Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC bLqSgvZbBRsWndG83VFsHjN S0066-782X2018001300064 10.5935/abc.20180105 Original Article Effects of Coexistence Hypertension and Type II Diabetes on Heart Rate Variability and Cardiorespiratory Fitness Bassi Daniela 1 Cabiddu Ramona 2 Mendes Renata G. 2 Tossini Natália 2 Arakelian Vivian M. 3 Caruso Flávia C. R. 2 Bonjorno José C. Júnior 4 Arena Ross 5 Borghi-Silva Audrey 2 Universidade Ceuma Departamento de Fisioterapia São Luís MA Brazil Departamento de Fisioterapia, Universidade Ceuma, São Luís, MA - Brazil Universidade Federal de São Carlos Departamento de Fisioterapia São Carlos SP Brazil Departamento de Fisioterapia, Universidade Federal de São Carlos, São Carlos, SP - Brazil Universidade Nove de Julho Departamento de Fisioterapia São Paulo SP Brazil Departamento de Fisioterapia, Universidade Nove de Julho, São Paulo, SP - Brazil Universidade Federal de São Carlos Departamento de Medicina São Carlos SP Brazil Departamento de Medicina, Universidade Federal de São Carlos, São Carlos, SP – Brazil Universidade de Illinois em Chicago Departamento de Fisioterapia Chicago IL EUA Departamento de Fisioterapia, Universidade de Illinois em Chicago, Chicago, IL – EUA Mailing Address: Daniela Bassi, Rua Francisco Marigo, 1188 - Jardim Cruzeiro do Sul, Postal Code 13.572.090. São Carlos, SP – Brazil. Email: danielabassifisio@gmail.com

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Author contributions

Conception and design of the research: Bassi D, Cabiddu R, Mendes RG, Arakelian VM, Caruso FCR, Borghi-Silva A; Acquisition of data: Bassi D, Mendes RG, Arakelian VM, Caruso FCR, Bonjorno Júnior JC, Borghi-Silva A; Analysis and interpretation of the data: Bassi D, Mendes RG, Tossini N, Arakelian VM, Arena R, Borghi-Silva A; Statistical analysis: Bassi D, Mendes RG, Arakelian VM, Arena R, Borghi-Silva A; Obtaining financing: Bassi D, Borghi-Silva A; Writing of the manuscript: Bassi D, Cabiddu R, Mendes RG, Tossini N, Arakelian VM, Caruso FCR, Bonjorno Júnior JC, Borghi-Silva A; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Bassi D, Cabiddu R, Mendes RG, Caruso FCR, Bonjorno Júnior JC, Arena R, Borghi-Silva A.

 7 2018 111 1 64 72 13 09 2017 26 12 2017 14 03 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Type 2 diabetes Mellitus (T2DM) is associated with cardiac autonomic dysfunction, which is an independent predictor of mortality in chronic diseases. However, whether the coexistence of systemic arterial hypertension (HTN) with DMT2 alters cardiac autonomic modulation remains unknown.

 Objective:

To evaluate the influence of HTN on cardiac autonomic modulation and cardiorespiratory fitness in subjects with DMT2.

 Methods:

60 patients of both genders were evaluated and allocated to two groups: DMT2 patients (n = 32; 51 ± 7.5 years old) and DMT2 + HTN patients (n = 28; 51 ± 6.9 years old). RR intervals were obtained during rest in supine position. Linear and nonlinear indices of heart rate variability (HRV) were computed using Kubios HRV software. Pulmonary gas exchange was measured breath-by-breath, using a portable telemetric system during maximal incremental exercise testing on a cycle ergometer. Statistical analysis included Shapiro-Wilk test followed by Student’s t Test, Pearson correlation and linear regression.

 Results:

We found that patients in the DMT2+HTN group showed lower values of mean RR intervals (801.1 vs 871.5 ms), Shannon entropy (3 vs 3.2) and fractal dimension SD 1 (9.5 vs 14.5), when contrasted with patients in the DMT2 group. Negative correlations were found between some HRV nonlinear indices and exercise capacity indices.

 Conclusion:

HTN negatively affects the cardiac autonomic function in diabetic patients, who are already prone to develop autonomic dysfunction. Strategies are need to improve cardiac autonomic functionality in this population.

 Keywords: Hypertension/prevalence Diabetes Mellitus,Type 2 Cardiovascular Diseases Risk Factors Autonomic Nervous System Heart Rate Introduction

The prevalence of hypertension in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) is up to three times higher than in patients without T2DM.1 The coexistence of hypertension and diabetes significantly increases the probability of developing cardiovascular disease (CVD).2

The harmful association of these two conditions may cause deleterious effects on the cardiovascular system, accelerating the atherosclerosis process involved in both T2DM and hypertension.3 In addition, it is well known that cardiac autonomic neuropathy (CAN), resulting from damage to the autonomic nerve fibers that innervate the heart and blood vessels, is a serious complication of T2DM4 and systemic arterial hypertension (HTN).5

The autonomic nervous system plays a significant role in the circulatory system and in blood pressure regulation.6 Damage to the nerve fibers that innervate the heart and blood vessels leads to abnormalities in heart rate (HR) control and vascular dynamics.7 Heart rate variability (HRV) analysis is a widely used tool to assess the cardiac autonomic regulation.8 HRV is commonly analyzed using linear models, such as time domain and spectral analysis; however, non-linear methodologies have been recently proposed as novel tools to investigate the complexity of HR dynamics.9

It has been widely documented that reduced HRV is associated with various pathological conditions, including CVDs, such as hypertension10 and diabetes.11 However, despite the evidence that HRV is reduced in the presence of one of these conditions, it remains unknown whether HRV is altered in the coexistence of T2DM and HTN.

Additionally, it is well established that exercise capacity, which is a strong predictor of cardiovascular and overall mortality,12 is reduced in patients with T2DM compared with non-diabetic subjects 13 as well as hypertensive patients.14 Although the causes of reduced exercise capacity in these populations are unknown, cardiac autonomic dysfunction may play an important role in the development of heart disease in diabetic patients leading to impaired exercise capacity.15

Recently, new variables derived from the cardiopulmonary exercise test (CPET), such as circulatory power (CP) and ventilatory power (VP) have been used for the clinical evaluation of heart failure patients as important markers of exercise limitation16. These indices could provide a potentially valuable measure of cardiopulmonary function in the coexistence of TM2DM and HTN.

Considering this knowledge gap, the primary objective of the present study was to assess the cardiac autonomic modulation in T2DM patients with and without HTN. The secondary objective was to verify if HRV indices are correlated with exercise capacity in these patients.

We hypothesized that patients affected by DMT2 and HTN would have an altered cardiac autonomic control when compared with diabetics and that there would be a correlation between HRV indexes and exercise capacity.

 Methods Design

The present investigation is a cross sectional study.

Participants

A total of 60 patients (mean age ± SD = 51 ± 7 years; 42 male and 18 female) diagnosed with T2DM, followed at the cardiovascular outpatient clinic of the Federal University of Sao Carlos (UFSCar), agreed to participate in the study. Patients were divided into two groups according to the presence or not of HTN: 1) DMT2 (n = 32; 20 males and 12 female) and 2) T2DM + HTN (n = 28; 20 males and 8 female). Duration of DMT2 and HTN was recorded, based on the date of diagnosis self-reported by patients. The experimental procedures were performed in the UFSCar Cardiopulmonary Physiotherapy Laboratory.

Inclusion criteria for both groups consisted of age between 40 and 60 years and clinically diagnosed DMT2 – based on fast glycemia and hemoglobin A1c (HbA1c) values, according to current guidelines – currently under hypoglycemics and clinically stable for at least 6 months. All patients were sedentary (self-reported). In the DMT2 + HTN group, diabetic subjects had clinical diagnosis of HTN and were under hypoglycemic and antihypertensive therapy. Exclusion criteria consisted of a history consistent with coronary heart disease or other concomitant respiratory diseases.

 RR interval recording

The RR intervals were recorded continuously using a Polar S810i telemetry system (Polar Electro Oy, Kempele, Finland) at a sampling rate of 500Hz, and these data were used to derive the HRV indices. Each subject rested for 10 minutes before the initiation of data collection to ensure HR stabilization. The RR interval signal was continuously recorded for 10 minutes, while the patient rested in supine position, breathing spontaneously. Participants were instructed not to speak unnecessarily during the evaluation to avoid HR signal interference.

 HRV analysis

The RR interval signals were transferred to a microcomputer and reviewed by visual inspection by an independent examiner to verify the quality of the signals and detect any abnormalities. Segments which presented any abnormalities were discarded. The data were transferred to Kubios HRV analysis software (MATLAB, version 2 beta, Kuopio, Finland) and a stable and free of artifacts series of 256 sequential RR intervals was selected and analyzed. To analyze the tachograms, a multivariate approach was followed, which allows for a comprehensive assessment of the cardiac autonomic function.

