Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC NRhV7VRN94Qx4FRJtGd7Q6r S0066-782X2018001300013 S0066-782X2018005007102 10.5935/abc.20180094 Original Article Cohort of Patients Referred for Brugada Syndrome Investigation in an Electrophysiology Service - 19-Year Registry Warpechowski Stefan Neto Leiria Tiago Luiz Luz Ley Laura Lessa Gaudie Ley Antonio Lessa Gaudie Dutra Luiza Zwan Pires Leonardo Martins Kruse Marcelo Lapa Lima Gustavo Glotz de Fundação Universitária de Cardiologia Instituto de Cardiologia Porto Alegre RS Brazil Instituto de Cardiologia - Fundação Universitária de Cardiologia (IC/FUC), Porto Alegre, RS - Brazil Mailing Address: Tiago Luiz Luz Leiria • Av. Princesa Isabel, 370. Postal Code 90620-000, Santana, Porto Alegre, RS - Brazil E-mail: pesquisa.leiria@gmail.com, editoracao-pc@cardiologia.org.br

Author contributions

Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data, Statistical analysis, Obtaining financing, Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Warpechowski Neto S, Lima GG, Ley LLG, Ley ALG, Dutra LZ, Pires LM, Kruse ML, Leiria TLL.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 11 06 2018 07 2018 111 1 13 18 10 10 2017 22 02 2018 22 02 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Abstract Background:

Brugada syndrome (SBr) is an arrhythmic condition characterized by ST-T segment abnormalities in the right precordial leads associated with a high risk of ventricular arrhythmias and sudden death. Local data regarding the clinical characteristics of patients with a typical electrocardiographic (ECG) pattern undergoing electrophysiological study are scarce.

 Objective:

To evaluate patients with an ECG pattern suggestive of SBr referred for electrophysiological evaluation in a specialized center.

 Methods:

Cohort study of patients referred for electrophysiological study because of an ECG pattern compatible with SBr between January 1998 and March 2017.

 Results:

Of the 5506 procedures, 35 (0.64%) were for SBr investigation, 25 of which (71.42%) were performed in men. The mean age was 43.89 ± 13.1 years. The ECG patterns were as follows: type I, 22 (62.85%); type II, 12 (34.30%); and type III, 1 (2.85%). Twenty-three patients (65.7%) were asymptomatic, 6 (17.14%) had palpitations, 5 (14.3%) had syncope, and 3 (8.6%) had a family history of sudden death. Electrophysiological study induced ventricular tachyarrhythmias in 16 cases (45.7%), the mean ventricular refractory period being 228 ± 36 ms. Ajmaline / procainamide was used in 11 cases (31.4%), changing the ECG pattern to type I in 7 (63.6%). Sixteen cases (45.7%) received an implantable cardioverter defibrillator (ICD). In a mean 5-year follow-up, 1 of the 16 patients (6.25%) with ICD had appropriate therapy for ventricular fibrillation. There was no death. Other arrhythmias occurred in 4 (11.4%) cases.

 Conclusions:

Most patients are men, and a type I ECG pattern is the main indication for electrophysiological study. Class IA drugs have a high ECG conversion rate. The ICD event rate was 6%. (Arq Bras Cardiol. 2018; [online].ahead print, PP.0-0)

 Keywords: Brugada Syndrome Ventricular Tachycardia Sudden Death Introduction

Brugada syndrome (BrS) is a genetic arrhythmogenic disorder characterized by typical electrocardiographic changes of the ST-T segment in the right precordial leads (V1-V3), associated with an increased risk for sudden death due to ventricular arrhythmias, mainly polymorphic ventricular tachycardia, in the absence of structural heart disease.1

The BrS was first described in 1992, relates to the loss of function in the sodium ion channels of ventricular cardiomyocytes and results from the decrease in that channel amount and failure of expression, its voltage change, time-dependent action and accelerated or prolonged inactivation recovery,2 leading to a reduction in the sodium ion inflow and in the physiological duration of the action potential. Despite its autosomal dominant inheritance, BrS is currently known to be sporadic in two-thirds of its cases (65%),3 due to mutations leading to the failure of the SCN5A gene function that encodes sodium channels - initially re-written in 19984 - or to other 350 pathogenic mutations in several sodium, potassium or calcium channel genes, currently representing percentages of genetic changes lower than 35%.

