Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC t3sFRZ9JR7jRr4b5zqbcgMC S0066-782X2018001300075 S0066-782X2018005007101 10.5935/abc.20180091 Original Article Early Assessment of Right Ventricular Function in Systemic Lupus Erythematosus Patients using Strain and Strain Rate Imaging Luo Runlan Cui Hongyan Huang Dongmei Sun Lihua Song Shengda Sun Mengyao Li Guangsen Dalian Medical University the Second Affiliated Hospital Department of Ultrasound Dalian Liaoning China Department of Ultrasound, the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical, Dalian, Liaoning - China Mailing Address: Guangsen Li • Department of Ultrasound, the sencond Affiliated Hospital of Dalian Medical University. 116027, Dalian, Liaoning - China E-mail: liguangsen009@163.com

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 11 06 2018 07 2018 111 1 75 81 11 07 2017 07 03 2018 07 03 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Abstract Background:

Right ventricular function is a crucial factor of the prognosis of systemic lupus erythematosus (SLE).

 Objectives:

To evaluate the right ventricular function in SLE patients with different degrees of pulmonary hypertension (PH) by strain and strain rate imaging.

 Methods:

A total of 102 SLE patients and 30 healthy volunteers were studied between October 2015 and May 2016. Patients were divided into three groups according to pulmonary artery systolic pressure (PASP) estimated by echocardiography: group control (A); PASP ≤ 30 mmHg (group B, n = 37); PASP 30-50 mmHg (mild PH; group C, n = 34); and PASP ≥ 50 mmHg (moderate-to-severe PH; group D, n = 31). Longitudinal peak systolic strain (ε) and strain rate (SR), including systolic strain rate (SRs), early diastolic strain rate (SRe) and late diastolic strain rate (SRa) were measured in the basal, middle and apical segments of the right ventricular free wall in participants by two-dimensional speckle tracking echocardiography (2D-STE) from the apical four-chamber view. A p < 0.05 was set for statistical significance.

 Results:

The parameters of ε, SRs, SRe, and SRa were significantly decreased in groups C and D compared with groups A and B. The ε of each segments was significantly lower in group D than in group C, while there were no differences in SRs, SRe and SRa between groups C and D.

 Conclusions:

Strain and strain rate imaging could early detect the right ventricular dysfunction in SLE patients with PH, and provide important value for clinical therapy and prognosis of these patients. (Arq Bras Cardiol. 2018; [online].ahead print, PP.0-0)

 Keywords: Ventricular Function, Right / physiology Lupus Erythematosus, Systemic Hypertension, Pulmonary Echocardiography Introduction

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic, autoimmune disorder involving multiple organs and systems, such as lung, muscle, skin, joint and heart, especially the right ventricle. Moreover, right ventricular (RV) function is a crucial factor for the prognosis of SLE patients.1 Pulmonary hypertension (PH) is a common, severe, and devastating complication of SLE, and its prevalence varies between 0.5 and 43%.2 It is an independent factor for SLE, with a 3-year survival rate of 44.9%.3 SLE combined with PH can cause RV dysfunction, and its mortality is closely related to the RV function.4 Thereby, early detection of subclinical RV dysfunction is important for the establishment of treatment strategy and improvement of prognosis in SLE patients with PH.

Although cardiac magnetic resonance and radionuclide angiography are considered gold standards for the assessment of RV systolic function, echocardiography is still widely used for its simplicity, low price, and non-invasiveness.5 However, assessment of the right ventricle is limited due to its thin wall and complex anatomy - a triangular shape from the lateral view, and a crescent shape from section view.6 It has been documented that two-dimensional speckle tracking echocardiography (2D-STE) derived strain and strain rate imaging, a novel technique with less dependence on the angle and intra/inter-observer variability, could reliably and qualitatively detect early subclinical RV dysfunction.7-9 In this study, strain refers in particular to the longitudinal peak systolic strain (ε), and represents the degree of myocardial deformation. Strain rate (SR) is the shortening velocity of the myocardium, i.e., it represents the change in deformation over time.10 SR includes systolic SR (SRs), early diastolic SR (SRe) and late diastolic strain rate (SRa), which reflect cardiac contraction during systole and diastole, respectively.11

In this study, we aimed to assess the RV function through strain and SR by 2D-STE in SLE patients with PH estimated by echocardiography.

 Methods Study Subjects

A total of 102 SLE patients (M:F = 11:91; aged 20-52 years, mean age: 43.2 ± 9.3 years) and 30 age-matched healthy volunteers as control group (Group A) (M:F = 3:27, aged 23-51 years, mean age: 42.1 ± 10.5 years, mean pulmonary artery systolic pressure - PASP 22.54 ± 4.31 mmHg) were eligible to participate in this study. The study was conducted between October 2015 and May 2016 in our hospital. The eligibility criteria of SLE diagnosis met the 2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) standard criteria.12 Exclusion criteria included left ventricular heart failure, congenital heart diseases, coronary heart disease, cardiomyopathy and valvular heart disease, pericardial effusion, use of cardiotoxic drugs, history of hypertension, infectious myocarditis and pulmonary obstructive diseases. Eight patients with poor-quality echocardiographic imaging and ten patients unwilling to participate in the study were excluded.

The selected patients were divided into three groups according to the PASP estimated by echocardiography: Group B included 37 patients with PASP ≤ 30 mmHg, which was considered as a non-PH group (M:F = 4:33, aged 21-51 years, mean age 45.3 ± 8.4 years, mean PASP 23.61 ± 3.11 mmHg); Group C included 34 patients with 30 < PASP < 50 mmHg, considered as mild PH group, (M:F = 4:30, aged 20-52 years, mean age: 41.3 ± 9.6 years, mean PASP 45.11 ± 5.50 mmHg); and Group D included 31 patients with PASP ≥ 50 mmHg, which was considered as moderate to severe PH group (M:F = 3:28, aged 23-51 years, mean age: 43.3 ± 7.5 years, mean PASP: 72.95 ± 7.92 mmHg).

All subjects gave their written informed consent after receiving a detailed explanation of the study protocol. The design proposal, methods of data collection, and analysis of this study were approved by the ethics committee of the hospital.