The nonlinear dynamic properties of HRV were analyzed by calculating approximate entropy (ApEn),17 correlation dimension (CD)18 and Poincaré plots19. ApEn quantifies the regularity of a time series and represents a simple index of the overall complexity and predictability of the signal. High ApEn values indicate high irregularity, while smaller values indicate a more regular signal. Thus, higher ApEn values reflect better health and function.17 The CD index represents a measure of the dimensionality of the space occupied by the state vectors or the number of the degrees of freedom of a time series, also referred to as fractal dimension. A higher CD reflects more degrees of freedom of the cardiac sinoatrial node and, therefore, a greater range of possible adaptive responses to internal or external stimuli in an ever-changing environment.20

Poincaré plots were built for each RR interval series and the following two descriptors were computed: (i) SD1 – the standard deviation measuring the dispersion of points perpendicular to the line-of-identity. This parameter is usually interpreted as a measure of short-term HRV, which is mainly influenced by respiratory sinus arrhythmia (parasympathetic modulation); and (ii) SD2 – the standard deviation measuring the dispersion of points along the identity line, which is interpreted as a measure of both short- and long-term overall HRV. Shannon entropy (SE) was computed to quantify the degree of complexity of the distribution of the signals samples.21

A set of time domain HRV parameters were calculated, including: (i) mean and standard deviation of RR intervals (SD RR), in ms; (ii) square root of the mean squared differences of successive RR intervals (RMSSD), in ms; and (iii) geometrical parameters, including the integral of the RR interval histogram divided by the height of the histogram (RR tri index) and the baseline width of the histogram (TINN), in ms. A spectral analysis was performed on the tachograms, in order to calculate the signal spectral power in the frequency band between 0.03 Hz and 0.14 Hz (low-frequency [LF] band) and in the frequency band between 0.15 Hz and 0.4 Hz (high-frequency [HF] band), both expressed in normalized units.22 STD RR represents a global index of HRV and reflects all the cyclic components responsible for variability in the recording period; RMSSD reflects alterations in autonomic tone that are predominantly vagally mediated; the geometrical HRV indices are an estimate of the overall HRV.23 However, reference values for these parameters, available in the literature, were obtained in healthy subjects aged from 40 to 60 years –rMSSD from 33.39 to 28.77 (ms) for male and from 30 to 25.80 (ms) for female; HFnu from 22.85 to 24.51 for male and from 27.74 to 27.94 female; LFnu from 77.07 to 75.49 for male and from 72.26 to 72.06 for female; LF/HF from 3.36 to 3.08 for male and from 2.60 to 2.58 female. Reference values for nonlinear variables are also available only for the same age – SD1 from 24.01 to 20.56 for male and from 21.55 to 18.44 (ms) for female and SD2 from 198.61 to 185.20 for male and from 176.15 to 165.41 (ms) for female.24

Laboratorial exams

Blood samples were obtained after an overnight fast. HbA1c was measured in a central laboratory by anion-exchange high-performance liquid chromatography (Variant II, Bio Rad, Berkeley, California), coupled with a fluorescence detector method certified by the National Glycohemoglobin Standardization Program.25

Insulin resistance was evaluated by HOMA–IR using the following formula: (fasting plasma glucose [mg/dL] x fasting plasma insulin [µU/mL] / 22.5).25 Fasting plasma glucose was measured by an enzymatic method using an AU 680® (Beckman Couter, Suarlée, Namur, Belgium) and fasting plasma insulin was measured by a chemiluminescent assay (UniCel® DxI 800, Pasadena, California, USA). Total cholesterol (total-C), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and triglycerides were measured by an enzymatic method using the AU 680® (Beckman Couter, Suarlée, Namur, Belgium). The Brazilian Society of Diabetes criteria for metabolic control were used as reference values – HbA1c 7% or 53 mmol/mol and fasting plasma glucose < 110 mg/dL.26

Cardiopulmonary exercise testing (CPET)

A symptom-limited incremental exercise test was performed on a cycle ergometer (Recumbent Corival of MedGraphics - Minnesota, USA.). Gas exchange and ventilatory variables were recorded during the test using a calibrated computer-based exercise system (Metabolic analyzer System Greenhouse telemetry module for field studies Oxycon-Mobile, Jaeger, Hoechberg, Germany).

The day before the CPET, subjects were taken to the experimental room for familiarization with the procedures and equipment to be used.

All subjects were evaluated in the morning to avoid circadian influences on their physiological responses. All subjects were instructed to: (i) avoid caffeinated and alcoholic beverages or any other stimulants (drinks, foods or medications) the night before and the day of data collection; and (ii) not to perform activities requiring moderate-to-heavy physical exertion on the day before data collection. The tests were carried out under controlled relative air humidity and temperature conditions. Before the CPET, the exercise protocol was described to each subject by a member of our group.27

Peak VO2 was defined as the highest VO2 value during the last 15 seconds of exercise.28 Fifteen second averaged ventilation (VE) and carbon dioxide production (VCO2) data, obtained from the initiation of exercise to exercise peak, were input into Microsoft Excel, Microsoft Corp., Bellevue, WA, USA).

 Outcome measures

Primary outcome: The primary outcome measures were the HRV indices, able to detect abnormalities in the cardiac autonomic system regulation.

Secondary outcome: As a secondary outcome measure, the exercise capacity was assessed by CP and VP, both of which have been showed to serve as a surrogate predictor of mortality and prognosis.16

Statistical analysis

Data are reported as mean ± SD. All data were verified for the assumptions of normality, and comparisons between groups (T2DM vs T2DM+HTN) were performed using unpaired t tests. The categorical variables were presented in percentage (absolute number) and the comparisons between the groups of these variables were performed by means of the chi-square test. Statistical analyses were performed using Statistica 5.5 (StatSoft Inc., Tulsa, USA).

Pearson’s product moment correlation coefficient was used to examine the relationship between linear and nonlinear indices and cardiorespiratory variables. The magnitude of the correlations was determined considering the following classification scheme for r-values ≤ 0.35 low or weak; r = 0.36 ≤ 0.67 moderate; r ≥ 0.68 strong or high; r ≥ 0.9 very high; r = 1 perfect.29 The probability of a type I error was set at 5% for all tests (a = 0.05).

 Results Subject characteristics

A total of 60 patients were evaluated over a 1-year period. Table 1 shows demographic, anthropometric and clinical characteristics of subjects in the two groups (DMT2 and DMT2+HTN).

Patients demographic, anthropometric and clinical characteristics
Variables DMT2 (n = 32) DMT2+HTN (n = 28) p value
Gender (males/females) 20/12 20/8 0.464
Age (years) 51 ± 7.5 51 ± 6.9 0.660
Weight (kg) 79.3 ± 9.6 86.2 ± 14* 0.033
Height (m) 1.7 ± 0.1 1.7 ± 0.1 0.450
BMI (kg/m2) 28.5 ± 4.4 31 ± 3.8* 0.031
Duration DMT2 (years) 5.7 ± 5.3 6.6 ± 6.4 0.334
Duration HTN (years) - 3 ± 2.6 -
SBP (mmHg) 129 ± 16 140 ± 20 0.021
DBP (mmHg) 87 ±7 94 ± 12 0.011
Medications
Antiglycemics - % (n)
Biguanides 87.5 (28) 75 (21) 0.312
Sulfonylureas 50 (16) 57.1 (16) 0.613
DPP-4 inhibitors 6.2 (2) - -
Antihypertensive- % (n)
ARBII - 50 (14) -
Diuretics - 25 (7) -
ACE I inhibitors - 21.4 (6) -
Renin Inhibitors - 10.7 (3) -
β-blocker - 7.1 (2) -
Risk factors - % (n)
Smoking - - -
CAD family history 21.88 (7) 25 (7) 1.000
Sedentarism 100 (32) 100 (28) 1.000
Dyslipidemia 43.75 (14) 46.43 (13) 1.000
Laboratory exams
HbA1c (%) 8 ± 2.14 8.7 ± 1.6 0.394
Insulin (µU/mL) 12 ± 8 19.1 ± 12.5* 0.010
Fasting glucose (mg/dL) 160 ± 69.4 164.6 ± 50.7 0.774
QUICKI 0.34 ± 0.07 0.29 ± 0.02* 0.011
HOMA-IR 4 ± 4 8 ± 6.6* 0.020

Data are expressed as mean ± standard deviation. DMT2: type 2 diabetes Mellitus HTN: arterial hypertension; BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure (reference values according to the Brazilian Society of Diabetes criteria; DPP4: dipeptidyl peptidase-4; ARBII: angiotensin II receptor antagonists; ACE I: angiotensin converting enzyme I inhibitor; CAD: coronary artery disease; HbA1c: glycated hemoglobin; QUICKI: quantitative insulin sensitivity check index; HOMA-IR: homeostatic model assessment insulin resistance.

p<0.05, unpaired Student's t-test or chi-square test.

There were no significant differences between groups in baseline characteristics (age, height, and duration of T2DM). However, BMI was higher in the group of patients with both diseases (p = 0.03). However, no other body composition measurements were performed in order to better characterize the body status. There were no significant differences regarding other risk factors for CVD and oral hypoglycemic medications. Additionally, insulin and HOMA-IR were significantly higher in T2DM + HTN when compared to T2DM, indicating higher insulin resistance. There were no significant differences for fasting plasma glucose, total-C, LDL-C, HDL-C and HbA1c. The HRV indices are presented in Table 2. Mean values of RR intervals and the nonlinear indices SD1, Shannon entropy and ApEn were significantly lower in T2DM +HTN when compared to T2DM.

Linear and non-linear HRV indices for both groups in resting conditions
Variables DMT2 (n = 32) DMT2+HTN (n = 28) p value
Linear
Mean RR intervals (ms) 871.5 ± 105.8 801.1 ± 89.0* 0.010
RMSSD (ms) 17.9 ± 11.1 21.2 ± 15.2 0.358
STD RR 29.3 ± 21.5 31.5 ± 23.2 0.718
LF (nu) 66.3 ± 19.8 59.7 ± 22.9 0.247
HF (nu) 33.7 ± 19.8 40.3 ± 22.9 0.241
TINN 110.5 ± 59.8 121.3 ± 67.5 0.523
RR Tri 5.5 ± 2.6 7.1 ± 4.5 0.082
Nonlinear
SD1 14.5 ± 8.2 9.5 ± 4.4* 0.021
SD2 40.4 ± 20.0 43.0 ± 23.1 0.662
SE 3.2 ± 0.3 3.0 ± 0.3* 0.012
ApEn 14.5 ± 8.2 9.5 ± 4.4* 0.021
SampEn 1.4 ± 0.3 1.5 ± 0.3 0.601
CD 1.2 ± 1.3 1.6 ± 1.6 0.271

Data are expressed as Mean ± SD. HRV: heart rate variability; RMSSD: square root of the mean squared differences of successive RR intervals; STD RR: standard deviation of RR; LF nu: normalized unit in the low frequency band; HF nu: normalized unit in the high frequency band; TINN: baseline width of the RR intervals histogram; RR tri: integral of the RR interval histogram divided by the height of the histogram; SD: standard deviation of instantaneous RR interval variability, SE: Shannon Entropy; ApEn: approximate entropy; SampEn: sample entropy, CD: correlation dimension.

p < 0.05, unpaired Student's t-test.

 Cardiopulmonary exercise test

Table 3 shows the comparison between groups in relation to peak variables obtained during the CPET. Compared with the T2DM group, T2DM+HTN had significantly higher values of systolic blood pressure (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) at rest (p = 0.02).

