Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC tr64BxPDXWjBjWSKh7V6cNQ S0066-782X2018001300102 10.5935/abc.20180127 Short Editorial How to Evaluate Cardiac Autonomic Modulation Rivarola Esteban W. Scanavacca Mauricio I. Universidade de São Paulo Instituto do Coração São Paulo SP Brazil Instituto do Coração - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil Mailing Address: Esteban W. Rivarola, Av. Enéas de Carvalho Aguiar, 44. Postal Code 05403-000, São Paulo, SP – Brazil. E-mail: eteban@hotmail.com 7 2018 111 1 102 103 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Keywords: Autonomic Nervous System Diseases Heart Rate Diabetes Mellitus Nonlinear Dynamics Primary Dysautonomias Diabetic Neuropathies/prevention

Cardiac autonomic nervous system dysfunction has been implicated in several different pathological scenarios with a wide range of clinical relevance and risk. Early detection of autonomic changes, either provoked for therapeutic purposes1 or as a complication of a primary disorder, such as diabetes mellitus (DM) is of essence for the best management of patients.

Classic (linear) analysis of heart rate variability (HRV) has been routinely used to assess autonomic behavior in diabetic patients in order to promptly detect neuropathy,2 one of the most common and overlooked complications and a significant cardiovascular risk factor.

As the linear analysis provides important data, non-linear indexes of HRV have been proposed as well, emerging as potential ancillary tools to investigate dysautonomia in type 1 and 2 DM. In the paper “Nonlinear Dynamics in young people with diabetes”,3 the authors compared linear and nonlinear indexes and studied their correlation. While symbolic analysis presented partial correlation with linear methods, Shannon entropy index was similar in DM individuals and controls, and these findings raise two important issues:

What could be the clinical value of determining the complexity and randomness of HRV by nonlinear methods?

Are they sensitive and efficient?

Several authors agreed that linear indexes (time and frequency domains) are simple and reproducible methods to evaluate the cardiac autonomic system and are consistently reduced in diabetic patients.2-7 The observed lack of correlation of nonlinear methods with standard measures may imply low sensitivity, and it stands in disagreement with Javorka et al.,4 which claim that “The complexity of HRV appears to be even more affected (in DM patients) than the magnitude of HRV that is commonly assessed by cardiac autonomic tests.”

On the other hand, a perfect correlation between nonlinear techniques and standard HRV measures would provide only limited additional diagnostic information. In fact, previous authors verified that linear HRV indexes performed even better than most complexity measures in discriminating DM patients from controls.4

So, where do we stand on the noninvasive diagnosis of dysautonomia?

To the best of our knowledge, time and frequency domain indexes remain the most accepted and used methods to assess HRV. Nonlinear measures are potential tools, but to reach optimal HRV assessment, the methods must be standardized: it is possible to find studies with 24-hour,8 medium-term (~1h),4,7 ultra short-term (<5 min)9 and short-term (from 5-10 min)2,5,6,10 data recording indexes, all of them dealing with noninterchangeable information.

Nonlinear methods’ contribution to evaluate diabetic autonomic system dysfunction is yet to be demonstrated by large-scale comparison studies. Once complexity evaluation proves its value, however, one last question will remain: to what extent would it help patients prevent diabetic neuropathy progression?

