Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCSgMyvcfmbzTSrxdKcqmf3nsS0066-782X2018001400144S0066-782X201800500910110.5935/abc.20180116Original ArticlePrognostic Impact of Iron Metabolism Changes in Patients with Acute Coronary SyndromeDuarteTatianaGonçalvesSaraSáCatarinaRodriguesRitaMarinheiroRitaFonsecaMartaSeixoFilipeCariaRuiCentro Hospitalar de Setúbal EPESetúbalPortugalCentro Hospitalar de Setúbal EPE, Setúbal - PortugalMailing Address: Tatiana Duarte Rua José Antonio Cabrita Batista,14 1DTO 2830-204 Barreiro, Setubal - Portugal. E-mail: tatiana.isabel.duarte@gmail.com
Author contributions
Conception and design of the research: Duarte T, Gonçalves S; Acquisition of data: Duarte T, Sá C, Rodrigues R, Marinheiro R, Fonseca M; Analysis and interpretation of the data, statistical analysis and writing of the manuscript: Duarte T; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Gonçalves S, Seixo F, Caria R.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
1607201808201811121441501202201701052018This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly citedAbstractBackground:
Iron metabolism disorders have been associated with an increased risk of cardiovascular events. However, the prognostic impact on patients (pts) with acute coronary syndrome (ACS) has yet to be clarified.
Objective:
To determine the prognostic value of serum iron and ferritin levels in pts with ACS in the short and long-term.
Methods:
Consecutive pts admitted to a coronary care unit with a diagnosis of ACS, for a period of 2 years, were evaluated. The population was divided into tertiles of serum iron and ferritin distribution. The primary adverse events were the occurrence of in-hospital death or heart failure (HF) and death or HF at 1 year of follow-up.
Results:
We studied 280 pts (73% males; mean age 68 ± 13 years). The mean levels of serum iron and ferritin were 59 ± 34 mcg/dL and 205 ± 185 ng/mL, respectively. Patients included in the 1st tertile of serum iron (≤ 40 mcg/dL) had a higher rate of adverse events, in-hospital and after 1 year. Lower and higher levels of ferritin (1st and 3rd tertiles, ≤ 110; >219 ng/ml, respectively) were associated with a higher incidence of HF during hospitalization and death at 1 year. A ferritin value >316 ng /mL was an independent risk factor for death at 1 year (adjusted OR: 14; 95%CI: 2.6 to 75.9).
Conclusion:
In this population, iron metabolism alterations were associated with a higher rate of adverse events and higher ferritin levels constituted an independent mortality predictor in the long-term.
Iron is an important micronutrient in cell metabolism, necessary for body homeostasis.1 Iron deficiency affects more than one-third of the world’s population and is often a chronic disease complication (inflammatory bowel disease, chronic kidney disease, Parkinson's disease, rheumatoid arthritis) and plays a role in the sympathetic nervous system activation, as well as in ventricular hypertrophy and dilation.1
According to the EMPIRE study, 1 in 3 Portuguese individuals have iron deficiency.2 Iron deficiency is an important comorbidity factor in chronic heart failure (HF), as well as in HF decompensation periods, regardless of the presence of anemia.1,3
The CONFIRM-HF study demonstrated a favorable effect on the functional capacity and quality of life of HF patients, as well as the reduction in the number of hospitalizations for decompensated HF in patients submitted to intravenous iron therapy.1,3,4
Meanwhile, the debate between the role of ferritin and iron in the atherosclerosis metabolism persists, and the function of iron metabolism in coronary disease is unclear. Although small, there are studies that consider iron a proatherogenic agent for its role in free radical formation, with consequent oxidative stress at the vascular level.5,6
Studies in animals have confirmed that chronic iron administration accelerates thrombus formation.6 On the other hand, low iron levels may be associated with ischemia and major cardiovascular events (MACE) in patients with acute coronary syndrome (ACS).5
In a recent study, Steen et al. failed to establish any association between iron and the risk of myocardial infarction, as well as recurrent ischemic events.7 Ferritin is considered by some studies as a cytoprotective agent, yet multivariate analyses have shown that low ferritin levels are predictors of 30-day MACE in patients with ACS.5,8
Despite the several studies, the controversy over the role of iron in ACS persists, and the true correlation between iron and atherosclerotic disease is yet to be determined.
In the present study, we aim to determine the short- and long-term prognostic value of serum iron and ferritin levels in patients admitted for ACS.
MethodsSample
The sample was retrospectively evaluated and consisted of consecutive patients admitted to a Coronary Unit with an ACS diagnosis between June 2011 and June 2013. Patients whose iron profile was not determined during hospitalization were excluded.
Variables
The population was characterized according to their baseline characteristics (age and gender); clinical characteristics (personal history, type of ACS, Killip Class, LV ejection fraction) and laboratory test results (serum levels of creatinine, BNP, hemoglobin), and was grouped according to the tertiles of distribution of serum iron (1st tertile ≤ 40; 2nd tercile > 40 and ≤ 67; 3rd tertile >67 mcg/dL) and ferritin (1st tertile ≤ 110; 2nd tertile < 110 and ≤ 219; 3rd tertile >219 ng/mL).