Cardiopulmonary exercise testing responses
Variables T2DM (n = 32) T2DM+HTN (n = 28) p value
VO2 (ml.Kg-1.min-1) 22.6 ± 7.5 20.4 ± 3.5 0.18
VCO2 (mL.min-1) 2126.7 ± 673.5 2186.8 ± 510.3 0.72
VE (L.min-1) 63.9 ± 19.7 69.5 ± 15.7 0.26
RER 1.2 ± 0.1 1.2 ± 0.1 0.59
VE/VCO2 slope 28.4 ± 4.6 29.9 ± 4.6 0.27
CP (mmHg.ml.kg-1 min-1) 4902.7 ± 2004.9 4642.3 ± 1157.1 0.58
VP (mmHg) 1.4 ± 0.5 1.5 ± 0.4 0.26
SBP rest (mmHg) 130.03 ± 16.08 137.6 ± 17.4 0.10
DBP rest (mmHg) 86.7 ± 7.6 92.7 ± 11.2‡ 0.02
SBP peak (mmHg) 209 ± 32.1 225.4 ± 24.6‡ 0.04
DBP peak (mmHg) 100.38 ± 16.35 104.1 ± 16.4 0.41
Workload (watts) 125.4 ± 37.4 126.5 ± 36.5 0.92

Data are expressed as Mean ± SD.

Unpaired Student's t-test. T2DM: type 2 diabetes mellitus; HTN: hypertension; VO2: oxygen uptake; VCO2: carbon dioxide production; RER: respiratory exchange ratio; VE/VCO2 slope: minute ventilation/carbon dioxide output relationship from the beginning of exercise to peak exercise; CP: circulatory power; VP: ventilator power; SBP: systolic blood pressure, DBP: diastolic blood pressure.

Considering only the DMT2 group, we found that ApEn influenced the slope (R2 = -0.40, p < 0.05) and the VP (R2 = -0.48, p < 0.02) (Figure 1). Finally, when we considered both T2DM and T2DM + HTN groups, we found that the nonlinear indices influenced the VP (R2 = -0.10, p < 0.03) and the VE/VCO2 slope (R2 = -0.08, p < 0.05) (Figure 2).

Significant and inverse relationship of approximate entropy (ApEn) with ventilatory power (VP) (A) and minute ventilation/carbon dioxide production ratio (V<sub>E</sub>/VCO<sub>2</sub>) slope (B) in response to peak intensity exercise in patients with type 2 diabetes.

Significant and inverse relationship between SD1 and (A) VP (A) and between SD1 and (B) V<sub>E</sub>/VCO<sub>2</sub> slope in response to peak intensity exercise in patients with diabetes mellitus type 2 and hypertension (TD2DM+HTN) (●) and in patients with type 2 diabetes mellitus (TD2DM) (°).

Maximum workload was no different between groups, as well as VO2, VCO2, respiratory exchange ratio (RER), slope, CP and VP. Stepwise regression analysis was performed to determine the possible influence of HRV indices on CPET variables of interest, which was observed with three of the variables, affected by risk factors – slope was influenced by SD1 (interaction effects: R2 = -0.28, p < 0.005) and VP (R2 = -0.32, p < 0.03), when both groups considered together.

 Discussion Summary of findings

The main findings of the present study are: (i) individuals with DMT2 associated with HTN, even when controlled, presented with a greater impairment in linear and nonlinear HR dynamics compared to those with only DMT2; (ii) novel CPET derived parameters, confirming our hypothesis. To our knowledge, this is the first study to address nonlinear HR dynamics in this specific population. The findings of the present study stress the clinical importance of early evaluation of the cardiac nervous system functionality, once the association between T2DM and HTN alters the cardiac autonomic modulation.

 Relevance of the present study

This is the first study, to our knowledge, to assess linear and nonlinear HRV dynamics in the coexistence of HTN and T2DM. Previous studies have reported cardiac autonomic dysfunction in diabetic subjects and in hypertensive subjects;30 this study is relevant, as it showed that there is a simultaneous influence of HTN and DMT2 on nonlinear HRV indexes and on novel CPET derived parameters. In addition, VP and CP, indices that combine parameters of CPET with systemic hemodynamics during exercise represent important physiologic measurements related to the ability to respond to aerobic exertion synergistically. In the present study these indices were shown as important markers of cardiocirculatory limitation to exercise in DMT2 and HTN.

 Effects of the coexistence of DMT2 and HTN on linear and nonlinear HRV dynamics

HRV is reduced in patients with DMT231 as well as in patients with HTN32 and its reduction is associated with poor cardiovascular prognosis.33 Autonomic imbalance may be a final common pathway to increased morbidity and mortality in the presence of various conditions, including CVD.34

Although time and frequency-domain HRV parameters have been shown to be more sensitive in a previous study,35 in the present study we did not find significant alterations in these parameters. Roy and Ghatak36 in their study with diabetic type 1 patients diagnosed ≥ 5 years earlier, showed that HRV spectral indices were better indicators of the prevalence of CAN than cardiovascular reflex tests.36 Meanwhile, the use of HRV spectral analysis only to diagnose CAN should be carefully considered, since previous studies30,37 showed low reproducibility of HRV assessment by spectral analysis. The presence of CAN is closely associated with macrovascular complications, mortality due to fatal cardiac arrhythmia, severe hypoglycemia, and sudden death.38

However, nonlinear indices have been shown to be better than conventional methods for identifying subtle changes in cardiac autonomic modulation in various pathological conditions such as cardiovascular artery disease.39 Nonlinear analysis has provided new insight into the HRV dynamics in various physiological and pathophysiological conditions, providing additional prognostic and analytical information to conventional approaches.40 In the currently study, nonlinear indices were found to be reduced in the DMT2+HTN group when compared to the DMT2 group. Additionally, we observed that nonlinear indices of HRV were more sensitive in detecting differences in the autonomic impairment between patients with diabetes and patients with diabetes associated to HTN. ApEn and SE indicated changes that suggest that the coexistence of both diseases is associated to reduced complexity.41 In the same way, Roy and Ghatak36 showed that nonlinear analytical methods were effective to find differences in HRV patterns between diabetic patients and healthy matched controls. Recently, our group verified that patients with DMT2 with poor glycemic control are more susceptible to poor autonomic nervous control of HR, demonstrated by linear and nonlinear indices.31 However, the present study is the first to analyze the coexistence of HTN and DMT2 by means of linear and nonlinear HRV analysis.

The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) showed that glycemic control can reduce the incidence of CAN.42 Previous studies evidenced that a reduction around 11% in the HbA1c improved HRV in patients with type 1 diabetes.43

Additionally, Vinik et al.,4 showed that the CAN prevalence and mortality rates were higher among individuals with DMT2, probably because of the longer duration of glycemic abnormalities before diagnosis. Our findings showed that, even after a short period from the DMT2 diagnosis, both groups demonstrate poor glycemic control, which might negatively affect HRV and, consequently, increase the patients’ cardiovascular risk.

 Effects of the coexistence of HTN and DMT2 on CPET

CPET represents an easy and non-invasive way to obtain information on the impairment of exercise capacity and of cardiopulmonary fitness.44 Ugur-Altun et al.45 demonstrated a negative correlation between insulin resistance and peak exercise capacity in diabetic patients. Interestingly, in our study we could not find any differences between groups in peak exercise capacity, maybe because both groups had poor glycemic control, as showed by HbA1c, even though the DMT2+HTN group has shown higher insulin resistance than the DMT2 group.

CP, which is related to the cardiac output and the mean arterial blood pressure at peak exercise, is considered a more powerful predictor of mortality than peak oxygen consumption.46 In our study, we have not found differences in CP and VP between groups; however, negative correlations were shown of CP and VP with nonlinear indices of HRV. Castello-Simões et al.16 studied patients with CVD (without heart failure) and demonstrated that both CP and VP might hold value as screening tools in assessing not only functional significance but also exercise tolerance, as the impairment of autonomic nervous modulation is related to reduced CP and VP.

The present study has some limitations that need to be stated. First, some relevant information, including DMT2 and HTN diagnostic date and physical activity status were self-reported by the patients and this could introduce a recall bias. Moreover, only the BMI was used to characterize the patients’ body type. However, in order to provide a complete description, other body composition measurements should be considered. Secondly, in the present study a control group comprised of individuals without diabetes mellitus or arterial hypertension could be better clarify the potential influence of these risk factors on HRV indices.

 Conclusion

In summary, cardiac autonomic alteration in the coexistence of DMT2 and HTN was observed when compared to matched DMT2 patients. In addition, the alteration of nonlinear HRV dynamics observed in resting conditions may have negative consequences on these patients’ cardiopulmonary and cardiocirculatory responses.