References 1 Rivarola EW, Hachul D, Wu T, Pisani C, Hardy C, Raimundi F, et al. Targets and end points in cardiac autonomic denervation procedures. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2017; 10(2):e004638. Rivarola EW Hachul D Wu T Pisani C Hardy C Raimundi F Targets and end points in cardiac autonomic denervation procedures Circ Arrhythm Electrophysiol 2017 10 2 e004638 2 Jaiswal M, Urbina EM, Wadwa RP, Talton JW, D'Agostino RB Jr, Hamman RF, et al. Reduced heart rate variability among youth with type 1 diabetes: the SEARCH CVD study. Diabetes Care. 2013;36(1):157-62. Jaiswal M Urbina EM Wadwa RP Talton JW D'Agostino RB Jr Hamman RF Reduced heart rate variability among youth with type 1 diabetes: the SEARCH CVD study Diabetes Care 2013 36 1 157 162 3 Oliveira EA, Silva AKF, Christofaro DGD, Vanzella LM, Gomes RL, Vanderlei FM, et al. Influência do Diabetes Tipo 1 na análise simbólica e complexidade da variablidade da frequência cardíaca em jovens adultos. Arq Bras Cardiol. 2018; 111(1):94-101. Oliveira EA Silva AKF Christofaro DGD Vanzella LM Gomes RL Vanderlei FM Influência do Diabetes Tipo 1 na análise simbólica e complexidade da variablidade da frequência cardíaca em jovens adultos Arq Bras Cardiol 2018 111 1 94 101 4 Javorka M, Trunkvalterova Z, Tonhajzerova I, Javorkova J, Javorka K, Baumert M. Short-term heart rate complexity is reduced in patients with type 1 diabetes mellitus. Clin Neurophysiol. 2008;119(5):1071-81. Javorka M Trunkvalterova Z Tonhajzerova I Javorkova J Javorka K Baumert M Short-term heart rate complexity is reduced in patients with type 1 diabetes mellitus Clin Neurophysiol 2008 119 5 1071 1081 5 Moura-Tonello SC, Takahashi AC, Francisco CO, Lopes SL. Del Vale AM, Borghi-Silva A, et al. Influence of type 2 diabetes on symbolic analysis and complexity of heart rate variability in men. Diabetol Metab Syndr. 2014;6(1):13. Moura-Tonello SC Takahashi AC Francisco CO Lopes SL Del Vale AM Borghi-Silva A Influence of type 2 diabetes on symbolic analysis and complexity of heart rate variability in men Diabetol Metab Syndr 2014 6 1 13 13 6 Souza NM, Giacon TR, Pacagnelli FL, Barbosa MP, Valenti VE, Vanderlei LC. Dynamics of heart rate variability analysed through nonlinear and linear dynamics is already impaired in young tipe 1 diabetic subjects. Cardiol Young. 2016;26:1383-90. Souza NM Giacon TR Pacagnelli FL Barbosa MP Valenti VE Vanderlei LC Dynamics of heart rate variability analysed through nonlinear and linear dynamics is already impaired in young tipe 1 diabetic subjects Cardiol Young 2016 26 1383 1390 7 Skinner JE, Weiss DN, Anchin JM, Turianikova Z, Tonhajzerova I, Javorkova J, et al. Nonlinear PD2i heart rate complexity algorithm detecs autonomic neuropathy in patients with type 1 diabetes mellitus. Clin Neurophysiol. 2011;122(7):1457-62. Skinner JE Weiss DN Anchin JM Turianikova Z Tonhajzerova I Javorkova J Nonlinear PD2i heart rate complexity algorithm detecs autonomic neuropathy in patients with type 1 diabetes mellitus Clin Neurophysiol 2011 122 7 1457 1462 8 Soydan N, Bretzel RG, Fischer B, Wagenlehner F, Pilatz A, Linn T. Reduced capacity of heart rate regulation in response to mild hypoglycemia induced by glibenclamide and physical exercise in type 2 diabetes. Metabolism. 2013;62(5):717-24. Soydan N Bretzel RG Fischer B Wagenlehner F Pilatz A Linn T Reduced capacity of heart rate regulation in response to mild hypoglycemia induced by glibenclamide and physical exercise in type 2 diabetes Metabolism 2013 62 5 717 724 9 Guzzeti S, Borroni E, Garbelli PE, Ceriani E, Della Bella P, Montaro N, et al. Symbolic dynamics of heart rate variability: a probe to investigate cardiac autonomic modulation. Circulation. 2005;112(4):465-70. Guzzeti S Borroni E Garbelli PE Ceriani E Della Bella P Montaro N Symbolic dynamics of heart rate variability: a probe to investigate cardiac autonomic modulation Circulation 2005 112 4 465 470 10 Roy B, Ghatak S. Nonlinear methods to assess changes on heart rate variability in type 2 diabetic patients. Arq Bras Cardiol. 2013; 101(4):317-27. Roy B Ghatak S Nonlinear methods to assess changes on heart rate variability in type 2 diabetic patients Arq Bras Cardiol 2013 101 4 317 327 Minieditorial Como Avaliar a Modulação Autonômica Cardíaca Rivarola Esteban W. Scanavacca Mauricio I. Instituto do Coração - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil Correspondência: Esteban W. Rivarola, Av. Enéas de Carvalho Aguiar, 44. CEP 05403-000, São Paulo, SP – Brasil. E-mail: eteban@hotmail.com Palavras-chave: Doenças do Sistema Nervoso Autônomo Frequência Cardíaca Diabetes Mellitus Dinâmica Não Linear Disautonomias Primárias Neuropatias Diabéticas/prevenção

