Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC n8sYyCRXQTNmHwPbpdcsVvf S0066-782X2018001400180 10.5935/abc.20180146 Short Editorial Hypertension and Exercise: A Search for Mechanisms Polegato Bertha F. Paiva Sergio A. R. de Universidade Estadual Paulista Faculdade de Medicina de Botucatu Departamento de Clínica Médica São Paulo SP Brazil Departamento de Clínica Médica - Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP, São Paulo, SP – Brasil Mailing address: Bertha F. Polegato Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP - Campus de Botucatu - Av. Prof. Mário Rubens Guimarães Montenegro, s/n. Postal Code 18618-687, Botucatu, SP – Brazil E-mail: berthafurlan@fmb.unesp.br 08 2018 111 2 180 181 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Keywords Hypertension/physiopathology Hypertension/prevention & control Exercise Exercise Therapy MicroRNAs/genetics Molecular Targeted Therapy

Arterial hypertension is a chronic disease that affects approximately 40% of the population, with higher incidence at older ages.1 Arterial hypertension is a risk factor for other cardiovascular diseases, such as heart failure, stroke, atherosclerosis and also chronic renal disease. It is estimated that more than 50% of deaths from coronary diseases and stroke occur in hypertensive patients;2 for this reason, hypertension produces high costs in health and constitutes a public health problem.3 In this context, the development of nonpharmacological therapies is a cost-effective strategy with few side effects, that helps in the prevention of comorbidities, such as diabetes and obesity, and increases the cardiovascular risk of the patient. Among nonpharmacological strategies, physical exercise deserves consideration.

Rodrigues et al.,4 in the study published in this issue of Arquivos Brasileiros de Cardiologia, evaluated the effect of moderate aerobic exercise on a treadmill in spontaneously hypertensive rats. The animals ran at 18-22m/min for 60 minutes, five times a week, for eight weeks.4 The study confirmed the anti-hypertensive effects of aerobic exercise, as already reported previously.5 More recently, other types of exercise in addition to aerobic training, such as resistance and interval training, have been shown to be promising in preventing hypertension.6 Prescription of physical exercise for the treatment and prevention of hypertension is well established, and more recent guidelines for the treatment of hypertension strongly recommend exercise as a therapeutic option.1,2

Even though no doubt remains about the importance of physical exercise for the management of hypertension, the mechanisms of the beneficial effects have not been fully elucidated. In this regard, the study by Rodrigues et al.4 proposed to investigate the transient concentration of intracellular calcium as well as the expression of microRNA (miRNA)-214, which is related to regulation of intracellular calcium and Serca-2a expression. The authors observed that physical exercise, in the presence of hypertension, increased the amplitude and decreased decay time of cytosolic calcium, which may suggest a higher availability of intracellular calcium, faster removal of this ion from the cytosol, and consequently, increased cellular relaxation. These results contribute to the understating of biological processes induced by exercises in the cardiomyocytes.

Another interesting result of the study by Rodrigues et al.4 was that non-hypertensive animals that underwent exercise training did not have any change in miRNA-214 expression whereas hypertensive animals that underwent training showed higher expression of this miRNA. MiRNAs are small RNA fragments that do not encode proteins, and negatively regulate gene expression at a post-transcriptional level. When discovered, miRNAs were believed to be non-functional sequences; however, since the 90’s decade, the interest in these molecules has grown and today is known to be involved in the regulation of important biological processes, including physiological and pathological ones.7 In hypertension, clinical and experimental studies have identified many miRNAs that may be related to the hypertension and its complications,8 emerging as possible biological markers and therapeutic targets in hypertension.9

MiRNAs constitute a complex biological control network – one miRNA can have multiple genes as targets, while one gene can be regulated by many miRNAs.10 So far, all possible interactions between miRNAs involved in a signaling pathway, as well as the regulatory mechanisms of miRNA functions are unknown. Maybe a miRNA expression panel is a stronger determinant than the expression of one unique miRNA in disease conditions. Despite these uncertainties, the promising role of miRNAs for the future of medicine is unquestionable, be it as a biomarker or as a therapeutic target.

Despite the results of this study, the underlying mechanisms of the beneficial effect of exercise still need to be elucidated.