Sources of Funding

This study was funded by CNPq and partially funded by FAPESP.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Daniela Bassi, from Universidade Federal de São Carlos.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Centro Universitário de Araraquara under the protocol number 1318/1. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

 References 1 Lastra G, Syed S, Kurukulasuriya LR, Manrique C, Sowers JR. Type 2 diabetes mellitus and hypertension: an update. Endocrinol Metab Clin North Am. 2014;43(1):103-22. Lastra G Syed S Kurukulasuriya LR Manrique C Sowers JR Type 2 diabetes mellitus and hypertension: an update Endocrinol Metab Clin North Am 2014 43 1 103 122 2 Savoia C, Touyz RM. Hypertension, diabetes mellitus, and excess cardiovascular risk: importance of baseline systolic blood pressure. Hypertension. 2017;70(5):882-3. Savoia C Touyz RM Hypertension, diabetes mellitus, and excess cardiovascular risk: importance of baseline systolic blood pressure Hypertension 2017 70 5 882 883 3 Sowers JR, Epstein M. Diabetes mellitus and associated hypertension, vascular disease, and nephropathy. An update. Hypertension. 1995;26(6 Pt 1):869-79. Sowers JR Epstein M Diabetes mellitus and associated hypertension, vascular disease, and nephropathy. An update Hypertension 1995 26 6 Pt 1 869 879 4 Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care. 2003;26(5):1553-79. Vinik AI Maser RE Mitchell BD Freeman R Diabetic autonomic neuropathy Diabetes Care 2003 26 5 1553 1579 5 Carthy ER. Autonomic dysfunction in essential hypertension: a systematic review. Ann Med Surg (Lond). 2013;3(1):2-7. Carthy ER Autonomic dysfunction in essential hypertension: a systematic review Ann Med Surg (Lond) 2013 3 1 2 7 6 Mori H, Saito I, Eguchi E, Maruyama K, Kato T, Tanigawa T. Heart rate variability and blood pressure among Japanese men and women: a community-based cross-sectional study. Hypertens Res. 2014;37(8):779-84. Mori H Saito I Eguchi E Maruyama K Kato T Tanigawa T Heart rate variability and blood pressure among Japanese men and women: a community-based cross-sectional study Hypertens Res 2014 37 8 779 784 7 Amiya E, Watanabe M, Komuro I. The relationship between vascular function and the autonomic nervous system. Ann Vasc Dis. 2014;7(2):109-19. Amiya E Watanabe M Komuro I The relationship between vascular function and the autonomic nervous system Ann Vasc Dis 2014 7 2 109 119 8 Dong JG. The role of heart rate variability in sports physiology. Exp Ther Med. 2016;11(5):1531-6. Dong JG The role of heart rate variability in sports physiology Exp Ther Med 2016 11 5 1531 1536 9 Valenza G, Citi L, Garcia RG, Taylor JN, Toschi N, Barbieri R. Complexity variability assessment of nonlinear time-varying cardiovascular control. Sci Rep. 2017;7:42779. Valenza G Citi L Garcia RG Taylor JN Toschi N Barbieri R Complexity variability assessment of nonlinear time-varying cardiovascular control Sci Rep 2017 7 42779 10 Logvinenko A, Mishchenko L, Kupchynskaja E, Gulkevych O, Ovdiienko T, Bezrodnyi V, et al. [pp.16.21]. Heart rate variability in patients with resistants with arterial hypertension. J Hypertens. 2017 Sep. [Cited in 2017 Nov 3]. Available from: https://journals.lww.com/hypertension/Abstract/2017/09002/_PP_16_21_HEART_RATE_VARIABILITY_IN_PATIENTS-WITH.653.aspx. Logvinenko A Mishchenko L Kupchynskaja E Gulkevych O Ovdiienko T Bezrodnyi V [pp.16.21] Heart rate variability in patients with resistants with arterial hypertension J Hypertens 09 2017 2017 Nov 3 Available from: https://journals.lww.com/hypertension/Abstract/2017/09002/_PP_16_21_HEART_RATE_VARIABILITY_IN_PATIENTS-WITH.653.aspx 11 Arroyo-Carmona RE, López-Serrano AL, Albarado-Ibañez A, Mendoza-Lucero FM, Medel-Cajica D, López-Mayorga RM, et al. Heart rate variability as early biomarker for the evaluation of diabetes mellitus progress. J Diabetes Res. 2016;2016:8483537. Arroyo-Carmona RE López-Serrano AL Albarado-Ibañez A Mendoza-Lucero FM Medel-Cajica D López-Mayorga RM Heart rate variability as early biomarker for the evaluation of diabetes mellitus progress J Diabetes Res 2016 2016 8483537 12 Snader CE, Marwick TH, Pashkow FJ, Harvey SA, Thomas JD, Lauer MS. Importance of estimated functional capacity as a predictor of all-cause mortality among patients referred for exercise thallium single-photon emission computed tomography: report of 3,400 patients from a single center. J Am Coll Cardiol. 1997;30(3):641-8. Snader CE Marwick TH Pashkow FJ Harvey SA Thomas JD Lauer MS Importance of estimated functional capacity as a predictor of all-cause mortality among patients referred for exercise thallium single-photon emission computed tomography: report of 3,400 patients from a single center J Am Coll Cardiol 1997 30 3 641 648 13 Jin L, Min G, Wei C, Min H, Jie Z. Exercise training on chronotropic response and exercise capacity in patients with type 2 diabetes mellitus. Exp Ther Med. 2017;13(3):899-904. Jin L Min G Wei C Min H Jie Z Exercise training on chronotropic response and exercise capacity in patients with type 2 diabetes mellitus Exp Ther Med 2017 13 3 899 904 14 Regensteiner JG, Sippel J, McFarling ET, Wolfel EE, Hiatt WR. Effects of non-insulin-dependent diabetes on oxygen consumption during treadmill exercise. Med Sci Sports Exerc. 1995;27(6):875-81. Regensteiner JG Sippel J McFarling ET Wolfel EE Hiatt WR Effects of non-insulin-dependent diabetes on oxygen consumption during treadmill exercise Med Sci Sports Exerc 1995 27 6 875 881 15 Fang ZY, Prins JB, Marwick TH. Diabetic cardiomyopathy: evidence, mechanisms, and therapeutic implications. Endocr Rev. 2004;25(4):543-67. Fang ZY Prins JB Marwick TH Diabetic cardiomyopathy: evidence, mechanisms, and therapeutic implications Endocr Rev 2004 25 4 543 567 16 Castello-Simões V, Minatel V, Karsten M, Simões RP, Perseguini NM, Milan JC, et al. Circulatory and ventilatory power: characterization in patients with coronary artery disease. Arq Bras Cardiol. 2015;104(6):476-85. Castello-Simões V Minatel V Karsten M Simões RP Perseguini NM Milan JC Circulatory and ventilatory power: characterization in patients with coronary artery disease Arq Bras Cardiol 2015 104 6 476 485 17 Pincus SM. Approximate entropy as a measure of system complexity. Proc Natl Acad Sci U S A. 1991;88(6):2297-301. Pincus SM Approximate entropy as a measure of system complexity Proc Natl Acad Sci U S A 1991 88 6 2297 2301 18 Bolea J, Pueyo E, Orini M, Bailón R. Influence of heart rate in non-linear HRV indices as a sampling rate effect evaluated on supine and standing. Front Physiol. 2016;7:501. Bolea J Pueyo E Orini M Bailón R Influence of heart rate in non-linear HRV indices as a sampling rate effect evaluated on supine and standing Front Physiol 2016 7 501 501 19 Gomes RL, Marques Vanderlei LC, Garner DM, Ramos Santana MD, de Abreu LC, Valenti VE. Poincaré plot analysis of ultra-short-term heart rate variability during recovery from exercise in physically active men. J Sports Med Phys Fitness. 2017 Apr 26. [Epub ahead of print]. Gomes RL Marques Vanderlei LC Garner DM Ramos Santana MD de Abreu LC Valenti VE Poincaré plot analysis of ultra-short-term heart rate variability during recovery from exercise in physically active men J Sports Med Phys Fitness 26 04 2017 [Epub ahead of print] 20 Schubert C, Lambertz M, Nelesen RA, Bardwell W, Choi JB, Dimsdale JE. Effects of stress on heart rate complexity: a comparison between short-term and chronic stress. Biol Psychol. 2009;80(3):32532. Schubert C Lambertz M Nelesen RA Bardwell W Choi JB Dimsdale JE Effects of stress on heart rate complexity: a comparison between short-term and chronic stress Biol Psychol 2009 80 3 32532 21 Zhang XD. Entropy for the complexity of physiological signal dynamics. Adv Exp Med Biol. 2017;1028:39-53. Zhang XD Entropy for the complexity of physiological signal dynamics Adv Exp Med Biol 2017 1028 39 53 22 Simões RP, Mendes RG, Castello-Simões V, Catai AM, Arena R, Borghi-Silva A. Use of heart rate variability to estimate lactate threshold in coronary artery disease patients during resistance exercise. J Sports Sci Med. 2016;15(4):649-57. Simões RP Mendes RG Castello-Simões V Catai AM Arena R Borghi-Silva A Use of heart rate variability to estimate lactate threshold in coronary artery disease patients during resistance exercise J Sports Sci Med 2016 15 4 649 657 23 Piskorski J, Guzik P. Geometry of the Poincaré plot of RR intervals and its asymmetry in healthy adults. Physiol Meas. 2007;28(3):287-300. Piskorski J Guzik P Geometry of the Poincaré plot of RR intervals and its asymmetry in healthy adults Physiol Meas 2007 28 3 287 300 24 Sammito S, Böckelmann I. Reference values for time- and frequency-domain heart rate variability measures. Heart Rhythm. 