 Image acquisition and analysis

Two-dimensional echocardiographic examinations were carried out with a GE Vingmed Vivid 7 (GE Vingmed Ultrasound, Horten, Norway) scanner equipped with a 1.7-3.4 MHz transducer (M3S probe). After a 15-minute rest in the supine position in a quiet room at 23°C, blood pressure (BP) and heart rate (HR) of all patients were measured three times and the mean values were calculated. An electrocardiogram (ECG) was also recorded simultaneously. The measurements and calculated formulas of the parameters in our study followed the 2015 American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging (ASE-EACVI) recommendations for chamber quantification.13 During ECG recording at a stable frame rate in the left lateral position, the RV end-diastolic diameter (RVED) was obtained in the middle third of RV inflow, approximately halfway between the maximal basal diameter and the apex, at the level of papillary muscles at end-diastole in the RV-focused apical four-chamber view with left ventricle (LV) apex at the center of the scanning sector; the RV anterior wall thickness (RVAW) was obtained below the tricuspid annulus, at a distance approximating the length of the anterior tricuspid leaflet in its fully open position and parallel to the RV free wall as seen from a subcostal four-chamber view. Both parameters were measured by a conventional, two-dimensional grayscale echocardiography.13 Tricuspid annulus plane systolic excursion (TAPSE) and peak systolic velocity of tricuspid annulus (S wave) were measured through the lateral portion of the tricuspid annulus by M-mode echocardiography and pulsed-wave tissue Doppler imaging (TDI) in the apical four-chamber view, respectively. RV fractional area change (RV FAC) was measured and calculated in the RV-focused apex four-chamber view: RV FAC (%) = 100 × (end-diastolic area [EDA] - end-systolic area [ESA]) / EDA.13 Three-dimensional echocardiographic RV ejection fraction (3D RV EF) was also measured: 3D RV EF (%) = 100 × (end-diastolic volume [EDV] - end-systolic volume [ESV]) / EDV.13 Left ventricular ejection fraction (LVEF) was measured by Simpson’s biplane method. PASP was estimated according to the simplified Bernoulli equation: PASP = 4×V2 (V = peak velocity of tricuspid regurgitation) + right atrial pressure (RAP). RAP was estimated through echocardiography based on the diameter and respiratory variation in diameter of the inferior vena cava (IVC). A diameter of IVC < 2.1 cm that collapses > 50% with a sniff suggests there is a normal RA pressure of 3 mmHg; while an IVC diameter > 2.1 cm that collapses < 50% with a sniff or < 20% on quiet inspiration suggests a high RAP of 15 mmHg; if the IVC diameter and collapse do not fit this paradigm, an intermediate value of 8 mmHg would be used.14

All images were digitally recorded in hard disks on offline analysis (EchoPAC version 8, GE Vingmed Ultrasound). Two-dimensional dynamic images were recorded for the subsequent analyses. A frame rate of 40-80 frames/s acquisition was used. All 2D-STE data were measured by averaging data of three heartbeats. We selected the most stable cardiac cycle for generation of the strain curve. After manually tracing the RV endocardium on apical four-chamber view, a region of interest (ROI) divided into six segments was automatically generated. Only RV free wall segmental strain was analyzed. Using a single frame from end-systole, the RV free wall segments were manually mapped by marking the endocardial border and the width of the myocardium. The parameters of e and SRs, SRe and SRa were measured in RV free wall for basal, middle and apical segments, respectively, from the apical four-chamber view.

 Statistical analysis

The data were analyzed with SPSS 17.0 for Windows (SPSS, Chicago, IL, USA). Unpaired Student’s T-test was performed for continuous variables, which were all normally distributed. Numeric variables are presented as the mean ± standard deviation (SD). One-way analysis of variance (ANOVA) was performed to test for statistically significant differences among the four groups. Continuous data were compared between individual groups using the Student-Newman-Keuls post-test to test for statistically significant differences. All statistical tests were two-sided, and p < 0.05 was set for statistical significance.

 Results Patient characteristics

Between the four groups, there were no significant differences in age, sex, body mass index (BMI), body surface area (BSA), systolic blood pressure (SBP), and diastolic blood pressure (DBP). Nevertheless, the HR in group D was significantly higher than that in the other three groups (Seen in Table 1).

Comparison of physiological parameters between systemic lupus erythematosus patients (groups B, C and D) and control group (Group A) (<overline>x</overline> ± <italic>s</italic>)
Parameters Group A (n = 30) Group B (n = 37) Group C (n = 34) Group D (n = 31)
Mean age, years 42.1 ± 10.50 45.3 ± 8.40 41.3 ± 9.60 43.3 ± 7.50
DBP, mm Hg 80.32 ± 3.66 79.92 ± 3.19 79.78 ± 4.97 82.52 ± 3.89
SBP, mm Hg 130.95 ± 5.27 128.4 ± 5.94 125.85 ± 9.07 128.39 ± 8.58
HR, beats/min 69.92 ± 9.57 73.13 ± 10.87 74.09 ± 8.61 89.52 ± 12.01$*#
BSA, m2 1.59 ± 0.26 1.67 ± 0.25 1.79 ± 0.38 1.66 ± 0.37
BMI, kg/ m2 26.38 ± 2.28 25.26 ± 2.94 25.56 ± 3.81 26.22 ± 1.46

DBP: diastolic blood pressure; SBP: systolic blood pressure; HR: heart rate; BSA: body surface area; BMI: body mass index.

p < 0.05 vs. group A

p < 0.05 vs. group B

p<0.05 vs. group C.

 Conventional echocardiographic parameters

There were no statistical differences in LVEF between the four groups. The RVAW and RVED were significantly higher in group D than in the other three groups, while TAPSE, RV FAC, pulsed Doppler S wave, and RV 3D EF were all significantly decreased in group D compared with the other groups. However, there were no significant differences in RVAW, RVED, TAPSE, RV FAC, pulsed Doppler S wave, and RV 3D EF between groups A, B and C (Seen in table 2).

