interesse (ROIs) posicionadas no mediastino e no coração. ROI: Região de Interesse (ROI) do mediastino, de 12x12 pixels, posicionada no mediastino superior entre os campos pulmonares e ROI do coração, envolvendo o miocárdio na projeção anterior.

Estima-se que a dose efetiva de radiação para o paciente, resultante da administração de 111MBq/3mCi de 123I-MIBG, seja aproximadamente 4,8mSv, comparável a uma das etapas dos estudos de perfusão miocárdica com 99mTc-isonitrila.30

Análise estatística

Para esta análise, a amostra de 76 pacientes foi calculada para detectar uma variação de 12% para a captação da 123I-MIBG (HMR) precoce ou tardia, com erro α de 5% e poder de 80% (IC = 95%), para três grupos de pacientes.

Para caracterização da amostra, inicialmente, realizou-se análise descritiva das variáveis: sexo, idade, frequência cardíaca (FC), FEVE, HMR precoce, HMR tardia e Wc% de 123I-MIBG expressos por distribuição de frequência ou medidas de tendência central e variabilidade. Esta análise foi estratificada por grupo (CCC, não-CCC e TC). Na comparação entre os três grupos, para as variáveis categóricas (sexo, FC, NYHA, uso de betabloqueadores), foi realizado o teste qui-quadrado de Pearson; para as variáveis contínuas (idade, FEVE, Wc%), utilizou-se a análise de variância com um fator; e para as comparações múltiplas, utilizou-se o método Least significant difference (LSD). Na análise das variáveis (HMR precoce e tardia) também foi utilizada a análise de variância, baseada, porém, no modelo de medidas repetidas e teste LSD para comparações múltiplas.

Ressalta-se que os pressupostos para a utilização desta análise (ANOVA) foram verificados e aceitos, isto é, a normalidade de resíduos (Teste K-S - Kolmogorov-Smirnov) e variâncias constantes (teste de Levene).

Para análise de correlação entre as medidas de HMR precoce, HMR tardia ou Wc% e a FEVE, utilizou-se teste de correlação de Pearson e seu respectivo valor p. Em todas as análises, considerou-se o nível de significância de 5% e utilizou-se o software estatístico SPSS, versão 17.0 (SPSS Inc., Illinois, EUA).31,32

Resultados

A Tabela 1 apresenta os dados demográficos, clínicos e ecocardiográficos dos pacientes estudados. Os pacientes portadores de IC medicados com inibidores da enzima conversora de angiotensina (iECA) e betabloqueadores mantiveram o uso dessas medicações. Em cerca de 70% dos pacientes TC, a FC manteve-se acima de 80 bpm (média de 90,7 bpm), enquanto nos portadores de CCC e não-CCC, a média foi de 72,7 bpm e 75,6 bpm, respectivamente (p = 0,03). Nenhum dos pacientes estava em uso de antidepressivos tricíclicos.

Características demográficas, clínicas e ecocardiográficas dos pacientes
CCC não-CCC TC p
sexo masculino† 68,0 56,0 77,0 0,281a
idade (anos)* 53,3 ± 9,2 43,3 ± 12 47,3 ± 13,1 0,016c
FC > 80 bpm† 30,8 33,3 69,2 0,072a
NYHA II-IV† 62,5 92,0 0,0 < 0,001a
FEVE % (ECO)* 30,6 ± 7,8 25,9 ± 8,0 66,6 ± 8,3 < 0,001cCCC = não-CCC < TC
iECA† 91,3 88 77,3 0,394 b
Betabloqueadores† 91,3 100 18,2 < 0,001a CCC = não-CCC > TC

CCC: cardiopatia chagásica crônica; não-CCC: cardiopatia de outra etiologia que não chagásica; TC: pacientes submetidos a transplante cardíaco; FC: frequência cardíaca, expressa em batimentos por minuto (bpm); NYHA - New York Heart Association (classificação funcional da insuficiência cardíaca); iECA: inibidores da enzima conversora da angiotensina;

expresso pela média e desvio-padrão;

expresso em porcentagem. Nota: a probabilidade de significância estatística para a comparação dos grupos refere-se ao teste

qui-quadrado

Exato de Fisher e

análise de variância.