2016;13(6):1309-16. Sammito S Böckelmann I Reference values for time- and frequency-domain heart rate variability measures Heart Rhythm 2016 13 6 1309 1316 25 Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 1985;28(7):412-9. Matthews DR Hosker JP Rudenski AS Naylor BA Treacher DF Turner RC Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man Diabetologia 1985 28 7 412 419 26 Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2015-2016. [internet]. [Citado em 2017 nov 10]. Disponível em: http://www.dibetes.org.br/profissionais/imagens/docs/DIRETRIZES-SBD-2015-2016.pdf Sociedade Brasileira de Diabetes Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2015-2016 [internet] 2017 nov 10 Disponível em: http://www.dibetes.org.br/profissionais/imagens/docs/DIRETRIZES-SBD-2015-2016.pdf 27 Caruso FR, Arena R, Phillips SA, Bonjorno JC, Mendes RG, Arakelian VM, et al. Resistance exercise training improves heart rate variability and muscle performance: a randomized controlled trial in coronary artery disease patients. Eur J Phys Rehabil Med. 2015;51(3):281-9. Caruso FR Arena R Phillips SA Bonjorno JC Mendes RG Arakelian VM Resistance exercise training improves heart rate variability and muscle performance: a randomized controlled trial in coronary artery disease patients Eur J Phys Rehabil Med 2015 51 3 281 289 28 Guazzi M, Arena R. CardioPulse. New clinical cardiopulmonary exercise testing joint statement from the European Society of Cardiology and American Heart Association. Eur Heart J. 2012;33(21):2627-8. Guazzi M Arena R CardioPulse. New clinical cardiopulmonary exercise testing joint statement from the European Society of Cardiology and American Heart Association Eur Heart J 2012 33 21 2627 2628 29 Taylor R. Interpretation of the correlation coefficient: a basic review. J Diagnostic Med Sonogr. 1990;6(1):35-9. Taylor R Interpretation of the correlation coeficiente: a basic review J Diagnostic Med Sonogr 1990 6 1 35 39 30 Takahashi N, Nakagawa M, Saikawa T, Ooie T, Yufu K, Shigematsu S, et al. Effect of essential hypertension on cardiac autonomic function in type 2 diabetic patients. J Am Coll Cardiol. 2001;38(1):232-7. Takahashi N Nakagawa M Saikawa T Ooie T Yufu K Shigematsu S Effect of essential hypertension on cardiac autonomic function in type 2 diabetic patients J Am Coll Cardiol 2001 38 1 232 237 31 Bassi D, Arakelian VM, Mendes RG, Caruso FC, Bonjorno Júnior JC, Zangrando KT, et al. Poor glycemic control impacts linear and non-linear dynamics of heart rate in DM type 2. Rev Bras Med Esporte. 2015;21(4):313-7. Bassi D Arakelian VM Mendes RG Caruso FC Bonjorno JC Júnior Zangrando KT Poor glycemic control impacts linear and non-linear dynamics of heart rate in DM type 2 Rev Bras Med Esporte 2015 21 4 313 317 32 Schroeder EB, Liao D, Chambless LE, Prineas RJ, Evans GW, Heiss G. Hypertension, blood pressure, and heart rate variability: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Hypertension. 2003;42(6):1106-11. Schroeder EB Liao D Chambless LE Prineas RJ Evans GW Heiss G Hypertension, blood pressure, and heart rate variability: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study Hypertension 2003 42 6 1106 1111 33 Forsblom CM, Sane T, Groop PH, Tötterman KJ, Kallio M, Saloranta C, et al. Risk factors for mortality in Type II (non-insulin-dependent) diabetes: evidence of a role for neuropathy and a protective effect of HLA-DR4. Diabetologia. 1998;41(11):1253-62. Forsblom CM Sane T Groop PH Tötterman KJ Kallio M Saloranta C Risk factors for mortality in Type II (non-insulin-dependent) diabetes: evidence of a role for neuropathy and a protective effect of HLA-DR4 Diabetologia 1998 41 11 1253 1262 34 Thayer JF, Yamamoto SS, Brosschot JF. The relationship of autonomic imbalance, heart rate variability and cardiovascular disease risk factors. Int J Cardiol. 2010;141(2):122-31. Thayer JF Yamamoto SS Brosschot JF The relationship of autonomic imbalance, heart rate variability and cardiovascular disease risk factors Int J Cardiol 2010 141 2 122 131 35 Cambri LT, Oliveira FR de, Gevaerd M da S. Cardiac autonomic modulation in rest and metabolic control in subjects with type 2 diabetes. HU Revista, Juiz de Fora. 2008;34(2):115-21. Cambri LT Oliveira de FR Gevaerd M da S Cardiac autonomic modulation in rest and metabolic control in subjects with type 2 diabetes HU Revista, Juiz de Fora 2008 34 2 115 121 36 Roy B, Ghatak S. Nonlinear methods to assess changes in heart rate variability in type 2 diabetic patients. Arq Bras Cardiol. 2013;101(4):317-27. Roy B Ghatak S Nonlinear methods to assess changes in heart rate variability in type 2 diabetic patients Arq Bras Cardiol 2013 101 4 317 327 37 Ding W, Zhou L, Bao Y, Zhou L, Yang Y, Lu B, et al. Autonomic nervous function and baroreflex sensitivity in hypertensive diabetic patients. Acta Cardiol. 2011;66(4):465-70. Ding W Zhou L Bao Y Zhou L Yang Y Lu B Autonomic nervous function and baroreflex sensitivity in hypertensive diabetic patients Acta Cardiol 2011 66 4 465 470 38 Vinik AI, Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Circulation. 2007;115(3):387-97. Vinik AI Ziegler D Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy Circulation 2007 115 3 387 397 39 Pantoni CB, Mendes RG, Di Thommazo-Luporini L, Simões RP, Amaral-Neto O, Arena R, et al. Recovery of linear and nonlinear heart rate dynamics after coronary artery bypass grafting surgery. Clin Physiol Funct Imaging. 2014;34(6):449-56. Pantoni CB Mendes RG Di Thommazo-Luporini L Simões RP Amaral-Neto O Arena R Recovery of linear and nonlinear heart rate dynamics after coronary artery bypass grafting surgery Clin Physiol Funct Imaging 2014 34 6 449 456 40 Voss A, Schulz S, Schroeder R, Baumert M, Caminal P. Methods derived from nonlinear dynamics for analysing heart rate variability. Philos Trans A Math Phys Eng Sci. 2009;367(1887):277-96. Voss A Schulz S Schroeder R Baumert M Caminal P Methods derived from nonlinear dynamics for analysing heart rate variability Philos Trans A Math Phys Eng Sci 2009 367 1887 277 296 41 Park YS, Hoh JK. Complex and irregular heart rate dynamics in fetuses compromised by maternal anemia as a high-risk pregnancy. J Perinat Med. 2015;43(6):741-8. Park YS Hoh JK Complex and irregular heart rate dynamics in fetuses compromised by maternal anemia as a high-risk pregnancy J Perinat Med 2015 43 6 741 748 42 Nathan DM, Genuth S, Lachin J, Cleary P, Crofford O, Davis M, et al; Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329(14):977-86. Nathan DM Genuth S Lachin J Cleary P Crofford O Davis M Diabetes Control and Complications Trial Research Group The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group N Engl J Med 1993 329 14 977 986 43 Burger AJ, Weinrauch LA, D'Elia JA, Aronson D. Effect of glycemic control on heart rate variability in type I diabetic patients with cardiac autonomic neuropathy. Am J Cardiol. 1999;84(6):687-91. Burger AJ Weinrauch LA D'Elia JA Aronson D Effect of glycemic control on heart rate variability in type I diabetic patients with cardiac autonomic neuropathy Am J Cardiol 1999 84 6 687 691 44 Corrà U, Mezzani A, Giordano A, Bosimini E, Giannuzzi P. Exercise haemodynamic variables rather than ventilatory efficiency indexes contribute to risk assessment in chronic heart failure patients treated with carvedilol. Eur Heart J. 2009;30(24):3000-6. Corrà U Mezzani A Giordano A Bosimini E Giannuzzi P Exercise haemodynamic variables rather than ventilatory efficiency indexes contribute to risk assessment in chronic heart failure patients treated with carvedilol Eur Heart J 2009 30 24 3000 3006 45 Ugur-Altun B, Altun A, Tatli E, Arikan E, Tugrul A. Relationship between insulin resistance assessed by HOMA-IR and exercise test variables in asymptomatic middle-aged patients with type 2 diabetes. J Endocrinol Invest. 2004;27(5):455-61. Ugur-Altun B Altun A Tatli E Arikan E Tugrul A Relationship between insulin resistance assessed by HOMA-IR and exercise test variables in asymptomatic middle-aged patients with type 2 diabetes J Endocrinol Invest 2004 27 5 455 461 46 Lang CC, Karlin P, Haythe J, Lim TK, Mancini DM. Peak cardiac power output, measured noninvasively, is a powerful predictor of outcome in chronic heart failure. Circ Heart Fail. 2009;2(1):33-8. Lang CC Karlin P Haythe J Lim TK Mancini DM Peak cardiac power output, measured noninvasively, is a powerful predictor of outcome in chronic heart failure Circ Heart Fail 2009 2 1 33 38 Artigo Original Efeitos da Coexistência de Diabetes Tipo 2 e Hipertensão sobre a Variabilidade da Frequência Cardíaca e Capacidade Cardiorrespiratória Bassi Daniela 1 Cabiddu Ramona 2 Mendes Renata G. 2 Tossini Natália 2 Arakelian Vivian M. 3 Caruso Flávia C. R. 2 Bonjorno José C. Júnior 4 Arena Ross 5 Borghi-Silva Audrey 2 Departamento de Fisioterapia, Universidade Ceuma, São Luís, MA - Brasil Departamento de Fisioterapia, Universidade Federal de São Carlos, São Carlos, SP - Brasil Departamento de Fisioterapia, Universidade Nove de Julho, São Paulo, SP - Brasil Departamento de Medicina, Universidade Federal de São Carlos, São Carlos, SP – Brasil Departamento de Fisioterapia, Universidade de Illinois em Chicago, Chicago, IL – EUA Correspondência: Daniela Bassi, Rua Francisco Marigo, 1188 - Jardim Cruzeiro do Sul, CEP 13.572.090. São Carlos, SP - Brasil. Email: danielabassifisio@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Bassi D, Cabiddu R, Mendes RG, Arakelian VM, Caruso FCR, Borghi-Silva A; Obtenção de dados: Bassi D, Mendes RG, Arakelian VM, Caruso FCR, Bonjorno Júnior JC, Borghi-Silva A; Análise e interpretação dos dados: Bassi D, Mendes RG, Tossini N, Arakelian VM, Arena R, Borghi-Silva A; Análise estatística: Bassi D, Mendes RG, Arakelian VM, Arena R, Borghi-Silva A; Obtenção de financiamento: Bassi D, Borghi-Silva A; Redação do manuscrito: Bassi D, Cabiddu R, Mendes RG, Tossini N, Arakelian VM, Caruso FCR, Bonjorno Júnior JC, Borghi-Silva A; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Bassi D, Cabiddu R, Mendes RG, Caruso FCR, Bonjorno Júnior JC, Arena R, Borghi-Silva A.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