Comparison of conventional parameters between systemic lupus erythematosus patients (groups B, C and D) and control group (Group A) (<overline>x</overline> ± <italic>s</italic>)
Parameters Group A (n = 30) Group B (n = 37) Group C (n = 34) Group D (n = 31) Reference normal value@
LVEF, % 64.51 ± 3.11 63.69 ± 6.61 62.11 ± 4.87 63.01 ± 4.86 ≥ 50
RVAW, cm 0.36 ± 0.05 0.40 ± 0.03 0.43 ± 0.06 0.69 ± 0.09$*# 0.1-0.5
RVED, cm 2.98 ± 0.43 3.11 ± 0.45 3.22 ± 0.39 3.65 ± 0.36$*# 1.9-3.5
TAPSE, cm 2.24 ± 0.21 2.21 ± 0.19 1.76 ± 0.22 1.2 ± 0.18$*# > 1.7
RV FAC, % 50.45 ± 4.67 49.24 ± 4.81 42.69 ± 5.07 34.43 ± 3.95$*# > 35
Pulsed Doppler S wave, cm/s 13.35 ± 2.14 12.92 ± 1.90 11.48 ± 2.06 9.33 ± 1.81$* # > 9.5
RV 3D EF, % 46.18 ± 2.28 45.80 ± 2.21 44.34 ± 2.14 31.19 ± 4.36$* # ≥ 40

LVEF: left ventricular ejection fraction; RVAW: right ventricular anterior wall thickness; RVED: right ventricular end-diastolic diameter; TAPSE: tricuspid annulus peak systolic excursion; RV FAC: right ventricular fractional area curve; Pulsed Doppler S wave: peak systolic velocity of tricuspid annulus by pulsed-wave tissue Doppler imaging; RV 3D EF: three-dimensional echocardiographic right ventricular ejection fraction.

p < 0.05 vs. group A

p < 0.05 vs. group B

p < 0.05 vs. group C. Chinese guidelines provide different reference normal values as compared with international guidelines.

 2D-STE parameters

The average of the longitudinal strain and SR of each segment in the basal, middle, and apical regions of the RV free wall was calculated in each group (Seen in table 3; Figure 1).

Comparison parameters of strain rate and strain of the SLE patients with the control group (<overline>x</overline> ± <italic>s</italic>)
strain Group A (n = 30) Group B (n = 37) Group C (n = 34) Group D (n = 31)
ε, %
Basal -33.87 ± 5.89 -32.19 ± 7.38 -25.77 ± 7.67↑* -19.55 ± 4.89$*#
Middle -31.67 ± 7.00 -29.09 ± 7.30 -22.89 ± 8.05↑* -17.67 ± 6.83$*#
Apical -25.45 ± 6.99 -27.51 ± 2.47 -19.64 ± 8.65↑* -15.91 ± 6.33$*#
SRs, s-1
Basal -2.33 ± 0.34 -2.43 ± 0.44 -1.84 ± 0.41↑* -1.73 ± 0.47$*
Middle -1.78 ± 0.34 -1.67 ± 0.56 -1.59 ± 0.37↑* -1.36 ± 0.31$*
Apical -1.53 ± 0.54 -1.54 ± 0.55 -1.33 ± 0.38↑* -1.16 ± 0.36$*
SRe, s-1
Basal 2.44 ± 0.74 2.43 ± 0.69 1.95 ± 0.49↑* 1.85 ± 0.52$*
Middle 2.04 ± 0.58 2.06 ± 0.49 1.73 ± 0.54↑* 1.66 ± 0.46$*
Apical 1.84 ± 0.69 1.83 ± 0.67 1.33 ± 0.65↑* 1.29 ± 0.55$*
SRa, s-1
Basal 1.66 ± 0.64 1.63 ± 0.66 1.44 ± 0.56↑* 1.42 ± 0.55$*
Middle 1.55 ± 0.70 1.56 ± 0.65 1.28 ± 0.41↑* 1.21 ± 0.52$*
Apical 1.88 ± 0.49 1.85 ± 0.67 1.60 ± 0.56↑* 1.54 ± 0.54$*

SRs: systolic strain rate; SRe: early diastolic strain rate; SRa: late diastolic strain rate

p <0.05 vs. group A

p < 0.05 vs. group B

p < 0.05 vs. group C.

Longitudinal peak systolic strain (ε) curve was obtained in right ventricular free wall for basal, middle and apical segment by 2D-STE from the apical four‑chamber view. (A) group A; (B) group B (systemic lupus erythematosus – SLE, without pulmonary hypertension); (C) group C (SLE with mild pulmonary hypertension); (D) group D (SLE with moderate-to-severe pulmonary hypertension).

We found that there were no significant differences in all the parameters between groups A and B. On the other hand, in groups C and D, ε, SRs, SRe and SRa of each segment were significantly decreased compared with groups A and B. The parameter ε of each segment in group D was also significantly lower than that in group C, although there were no significant differences in SRs, SRe and SRa of each segment between groups C and D.

 Discussion

It has been previously demonstrated that RV function is a decisive factor for the severity and prognosis of SLE patients with PH,15 and that 2D-STE-derived strain and strain rate imaging could precisely reflect deformation of RV myocardium, and detect the subclinical RV dysfunction.16 Thereby, evaluation of RV function in SLE patients with PH is important for establishing treatment strategy, prevent clinical RV dysfunction and RV failure, and increase the survival rate of SLE patients with PH. To our knowledge, this has not been studied before.

In the present study, we found that there were no significant differences in age, sex, BMI, BSA, SBP, and DBP between the four groups. Nevertheless, the HR in group D was significantly higher than that in the other three groups. It has been reported that HR could affect e, and the increased HR was related to reduced ε, which represents the degree of deformation.17-20 It also indicates that the degree of deformation of group D was decreased.