The cut-off values of serum iron and serum ferritin were, respectively, 60-180 mcg/dL and 10-120 ng / mL, according to the hospital laboratory.
End-point
The short- and long-term prognoses were assessed based on primary adverse events: in-hospital death and 1-year death; in-hospital heart failure (Killip Class ≥ 2 and BNP ≥ 400 pg/mL) and 1-year follow-up (ejection fraction < 50% and NYHA Class ≥ 2). Other secondary endpoints were reinfarction and ischemic cerebrovascular accident at 1 year of follow-up.
Statistical analysis
The program IBM SPSS Statistics, version 20 for Windows 8, was used to perform the statistical analysis. Continuous variables were shown as mean ± standard deviation and compared according to iron and ferritin tertiles by ANOVA. Categorical variables were shown as absolute values and/or percentages and compared using the chi-square test. The associations were considered statistically significant in the presence of a p-value < 0.05. Continuous variables were associated with primary adverse events (Death and HF) through receiver operating characteristic (ROC) curves. The predictive value of iron and ferritin levels over the risk of in-hospital and 1-year adverse events was determined by the odds ratio, with a 95% confidence interval (95%CI).
Results
The baseline, clinical and laboratory characteristics of the total population and according to serum iron and ferritin tertiles are shown in Tables 1 and 2. A total of 280 patients were studied (73% males) with a mean age of 68 ± 13 years. The distribution of serum iron and ferritin levels is shown in figure 1.
Basal and clinical characteristics, according to iron and ferritin tertiles
Basal characteristics
Population n = 280
1st iron tertile (≤ 40 mcg/dL)
2nd iron tertile (> 40 or ≤ 67 mcg/dL)
3rd iron tertile (> 67 mcg/dL)
p value
1st ferritin tertile (≤ 110 ng/mL)
2nd ferritin tertile (>110 or ≤ 219 ng/mL)
3rd ferritin tertile (> 219 ng/mL)
p value
Age, years
68 ± 13
69 ± 15
69 ± 12
67 ± 13
< 0.001
73 ± 12
66 ± 14
67 ± 13
0.001
Male gender
204 (73)
63 (23)
73 (26)
68 (24)
0.12
53 (19)
68 (24)
78 (28)
0.12
Personal history
SAH
186 (66.4)
56 (20)
70 (25)
60 (21)
0.12
69 (25)
58 (21)
57 (20)
0.12
Diabetes mellitus
90 (32)
36 (13)
30 (11)
24 (9)
0.21
32 (11.4)
32 (11.4)
26 (9.3)
0.69
Dyslipidemia
140 (50)
37 (13)
59 (21)
44 (16)
0.87
46 (16)
49 (18)
43 (15)
0.34
History of AMI
44 (16)
10 (3.6)
18 (6.4)
16 (6)
0.21
18 (6.4)
15 (5.3)
11 (4)
0.42
History of HF
9 (3.2)
2 (0.7)
5 (1.8)
2 (0.7)
0.34
2 (0.7)
3 (1.1)
4 (1.4)
0.68
Renal failure
21 (8)
8 (3)
7 (2.5)
6 (2)
0.8
9 (3.2)
6 (2)
6 (2)
0.6
PAD
11 (4)
3 (1)
3 (1)
5 (1.8)
0.7
8 (3)
3 (1)
0
0.7
ACS type
Unstable angina
12 (4.3)
3 (1)
2 (0.7)
7 (2.5)
0.21
7 (2.5)
3 (1)
2 (0.7)
0.85
STEMI
125 (45)
50 (18)
43 (15.3)
32 (11)
35 (13)
41 (15)
45 (16)
NSTEMI
122 (44)
36 (13)
41 (15)
45 (16)
41 (15)
40 (14)
40 (14)
Undetermined AMI
21 (8)
6 (2.1)
6 (2.1)
9 (3.2)
9 (3.2)
10 (4)
2 (0.7)
Results expressed as n (%) or mean ± median. SAH: systemic arterial hypertension; AMI: acute myocardial infarction; HF: heart failure; PAD: peripheral arterial disease; ACS: acute coronary syndrome; STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction; NSTEMI: Non-ST-segment elevation myocardial infarction.