Os valores de HMR precoce e tardia foram superiores aos descritos para os pacientes TC (p < 0,001) (Tabela 2), porém não diferentes entre os pacientes portadores de IC, sejam CCC ou não-CCC, mesmo quando ajustados para a idade e faixa etária (HMR precoce: p = 0,251 e HMR tardia: p = 0,011). Os valores de HMR precoce dos pacientes CCC foram 8,6% mais elevados que os encontrados para os não-CCC e 39,7% mais elevados que os encontrados para os TC. Por sua vez, os valores para HMR tardia dos CCC foram 9,7% mais elevados que os dos não-CCC e 31,7% maior que os dos TC, conforme ilustrado na Figura 2.

Parâmetros cintilográficos de disfunção miocárdica (<sup>123</sup>I-MIBG) nos pacientes CCC, não-CCC e TC
123I-MIBG CCC não-CCC TC p
HMR precoce* 1,73 ± 0,24 1,62 ± 0,21 1,26 ± 0,10 < 0,001a
HMR tardia* 1,58 ± 0,27 1,44 ± 0,16 1,20 ± 0,12 < 0,001a
Wc % 41,60 ± 21,41 47,37 ± 14,19 43,29 ± 23,02 0,057b

CCC: cardiopatia chagásica crônica; não-CCC: cardiopatia de outra etiologia que não chagásica; TC: pacientes submetidos a transplante cardíaco; HMR precoce: relação coração/mediastino nas imagens de 15 min (captação precoce); HMR tardia: relação de contagens coração/mediastino nas imagens de 180 min (captação tardia); Wc%: washout cardíaco da 123I-MIBG, expresso em porcentagem;

valores expressos pela média e desvio-padrão. Nota: A probabilidade de significância refere-se à análise de variância baseada em

medidas repetidas e

análise de variância.

HMR precoce e tardia de <sup>123</sup>I-MIBG nos pacientes CCC, não-CCC e TC. HMR precoce - relação das contagens coração/mediastino estimada nas imagens de 15 min (captação precoce). Grupos: CCC: cardiomiopatia chagásica crônica; não-CCC: cardiopatia de outra etiologia que não chagásica; TC: transplantados cardíacos; HMR tardia: relação das contagens coração/mediastino estimada nas imagens de 180min (captação tardia).

Os valores do Wc% também não apresentaram diferenças com significância estatística entre os portadores de IC e entre os portadores de IC comparados aos pacientes TC (p = 0,577), conforme ilustrado na Figura 3.

Washout cardíaco da 123I-MIBG (Wc%) nos pacientes CCC, não-CCC e TC. Grupos: CCC: cardiomiopatia chagásica crônica; não-CCC: cardiopatia de outra etiologia que não chagásica; TC: pacientes submetidos a transplante cardíaco.

Por fim, observou-se uma fraca correlação positiva entre os valores de HMR tardia e a FEVE nos pacientes CCC (r = 0,42; p = 0,045). Quando considerados os pacientes não-CCC, observou-se correlação positiva tanto entre a FEVE e a HMR precoce (r = 0,46; p = 0,023) quanto entre a FEVE e a HMR tardia (r = 0,49; p = 0,015), porém, em nenhum dos grupos, nem no de pacientes TC, foi observada correlação entre a FEVE e o Wc%, ilustrado pelas figuras 4, 5 e 6.