The function of the RV is to maintain the normal blood flow of pulmonary circulation, which mainly depends on three factors: preload, contraction, and afterload.21 PH is a common and devastating complication of SLE characterized by progressively increased pulmonary vascular resistance (PVR) and PASP.22 Its mechanism is very complex and closely related to inflammation and the immune system.23,24

In this study, we found that RVAW and RVED were significantly higher in group D than those in the other three groups, while TAPSE, RV FAC, pulsed Doppler S wave, and RV 3D EF were all significantly decreased in group D compared with the other groups. However, there were no significant differences in RVAW, RVED, TAPSE, RV FAC, pulsed Doppler S wave, and RV 3D EF between groups A, B and C. It demonstrates that the structure of the RV was remodeled in group D, and the RV myocardial systolic function was also impaired. We argue that long-standing increases in PASP in SLE patients with PH cause increased RV afterload, decreased pulmonary vascular compliance, and compensatory increases in RV contractility. Structurally, these results in expansion of the right ventricle and increased RV wall thickness for maintenance of RV function.18,22,25 As PASP further increases, the impaired RV myocardium undergoes hypoxia, which causes enlarged RV volume, tricuspid valve insufficiency, and increased RV preload. This progresses to increased right atrial diameter and exacerbated myocardial impairment, leading to RV remodeling and decompensation, reduced RV contraction, and finally clinical RV dysfunction.22,26 Based on conventional data, group D experienced clinical RV dysfunction. Decreased TAPSE, RV FAC and pulsed Doppler S wave also implied a bad prognosis, and decreased RV 3D EF even triggered the RV failure of patients in group D, while the RV function in group C was still normal.

In this prospective study, based on the 2D-STE data, we found that ε, SRs, SRe and SRa of each segment were significantly decreased in groups C and D compared with groups A and B, while there were no significant differences in these parameters between groups A and B. The parameter e of each segment in group D was also significantly lower than that in group C, although there were no significant differences in SRs, SRe and SRa of each segment between groups C and D. As mentioned before, e represents the degree of deformation, and SR represents ventricular contractility.27 This means that the degrees of RV deformation in groups C and D were significantly lower compared with groups A and B, and significantly lower in group D than in group C. This implies that the RV function of both groups C and D was impaired, and this was more severe in group D. This is in accordance with the findings of Pirat et al.,28 The discrepancy of e and SR between groups C and D in this study might be related to the significant differences in HR and PASP in these groups. While SR has been shown to be independent of load, HR and other factors, an increased HR and altered load changes have been associated with reduced ε.17-20 The impaired RV function of group C (mild PH group) was detected early by 2D-STE-derived strain and SR imaging compared with the conventional echocardiography.

Study limitations

There were several limitations of this study. First, PH was not determined via right heart catheterization, but estimated by echocardiography. Second, RV was not assessed by cardiac magnetic resonance for the sake of comparison. However, these might not be a limitation of this study, because it aimed to evaluate and compare the RV function of SLE patients with different degrees of PH estimated by 2D-STE-derived strain and SR imaging. Third, clinical data of SLE patients, such as antiphospholipid antibodies were not collected. Also, estimation of PH by 2D-STE may be influenced by factors, such as patient’s breathing pattern. Finally, some participants such as obese patients may not be able to use this method, because it requires high-resolution image quality.

 Conclusion

In conclusion, 2D-STE-derived strain and SR imaging could early detect the RV dysfunction in SLE patients with PH, especially in those with mild PH. This has an important value in guiding early therapy in clinical settings, improving the prognosis, and increasing the quality of life of SLE patients with PH.

Sources of Funding

This study was funded by National Health and Family Planning Comission of Dalian City Liaoning.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital of Dalian Medical University under the protocol number 2015-3. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

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Galie N Humbert M Vachiery JL Gibbs S Lang I Torbicki A 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension Rev Esp Cardiol Engl Ed 2016 69 2 177 177 15 Batyraliev TA, Ekinsi E, Pataraia SA, Pershukov IV, Sidorenko BA, Preobrazhenskii DV. [Pulmonary hypertension and right ventricular failure. Part XIV. Differentiated therapy of primary (idiopathic) and associated forms of pulmonary arterial hypertension]. Kardiologiia. 2008;48(3):78-84. Batyraliev TA Ekinsi E Pataraia SA Pershukov IV Sidorenko BA [Pulmonary hypertension and right ventricular failure. Part XIV. Differentiated therapy of primary (idiopathic) and associated forms of pulmonary arterial hypertension] Kardiologiia 2008 48 3 78 84 16 Tham EB, Smallhorn JF, Kaneko S, Valiani S, Myers KA, Colen TM, et al. Insights into the evolution of myocardial dysfunction in the functionally single right ventricle between staged palliations using speckle-tracking echocardiography. 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Hardegree EL Sachdev A Villarraga HR Frantz RP McGoon MD Kushwaha SS Role of serial quantitative assessment of right ventricular function by strain in pulmonary arterial hypertension Am J Cardiol 2013 111 1 143 148 26 Manes A, Marinelli A, Palazzini M, Negro L, Leci E, Gambetti S, et al. Pulmonary arterial hypertension. Part II: Medical and surgical treatment. G Ital Cardiol (Rome). 2009;10(6):366-81. Manes A Marinelli A Palazzini M Negro L Leci E Gambetti S Pulmonary arterial hypertension. Part II: Medical and surgical treatment G Ital Cardiol Rome 2009 10 6 366 381 27 Rimbas RC, Mihaila S, Enescu OA, Vinereanu D. A new comprehensive 12-segment approach to right ventricular systolic and diastolic functions by 2D speckle tracking echocardiography in healthy individuals. Echocardiography. 2016;33(12):1866-73. Rimbas RC Mihaila S Enescu OA Vinereanu D A new comprehensive 12-segment approach to right ventricular systolic and diastolic functions by 2D speckle tracking echocardiography in healthy individuals Echocardiography 2016 33 12 1866 1873 28 Pirat B, McCulloch ML, Zoghbi WA. Evaluation of global and regional right ventricular systolic function in patients with pulmonary hypertension using a novel speckle tracking method. Am J Cardiol. 2006;98(5):699-704. Pirat B McCulloch ML Zoghbi WA Evaluation of global and regional right ventricular systolic function in patients with pulmonary hypertension using a novel speckle tracking method Am J Cardiol 2006 98 5 699 704 Artigo Original Avaliação Precoce da Função Ventricular Direita em Pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico pelo Strain e Strain Rate Luo Runlan Cui Hongyan Huang Dongmei Sun Lihua Song Shengda Sun Mengyao Li Guangsen Department of Ultrasound, the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical, Dalian, Liaoning - China Correspondência: Guangsen Li • Department of Ultrasound, the sencond Affiliated Hospital of Dalian Medical University. 116027, Dalian, Liaoning - China E-mail: liguangsen009@163.com

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

A função ventricular direita é fator crucial do prognóstico do lúpus eritematoso sistêmico (LES).