Clinical and laboratory characteristics, according to iron and ferritin tertiles
Clinical presentation
Population n = 280
1st iron tertile (≤ 40 mcg/dL)
2nd iron tertile (> 40 or ≤ 67 mcg/dL)
3rd iron tertile (> 67 mcg/dL)
p value
1st ferritin tertile (≤ 110 ng/mL)
2nd ferritin tertile (>110 or ≤ 219 ng/mL)
3rd ferritin tertile (> 219 ng/mL)
p value
Killip Class I
244 (87)
74 (27)
83 (30)
87 (31)
0.12
73 (26)
88 (31.4)
78 (28)
0.23
Killip Class II
18 (6.4)
11 (4)
4 (1.4)
3 (1)
14 (5)
2 (0.7)
2 (0.7)
Killip Class III
11 (3.9)
4 (1.4)
4 (1.4)
3 (1)
3 (1)
2 (0.7)
6 (2.1)
Killip Class IV
7 (2.5)
6 (2.1)
4 (1.4)
0
2 (0.7)
2 (0.7)
3 (1)
Ejection fraction classification
LVEF > 50%
157 (69)
42 (15)
58 (21)
57 (20)
0.08
43 (15)
59 (21)
54 (19)
0.7
LVEF 41-50%
23 (10)
16 (6)
3 (1)
4 (1.4)
7 (2.5)
9 (3)
7 (2.5)
LVEF 30-40%
38 (17)
16 (6)
14 (5)
8 (3)
16 (6)
8 (3)
11 (4)
LVEF < 30%
11 (5)
4 (1.4)
4 (1.4)
3 (1)
6 (2.1)
2 (0.7)
3 (1)
Laboratory assessment
Creatinine, mg/dL
1.08 ± 0.9
1.2 ± 1.2
1.05 ± 0.6
0.9± 1.8
0.9
1.1 ± 0.7
1 ± 0.6
1.1 ± 1.2
0.8
BNP, pg/mL
331.6 ± 499
567 ± 712
266 ± 371
180 ± 212
< 0.001
488 ± 684
204 ± 270
346 ± 427
0.001
Hemoglobin, g/dL
13.1 ± 2
11.8 ± 2.2
13.4 ± 2
14 ± 16
< 0.001
12 ± 2.2
14 ± 1.7
14 ± 2
<0.001
Results expressed as n (%) or mean ± median. LVEF: left ventricular ejection fraction; BNP: brain natriuretic peptide.
Distribution of serum levels of iron and ferritin in the population.
The main diagnosis at admission was ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) in 45% (n = 125) and non-ST-segment elevation myocardial infarction (NSTEMI) in 44% (n = 122) of the patients.
Approximately 87% of the patients (n = 244) were admitted with Killip I Class, and only 2.5% (n = 7) were admitted in cardiogenic shock. In 11 (5%) patients, the transthoracic echocardiography showed severe left ventricular systolic dysfunction.
Regarding the short-term prognosis: 1.1% (n = 3) of the patients died during hospitalization and 28% (n = 79) showed evidence of heart failure. Regarding the long-term impact, approximately 7% (n = 19) of the patients died in the first year of follow-up and 12% (n = 33) developed HF criteria during the clinical follow-up (Tables 3 and 4).
Short-term and long-term events, according to iron levels
Event
1st iron tertile (≤ 40 mcg/dL)
2nd iron tertile (> 40 or ≤ 67 mcg/dL)
3rd iron tertile (> 67 mcg/dL)
p value
In-hospital death
3
0
0
0.04
Death at 1 year
12
4
3
0.02
In-hospital HF
46
19
14
< 0.001
HF at 1 year
17
9
7
0.08
Reinfarction at 1 year
3
3
2
0.9
CVA at 1 year
0
1
1
0.8
HF: heart failure; CVA: cerebrovascular accident.
Short-term and long-term events, according to ferritin levels
Event
1st ferritin tertile (≤ 110 ng/mL)
2nd ferritin tertile (> 110 or ≤ 219 ng/mL)
3rd ferritin tertile (> 219 ng/mL)
p value
In-hospital death
1
1
1
0.8
Death at 1 year
9
2
8
0.04
In-hospital HF
38
16
25
0.001
HF at 1 year
13
9
11
0.1
Reinfarction at 1 year
4
3
1
0.1
CVA at 1 year
1
1
0
0.5
HF: heart failure; CVA: cerebrovascular accident.
The multivariate regression analysis showed that a ferritin value > 316 ng/mL is an independent risk predictor for 1-year death (adjusted OR:14; 95%CI: 2.6-75.9, p = 0.0023). (Table 5)
Establishment of independent variables associated with cardiovascular events in the short and long-term.
Variable
Odds ratio
95%CI
p value
Death at 1 year
Iron ≤ 36 mcg/dL
2.6
0.7-9
0.13
Ferritin > 316 ng/mL
14
2.5-75
0.0027
Hemoglobin ≤ 11.7 g/dL
17
3-102
0.0016
Age > 70 year
21
2-237
0.01
In-hospital death
Iron ≤ 14 mcg/dL
3.9
1-9
0.99
Ferritin > 104 ng/ml
1.17
2-70
0.99
Heart failure at 1 year
Iron ≤ 40 mcg/dL
0.9
0.2-3.9
0.9
Ferritin ≤ 157 ng/mL
0.36
0.06-2.1
0.2
In-hospital heart failure
Iron ≤ 30 mcg/dL
1.8
0.6-5.3
0.3
Ferritin ≤ 116 ng/mL
0.5
0.15-1.8
0.3
Values determined from the Receiver Operating Characteristic curves. 95% CI: 95% confidence interval.
The survival curves for Death and HF according to iron and ferritin tertiles showed no statistical difference. (Figures 2 and 3)
Survival curves according to iron tertiles.
Survival curves according to ferritin tertiles.