A diabetes mellitus tipo 2 (DM2) está associada com disfunção autonômica cardíaca, que é um preditor independente de mortalidade em doenças crônicas. No entanto, ainda não se sabe se a coexistência de hipertensão arterial sistêmica (HAS) e DM2 altera a modulação cardíaca autonômica.

 Objetivos:

O objetivo deste estudo foi avaliar a influência de HAS sobre a modulação da função autonômica cardíaca e capacidade cardiopulmonar em indivíduos com DM2.

 Métodos:

60 pacientes de ambos os sexos foram avaliados e alocados em dois grupos; pacientes DM2 (n = 32; 51 ± 7,5 anos) e pacientes DM2 + HAS (n = 28; 51 ± 6,9 anos). Intervalos RR foram obtidos durante repouso e em posição supina. Índices lineares e não lineares da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) foram registrados utilizando-se o programa Kubios HRV software. A troca gasosa pulmonar foi medida a cada inspiração, utilizando-se um sistema telemétrico portátil durante o teste incremental máximo de exercício em cicloergômetro. A análise estatística incluiu o teste Shapiro-Wilk seguido do teste t de Student, a correlação de Pearson e a regressão linear.

 Resultados:

Encontramos que pacientes do grupo DM2+HAS apresentaram valores mais baixos de intervalos RR (801,1 vs 871,5 ms), entropia de Shannon (3,0 vs 3,2) e DP1 da dimensão fractal em comparação aos pacientes do grupo DM2. Foram encontradas correlações negativas entre alguns índices não lineares da VFC e índices da capacidade do exercício.

 Conclusão:

A HAS afeta negativamente a função autonômica cardíaca em pacientes diabéticos, os quais já são propensos a desenvolverem disfunção autonômica. Estratégias são necessárias para melhorar a função autonômica cardíaca nessa população.

 Palavras-chave: Hipertensão/prevalência Diabetes Mellitus Tipo 2 Doenças Cardiovasculare Fatores de Risco Sistema Nervoso Autônomo Frequência Cardíaca Introdução

A prevalência de hipertensão em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é de até três vezes maior que em pacientes sem DM2.1 A coexistência de hipertensão em pacientes diabéticos aumenta significativamente a probabilidade do desenvolvimento de doença cardiovascular (DCV).2

A associação entre essas duas condições pode causar efeitos deletérios sobre o sistema cardiovascular, acelerando o processo de aterosclerose envolvido tanto no DM2 como na hipertensão.3 Além disso, sabe-se que a neuropatia autonômica cardíaca (NAC), que resulta de danos nas fibras autonômicas que inervam o coração e vasos sanguíneos, é uma séria complicação da DM2 e hipertensão arterial sistêmica (HAS).4,5

O sistema nervoso autonômico tem papel importante no sistema circulatório e na regulação da pressão sanguínea.6 Danos nas fibras autônomas que inervam o coração e os vasos sanguíneos levam a anormalidades no controle da frequência cardíaca (FC) e dinâmica vascular.7 Análise da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) é uma ferramenta amplamente utilizada para avaliar a regulação autonômica cardíaca.8 Essa análise é comumente realizada por modelos lineares, tais como domínio no tempo e análise espectral. No entanto, métodos não lineares foram propostos como novas ferramentas para investigar a complexidade da dinâmica da FC.9

Muitos estudos já relataram que uma VFC reduzida está associada com várias doenças, incluindo DCVs, tais como hipertensão10 e diabetes.11 Contudo, apesar da evidência de que a VFC esteja diminuída na presença de qualquer uma dessas condições, ainda não se sabe se está alterada na coexistência de DM2 e HAS.

Além disso, já está bem estabelecido que a capacidade de exercício, a qual é um forte preditor de mortalidade cardiovascular e mortalidade geral,12 está reduzida em pacientes com DM2 em comparação a indivíduos não diabéticos13 e a indivíduos hipertensos.14 Apesar de se desconhecer as causas dessa redução, uma desregulação na função autonômica cardíaca pode ter papel importante no desenvolvimento de doenças cardíacas em pacientes diabéticos, consequentemente afetando a capacidade de exercício.15

Recentemente, novas variáveis obtidas no teste de exercício cardiopulmonar (TECP), tais como potência circulatória (PC) (do inglês circulatory power) e potência ventilatória (PV) (ventilatory power) têm sido usadas na avaliação clínica de pacientes com insuficiência cardíaca como importantes marcadores de limitação no exercício.16 Esses índices poderiam forneceriam uma medida valiosa da função cardiopulmonar na coexistência de DM2 e HAS.

Considerando essa lacuna no conhecimento, o objetivo primário neste estudo foi avaliar a modulação autonômica cardíaca em pacientes com DM2 com e sem HAS. O objetivo secundário foi verificar se os índices de VFC correlacionam-se com a capacidade de exercício nesses pacientes.

Nossa hipótese é a de que pacientes com DM2 e HAS teriam controle autonômico cardíaco em comparação a pacientes diabéticos e que existiria uma correlação entre os índices de VFC e a capacidade de exercício.

 Métodos Delineamento

O presente estudo é um estudo transversal.

Participantes

Um total de 60 pacientes (média ± DP 51 ± 7 anos; 42 homens e 18 mulheres) diagnosticados com DM2, acompanhados no ambulatório cardiovascular da Universidade Federal de São Carlos (UFSCar), concordaram em participar do estudo. Os pacientes foram divididos em dois grupos de acordo com a presença de HAS: 1) DM2 (n = 32; 20 homens e 12 mulheres) e DM2 + HAS (n = 28; 20 homens e 8 mulheres). O tempo de DM2 e HAS foi registrado com base no relato dos próprios pacientes. Os experimentos foram conduzidos no Laboratório de Fisioterapia Cardiopulmonar da UFSCar.

Os critérios de inclusão para ambos os grupos consistiram em idade entre 40 e 60 anos e com diagnóstico clínico de DM2 – estabelecido com base na glicemia de jejum e na hemoglobina A1c (HbA1c), de acordo com diretrizes atuais – em uso de hipoglicemiantes e clinicamente estáveis por no mínimo 6 meses. Todos os pacientes eram sedentários (relatado pelos pacientes). No grupo DM2 + HAS, os indivíduos diabéticos apresentavam diagnóstico clínico de HAS e estavam em terapia hipoglicemiante e hipertensiva. Os critérios de exclusão foram história de doença coronariana ou outras doenças respiratórias concomitantes.

 Registro do intervalo RR

Os intervalos RR foram registrados continuamente utilizando-se um sistema de telemetria Polar S810i (Polar Electro Oy, Kempele, Finlândia), a uma taxa de 500Hz, e esses foram usados para obtenção dos índices de VFC. O sinal do intervalo RR foi registrado continuamente durante 10 minutos, com paciente em repouso, posição supina, e respiração espontânea. Os participantes foram instruídos a não conversarem desnecessariamente durante a avaliação para se evitar interferência no sinal da frequência cardíaca.

 Análise da VFC

Os sinais do intervalo RR foram transferidos para um microcomputador e revistos por um examinador independente para verificar a qualidade dos sinais e detectar qualquer anormalidade. Os segmentos que apresentaram qualquer anormalidade foram descartados. Os dados foram transferidos para o programa de análise de VFC Kubios (MATLAB, versão 2 beta, Kuopio, Finlândia) e uma série (estável e livre de artefatos) de 256 intervalos RR sequencias foram selecionados e analisados. Para avaliar os tacogramas, foi usada uma abordagem multivariada, que permite uma avaliação abrangente da função autonômica cardíaca.

As propriedades dinâmicas não lineares da VFC foram analisadas calculando-se entropia aproximada (EnAp),17 dimensão de correlação (DC)18 e gráfico de Poincaré.19 A EnAp quantifica a regularidade das séries de tempo e representa um único index da complexidade e previsibilidade do sinal. Valores elevados de EnAp indicam alta regularidade, enquanto que valores mais baixos indicam um sinal mais regular. Assim, valores mais altos de EnAp refletem melhor estado de saúde e da função cardíaca.17 A DC representa uma medida de dimensionalidade do espaço ocupado pelos vetores de estado ou o número de graus de liberdade de uma série temporal, também referido como dimensão fractal. Um DC mais alto reflete maior grau de liberdade do nódulo sinoatrial cardíaco e, portanto, uma maior gama de respostas adaptativas possíveis aos estímulos internos e externos em um meio de constantes mudanças.20

Os gráficos de Poincaré foram construídos para cada série de intervalo RR e os seguintes descritores foram computados: (i) DP1 – desvio padrão medindo a dispersão dos pontos perpendicular à linha de identidade. Esse parâmetro é geralmente interpretado como uma medida de VFC em curto prazo, influenciado principalmente por arritmia sinusal respiratória (modulação parassimpática); e (ii) DP2 – desvio padrão medindo a dispersão dos pontos ao longo da linha de identidade, interpretado como uma medida da VFC de longo e de curto prazo. A entropia de Shannon (ES) foi computada para quantificar o grau de complexidade de distribuição da distribuição das amostras dos sinais.21

Parâmetros de VFC no domínio tempo foram calculados, incluindo: (i) média e desvio padrão dos intervalos RR (RR DP), em ms; (ii) raiz quadrada das médias do quadrado das diferenças dos intervalos RR sucessivos (RMSSD), em ms; e (iii) parâmetros geométricos, incluindo a integral do histograma dos intervalos RR dividida pela altura do histograma (RR tri index), e a largura da base do histograma (TINN), em ms. Uma análise espectral foi realizada nos tacogramas, para calcular o poder espectral na banda de frequência entre 0,03 Hz e 0,14 Hz (banda de alta frequência), ambos expressos em unidades normalizadas.22 STD-RR representa o índice máximo da VFC e reflete todos os componentes cíclicos responsáveis pela variabilidade no período de registro; RMSSD reflete alterações no tônus autonômico mediado predominantemente pelo nervo vago; os índices geométricos da VFC são uma estimativa da VFC global. Contudo, os valores de referência para esses parâmetros disponíveis na literatura foram obtidos de indivíduos sadios com idade entre 40 e 60 anos - RMSSD entre 33,39 e 28,77 (ms) para homens e de 30 a 25,80 (ms) para mulheres; HFnu de 22,85 a 24,51 para homens e de 27,74 a 27,94 para mulheres; LFnu de 77,07 a 75,49 para homens e de 72,26 a 72,06 para mulheres; LF/HF de 3,36 a 3,08 para homens e de 2,60 a 2,58 para mulheres.23 Valores de referência para as variáveis não lineares também estão disponíveis apenas para a mesma idade – DP1 de 24,01 a 20,56 para homens e 21,55 a 18,44 (ms) para mulheres, e DP2 de 198,61 a 185,20 para homens e de 176,15 a 165,41 (ms) para mulheres.24

Exames laboratoriais

As amostras de sangue foram obtidas após uma noite de jejum. A HbA1c foi medida em um laboratório central por cromatografia líquida de alta performance de troca iônica (Variant II, Bio Rad, Berkeley, Califórnia), combinado a um método com detector por fluorescência certificado pelo National Glycohemoglobin Standardization Program.25

A resistência insulínica foi avaliada pelo HOMA-IR, pela fórmula [glicose plasmática (mg/dL) x insulina plasmática de jejum (µU/ml) / 22,5].25 Glicose plasmática foi medida por método enzimático utilizando o analisador automático AU 680® (Beckman Couter, Suarlée, Namur, Bélgica), e a insulina plasmática de jejum foi medida por quimioluminescência (UniCel® DxI 800, Pasadena, Califórnia, EUA). Colesterol total (C-total), colesterol relacionado à lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), colesterol relacionado à lipoproteína de alta densidade (HDL-C), e triglicerídeos foram medidos por método enzimático pelo AU 680® (Beckman Couter, Suarlée, Namur, Bélgica). Critérios da Sociedade Brasileira de Diabetes foram usados como referência para indicação de controle metabólico – HbA1c 7% ou 53 mmol/moL e glicemia de jejum < 110 mg/dL.26

Teste de exercício cardiopulmonar

Teste incremental (limitado por sintomas) foi realizado com um ergômetro (Recumbent Corival of MedGraphics - Minnesota, EUA). A troca de gases e as variáveis ventilatórias foram registradas durante o teste por um sistema computacional calibrado (Sistema Analítico Metabólico Greenhouse – módulo telemétrico para estudos de campo - Oxycon-Mobile, Jaeger, Hoechberg, Alemanha).