 Objetivos:

Avaliar a função ventricular direita em pacientes com LES e diferentes graus de hipertensão pulmonar (HP) por avaliação do strain e do strain rate.

 Métodos:

Um total de 102 pacientes com LES e 30 voluntários sadios foram estudados entre outubro de 2015 e maio de 2016. Os pacientes foram divididos em três grupos de acordo com a pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP) estimada por ecocardiografia: grupo controle (A); PSAP ≤ 30 mmHg (grupo B, n = 37); PSAP 30-50 mmHg (HP leve; grupo C, n = 34); e PSAP ≥ 50 mmHg (HP moderada a grave; grupo D, n = 31). Foram medidos, nos segmentos basal, medial e apical da parede livre do ventrículo direito, o pico sistólico longitudinal (ε) e o strain rate (SR), incluindo o SR sistólico (SRs), o SR diastólico precoce (SRp) e o SR diastólico tardio (SRt) pela técnica de ecocardiografia bidimensional com rastreamento de “pontos” (two-dimensional speckle tracking echocardiography, 2D-STE) pela visualização apical de quatro câmaras. Um p < 0,05 foi adotado como estatisticamente significativo.

 Resultados:

Os parâmetros ε, SRs, SRp e SRt foram significativamente menores nos grupos C e D em comparação aos grupos A e B. O ε de cada segmento foi significativamente menor no grupo D que no grupo C, ao passo que não houve diferença no SRs, SRp ou SRt entre os grupos C e D.

 Conclusões:

O strain e o SR obtidos por 2D-STE puderam detectar precocemente disfunção ventricular direita em pacientes com LES e HP, contribuindo para o tratamento clínico e prognóstico desses pacientes. (Arq Bras Cardiol. 2018; [online].ahead print, PP.0-0)

 Palavras-chave: Função Ventricular Direita / fisiologia Lúpus Eritematoso Sistêmico Hipertensão Pulmonar, Ecocardiografia Introdução

Lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune que envolve muitos órgãos e sistemas, tais como pulmões, músculos, pele, articulações e coração, especialmente o ventrículo direito (VD). Além disso, a função ventricular direita é um fator crucial no prognóstico de pacientes com LES.1 A hipertensão pulmonar (HP) é uma complicação comum e muito grave do LES e sua prevalência varia entre 0,5 a 43%.2 A HP é um fator independente de mortalidade por LES, com uma taxa de sobrevida em 3 anos de 44,9%.3 Combinado à HP, o LES pode causar disfunção ventricular direita, e sua mortalidade tem forte relação com a função do VD.4 Assim, a detecção precoce de disfunção subclínica do VD é importante para o estabelecimento de estratégia terapêutica e melhora do prognóstico de pacientes com LES e HP.

Apesar de a ressonância magnética cardíaca e a angiografia de radionuclídeos de equilíbrio serem consideradas padrão ouro na avaliação da função sistólica do VD, a ecocardiografia ainda é amplamente utilizada por ser um método simples, de baixo custo e não invasivo.5 Contudo, a avaliação do VD é limitada por sua fina parede e complexa anatomia - um formato triangular pelo plano lateral e formato crescente no plano transversal.6 Estudos relataram que a medida do strain e do strain rate pela técnica de rastreamento de pontos por ecocardiografia bidimensional (two-dimensional speckle tracking echocardiography, 2D-STE), um novo método menos dependente do ângulo e da variação intra- e entre examinadores, pode detectar precocemente, qualitativamente e com confiabilidade, a disfunção do VD.7-9 Neste artigo, strain refere-se particularmente ao strain longitudinal de pico sistólico longitudinal (ε), e representa o grau de deformação miocárdica. Strain rate (SR) é a velocidade de encurtamento do miocárdio, isto é, representa a mudança na deformação ao longo do tempo.10 O SR inclui o SR sistólico (SRs), o SR diastólico precoce (SRp) e o SR diastólico tardio (SRt), que reflete a contração cardíaca durante sístole e diástole respectivamente.11

No presente estudo, nosso objetivo foi avaliar a função ventricular direita pelo strain e SR obtidos do 2D-STE em pacientes com LES e HP estimada por ecocardiografia.

 Métodos População do estudo

Foram considerados elegíveis para o estudo, 102 pacientes (91 mulheres) com LES com idade entre 20 e 52 anos (média 43,2 ± 9,3 anos) e 30 voluntários sadios controle (grupo A) pareados por idade (27 mulheres) com idade entre 23 e 51 anos (média 422,1 ± 10,5 anos), pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP) 22,54 ± 4,31 mmHg. O estudo foi conduzido entre outubro de 2015 e maio de 2016 em nosso hospital. Os critérios de elegibilidade para o diagnóstico de LES seguiram os critérios estabelecidos pelo Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) de 2012.12 Os critérios de exclusão incluíram insuficiência ventricular esquerda, doenças cardíacas congênitas, doença coronariana, cardiomiopatia e doença valvar cardíaca, derrame pericárdico, uso de drogas cardiotóxicas, história de hipertensão, miocardite infecciosa e doenças pulmonares obstrutivas. Oito pacientes com resultados ecocardiográficos de baixa qualidade e dez pacientes que não aceitaram a participar do estudo foram excluídos.

Os pacientes selecionados foram divididos em três grupos com base na PSAP estimada por ecocardiografia - Grupo B incluiu 37 pacientes com PSAP ≤ 30 mmHg, o qual foi considerado como um grupo sem HP (33 mulheres, idade entre 21 e 51 anos, idade média 45,3 ± 8,4 anos, PSAP média 23,61 ± 3,11 mmHg); Grupo C incluiu 34 pacientes com 30 < PASP < 50 mmHg, considerado como grupo com HP leve (30 mulheres, idade entre 20 e 52 anos, idade média 41,3 ± 9,6 anos, PSAP média 45,11 ± 5,50 mmHg); e Grupo D incluiu 31 pacientes com PSAP ≥ 50 mmHg, que foi considerado como o grupo com HP moderada a grave (28 mulheres, idade entre 23 e 51 anos, idade média 43,3 ± 7,5 anos, PSAP 72,95 ± 7,92 mmHg).