Discussion
Iron deficiency is a common and clinically relevant heart failure comorbidity, being associated with a worse prognosis. Some studies (CONFIRM-HF) have shown the benefit of iron correction in terms of quality of life and exercise tolerance in patients with HF and decreased systolic function.1,3
According to current European recommendations for HF treatment, intravenous iron is indicated with Class IIa in symptomatic patients with decreased systolic function and iron deficiency (serum ferritin levels <100ng / mL or ferritin level between 100-299 ng / mL and transferrin saturation <20%).3 On the other hand, the role of iron and ferritin is uncertain in the context of atherosclerotic disease and ACS.5-8
In this population, the type of ACS, as well as its clinical presentation regarding Killip class and LV systolic function impairment were not statistically influenced by iron or ferritin levels.
Age had a statistical impact on serum iron and ferritin levels, which may be explained by an iron-poor diet, impaired intestinal absorption that increases with age, and the presence of more comorbidities that interfere with iron metabolism.
Lower levels of iron and ferritin were statistically associated with lower Hb levels, as expected, with a mean value of 12 g/dL.
Mean BNP values >450 pg/mL were statistically associated with the 1st tertiles of iron and ferritin, which is consistent with several studies in the HF scenario, in which iron and ferritin deficiencies were found as a frequent comorbidity of HF.1,3
Alberto Dominguez-Rodriguez demonstrated that low iron levels may be associated with major cardiovascular events (MACE) in patients with ACS.5 In this population of ACS patients, alterations in iron metabolism were associated with a higher occurrence of adverse events.
Iron levels ≤ 40 mcg/dL had a negative impact regarding mortality and in-hospital HF, with statistical significance; however, serum iron levels were not an independent risk factor for the occurrence of cardiovascular events.
Is ferritin a cytoprotective or atherogenic agent or, on the other hand, is its deficiency a predictor of major cardiovascular events in patients with ACS? The literature results are not in agreement regarding the role of ferritin in atherosclerosis.3 Patients with ACS and major cardiovascular events (MACE) showed low levels of ferritin versus patients with ACS without adverse events.5
In our population, regarding ferritin levels, the 1st and 3rd tertiles were associated with the occurrence of more adverse events, with statistical significance in terms of in-hospital HF and 1-year death. A serum ferritin level of 316 ng/mL was considered an independent risk predictor for 1-year death (adjusted OR:14; 95%CI: 2.6-75.9, p = 0.0023), which differs from the conclusions of some studies, as previously mentioned. The serum ferritin level was not an independent risk predictor for heart failure.
Limitations
The present study is subject to the limitations associated with all retrospective, non-randomized analyses carried out in a single center.
Conclusion
In this population of patients with ACS, iron metabolism alterations were associated with a higher occurrence of adverse events. Elevated ferritin levels were an independent predictor of long-term mortality. Serum iron levels did not constitute an independent risk factor for the occurrence of cardiovascular events.
Additional studies are required to clarify whether serum iron or ferritin levels constitute a vascular injury/prognostic marker in ACS patients and establish the “actual” role of iron and ferritin in this type of cardiovascular disease.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
Ethics approval and consent to participate
This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.
References1 Jankowska EA, von Haehling S, Anker SD, Macdougall IC, Ponikowski P. Iron deficiency and heart failure: diagnostic dilemmas and therapeutic perspectives; Eur Heart J. 2013;34(11):816-29.JankowskaEAvon HaehlingSAnkerSDMacdougallICPonikowskiPIron deficiency and heart failure: diagnostic dilemmas and therapeutic perspectivesEur Heart J201334118168292 Fonseca C, Marques F, Robalo Nunes A, Belo A, Brilhante D, Cortez J. Prevalence of anaemia and iron deficiency in Portugal: the EMPIRE study. Intern Med J. 2016;46(4):470-8.FonsecaCMarquesFRobalo NunesABeloABrilhanteDCortezJPrevalence of anaemia and iron deficiency in Portugal: the EMPIRE studyIntern Med J20164644704783 Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ, et al; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure; The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016;37(27):2129-200.PonikowskiPVoorsAAAnkerSDBuenoHClelandJGCoatsAJESC Scientific Document Group2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure; The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESCEur Heart J20163727212922004 Ponikowski P, van Veldhuisen DJ, Comin-Colet J, Ertl G, Komajda M, Mareev V, et al; CONFIRM-HF Investigators. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Eur Heart J. 2015;36(11):657-68.PonikowskiPvan VeldhuisenDJComin-ColetJErtlGKomajdaMMareevVCONFIRM-HF InvestigatorsBeneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiencyEur Heart J201536116576685 Dominguez-Rodriguez A, Abreu-Gonzalez P. Quantification of serum ferritin in the acute coronary syndrome: a puzzle still to be resolved? Int J Cardiol. 2012;154(2):215.Dominguez-RodriguezAAbreu-GonzalezPQuantification of serum ferritin in the acute coronary syndrome: a puzzle still to be resolved?Int J Cardiol201215422152156 Yalta K, Sivri N, Yalta T, Yetkin E. Serum ferritin: a potential determinant of myocardial ischemic burden in the setting of ischemic conditions? Int J Cardiol. 