Because of its multifactorial etiology that involves the contribution of genetic, environmental and hormonal factors, the clinical manifestation varies, affecting mainly men (proportion of 8-9:1),5 with clinical onset, on average, at the age of 40 years, and major outcome of sudden death triggered by sleep, vagotonia or fever. Brugada syndrome accounts for 20% of the sudden cardiac deaths with structurally normal hearts6 and 4-12% of all sudden cardiac deaths.7

This study describes a cohort of patients referred for electrophysiological study at the Instituto de Cardiologia/Fundação Universitária de Cardiologia do Rio Grande do Sul (ICFUC), over the past 19 years (1998-2017), after finding an electrocardiographic pattern suggestive of BrS in different situations of medical care.

 Methods

This is a cohort study of patients referred for electrophysiological study at the ICFUC electrophysiology laboratory between January 1998 and March 2017. Of the 5506 studies performed in that period, 35 (0.67%) corresponded to assessment of patients with electrocardiographic pattern compatible with BrS (Brugada pattern), who were followed up from that study on.

The inclusion criteria were: absence of structural heart disease, absence of personal history of aborted sudden death, electrocardiogram (ECG) compatible with type I, II or III Brugada pattern, and electrophysiological study under a preestablished protocol of ventricular stimulation with three baseline cycles (600, 500 and 400 ms) and introduction of up to three extra stimuli. Diagnostic challenge with infusion of class IA antiarrhythmic drugs according to the Vaughan Williams classification (ajmaline at the dose of 1 mg/kg for 10 minutes or procainamide 10 mg/kg for 10 minutes) was performed in type II electrocardiographic presentations, in accordance with the most used drugs in European and American studies.8

From the electrophysiological study on, the patients were followed up through medical appointments at regular six-month intervals, medical record review and/or telephone contact.

Statistical analysis

Our data bank was stored in Microsoft Excel sheets and analyzed by use of the Statistical Package for Social Sciences (SPSS) software, version 20.0 (Armonk, NY, USA: IBM Corp). The continuous variables were expressed as mean (± standard deviation) and compared by use of independent samples t test. The continuous variables of non-gaussian distribution were expressed as median [interquartile range (IQR)] and compared by using Mann-Whitney U test. The categorical variables were expressed as percentages and compared by use of chi-square test. The comparisons between groups were performed by using z test, with post-hoc Bonferroni analysis to identify the statistical difference. Kaplan-Meyer event-free survival analysis was performed, with percentage survival and standard error. Differences between the frequency of events over time according to the variables identified were compared by use of log-rank test. A p value < 0.05 was considered statistically significant.

 Follow-up outcomes

By use of electronic medical record review or telephone call, the occurrence of the following events was investigated: death, syncope, hospitalization due to arrhythmia, and recurrent palpitations requiring medical care. In patients receiving an implantable cardioverter defibrillator (ICD), the occurrence of shock was investigated, and, when present, the appropriateness (shock due to ventricular arrhythmia) or inappropriateness (shock due to supraventricular tachycardia, increased T-wave sensitivity or electromagnetic interference) of the event was assessed.

 Results

Of the 35 patients included in the cohort, 22 (62.85%) showed a type I electrocardiographic pattern, 12 (34.30%) showed a type II, and 1 patient (2.85%), a type III pattern. Regarding sex, 25 patients (71.42%) were of the male sex. The mean age was 43.89 ± 13.1 years, and most patients (65.71%) were asymptomatic at the time of inclusion. Regarding the symptoms, 6 patients (17.14%) had palpitations, 5 (14.28%) reported syncope, and 3 (8.57%) reported sudden death of a first-degree relative. Sixteen patients (45.7%) had induced ventricular tachyarrhythmias on stimulation - mean refractory ventricular period of 228 ± 36 ms. Eleven patients (31.4%) with type II ECG pattern received ajmaline or procainamide, and 7 of them (63.6%) changed to type I ECG pattern. Table 1 summarizes the clinical, electrocardiographic and electrophysiologic characteristics of the patients included in this study. No difference was observed between the groups with and without induced arrhythmia (Table 2).