Todos os participantes assinaram o consentimento informado após receberam uma explicação detalhada do protocolo do estudo. A proposta do delineamento, os métodos de coleta dos dados, e análise do estudo foram aprovados pelo Comitê de Ética do hospital.

 Aquisição e análise das imagens

Os exames de ecocardiografia bidimensional foram realizados utilizando-se o sistema Vivid 7 (GE Vingmed Ultrasound, Horten, Noruega) equipado com um transdutor M3S de 1,7-3,4 MHz. Após um período de repouso de 15 minutos em posição supina em uma sala tranquila a 23°C, a pressão arterial (PA) e a frequência cardíaca (FC) de todos os pacientes foram medidas três vezes, e calculada a média dessas medidas. Um eletrocardiograma também foi registrado simultaneamente. As medidas e as fórmulas foram calculadas segundo recomendações para quantificação das câmaras cardíacas da American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging (ASE-EACVI).13 Durante o registro ecocardiográfico em decúbito lateral esquerdo a uma taxa de quadros estável, o diâmetro diastólico final do VD foi obtido no terço médio da diástole, aproximadamente entre o maior diâmetro da base e o ápice do VD, ao nível dos músculos papilares ao final da diástole na visualização apical de quatro câmaras com o ápice do ventrículo esquerdo (VE) ao centro do campo. A espessura da parede anterior do VD foi obtida abaixo do anel tricúspide, a uma distância aproximadamente igual ao comprimento da válvula tricúspide anterior totalmente aberta e paralelamente à parede livre do VD visualizada por um plano subcostal em quatro câmaras. Ambos os parâmetros foram medidos por uma ecocardiografia bidimensional convencional, em escalas de cinza.13 A excursão sistólica do anel tricúspide (TAPSE) e o pico de velocidade sistólica (onda S) também foram medidas pela porção lateral do anel tricúspide por ecocardiograma modo M e imagens Doppler tecidual (TDI) de onda pulsada na visualização apical de quatro câmaras, respectivamente. A variação da área do VD (RVFAC, right ventricular fractional area change) foi medida e calculada na visualização apical de quatro câmaras do RVFA = 100 x [área diastólica final (ADF) - área sistólica final (ASF)]/ADF.13 A fração de ejeção do VD obtida por ecocardiografia tridimensional (3D FEVD) também foi medida: 3D FEVD (%) = 100 x [volume diastólico final (VDF) - volume sistólico final (VSF)]/VDF.13 A fração de ejeção do ventrículo direito (FEVD) foi medida pelo método de Simpson. A PSAP foi estimada de acordo com a equação simplificada de Bernoulli: PSAP = 4xV2 (V = velocidade máxima de regurgitação tricúspide) + pressão atrial direita (PAD). A PAD foi estimada por ecocardiografia com base no diâmetro e na variação respiratória no diâmetro da veia cava inferior (VCI). Um diâmetro da VCI < 2.1 cm com colapso inspiratório inferior a 50% ou menor que 20% durante inspiração profunda sugere uma elevada PAD (15 mmHg). Para valores de diâmetro de VCI e de colapso diferentes desses, foi usado um valor intermediário (8 mmHg).14

Todas as imagens foram armazenadas digitalmente em discos rígidos em análise offline (EchoPAC versão 8, GE Vingmed Ultrasound). Imagens dinâmicas bidimensionais foram registradas para análise posterior. Uma taxa de quadros de 40-80 quadros por segundo foi usada na aquisição das imagens. Todos os dados do 2D-STE foram medidos pela média de três batimentos. Selecionamos o ciclo cardíaco mais estável para traçar a curva do strain. Após se delimitar manualmente o endocárdio do VD em visualização de quatro câmaras, uma região de interesse (ROI) foi gerada automaticamente. Somente o strain da parede livre do VD foi analisado. Segmentos da parede livre do VD foram definidos manualmente limitando-se o endocárdio e a extensão do miocárdio. As medidas de ε, SRs, SRp e SRt foram aferidas na parede livre do VD para segmentos basal, medial e apical, respectivamente, na visualização apical de quatro câmaras.

 Análise estatística

Os dados foram analisados utilizando-se o programa SPSS 17.0 para Windows (SPSS, Chicago, IL, EUA). O teste t de Student não pareado foi usado para variáveis contínuas, e todas apresentaram distribuição normal. As variáveis numéricas foram apresentadas em média ± desvio padrão (DP). Análise de variância simples (one-way ANOVA) foi usada para testar diferenças estatisticamente significativas entre os quatro grupos. Dados contínuos foram comparados entre os grupos usando o teste de Student-Newman-Keuls para se verificar diferenças estatisticamente significativas. Todos os testes estatísticos aplicados foram bicaudais, e um valor de p < 0,05 foi estabelecido para indicar significância estatística.

 Resultados Características dos pacientes

Não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos quanto à idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), área de superfície corporal (ASC), pressão arterial sistólica (PAS), e pressão arterial diastólica. No entanto, a FC no grupo D foi significativamente maior em comparação aos três grupos (Tabela 1).

Comparação de parâmetros fisiológicos de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (grupos B, C e D) com grupo controle (grupo A) (<overline>x</overline> ± <italic>s</italic>)
Parâmetros Grupo A (n = 30) Grupo B (n = 37) Grupo C (n = 34) Grupo D (n = 31)
Idade média, anos 42,1 ± 10,50 45,3 ± 8,40 41,3 ± 9,60 43,3 ± 7,50
PAD, mm Hg 80,32 ± 3,66 79,92 ± 3,19 79,78 ± 4,97 82,52 ± 3,89
PAS, mm Hg 130,95 ± 5,27 128,4 ± 5,94 125,85 ± 9,07 128,39 ± 8,58
FC, batimentos/min 69,92 ± 9,57 73,13 ± 10,87 74,09 ± 8,61 89,52 ± 12,01$*#
ASC, m2 1,59 ± 0,26 1,67 ± 0,25 1,79 ± 0,38 1,66 ± 0,37
IMC, kg/ m2 26,38 ± 2,28 25,26 ± 2,94 25,56 ± 3,81 26,22 ± 1,46

p < 0,05 vs. Grupo A;

p < 0,05 vs. Grupo B

p < 0.05 vs. Grupo C. PAD: pressão arterial diastólica; PAS: pressão arterial sistólica; FC: frequência cardíaca; ASC: área de superfície corporal; IMC: índice de massa corporal.