2011;153(2):225-6.YaltaKSivriNYaltaTYetkinESerum ferritin: a potential determinant of myocardial ischemic burden in the setting of ischemic conditions?Int J Cardiol201115322252267 Basuli D, Stevens RG, Torti FM, Torti SV. Epidemiological associations between iron and cardiovascular disease and diabetes. Front Pharmacol. 2014 May 20;5:11.BasuliDStevensRGTortiFMTortiSVEpidemiological associations between iron and cardiovascular disease and diabetesFront Pharmacol20052014511118 Dominguez-Rodriguez A, Carrillo-Perez Tome M, Hernandez-Garcia C, Arroyo-Ucar E, Juarez-Prera R, Blanco-Palacios G, et al. Serum ferritin and acute coronary syndrome: a strong prognostic factor? Int J Cardiol. 2011;152(1):129-30.Dominguez-RodriguezACarrillo-Perez TomeMHernandez-GarciaCArroyo-UcarEJuarez-PreraRBlanco-PalaciosGSerum ferritin and acute coronary syndrome: a strong prognostic factor?Int J Cardiol20111521129130Artigo OriginalImpacto Prognóstico das Alterações do Metabolismo do Ferro em doentes com Síndrome Coronária AgudaDuarteTatianaGonçalvesSaraSáCatarinaRodriguesRitaMarinheiroRitaFonsecaMartaSeixoFilipeCariaRuiCentro Hospitalar de Setúbal EPE, Setúbal - PortugalCorrespondência: Tatiana Duarte Rua José Antonio Cabrita Batista, 14 1DTO 2830-204 Barreiro, Setubal - Portugal. E-mail: tatiana.isabel.duarte@gmail.com
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Duarte T, Gonçalves S; obtenção de dados: Duarte T, Sá C, Rodrigues R, Marinheiro R, Fonseca M; Análise e interpretação dos dados, análise estatística e redação do manuscrito: Duarte T; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Gonçalves S, Seixo F, Caria R.
Potencial conflito de interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
Alterações do metabolismo do ferro têm sido associadas a um aumento do risco de eventos cardiovasculares. No entanto, o impacto prognóstico em doentes (dts) com síndrome coronária aguda (SCA) encontra-se ainda pouco esclarecido.
Objetivo:
Determinar o valor prognóstico a curto e longo prazo dos níveis séricos do ferro e ferritina em dts com SCA.
Métodos:
Foram avaliados doentes consecutivos admitidos numa Unidade Coronária com o diagnóstico de SCA no período de 2 anos. A população foi agrupada segundo os tercis de distribuição de ferro e ferritina. Os eventos adversos primários foram a ocorrência de morte intrahospitalar e a 1 ano, bem como, insuficiência cardíaca (IC) intrahospitalar e a 1 ano de follow-up.
Resultados:
Estudaram-se 280 dts (73% sexo masculino; idade média de 68 ± 13 anos). O nível médio de ferro sérico e de ferritina foi 59 ± 34 mcg/dl e 205 ± 185 ng/ml, respetivamente. Os doentes incluídos no 1º tercil (≤ 40 mcg/dl) de ferro sérico apresentaram maior percentagem de eventos adversos intrahospitalares e a 1 ano. Níveis mais baixos e mais elevados de ferritina (1º e 3º tercil, respetivamente, ≤ 110; > 219 ng/ml) estiveram associados a uma maior ocorrência de IC em internamento e de morte a 1 ano. Um valor de ferritina > 316 ng/mL constituiu fator de risco independente de morte a 1 ano (OR ajustado 14 IC 95% 2,6-75,9).
Conclusão:
Nesta população alterações do metabolismo do ferro estiveram associadas a uma maior ocorrência de eventos adversos e níveis elevados de ferritina constituíram preditor independente de mortalidade a longo prazo.
Palavras-chave:Síndrome Coronariana AgudaDistúrbios do Metabolismo do FerroPrognósticoIntrodução
O ferro é um micronutriente importante no metabolismo celular, necessário para homeostase corporal.1 A deficiência de ferro atinge mais de um 1/3 da população mundial, sendo frequente como complicação de uma doença crónica (Doença inflamatória do intestino, Doença renal crónica, Doença de Parkinson, Artrite reumatoide) e apresenta um papel na ativação do sistema nervoso simpático, bem como na hipertrofia e dilatação ventricular.1
De acordo com o estudo EMPIRE, 1 em cada 3 portugueses tem défice de ferro.2 O défice de ferro é um importante fator de co-morbilidade na insuficiência cardíaca (IC) crónica, bem como nos períodos de descompensação da IC, independentemente da presença de anemia.1,3
O estudo CONFIRM-HF demonstrou um efeito favorável na capacidade funcional e qualidade de vida de doentes com IC, bem como, na redução do número de internamentos por IC descompensada, nos doentes submetidos à terapêutica com ferro endovenoso.1,3,4
Por sua vez, o debate entre o papel da ferritina e do ferro no metabolismo da aterosclerose persiste, não sendo clara a função do metabolismo do ferro na doença coronária. Apesar de pequenos, existem estudos que consideram o ferro como sendo proaterogénico pelo seu papel na formação de radicais livres, com consequente stress oxidativo ao nível vascular.5,6
Estudos em animais têm confirmado que a administração crónica de ferro acelera a formação de trombos.6 Por outro lado, níveis baixos de ferro podem estar associados a isquémia e a eventos cardiovasculares major (MACE) em doentes com Síndrome coronária aguda.5
Um estudo recente, Steen et al, falhou no estabelecimento de qualquer relação entre o ferro e o risco de enfarte do miocárdio, bem como, eventos isquémicos recorrentes.7
A ferritina é considerada por alguns estudos como citoprotectora, contudo análises multivariáveis mostram que níveis baixos de ferritina são preditores de MACE a 30 dias em doentes com SCA.5,8
Apesar dos vários estudos, a controvérsia do papel do ferro na SCA persiste, não se conhecendo até à data a verdadeira correlação entre o ferro e a doença aterosclerótica.