No dia anterior do TECP, os indivíduos foram levados para a sala de teste para familiarização dos procedimentos e equipamentos. Todos foram orientados para: (i) evitarem bebidas contendo cafeína e bebidas alcoólicas ou qualquer outro estimulante (bebidas, alimentos ou medicamentos) na noite anterior e no dia da coleta de dados; e (ii) não realizarem atividades que demandassem esforço físico moderado ou intenso no dia anterior ao da coleta de dados. Os testes foram realizados em condições de umidade relativa do ar e temperatura controladas. Antes do TECP, o protocolo de exercício foi descrito para cada participante por um membro do grupo.27

O VO2 máximo foi definido como o valor mais alto durante os últimos 15 segundos de exercício.28 Para a ventilação média foi considerada a média de períodos de 15 segundos para VE e VCO2 no inicio e pico do exercício em um editor de planilhas (Microsoft Excel, Microsoft Corp., Bellevue, WA, EUA).

 Desfechos analisados

Desfecho primário: Os desfechos primários foram os índices da VFC que refletem a função autonômica cardíaca.

Desfecho secundário: Como medida secundária, a capacidade do exercício foi avaliada por PC e PV. Ambos podem ser usados como preditores de mortalidade e prognóstico, conforme demonstrado anteriormente.16

Análise estatística

Os dados são apresentados em média ± DP. Todos foram verificados quanto à normalidade, e as comparações entre os grupos (DM2 vs DM2+HAS) foram realizadas por testes t não pareados. As variáveis categóricas foram apresentadas como porcentagem (número absoluto), e comparações dessas variáveis entre os grupos foram realizadas pelo teste do qui-quadrado. Análises estatísticas foram realizadas pelo programa Statistica 5.5 (StatSoft Inc., Tulsa, EUA).

O coeficiente de correlação de Pearson foi utilizado para avaliar a relação entre índices lineares e não lineares e variáveis cardiorrespiratórias. A magnitude das correlações foi determinada considerando-se a seguinte classificação – r ≤ 0,35 baixa ou fraca; 0,36 ≤ r ≤ 0,67 moderado; r: ≥ 0,68 forte ou alto; r: ≥ 0,9 muito alto; r = 1 e perfeito.29 A probabilidade de um erro tipo I foi estabelecida em 5% para todos os testes (a = 0,05).

 Resultados Características dos indivíduos

Um total de 60 pacientes foram avaliados em um período de 1 ano. A Tabela 1 mostra as características clínicas dos indivíduos dos dois grupos (DM2 e DM2+HAS).

Características demográficas, antropométricas e clínicas
Variáveis DM2 (n = 32) DM2+HAS (n = 28) Valor de p
Sexo (homens/mulheres) 20/12 20/8 0,464
Ano (anos) 51 ± 7,5 51 ± 6,9 0,660
Peso (kg) 79,3 ± 9,6 86,2 ± 14* 0,033
Altura (m) 1,7 ± 0,1 1,7 ± 0,1 0,450
IMC (kg/m2) 28,5 ± 4,4 31 ± 3,8* 0,031
Duração da DM2 (anos) 5,7 ± 5,3 6,6 ± 6,4 0,334
Duração da HAS (anos) - 3 ± 2,6 -
PAS (mmHg) 129 ± 16 140 ± 20 0,021
PAD (mmHg) 87 ±7 94 ± 12 0,011
Medicamentos
Antiglicêmicos % (n)
Biguanidas 87,5 (28) 75 (21) 0,312
Sulfonilureias 50 (16) 57,1 (16) 0,613
Inhibidores da DPP-4 6,2 (2) - -
Antihipertensivos % (n)
ARAII - 50 (14) -
Diuréticos - 25 (7) -
Inibidores de ECA-I - 21,4 (6) -
Inibidores de renina - 10,7 (3) -
β-bloqueador - 7,1 (2) -
Fatores de risco- % (n)
Tabagismo - - -
História familiar de DAC 21,88 (7) 25 (7) 1,000
Sedentarismo 100 (32) 100 (28) 1,000
Dislipidemia 43,75 (14) 46,43 (13) 1,000
Exames laboratoriais
HbA1c (%) 8 ± 2,14 8,7 ± 1,6 0,394
Insulina (µU/mL) 12 ± 8 19,1 ± 12,5* 0,010
GPJ (mg/dL) 160 ± 69,4 164,6 ± 50,7 0,774
QUICKI 0,34 ± 0,07 0,29 ± 0,02* 0,011
HOMA-IR 4 ± 4 8 ± 6,6* 0,020

Dados expressos em média ± desvio padrão. DM2: diabetes mellitus tipo 2; HAS: hipertensão arterial sistêmica; IMC: índice de massa corporal; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; DPP4: dipeptidil peptidase; ARAII: antagonista de receptor de angiotensina II; ECA: enzima conversora de angiotensina; DAC: doença arterial coronariana; HbA1c: hemoglobina glicada; QUICKI: índice quantitativo de avaliação da sensibilidade insulínica (quantitative insulin sensitivity check index); GPJ: glicemia plasmática de jejum; HOMA-IR: modelo homeostático de avaliação de resistência insulina (homeostatic model assessment insulin resistance).

p < 0.05, teste t de Student não pareado ou teste do qui-quadrado.

Não houve diferenças significativas de características basais entre os grupos (idade, altura, duração da DM2). No entanto, o IMC foi mais alto nos pacientes com ambas as doenças (p = 0,03), embora nenhum outro teste tenha sido realizado para melhor caracterizar a composição corporal dos participantes. Não houve diferenças significativas quanto aos outros fatores de risco para DVC e ao uso de hipoglicemiantes orais. Além disso, níveis de insulina e o HOMA-IR foram significativamente mais altos no grupo DM2+HAS que no grupo DM2, o que indica maior resistência insulínica. Não houve diferenças significativas quanto à glicemia de jejum, C-total, C-LDL, C-HDL e HbA1c. Os índices de VFC estão apresentados na Tabela 2. Os valores médios dos intervalos RR e dos índices não lineares DP1, entropia de Shannon e EnAp foram significativamente mais baixos no grupo DM2+HAS quanto comparados ao DM2.

Índices lineares e não lineares da VFC para ambos os grupos na condição de repouso
Variáveis DM2 (n = 32) DM2+HAS (n = 28) Valor de p
Linear
Intervalo RR médio (ms) 871,5 ± 105,8 801,1 ± 89,0* 0,010
RMSSD (ms) 17,9 ± 11,1 21,2 ± 15,2 0,358
DP RR 29,3 ± 21,5 31,5 ± 23,2 0,718
BF (un) 66,3 ± 19,8 59,7 ± 22,9 0,247
AF (un) 33,7 ± 19,8 40,3 ± 22,9 0,241
TINN 110,5 ± 59,8 121,3 ± 67,5 0,523
RR Tri 5,5 ± 2,6 7,1 ± 4,5 0,082
Não lineares
DP1 14,5 ± 8,2 9,5 ± 4,4* 0,021
DP2 40,4 ± 20,0 43,0 ± 23,1 0,662
ES 3,2 ± 0,3 3,0 ± 0,3* 0,012
EnAp 14,5 ± 8,2 9,5 ± 4,4* 0,021
EnAm 1,4 ± 0,3 1,5 ± 0,3 0,601
DC 1,2 ± 1,3 1,6 ± 1,6 0,271

Dados expressos em média ± DP. VFC: variabilidade da frequência cardíaca; RMSSD: raiz quadrada das médias do quadrado das diferenças dos intervalos RR sucessivos; BF un: unidade normalizada na banda de baixa frequência; AF un: unidade normalizada na banda de alta frequência; TINN: largura da base do histograma dos intervalos RR; RR tri: integral do histograma dos intervalos RR dividido pela altura do histograma; DP: desvio padrão da variabilidade instantânea do intervalo RR; ES: entropia de Shannon; EnAp: entropia aproximada; EnAm: entropia amostral; DC: dimensão da correlação;

p < 0,05, teste t de Student não pareado).

 Teste de exercício cardiopulmonar

A Tabela 3 mostra a comparação entre os grupos em relação aos picos das variáveis obtidas durante o TECP. Em comparação ao grupo DM2, o grupo DM2+HAS apresentou valores significativamente mais altos de pico da pressão arterial sistólica (PAS) (p = 0,05) e de pressão arterial diastólica (PAD) em repouso (p = 0,02).