 Parâmetros ecocardiográficos convencionais

Não houve diferenças significativamente estatísticas na FEVE entre os grupos. A espessura da parede anterior do VD e o diâmetro diastólico final do VD foram significativamente maiores no grupo D que nos outros grupos, ao passo que TAPSE, RVFAC, Doppler pulsado da onda S, e a 3D FEVD estavam significativamente menores no grupo D em comparação aos demais grupos. Não houve diferenças significativas na espessura da parede anterior do VD, no diâmetro diastólico final do VD, TAPSE, RV FAC, Doppler pulsado da onda S, e 3D FEVD entre os grupos A, B e C (Tabela 2).

Comparação de parâmetros convencionais dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (grupos B, C e D) e grupo controle (grupo A) (<overline>x</overline> ± <italic>s</italic>)
Parâmetros Grupo A (n = 30) Grupo B (n = 37) Grupo C (n = 34) Grupo D (n = 31) Valores de referência@
FEVE, % 64,51 ± 3,11 63,69 ± 6,61 62,11 ± 4,87 63,01 ± 4,86 ≥ 50
EPAVD, cm 0,36 ± 0,05 0,40 ± 0,03 0,43 ± 0,06 0,69 ± 0,09$*# 0,1-0,5
DDFVD, cm 2,98 ± 0,43 3,11 ± 0,45 3,22 ± 0,39 3,65 ± 0,36$*# 1,9-3,5
TAPSE, cm 2,24 ± 0,21 2,21 ± 0,19 1,76 ± 0,22 1,2 ± 0,18$*# > 1,7
RV FAC, % 50,45 ± 4,67 49,24 ± 4,81 42,69 ± 5,07 34,43 ± 3,95$*# > 35
Doppler pulsado de onda S, cm/s 13,35 ± 2,14 12,92 ± 1,90 11,48 ± 2,06 9,33 ± 1,81$*# > 9,5
RV 3D EF, % 46.18 ± 2.28 45.80 ± 2.21 44.34 ± 2.14 31.19 ± 4.36$*# ≥ 40

FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; EPAVD: espessura da parede anterior do ventrículo direito; DDFVD: diâmetro diastólica final do ventrículo direito; TAPSE: excursão sistólica do anel tricúspide; RV FAC: variação da área do ventrículo direito; Doppler pulsado de onda S: pico da velocidade sistólica do anel tricúspide por Doppler tecidual pulsado; RV 3D EF: fração de ejeção do ventrículo direito obtida por ecocardiografia tridimensional.

p < 0,05 vs. Grupo A.

p < 0,05 vs. Grupo B.

p < 0,05 vs. Grupo C. Valores de referência obtidos de diretrizes estabelecidas na China, que se diferem dos valores de diretrizes internacionais.

 Parâmetros do 2D-STE

A média do strain longitudinal e do SR de cada segmento nas regiões basais, mediais e apicais da parede livre do VD foi calculada em cada grupo (Tabela 3; Figura 1).

Comparação de strain e strain rate dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (grupos B, C e D) e grupo controle (grupo A) (<overline>x</overline> ± <italic>s</italic>)
strain Grupo A (n = 30) Grupo B (n = 37) Grupo C (n = 34) Grupo D (n = 31)
ε, %
Basal -33,87 ± 5,89 -32,19 ± 7,38 -25,77 ± 7,67↑* -19,55 ± 4,89$*#
Medial -31,67 ± 7,00 -29,09 ± 7,30 -22,89 ± 8,05↑* -17,67 ± 6,83$*#
Apical -25,45 ± 6,99 -27,51 ± 2,47 -19,64 ± 8,65↑* -15,91 ± 6,33$*#
SRs, s-1
Basal -2,33 ± 0,34 -2,43 ± 0,44 -1,84 ± 0,41↑* -1,73 ± 0,47$*
Medial -1,78 ± 0,34 -1,67 ± 0,56 -1,59 ± 0,37↑* -1,36 ± 0,31$*
Apical -1,53 ± 0,54 -1,54 ± 0,55 -1,33 ± 0,38↑* -1,16 ± 0,36$*
SRp, s-1
Basal 2,44 ± 0,74 2,43 ± 0,69 1,95 ± 0,49↑* 1,85 ± 0,52$*
Medial 2,04 ± 0,58 2,06 ± 0,49 1,73 ± 0,54↑* 1,66 ± 0,46$*
Apical 1,84 ± 0,69 1,83 ± 0,67 1,33 ± 0,65↑* 1,29 ± 0,55$*
SRt, s-1
Basal 1,66 ± 0,64 1,63 ± 0,66 1,44 ± 0,56↑* 1,42 ± 0,55$*
Medial 1,55 ± 0,70 1,56 ± 0,65 1,28 ± 0,41↑* 1,21 ± 0,52$*
Apical 1,88 ± 0,49 1,85 ± 0,67 1,60 ± 0,56↑* 1,54 ± 0,54$*

SRs: strain rate sistólico; SRp: strain rate diastólico precoce; SRt: strain rate,

p < 0,05 vs. Grupo A;

p < 0,05 vs. Grupo B.

p < 0,05 vs. Grupo C.

Curva do pico sistólico longitudinal (ε) obtida dos segmentos basal, medial e apical da parede livre do ventrículo direito por 2D-STE na visualização apical de quatro câmaras. (A) grupo A; (B) grupo B (lúpus eritematoso sistêmico – LES, sem hipertensão pulmonar); (C) grupo C (LES com hipertensão pulmonar leve); (D) grupo D (LES com hipertensão pulmonar moderada a grave).