Clinical, electrocardiographic and electrophysiological study characteristics
Clinical presentations N = 35
Men 25 (71.42%)
Age 43.89 ± 13.1 years
Asymptomatic 23 (65.7%)
Syncope 5 (14.3%)
Palpitation 6 (17.14%)
Electrocardiographic presentations
Type I 22 (62.85%)
Type II 12 (34.30%)
Type III 1 (2.85%)
Electrophysiological study
Ventricular tachyarrhythmia 16 (45.7%)
Refractory period 228 ± 36 ms
HV interval 49 ± 8.6 ms
Ajmaline / Procainamide 11 (31.4%)
Characteristics regarding arrhythmia induction during the electrophysiological study
With induced arrhythmia Without induced arrhythmia p
Number (%) 16 (45.7) 19 (54,3)
Age 44.625 (±13.69) 43,26 (± 13,30) 0.768
Male sex 12 (75) 13 (68,42) 0.7304
Electrocardiographic pattern
Type I 10 11 0.8034†
Type II 6 7
Type III - 1
Clinical manifestation
Asymptomatic 10 13 0.99†
Palpitations 2* 4** 0.82†
Syncope 3 2** 0.83†
FH of sudden death 2* 1 0.87†

In the group of patients with induced arrhythmia, one had palpitations and sudden death in the family.

In the group of patients without induced arrhythmia, one had palpitations and syncope. FH: family history.

Student t test;

Chi-square / Fisher exact test.

Sixteen patients (45.7%) received an ICD. Of those patients, only 2 had no arrhythmia triggered (reason for implantation: history of sudden death and syncope). Two patients with ventricular arrhythmia (1 with nonsustained ventricular tachycardia and another with ventricular fibrillation) refused to receive the ICD despite the clinical indication. In a mean follow-up of 5 years, 1 of the 16 patients (6.25%) who received the ICD had appropriate therapy for ventricular fibrillation, and 1 (6.25%) attended no consultation after implantation (Figure 1). No death was reported during follow-up. Four patients (11.4%) had other arrhythmic events, such as episodes of nonsustained supraventricular tachyarrhythmias and frequent premature ventricular complexes. Figure 2 shows the discrimination of events in patients with ICD.

Event-free survival curve of the patients with implantable cardioverter defibrillator (ICD).

Discrimination of events in patients with implantable cardioverter defibrillator (ICD).

Discussion

The long-term event rate of patients diagnosed with BrS or electrocardiographic pattern of BrS is little known, because of the relative short time since that syndrome initial description in 1992,1 in addition to the limited follow-up duration of current studies, most of which no longer than 3 years.

The worldwide prevalence of BrS is heterogeneous, because of its nonpermanent electrocardiographic tracings, disparate genetic changes or undiagnosed patients. In addition, potential arrhythmic events and sudden death can occur, making long-term follow-up important to understand the disease and elaborate tools for risk stratification and therapy, mainly because of the involvement of young individuals and the long exposure to possible outcomes.

The male predominance found in this study, already reported in the initial description of the disorder as 75%,1 is in accordance with data from the global literature, whose percentages range according to the geographic location: 84.3% in a large Japanese cohort,5 70% in a Spanish cohort,9and 57.9% in a Belgian study.10 The proportion is maintained in geographically close populations, such as an Argentinian cohort of similar size to ours (43 patients), whose male percentage reached 85%.11 Likewise, the mean age of 43.89 years coincides with the findings of several populations studied, even those with larger samples,12-14 clearly and repeatedly showing the impairment of young individuals with high productive capacity, emphasizing the importance of the correct identification of those at higher risk based on a common epidemiological profile.