No presente estudo pretendemos determinar o valor prognóstico a curto e a longo prazo dos níveis séricos de ferro e ferritina em doentes admitidos por SCA.
MétodosAmostra
A amostra foi avaliada retrospetivamente, sendo constituída por doentes consecutivos admitidos numa Unidade Coronária com o diagnóstico de SCA entre Junho de 2011 e Junho de 2013. Foram excluídos doentes cujo perfil de ferro não foi determinado durante o internamento.
Variáveis
A população foi caracterizada de acordo com as suas características basais (idade e sexo); clínicas (antecedentes pessoais; tipo de SCA; Classe de Killip; Fração de ejeção do VE) e laboratoriais (níveis séricos de Creatinina, BNP, Hemoglobina), sendo agrupada segundo os tercis de distribuição de ferro sérico (1º tercil ≤ 40; 2º tercil > 40 e ≤ 67; 3º tercil> 67 mcg/dl) e de ferritina (1º tercil ≤ 110; 2º tercil <110 e ≤ 219; 3º tercil> 219 ng/ml).
Os cut-offs do ferro sérico e da ferritina sérica respetivamente, 60-180 mcg/dl e 10-120 ng/ml, de acordo com o laboratório do centro hospitalar.
End-point
Os prognósticos a curto e a longo prazo foram avaliados partir de eventos adversos primários: Morte intrahospitalar e Morte a 1 ano; Insuficiência cardíaca intrahospitalar (Classe de Killip ≥ 2 e BNP ≥ 400 pg/ml) e no follow-up de 1 ano (fração de ejeção < 50% e Classe de NYHA ≥ 2). Outros end-points secundários - Reenfarte e Acidente isquémico vascular no follow-up de 1 ano.
Análise estatística
Para realizar a análise estatística utilizou-se o programa IBM SPSS Statistics versão 20 para Windows 8. As variáveis contínuas foram expressas em valor médio ± desvio padrão e comparadas de acordo com os tercis de ferro e ferritina através do Teste ANOVA. As variáveis categóricas foram expressas em valor absoluto e/ou percentagem e comparadas com o teste qui-quadrado. As associações foram consideradas estatisticamente significativas na presença de p-value < 0,05. As variáveis contínuas através de curvas de ROC foram associadas aos eventos adversos primários (Morte e IC). O valor preditor dos níveis de ferro e ferritina sobre o risco de eventos adversos intra-hospitalares e a um ano foi determinado pelo Odds-ratio, com intervalo de confiança de 95%.
Resultados
As características basais, clínicas e laboratoriais da população total e de acordo com os tercis de ferro sérico e ferritina são apresentadas nas tabelas 1 e 2. Estudaram-se 280 doentes (73% do sexo masculino) com idade média 68 ± 13 anos. A distribuição dos níveis séricos do ferro e da ferritina encontra-se representada na figura 1.
Características basais e clínicas, de acordo com os tercis de ferro e ferritina
Características basais
População n = 280
1º tercil ferro (≤ 40 mcg/dL)
2º tercil ferro (> 40 ou ≤ 67 mcg/dL)
3º tercil ferro (> 67 mcg/dL)
Valor de p
1º tercil ferritina (≤ 110 ng/mL)
2º tercil ferritina (>110 ou ≤ 219 ng/mL)
3º tercil ferritina (> 219 ng/mL)
Valor de p
Idade, anos
68 ± 13
69 ± 15
69 ± 12
67 ± 13
< 0,001
73 ± 12
66 ± 14
67 ± 13
0,001
Sexo masculino
204 (73)
63 (23)
73 (26)
68 (24)
0,12
53 (19)
68 (24)
78 (28)
0,12
Antecedentes pessoais
HAS
186 (66,4)
56 (20)
70 (25)
60 (21)
0,12
69 (25)
58 (21)
57 (20)
0,12
Diabetes melito
90 (32)
36 (13)
30 (11)
24 (9)
0,21
32 (11,4)
32 (11,4)
26 (9,3)
0,69
Dislipidemia
140 (50)
37 (13)
59 (21)
44 (16)
0,87
46 (16)
49 (18)
43 (15)
0,34
Antecedentes IAM
44 (16)
10 (3,6)
18 (6,4)
16 (6)
0,21
18 (6,4)
15 (5,3)
11 (4)
0,42
Antecedentes de IC
9 (3,2)
2 (0,7)
5 (1,8)
2 (0,7)
0,34
2 (0,7)
3 (1,1)
4 (1,4)
0,68
Insuficiência renal
21 (8)
8 (3)
7 (2,5)
6 (2)
0,8
9 (3,2)
6 (2)
6 (2)
0,6
DAP
11 (4)
3 (1)
3 (1)
5 (1,8)
0,7
8 (3)
3 (1)
0
0,7
Tipo de SCA
Angina instável
12 (4,3)
3 (1)
2 (0,7)
7 (2,5)
0,21
7 (2,5)
3 (1)
2 (0,7)
0,85
IAMCST
125 (45)
50 (18)
43 (15,3)
32 (11)
35 (13)
41 (15)
45 (16)
IAMSST
122 (44)
36 (13)
41 (15)
45 (16)
41 (15)
40 (14)
40 (14)
IAM indeterminado
21 (8)
6 (2,1)
6 (2,1)
9 (3,2)
9 (3,2)
10 (4)
2 (0,7)
Resultados expressos como n (%) ou média ± mediana. HAS: hipertensão arterial sistêmica; IAM: infarto agudo do miocárdio; IC: insuficiência cardíaca; DAP: doença arterial periférica; SCA: síndrome coronária aguda; IAMCST: infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do ST; IAMSST: infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do ST.