Gráfico de dispersão para avaliar a correlação entre a FEVE e a HMR precoce em CCC, não-CCC e TC. HMR precoce - relação das contagens coração/mediastino estimadas nas imagens de 15min (captação precoce); FEVE- fração de ejeção do ventrículo esquerdo. (A) CCC: cardiomiopatia chagásica crônica; (B) não-CCC: cardiopatia de outra etiologia que não chagásica; (C) TC: pacientes submetidos a transplante cardíaco. Gráfico de dispersão para avaliar a correlação entre a FEVE e a HMR tardia na CCC, não-CCC e TC. HMR tardia - relação das contagens coração/mediastino estimadas nas imagens de 180min (captação tardia); FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo. (A) CCC: cardiomiopatia chagásica crônica; (B) não-CCC: cardiopatia de outra etiologia que não chagásica; (C) TC: pacientes submetidos a transplante cardíaco. Gráfico de dispersão para avaliar a correlação entre a FEVE e o washout cardíaco da <sup>123</sup>I-MIBG (Wc%) na CCC, não-CCC e TC. CCC: cardiomiopatia chagásica crônica; FEVE:fração de ejeção do ventrículo esquerdo. (A) CCC: cardiomiopatia chagásica crônica; (B) não-CCC: cardiopatia de outra etiologia que não chagásica; (C) TC: pacientes submetidos a transplante cardíaco.

Discussão

Este estudo investigou a presença e a magnitude da disautonomia cardíaca em pacientes com IC, com FEVE ≤ 45%, empregando o método cintilográfico (123I-MIBG) e dividindo os pacientes em três grupos CCC, não-CCC e TC, esse último analisado como padrão de anormalidade, uma vez que representa o modelo coração desnervado.23

Foram encontradas evidências cintilográficas de hiperatividade simpática, traduzidas por baixos valores de captação (HMR precoce e tardia) da 123I-MIBG pelas terminações pré-sinápticas, nos três grupos estudados, conforme dados da literatura.13,23,24,28 A baixa captação da 123I-MIBG traduz a disfunção dos receptores e a perda da integridade das fibras simpáticas pré-sinápticas, reforçando a teoria da hiperatividade simpática na patogênese da IC.8-10,12,24

O método cintilográfico é a única modalidade não invasiva, segura, com sensibilidade suficiente para avaliar o sistema nervoso autônomo simpático,12,24 capaz de oferecer parâmetros reconhecidamente acurados e reprodutíveis para estimar a eficácia da terapêutica clínica13 e o prognóstico de pacientes portadores de IC.13,24,25,33 No entanto, a falta de padronização da aquisição e do processamento das imagens cintilográficas dificulta a incorporação do método na prática clínica, uma vez que inexistem valores de referência bem definidos.28,29 Em meta-análise de sete estudos, totalizando 96 indivíduos saudáveis, Patel e Iskandrian,29 descreveram valores de 2,13 ± 0,3 para HMR e de 20 ± 10% para Wc% (variando de 10 ± 6% a 37 ± 5%) para indivíduos sadios.

Na IC, a literatura relata valores reduzidos de HMR tardia (≤1,80),24 havendo correlação entre redução da captação e pior prognóstico, expresso por maior número de eventos cardíacos e por mortalidade mais elevada.13,24,25 Os valores de HMR tardia encontrados para os nossos pacientes portadores de IC (Tabela 2) foram inferiores aos adotados por diferentes autores que utilizaram como ponto de corte valores < 1,75 (sensibilidade de 84% e especificidade de 60%),13 < 1,68,25 ou ainda, mais restritivo, < 1,60.24

Os valores de HMR encontrados para os pacientes TC (1,20 ± 0,12) foram mais baixos que os encontrados para os portadores de IC, com significância estatística (p < 0,001), em concordância com o descrito pela literatura para pacientes no primeiro ano pós-transplante, especialmente em portadores de cardiopatia idiopática.23,29

Ressalta-se que os pacientes deste estudo estavam em uso regular de betabloqueadores e iECA. Essas drogas não interferem diretamente na captação da noradrenalina, porém, ao melhorar a performance cardíaca e, consequentemente, o tônus simpático, incrementam também a captação da 123I-MIBG.34 Dessa forma, presume-se que os valores de HMR de nossos pacientes estejam superestimados, reforçando o seu grau de disfunção simpática.