A disfunção do sistema nervoso autônomo cardíaco tem sido implicada em vários cenários patológicos diferentes, com uma ampla gama de relevância e risco clínicos. A detecção precoce de alterações autonômicas, seja provocada por fins terapêuticos1 ou como complicação de um transtorno primário, como o diabetes mellitus (DM), é essencial para o melhor manejo dos pacientes.

A análise clássica (linear) da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) tem sido utilizada rotineiramente para avaliar o comportamento autonômico em pacientes diabéticos, a fim de detectar prontamente a neuropatia,2 uma das complicações mais comuns e negligenciadas e um fator significativo de risco cardiovascular.

Enquanto a análise linear fornece dados importantes, índices não-lineares de VFC também foram propostos, emergindo como potenciais ferramentas auxiliares para investigar a disautonomia nos indivíduos com DM tipos 1 e 2. No artigo “Dinâmica Não Linear em Jovens com Diabetes Tipo 1,3 os autores compararam índices lineares e não-lineares e estudaram sua correlação. Enquanto a análise simbólica apresentou correlação parcial com os métodos lineares, o índice de entropia de Shannon foi semelhante nos indivíduos com DM e controles, e esses achados levantam duas importantes questões:

Qual poderia ser o valor clínico de determinar a complexidade e a aleatoriedade da VFC por métodos não-lineares?

Eles são sensíveis e eficientes?

Vários autores concordaram que os índices lineares (domínios de tempo e frequência) são métodos simples e reprodutíveis para avaliar o sistema autonômico cardíaco e estão reduzidos de forma consistente em pacientes diabéticos.2-7 A falta de correlação observada de métodos não-lineares com medidas padrão pode implicar em baixa sensibilidade, e está em desacordo com Javorka et al.,4 que afirmam que “a complexidade da VFC parece ser ainda mais afetada (em pacientes com DM) do que a magnitude da VFC que é comumente avaliada por testes autonômicos cardíacos”.

Por outro lado, uma correlação perfeita entre técnicas não-lineares e medidas padrão da VFC forneceria apenas informações diagnósticas adicionais limitadas. De fato, autores anteriores verificaram que os índices lineares da VFC se mostraram ainda melhores do que a maioria das medidas de complexidade na discriminação entre pacientes com DM e controles.4

Portanto, qual é a nossa situação em relação ao diagnóstico não-invasivo de disautonomia?

Que seja de nosso conhecimento, os índices dos domínio de tempo e frequência continuam sendo os métodos mais aceitos e utilizados para avaliar a VFC. Medidas não-lineares são ferramentas potenciais, mas para obter a melhor avaliação da VFC, os métodos devem ser padronizados: é possível encontrar estudos que utilizam índices de registro de dados de 24 horas,8 de médio prazo (~ 1h),4,7 de ultracurto prazo (5 min),9 e de curto prazo (de 5 a 10 minutos)2,5,6,10, todos eles lidando com informações não-intercambiáveis.

A contribuição dos métodos não-lineares para avaliar a disfunção do sistema autonômico diabético ainda precisa ser demonstrada por estudos de comparação de larga escala. Quando a avaliação da complexidade comprovar o seu valor, no entanto, uma última questão permanecerá: até que ponto isso ajudaria os pacientes a prevenir a progressão da neuropatia diabética?