Características clínicas e laboratoriais, de acordo com os tercis de ferro e ferritina
Apresentação clínica
População n = 280
1º tercil ferro (≤ 40 mcg/dL)
2º tercil ferro (> 40 ou ≤ 67 mcg/dL)
3º tercil ferro (> 67 mcg/dL)
Valor de p
1º tercil ferritina (≤ 110 ng/mL)
2º tercil ferritina (>110 ou ≤ 219 ng/mL)
3º tercil de ferritina (> 219 ng/mL)
Valor de p
Classe de Killip I
244 (87)
74 (27)
83 (30)
87 (31)
0,12
73 (26)
88 (31,4)
78 (28)
0,23
Classe de Killip II
18 (6,4)
11 (4)
4 (1,4)
3 (1)
14 (5)
2 (0,7)
2 (0,7)
Classe de Killip III
11 (3,9)
4 (1,4)
4 (1,4)
3 (1)
3 (1)
2 (0,7)
6 (2,1)
Classe de Killip IV
7 (2,5)
6 (2,1)
4 (1,4)
0
2 (0,7)
2 (0,7)
3 (1)
Classificação da fração de ejeção
FEVE > 50%
157 (69)
42 (15)
58 (21)
57 (20)
0,08
43 (15)
59 (21)
54 (19)
0,7
FEVE 41-50%
23 (10)
16 (6)
3 (1)
4 (1,4)
7 (2,5)
9 (3)
7 (2,5)
FEVE 30-40%
38 (17)
16 (6)
14 (5)
8 (3)
16 (6)
8 (3)
11 (4)
FEVE < 30%
11 (5)
4 (1,4)
4 (1,4)
3 (1)
6 (2,1)
2 (0,7)
3 (1)
Avaliação laboratorial
Creatinina, mg/dL
1,08 ± 0,9
1,2 ± 1,2
1,05 ± 0,6
0,9± 1,8
0,9
1,1 ± 0,7
1 ± 0,6
1,1 ± 1,2
0,8
BNP, pg/mL
331,6 ± 499
567 ± 712
266 ± 371
180 ± 212
< 0,001
488 ± 684
204 ± 270
346 ± 427
0,001
Hemoglobina, g/dL
13,1 ± 2
11,8 ± 2,2
13,4 ± 2
14 ± 16
< 0,001
12 ± 2,2
14 ± 1,7
14 ± 2
< 0,001
Resultados expressos como n (%) ou média ± mediana. FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; BNP: peptídeo natriurético cerebral
Distribuição dos níveis séricos de ferro e ferritina na população.
O diagnóstico principal de admissão foi em 45% (n = 125) dos doentes EAM com SupraST e em 44% (n = 122) EAM sem SupraST.
Cerca de 87% dos doentes (n = 244) apresentaram-se à admissão em Classe de Killip I, sendo que apenas 2,5% (n = 7) foram admitidos em choque cardiogénico. Em 11 (5%) doentes, o ecocardiograma transtorácico evidenciou disfunção sistólica grave do ventrículo esquerdo.
Em termos de prognóstico a curto prazo: 1,1% (n = 3) dos doentes faleceu durante o internamento e 28% (n = 79) apresentou evidência de insuficiência cardíaca. Em relação ao impacto a longo prazo, sensivelmente 7% (n = 19) dos doentes faleceu no 1º ano de follow-up e 12% (n = 33) desenvolveram critérios de IC no decorrer do seguimento clínico (Tabelas 3 e 4).
Eventos a curto e longo prazo, de acordo com os níveis de ferro
A análise de regressão multivariada evidenciou que um valor de ferritina superior a 316 ng/ml é preditor de risco independente para morte a 1 ano (OR ajustado de 14 IC 95% 2,6-75,9; p = 0,0023). (Tabela 5)
Determinação de variáveis independentes associadas aos eventos cardiovasculares a curto e longo prazo.