Short Editorial regarding the article: Physical Exercise and Regulation of Intracellular Calcium in Cardiomyocytes of Hypertensive Rats

References 1 Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Böhm M, et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013;34(28):2159-219. Mancia G Fagard R Narkiewicz K Redon J Zanchetti A Böhm M 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2013 34 28 2159 2219 2 Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE Jr, Collins KJ, Dennison Himmelfarb C, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension. 2018;71(6):e13-e115. Whelton PK Carey RM Aronow WS Casey DE Jr Collins KJ Dennison Himmelfarb C 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines Hypertension 2018 71 6 e13 e115 3 Shaw LJ, Goyal A, Mehta C, Xie J, Phillips L, Kelkar A, et al. 10-year resource utilization and costs for cardiovascular care. J Am Coll Cardiol. 2018;71(10):1078-89. Shaw LJ Goyal A Mehta C Xie J Phillips L Kelkar A 10-year resource utilization and costs for cardiovascular care J Am Coll Cardiol 2018 71 10 1078 1089 4 Rodrigues JA, Prímola-Gomes TN, Soares LP, Leal TF, Nóbrega C, Pedrosa DL, et al. Exercício físico e regulação de cálcio intracelular em cardiomiócitos de ratos hipertensos. Arq Bras Cardiol. 2018; 111(2):172-179. Rodrigues JA Prímola-Gomes TN Soares LP Leal TF Nóbrega C Pedrosa DL Exercício físico e regulação de cálcio intracelular em cardiomiócitos de ratos hipertensos Arq Bras Cardiol 2018 111 2 172 179 5 Dimeo F, Pagonas N, Seibert F, Arndt R, Zidek W, Westhoff TH. Aerobic exercise reduces blood pressure in resistant hypertension. Hypertension. 2012;60(3):653-8. Dimeo F Pagonas N Seibert F Arndt R Zidek W Westhoff TH Aerobic exercise reduces blood pressure in resistant hypertension Hypertension 2012 60 3 653 658 6 Sharman JE, La Gerche A, Coombes JS. Exercise and cardiovascular risk in patients with hypertension. Am J Hypertens. 2015;28(2), 147-58. Sharman JE La Gerche A Coombes JS Exercise and cardiovascular risk in patients with hypertension Am J Hypertens 2015 28 2 147 158 7 Zhao Y, Ponnusamy M, Zhang L, Zhang Y, Liu C, Yu W, et al. The role of miR-214 in cardiovascular diseases. Eur J Pharmacol. 2017;816:138-45. Zhao Y Ponnusamy M Zhang L Zhang Y Liu C Yu W The role of miR-214 in cardiovascular diseases Eur J Pharmacol 2017 816 138 145 8 Ultimo S, Zauli G, Martelli AM, Vitale M, McCubrey JA, Capitani S, et al. Cardiovascular disease-related miRNAs expression: potential role as biomarkers and effects of training exercise. Oncotarget. 2018;9(24):17238-54. Ultimo S Zauli G Martelli AM Vitale M McCubrey JA Capitani S Cardiovascular disease-related miRNAs expression potential role as biomarkers and effects of training exercise Oncotarget 2018 9 24 17238 17254 9 Shi L, Liao J, Liu B, Zeng F, Zhang L. Mechanisms and therapeutic potential of microRNAs in hypertension. Drug Discov Today. 2015;20(10):1188-204. Shi L Liao J Liu B Zeng F Zhang L Mechanisms and therapeutic potential of microRNAs in hypertension Drug Discov Today 2015 20 10 1188 1204 10 Romaine SPR, Charchar FJ, Samani NJ, Tomaszewski M. Circulating microRNAs and hypertension - from new insights into blood pressure regulation to biomarkers of cardiovascular risk. Curr Opin Pharmacol. 2016 Apr; 27:1-7. Romaine SPR Charchar FJ Samani NJ Tomaszewski M Circulating microRNAs and hypertension - from new insights into blood pressure regulation to biomarkers of cardiovascular risk Curr Opin Pharmacol 2016 04 27 1 7 Minieditorial Hipertensão e Exercício: A Busca por Mecanismos Polegato Bertha F. Paiva Sergio A. R. de Departamento de Clínica Médica - Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP, São Paulo, SP – Brasil Correspondência: Bertha F. Polegato Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP - Campus de Botucatu - Av. Prof. Mário Rubens Guimarães Montenegro, s/n. CEP 18618-687, Botucatu, SP – Brasil E-mail: berthafurlan@fmb.unesp.br Palavras-chave Hipertensão/fisiopatologia Hipertensão/prevenção & controle Exercício Terapia por Exercício MicroRNAs/genética Terapia de Alvo Molecular