Respostas do teste de exercício cardiopulmonar
Variáveis DM2 (n = 32) DM2+HAS (n = 28) Valor de p
VO2 (ml.Kg-1.min-1) 22,6 ± 7,5 20,4 ± 3,5 0,18
VCO2 (mL.min-1) 2126,7 ± 673,5 2186,8 ± 510,3 0,72
VE (L.min-1) 63,9 ± 19,7 69,5 ± 15,7 0,26
RER 1,2 ± 0,1 1,2 ± 0,1 0,59
Inclinação VE/VCO2 28,4 ± 4,6 29,9 ± 4,6 0,27
PC (mmHg.ml.kg-1 min-1) 4902,7 ± 2004,9 4642,3 ± 1157,1 0,58
PV (mmHg) 1,4 ± 0,5 1,5 ± 0,4 0,26
PAS repouso (mmHg) 130,03 ± 16,08 137,6 ± 17,4 0,10
PAD repouso (mmHg) 86,7 ± 7,6 92,7 ± 11,2‡ 0,02
PAS máxima (mmHg) 209 ± 32,1 225,4 ± 24,6‡ 0,04
PAD máxima (mmHg) 100,38 ± 16,35 104,1 ± 16,4 0,41
Carga de exercício (watts) 125,4 ± 37,4 126,5 ± 36,5 0,92

Dados expressos em média ± DP.

Teste t de Student não pareado. DM2: diabetes mellitus tipo 2; HAS: hipertensão arterial sistêmica; VO2: consumo de oxigênio; VCO2: produção de dióxido de carbono; RER: taxa de frequência respiratória; inclinação VE/VCO2: relação entre ventilação minuto / produção de dióxido de carbono do início do exercício ao pico de exercício; PC: potência circulatória; PV: potência ventilatória; mmHg: PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica.

Considerando somente o grupo DM2, observamos que a EnAp influenciou a inclinação (R2 = -0,40, p < 0,05) e a CV (R2 = -0,48, p < 0,02) (Figura 1). Quando os dois grupos foram considerados, observamos que os índices não lineares influenciaram a CV (R2 = -0,10, p < 0,03) e a inclinação de VE/VCO2 (R2 = -0,08, p < 0,05) (Figura 2).

A) Relação inversa significativa da entropia aproximada (EnAp) com potência ventilatória (PV). B) e com inclinação da relação entre ventilação minuto / produção de dióxido de carbono em resposta à intensidade máxima de exercício em pacientes com diabetes tipo 2.

A) Relação inversa significativa do desvio padrão medindo a dispersão dos pontos perpendicular à linha de identidade (DP1) com potência ventilatória (PV). B) e com inclinação da relação entre ventilação minuto / produção de dióxido de carbono (VE/VCO2) em resposta à intensidade máxima de exercício em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) e hipertensão arterial sistêmica (DM2+HAS) (●) e pacientes com DM2.

Não houve diferença entre os grupos quanto ao VO2, VCO2, à taxa de troca respiratória (RER), inclinação, PC e PV. A análise de regressão stepwise foi realizada para avaliar possíveis influências dos índices de VFC sobre as variáveis do TECP, o que ocorreu com três das variáveis, influenciadas pelos fatores de risco. Ainda, as seguintes influências foram determinadas – a inclinação foi influenciada pelo DP1 (efeitos de interação: R2 = -0,28, p < 0,005) e a CV (R2 = -0,32, p < 0,03), quando ambos os grupos foram considerados juntos.

Discussão Resumo dos achados

Os principais achados do presente estudo foram: (i) indivíduos com DM2 associada à HAS, mesmo controlada, mostraram maior disfunção na dinâmica linear e não linear da FC em comparação aos pacientes somente com DM2; (ii) novos parâmetros obtidos do TECP. Em nosso conhecimento, este é o primeiro estudo a enfatizar a importância clínica da avaliação precoce da função do sistema nervoso cardíaco, uma vez que a associação entre DM2 e HAS altera a modulação autonômica cardíaca.

 Relevância do presente estudo

Este é o primeiro estudo, em nosso conhecimento, a avaliar a dinâmica linear e não linear da VFC na coexistência de HAS e DM2. Estudos prévios relataram disfunção autonômica cardíaca em indivíduos diabéticos e em indivíduos hipertensos;30 o estudo é relevante ao mostrar uma influência simultânea de HAS e DM2 sobre os índices não lineares da VFC e sobre novos parâmetros obtidos no TECP. Além disso, a PV e a PC, índices que combinam parâmetros do TECP com hemodinâmica sistêmica durante o exercício representa medidas fisiológicas importantes relacionadas à capacidade de se responder, sinergicamente, à exaustão aeróbica. No presente estudo, esses índices mostraram-se como importantes marcadores de limitação cardiocirculatória ao exercício tanto no DM2 e como na HAS.

 Efeitos da coexistência de DM2 e HAS sobre a dinâmica linear e não linear da VFC

A VFC está reduzida em pacientes com DM231 e em pacientes com HAS,32 e sua redução está associada com baixo prognóstico cardiovascular.33 O desequilíbrio autonômico pode ser uma via comum final para morbidade e mortalidade aumentadas na presença de várias condições, incluindo DCV.34

Apesar de um estudo prévio35 ter mostrado maior sensibilidade dos parâmetros domínio da frequência e domínio do tempo da VFC, neste estudo, não encontramos mudanças significativas nesses parâmetros. Roy e Ghatak,36 em um estudo com pacientes com diabetes mellitus tipo 1, diagnosticados há cinco anos ou mais, mostraram que os índices espectrais da VFC foram melhores indicadores da prevalência de NAC em comparação a testes de reflexo cardiovascular. Enquanto isso, o uso da análise espectral da VFC apenas para o diagnóstico de NAC deveria ser considerado, uma vez que estudos prévios30,37 mostraram baixa reprodutibilidade da avaliação da VFC por análise espectral. A presença de NAC está intimamente associada com complicações macrovasculares, mortalidade por arritmia cardíaca fatal, hipoglicemia grave, e morte súbita.38

Contudo, índices não lineares mostraram-se melhores métodos em comparação a métodos convencionais para identificar alterações sutis na modulação autonômica em muitas condições patológicas, tal como na doença arterial cardiovascular.39 Análise não linear forneceu um novo entendimento sobre a dinâmica da VFC em muitas condições fisiológicas e patológicas, e novas informações prognósticas e analíticas a abordagens tradicionais.40 Em nosso estudo, os índices não lineares estavam reduzidos no grupo DM2 e HAS em comparação ao grupo DM2. Além disso, observamos que os índices não lineares da VFC eram mais sensíveis na detecção de diferenças na disfunção autonômica entre pacientes com diabetes e pacientes com diabetes associada à HAS. EnAp e ES indicaram mudanças que sugerem que a coexistência de ambas as doenças está associada com menor complexidade.41 Da mesma forma, Roy e Ghatak,36 mostraram que os métodos de análise não lineares foram efetivos em identificar diferenças nos padrões de VFC entre pacientes diabéticos e indivíduos sadios pareados controles. Recentemente, nosso grupo verificou que pacientes com DM2 e baixo controle glicêmico estão mais susceptíveis a um pior controle autonômico da FC, demonstrado tanto por índices lineares como não lineares.31 No entanto, este estudo é o primeiro a analisar a coexistência de HAS e DM2 por análise linear e não linear.

O estudo Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) mostrou que o controle glicêmico é capaz de reduzir a incidência de NAC.42 Estudos prévios destacaram que uma de aproximadamente 11% nos níveis de HbA1c melhoraram a VFC em pacientes com diabetes tipo 1.43

Além disso, Vinik et al.,4 mostraram que as taxas de prevalência e mortalidade da NAC podem ser maiores em indivíduos com DM2, provavelmente devido à maior duração de alterações anormais glicêmicas antes do diagnóstico. Nossos resultados mostram que, mesmo após um curto período de diagnóstico de DM2, ambos os grupos demonstram baixo controle glicêmico, o que pode afetar negativamente a VFC e, consequentemente, aumentar o risco cardiovascular dos pacientes.

 Efeitos da coexistência de HAS e DM2 sobre o TECP

O TECP representa uma maneira fácil e não invasiva de se obter informações sobre capacidade de exercício e função cardiopulmonar prejudicadas.44 Ugur-Altun et al.,45 demonstraram uma correlação negativa entre resistência insulínica e capacidade máxima de exercício em pacientes diabéticos. Um resultado interessante de nosso estudo foi o fato de não termos encontrado diferenças entre os grupos na capacidade máxima de exercício, talvez porque ambos os grupos apresentaram controle glicêmico ruim, conforme mostrado pelos níveis de HbA1c, apesar de o grupo DM2+HAS ter apresentado maior resistência insulínica que no grupo DM2.

A PC, a qual está relacionada com o débito cardíaco e a pressão arterial média no pico de exercício, é considerada um melhor preditor de mortalidade em comparação ao pico de consumo de oxigênio.46 Em nosso estudo, não encontramos diferenças na PC ou PV entre os grupos; contudo, correlações negativas foram observadas de PC e PV com índices não lineares da VFC. Castello-Simões et al.,16 estudaram pacientes com DCV (sem insuficiência cardíaca) e mostraram que tanto a PC e a PV podem ser valiosas na avaliação não somente da importância funcional da doença como também da tolerância ao exercício, uma vez que uma modulação deficiente do sistema nervoso autônomo está relacionada com PC e PV reduzidas.

Este estudo apresenta algumas limitações que devem ser citadas. Primeiramente, informações relevantes como a data de diagnóstico de DM2 e HAS e o status de atividade física foram relatados pelo próprio paciente, o que pode introduzir um viés de memória. Além disso, somente o IMC foi utilizado para caracterizar fisicamente os pacientes. No entanto, para fornecer uma descrição completa, outras medidas de composição corporal devem ser consideradas. Segundo, neste estudo, um grupo controle composto por indivíduos sem diabetes mellitus ou HAS poderia esclarecer melhor a influência potencial desses fatores de risco sobre os índices de VFC.

 Conclusão

Em resumo, foram observadas alterações autonômicas cardíacas na coexistência de DM2 e HAS em comparação a pacientes com DM2 somente. Além disso, a alteração na dinâmica da VFC observada em condições de repouso pode ter consequências negativas nas respostas cardiopulmonar e cardiorrespiratória dos pacientes.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pelo CNPq e parcialmente pela FAPESP.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Daniela Bassi pela Universidade Federal de São Carlos.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Centro Universitário de Araraquara sob o número de protocolo 1318/1. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.