Variável
Razão de chances
IC95%
Valor de p
Morte 1 ano
Ferro ≤ 36 mcg/dL
2,6
0,7-9
0,13
Ferritina > 316 ng/mL
14
2,5-75
0.0027
Hemoglobina ≤ 11,7 g/dL
17
3-102
0,0016
Idade > 70 anos
21
2-237
0,01
Morte intra-hospitalar
Ferro ≤ 14 mcg/dL
3,9
1-9
0,99
Ferritina > 104 ng/ml
1,17
2-70
0,99
Insuficiência cardíaca 1 ano
Ferro ≤ 40 mcg/dL
0,9
0,2-3,9
0,9
Ferritina ≤ 157 ng/mL
0,36
0,06-2,1
0,2
Insuficiência cardíaca intra-hospitalar
Ferro ≤ 30 mcg/dL
1,8
0,6-5,3
0,3
Ferritina ≤ 116 ng/mL
0,5
0,15-1,8
0,3
Valores determinados a partir das curvas Característica de Operação do Receptor. IC95%: intervalo de confiança de 95%.
As curvas de sobrevivência para Morte e IC de acordo com os tercis de ferro e ferritina não mostraram diferença estatística. (Figuras 2 e 3)
Curvas de sobrevivência de acordo com os tercis de ferro.
Curvas de sobrevivência de acordo com os tercis de ferritina.
Discussão
A deficiência de ferro é uma co-morbilidade comum e clinicamente relevante da insuficiência cardíaca, estando associada a pior prognóstico. Alguns estudos (CONFIRM-HF) têm evidenciado o benefício na correção do ferro em termos de qualidade vida e tolerância ao esforço em doentes com insuficiência cardíaca com função sistólica deprimida.1,3
De acordo com as atuais recomendações europeias para o tratamento da Insuficiência cardíaca, o ferro endovenoso está indicado, com Classe IIa, em doentes sintomáticos com função sistólica deprimida e deficiência de ferro (níveis de ferritina sérica < 100 ng/ml ou ferritina entre 100-299 ng/ml e Saturação de transferrina < 20%).3 Por outro lado o papel do ferro e da ferritina é dúbio no âmbito da doença aterosclerótica e SCA.5-8
Nesta população, o tipo de SCA, bem como a apresentação clínica desta, em termos de classe de Killip e o compromisso da função sistólica do VE não foram estatisticamente influenciados pelos níveis de ferro nem de ferritina.
A idade apresentou impacto estatístico nos níveis séricos de ferro e ferritina, o que pode ser explicado pelo défice de ferro na alimentação, compromisso na absorção intestinal que aumentam com a idade e a presença de mais co-morbilidades que interferem com o metabolismo do ferro.
Níveis mais baixos de ferro e ferritina estiveram, como seria de se esperar, associados estatisticamente a níveis de Hb mais baixos, com valor médio de 12 g/dl.
Valores médios de BNP > 450 pg/ml, foram estatisticamente associados aos primeiros tercis de ferro e ferritina, o que é concordante com vários estudos no âmbito da IC, nos quais se constatou a deficiência de ferro e ferritina como co-morbilidade frequente da IC.1,3
Alberto Dominguez-Rodriguez, evidenciou que níveis baixos de ferro podem estar associados a eventos cardiovasculares major (MACE) em doentes com SCA.5 Nesta população de doentes com SCA, alterações do metabolismo do ferro estiveram associadas a uma maior ocorrência de eventos adversos.
Níveis de ferro ≤ 40 mcg/dl apresentaram um impacto negativo em termos de mortalidade e IC intra-hospitalar, com significado estatístico, contudo os níveis de ferro sérico não constituíram fator de risco independente para a ocorrência de eventos cardiovasculares.
Será a ferritina cito-protetora ou aterogénica ou, por outro lado, a sua deficiência preditora de eventos cardiovasculares major em doentes com SCA? Os resultados da literatura não são concordantes quanto ao papel da ferritina na aterosclerose.3 Doentes com SCA e eventos cardiovasculares (MACE) apresentaram níveis baixos de ferritina versus doentes com SCA sem eventos adversos.5
Na nossa população, em termos dos níveis de ferritina, os 1º e 3º tercis foram associados à ocorrência de mais eventos adversos, com significado estatístico em termos de IC intra-hospitalar e morte a 1 ano. Um nível de ferritina sérico > 316 ng/ml, foi considerado preditor de risco independente para morte a 1 ano (OR ajustado de 14 IC 95% 2,6-75,9; p = 0,0023), o que contraria as conclusões de alguns estudos, como previamente mencionado. O nível sérico de ferritina não constituiu preditor de risco independente para insuficiência cardíaca.
Limitações
O presente estudo está sujeito às limitações associadas a todas análises retrospetivas, não aleatorizadas e efetuadas num único centro.
Conclusão
Nesta população de doentes com SCA, alterações do metabolismo do ferro estiveram associadas a uma maior ocorrência de eventos adversos. Níveis elevados de ferritina constituíram um preditor independente de mortalidade a longo prazo. Os níveis de ferro sérico não constituíram fator de risco independente para a ocorrência de eventos cardiovasculares.
Estudos adicionais são necessários para esclarecer se os níveis de ferro sérico ou ferritina constituem um biomarcador de lesão vascular/prognóstico em doentes com SCA e estabelecer o “verdadeiro” papel do ferro e da ferritina neste tipo de doença cardiovascular.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós‑graduação.
Aprovação ética e consentimento informado
Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.