Considerando que os valores de HMR tardia dos portadores de CCC (1,580,27) estejam superestimados e que Gadioli et al.,21 encontraram em seu estudo correlação significativa entre os valores de HMR tardia de 1,68 ± 0,19 e arritmias ventriculares severas, supúnhamos que a disfunção simpática fosse mais grave na CCC em função de seus quadros arrítmicos quando comparados aos não-CCC.20,22 No entanto, em nosso estudo, esses valores não diferiram significativamente daqueles dos não-CCC (1,44 ± 0,16), mesmo quando feito ajuste estatístico para idade e FEVE (p = 0,111).

É possível que esse fato se explique pelo quadro avançado de IC dos nossos pacientes, quando a disfunção autonômica simpática sustentada representa um mecanismo deletério na patogênese da própria IC8-10,13,24,25,33 e, portanto, independente da etiologia, conforme descrito previamente por outros autores.13

Por outro lado, a importância da disfunção simpática na CCC vem sendo questionada por diferentes autores em decorrência de: variação da intensidade da desnervação; ausência de correlação entre desnervação parassimpática e extensão da disfunção miocárdica;19 presença da disfunção autonômica já nos estágios precoces da doença de Chagas;4,15,19 correlação entre a persistência do processo inflamatório miocárdico e a morbimortalidade desses pacientes,35 a despeito dos níveis séricos de catecolaminas.

Os valores estimados para o Wc% mostraram-se elevados e anormais nos três grupos estudados, sendo compatíveis com disfunção simpática em pacientes com IC não diferente dos TC (p = 0,577). É possível que o tônus simpático, traduzido pelo Wc%,13,28 encontre-se alterado mais precocemente e de maneira mais acentuada que a HMR tardia e, portanto, podendo até mesmo se constituir em parâmetro mais sensível para avaliação prognóstica, conforme já descrito.33

Por fim, observamos uma correlação positiva, ainda que fraca, porém com significância estatística entre HMR e FEVE nos portadores de IC. A FEVE é rotineiramente utilizada para avaliação prognóstica na IC.22,36 Assim, essa fraca correlação pode indicar que esse parâmetro cintilográfico seja mais acurado e mais precocemente alterado, conforme relatado por Ogita et al., sugerindo que seja melhor preditor prognóstico que a FEVE.33 Ressaltamos também que a correlação entre HMR precoce e tardia com FEVE em pacientes CCC identificada por este estudo ainda não foi descrita na literatura.

Limitações do estudo

Trata-se de estudo transversal, não randomizado e de pacientes portadores de IC avançada, classe funcional II-IV (NYHA), de modo que os achados não podem ser generalizados para todos os portadores de CCC. Não existem valores de referência rigidamente estabelecidos para a quantificação dos parâmetros cintilográficos em função do uso de diferentes metodologias (uso de fator de decaimento, correção da penetração septal do iodo).28,29 A manutenção da medicação pelos pacientes (iECA e betabloqueadores) pode ter superestimado os valores de HMR e influenciado nossos resultados, embora o número de pacientes em uso de medicamentos não tenha diferido entre aqueles com CCC e não-CCC, tendo a maioria dos estudos da literatura sido realizada dessa maneira em função da gravidade da IC.24,25,33

Conclusão

Este estudo evidenciou a presença de disfunção autonômica simpática cardíaca à cintilografia miocárdica (123I-MIBG) independentemente da etiologia da IC, sendo de mesma magnitude em portadores de CCC e não-CCC quando comparados a pacientes TC.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pela FAPEMIG.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de teses de Pós-Doutorado de Viviane Santuari Parisotto Marino pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal de Minas Gerais - Comitê de ética em Pesquisa (COEP) sob o número de protocolo ETIC 0116.0.203.000-11. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.