A hipertensão arterial é uma doença crônica que afeta aproximadamente 40% da população geral, sendo sua incidência maior nas faixas etárias mais avançadas.1 A presença de hipertensão arterial é fator de risco para outras doenças cardiovasculares, como insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral, aterosclerose e também para o desenvolvimento de doença renal crônica. Estima-se que mais de 50% das mortes por doenças coronarianas e acidentes vasculares cerebrais ocorrem em pacientes com hipertensão.2 Devido a essa característica, a hipertensão gera custos elevados em saúde, tornando-se um problema de saúde pública.3 Nesse contexto, o estímulo a tratamentos não farmacológicos é estratégia custo-efetiva, com poucos efeitos colaterais, que ajuda na prevenção de outras doenças que acompanham a hipertensão, como o diabetes e a obesidade, e aumentam o risco cardiovascular do paciente. Dentre essas estratégias não farmacológicas, merece destaque o exercício físico.

Rodrigues et al.,4 em estudo publicado nesta edição dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, avaliaram o efeito do exercício aeróbico moderado realizado em esteira em ratos espontaneamente hipertensos. Os animais correram a velocidade de 18 a 22 m/min durante 60 minutos, 5 vezes por semana, por 8 semanas.4 Os resultados do estudo confirmam o efeito anti-hipertensivo do exercício físico aeróbico, já observado em outros estudos.5 Mais recentemente, outros tipos de exercício, além do aeróbico, tem se mostrado promissores em tratar a hipertensão, como exercício resistido e o exercício intervalado.6 A prescrição do exercício físico para tratamento e prevenção da hipertensão já está bem estabelecida, de modo que as diretrizes mais recentes para tratamento dessa doença recomendam fortemente o exercício como opção terapêutica.1,2

Apesar de, aparentemente, não restarem dúvidas a respeito da importância do exercício físico no tratamento da hipertensão, os mecanismos envolvidos no seu efeito benéfico não estão completamente esclarecidos. Nesse sentido, o estudo de Rodrigues et al.,4 propõe avaliar a concentração transitória de cálcio intracelular e a expressão do microRNA (miRNA)-214, que está relacionado à regulação do cálcio intracelular e expressão de Serca-2a. Os autores observaram que o exercício físico, na presença de hipertensão, levou a aumento da amplitude e diminuição do tempo de decaimento do cálcio citosólico, o que poderia sugerir maior disponibilidade intracelular de cálcio, maior taxa de remoção citoplasmática desse íon e, consequentemente, melhor relaxamento celular. Esses resultados somam conhecimentos para o melhor entendimento dos processos biológicos induzidos pelo exercício nos cardiomiócitos.

Outro resultado interessante do estudo de Rodrigues et al.,4 foi que os animais não hipertensos submetidos a treinamento não apresentaram alteração da expressão do miRNA-214, no entanto, os animais hipertensos treinados exibiram maior expressão desse miRNA. Os miRNAs são pequenos fragmentos de RNA que não codificam proteínas, e que regulam negativamente a expressão gênica em nível pós-transcricional. No momento de seu descobrimento, acreditava-se que eram sequências não funcionais, entretanto, a partir da década de 90, o interesse nessas moléculas vem crescendo e hoje se sabe que os miRNAs estão envolvidos na regulação de importantes processos biológicos, sejam fisiológicos ou patológicos.7 Na hipertensão, estudos clínicos e experimentais já identificaram vários miRNAs que podem estar relacionados ao surgimento da hipertensão e de suas complicações,8 fazendo com que os miRNAs emerjam como possíveis marcadores biológicos e alvos terapêuticos na hipertensão.9

Os miRNAs constituem uma complexa rede de controle biológico, uma vez que um único miRNA pode ter como alvo múltiplos genes, bem como um único gene pode ser regulado por múltiplos miRNA.10 No momento, não conhecemos todas as possíveis interações entre miRNAs envolvidos em uma mesma via de sinalização, bem como todos os mecanismos regulatórios de suas funções. Pode ser que um painel de expressão miRNA de uma célula ou tecido seja mais determinante no contexto de doença que a expressão de um miRNA isoladamente. A despeito dessas incertezas, é indubitável o papel promissor dos miRNAs no futuro da medicina, seja como biomarcador ou como alvo terapêutico.

Apesar dos resultados obtidos nesse estudo, os mecanismos subjacentes ao efeito benéfico do exercício físico ainda permanecem por serem elucidados.

Minieditorial referente ao artigo: Exercício Físico e Regulação de Cálcio Intracelular em Cardiomiócitos de Ratos Hipertensos