Although the history of ventricular arrhythmias of the fibrillation or tachycardia type is a predictor of mortality in patients with BrS, and the arrhythmia recurrence rates are around 7.7% per year,14 most of our patients were asymptomatic at the time of the electrophysiological study. If, on the one hand, asymptomatic patients without additional risk factors are currently classified as of low risk,14,15 on the other it is difficult to predict the potential risk based solely upon the ECG assessment, requiring a multifactorial approach in the search for other complications, such as family history of sudden death, personal history of syncope or induced arrhythmia, because the electrocardiographic pattern in isolation seems insufficient to define high risk for events.16

The incorporation of the advances in cardiology in the search for risk predictors has diverging results in a scenario where the identification of susceptibility is the key point, and, because therapy showed no significant changes in past years, it remains without any effective pharmacological alternative, being limited to implantable antiarrhythmic devices. Such devices are known to have a significant, although indirect, contribution to the patients’ quality of life because of their daily social or professional repercussions,17 adding arguments to the already challenging process of identifying its real beneficiaries.

In 2003, the assessment of 547 patients with the BrS pattern and no previous history of sudden death, with a mean 24-month follow-up, a positive electrophysiological study was associated with arrhythmic outcomes on a multivariate analysis, with a 6-fold higher risk in 2 years versus a 2.5-fold for the second better predictor, the previous history of syncope.13 In a cohort14 of 1029 patients (72% of men, mean age of 45 years, and 64% asymptomatic - a population profile similar to ours), the electrophysiological study was performed in 638 individuals and had a 41% positivity, but was not a risk predictor on multivariate analysis, leaving only personal history and electrocardiographic pattern correlated with events.

Two years later, a prospective multicenter study,15 assessing specifically the accuracy of arrhythmia induced by stimulation and the identification of new risk predictors, evidenced that induced arrhythmia was not an event predictor in a 36-month follow-up (and only 34% of the patients with induced arrhythmia experienced a new induction when repeating the protocol), in addition to the same findings regarding type I ECG and personal history of syncope, and the additional positive finding for ventricular refractory period shorter than 200 ms and QRS fragmentation. Of the 14 events, only 1 showed no spontaneous type I pattern, with a number needed to treat (NNT) of 25.2.

In 2016, however, a systematic review of eight prospective observational studies involving 1312 patients (n ranging from 575 to 23) with BrS, no previous history of sudden death, undergoing ventricular stimulation, showed that induced arrhythmia correlated with events in a mean 38.3-month follow-up, with higher risks for patients induced with one or two extra stimuli.18 The overall analysis of data indicates that the electrophysiological study is useful, mainly in patients at intermediate risk, to whom the clinical characteristics cannot provide a dichotomous classification of high or low risk.

In 2017, Sieira et al.19 proposed a model of risk classification based on a cohort of 400 patients from a single Belgian center, with mean age and percentage of asymptomatic individuals similar to those of our cohort, in which the clinical factors associated with outcomes were categorized into a score model including the following variables: type I electrocardiographic pattern, history of sudden death of a first-degree relative younger than 35 years, arrhythmia induced on electrophysiological study, syncope, sinus node disease and history of sudden death. In the model proposed, a score equal to or greater than 2 represents high risk for outcome, with positive predictive value of 90%, maintained at 81% when having external validity.

In the present study, the rate of the implantable device events was lower than that reported in the literature, including national studies with patients with BrS,20 and the one patient with appropriate therapy received it in the first year of follow-up. Nevertheless, the mean 5-year follow-up showed a temporal gain as compared to many similar studies, allowing for the analysis of events in a larger time window - knowing that the risks are continuous throughout life - with the potential advantage of overcoming occasional inaccurate clinical data, manly family history, because the information is patient-dependent and previous data might not be well characterized in the generation immediately before the proband.

Although controversial, the use of electrophysiological study for stratification has shown to be a useful tool to identify high-risk patients, representing a clear signal that the ventricle is more excitable, and, thus, prone to arrhythmic events.21

Limitations

This study has limitations such as the fact that the cohort is not constituted by patients identified by ECG, but by those, who, according to their attending doctors would benefit from an electrophysiological study for risk stratification, a fact that limited the sample size and can be a bias by selecting patients that raise more concern about future events. Another fact is that, of the 35 patients, 5 did not undergo follow-up at the same institution where the electrophysiological study was performed. In such cases, data were limited to information collected via telephone, with checking up on neither the electronic medical records nor the devices. Moreover, we performed no genetic study of the population assessed, because it is not routinely available in the healthcare system in addition to its costs.