Não houve diferenças significativas de todos os parâmetros entre os grupos A e B. Por outro lado, e, SRs, SRp e SRt em cada segmento foram significativamente menores nos grupos C e D que nos grupos A e B. O parâmetro e em cada segmento no grupo D foi significativamente menor que no grupo C, apesar de não haver diferenças significativas de SRs, SRp e SRt de cada segmento entre os grupos C e D.

 Discussão

Estudo prévio15 demonstrou que a função do VD é um fator decisivo para a gravidade e o prognóstico de pacientes com LES e HP, e que o strain e SR avaliados por 2D-STE refletiriam, com precisão, a deformação do miocárdio do VD, e detectariam disfunção ventricular direita subclínica.16 Assim, a avaliação da função do VD e da HP estimada por ecocardiografia em pacientes com LES e HP é importante para estabelecer a estratégia de tratamento, prevenir disfunção ventricular direita e insuficiência do VD, e aumentar a taxa de sobrevida de pacientes com LES e HP. Em nosso conhecimento, isso não foi estudado anteriormente.

No presente estudo, observamos que não houve diferenças estatisticamente significativas de idade, sexo, IMC, ASC, PAS, e PAD entre os quatro grupos. No entanto, a FC no grupo D foi significativamente maior que nos outros três grupos. Foi relatado que a FC pode afetar o ε, e a FC aumentada está relacionada ao ε reduzido, o que representa o grau de deformação.17-20 Tal fato também indica que o grau de deformação do grupo D estava reduzido.

A função do VD é manter o fluxo sanguíneo da circulação pulmonar normal, o que depende principalmente de três fatores: da pré-carga, da contração e da pós-carga.21 A HP é uma complicação comum e grave do LES, caracterizada por aumento progressivo da resistência vascular pulmonar e da PSAP.22 Seu mecanismo é muito complexo e intimamente relacionada à inflamação e ao sistema imune.23,24

Em nosso estudo, encontramos que a espessura da parede anterior do VD e o diâmetro diastólico final do VD foram significativamente maiores no grupo D que nos demais grupos, ao passo que TAPSE, RV FAC, Doppler pulsado de onda S e 3D FEVD foram significativamente menores no grupo D em comparação aos outros grupos. No entanto, não houve diferenças significativas na espessura da parede anterior do VD, no diâmetro diastólico final do VD, TAPSE, RV FAC, Doppler pulsado de onda S e 3D EFVD entre os grupos A, B e C. Isso mostra que houve remodelação do VD e disfunção sistólica do miocárdio no VD. Podemos interpretar que, devido a longos aumentos na PSAP em pacientes com LES e HP, ocorre aumento na sobrecarga do VD, diminuição na complacência vascular pulmonar, e aumento compensatório na contratilidade do VD. Isso resulta na expansão do VD e no aumento da espessura da sua parede para manutenção de sua função normal.18,22,25 Com o aumento progressivo da PSAP, o miocárdio afetado do VD sofre hipóxia, que causa aumento no volume do VD, insuficiência da valva tricúspide, e aumento na pré-carga do VD. Esse quadro progride para aumento no diâmetro do átrio direito e agravamento na disfunção do miocárdio, levando à remodelação e descompensação da função ventricular direita, à redução da contratilidade do VD, e finalmente à disfunção clínica do VD.22,26 Com base em dados convencionais, o grupo D apresentou disfunção do VD. Além disso, valores reduzidos da TAPSE, RV FAC e do Doppler pulsado da onda S são também indicativos de um prognóstico ruim, e a 3D FEVD diminuída provocou a disfunção ventricular direita nos pacientes do grupo D, enquanto que a função do VD no grupo C manteve-se normal.

Neste estudo prospectivo, com base nos dados de 2D-STE, encontramos que ε, SRs, SRp e SRt em cada segmento foram significativamente menores nos grupos C e D que nos grupos A e B, e não houve diferenças significativas nesses parâmetros entre os grupos A e B. O parâmetro e de cada segmento no grupo D também fio significativamente maior que no grupo C, apesar de não ter havido diferenças significativas de SRs, SRp e SRt de cada segmento entre os grupos C e D. Como mencionado anteriormente, e representa o grau de deformação, e o SR representa a contratilidade ventricular.27 Isso significa que os graus de deformação do VD nos grupos C e D eram significativamente menores em comparação aos grupos A e B. Isso implica que a função do VD em ambos os grupos C e D estava prejudicada, principalmente no grupo D. Esse dado está de acordo com os achados de Pirat et al.,28 A diferença de e entre os grupos C e D em nosso estudo pode estar relacionada às diferenças significativas de FC e PSAP nesses grupos. Enquanto foi demonstrado que a SR independe de carga, FC e outros fatores, uma FC reduzida e alterações na carga foram relacionadas com um e reduzido.17-20 A avaliação do strain e ST por 2D-STE detectou precocemente disfunção ventricular direita no grupo C (grupo com HP leve) em comparação à técnica ecocardiográfica convencional.

Limitações do estudo

Houve várias limitações neste estudo. Primeiro, a HP não foi determinada por cateterismo cardíaco direito, mas estimada por ecocardiografia. Segundo, o VD não foi avaliado por ressonância magnética cardíaca para fins de comparação. No entanto, esses podem não representar limitações, uma vez que o estudo teve como objetivo avaliar e comparar a função ventricular direita de pacientes com LES e diferentes graus de HP estimada por 2D strain e SR obtidos por 2D-STE. Terceiro, não foram coletados dados clínicos dos pacientes com LES, tais como anticorpos antifosfolípides. Ainda, a estimativa da HP por 2D-STE pode ser influenciada por alguns fatores, como o padrão respiratório do paciente. Finalmente, alguns participantes tais como pacientes obesos podem não serem capazes de serem avaliados por esse método, uma vez que esse exige qualidade de imagem de alta resolução.

 Conclusão

O strain e o SR obtidos por 2D-STE podem detectar precocemente disfunção ventricular direita em pacientes com LES e HP, particularmente aqueles com HP leve. Esse achado tem importante valor para a realização de terapia precoce na prática clínica, melhora do prognóstico e da qualidade de vida dos pacientes com LES e HP.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pelo National Health and Family Planning Comission of Dalian City Liaoning.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós‑graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital of Dalian Medical University sob o número de protocolo 2015-3. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.