 Conclusion

Brugada syndrome is a potentially fatal arrhythmic condition, and reports on it increased substantially in past years. In this cohort, similarly to the world literature, most patients are of the male sex and had spontaneous type I electrocardiographic pattern. Class IA antiarrhythmic drugs of the Vaughan Williams classification have high rates of electrocardiographic conversion when used for diagnostic challenge. The rate of arrhythmic event was 6.25%, and mortality was lower than that in the literature. The electrophysiological study for risk assessment, although controversial, is currently a useful tool for patient’s stratification, mainly when the clinical characteristics are poor and do not allow for estimating accurately the risks of future events.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul under the protocol number UP 5374/17. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

 References 1 Brugada P, Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome: a multicenter report. J Am Coll Cardiol. 1992;20(6):1391-6. Brugada P Brugada J Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome: a multicenter report J Am Coll Cardiol 1992 20 6 1391 1396 2 Tse G, Liu T, Li KH, Laxton V, Chan YW, Keung W, et al. Electrophysiological mechanisms of Brugada syndrome: insights from pre-clinical and clinical studies. Front Physiol. 2016 Oct 18;7:467. Tse G Liu T Li KH Laxton V Chan YW Keung W Electrophysiological mechanisms of Brugada syndrome: insights from pre-clinical and clinical studies Front Physiol 18 10 2016 7 467 467 3 Campuzano O, Brugada R, Iglesias A. Genetics of Brugada syndrome. Curr Opin Cardiol. 2010;25(3):210-5. Campuzano O Brugada R Iglesias A Genetics of Brugada syndrome Curr Opin Cardiol 2010 25 3 210 215 4 Chen Q, Kirsch GE, Zhang D, Brugada R, Brugada J, Brugada P, et al. Genetic basis and molecular mechanism for idiopathic ventricular fibrillation. Nature. 1998;392(6673):293-6. Chen Q Kirsch GE Zhang D Brugada R Brugada J Brugada P Genetic basis and molecular mechanism for idiopathic ventricular fibrillation Nature 1998 392 6673 293 296 5 Matsuo K, Akahoshi M, Nakashima E, Suyama A, Seto S, Hayano M, et al. The prevalence, incidence and prognostic value of the Brugada-type electrocardiogram: a population-based study of four decades. J Am Coll Cardiol. 2001;38(3):765-70. Matsuo K Akahoshi M Nakashima E Suyama A Seto S Hayano M The prevalence, incidence and prognostic value of the Brugada-type electrocardiogram: a population-based study of four decades J Am Coll Cardiol 2001 38 3 765 770 6 Juang JM, Huang SK. Brugada syndrome-an underrecognized electrical disease in patients with sudden cardiac death. Cardiology. 2004;101(4):157-69. Juang JM Huang SK Brugada syndrome-an underrecognized electrical disease in patients with sudden cardiac death Cardiology 2004 101 4 157 169 7 Vohra J, Rajagopalan S; CSANZ Genetics Council Writing Group. Update on the diagnosis and management of Brugada Syndrome. Heart Lung Circ. 2015;24(12):1141-8. Vohra J Rajagopalan S CSANZ Genetics Council Writing Group Update on the diagnosis and management of Brugada Syndrome Heart Lung Circ 2015 24 12 1141 1148 8 Polovina MM, Vukicevic M, Banko B, Lip GH, Potpara TS. Brugada syndrome: a general cardiologist's perspective. Eur J Intern Med. 2017 Oct;44:19-27. Polovina MM Vukicevic M Banko B Lip GH Potpara TS Brugada syndrome: a general cardiologist's perspective Eur J Intern Med 10 2017 44 19 27 9 Benito B, Sarkozy A, Mont L, Henkens S, Berruezo A, Tamborero D, et al. Gender diferences in clinical manifestations of Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008;52(19):1567-73. Benito B Sarkozy A Mont L Henkens S Berruezo A Tamborero D Gender diferences in clinical manifestations of Brugada syndrome J Am Coll Cardiol 2008 52 19 1567 1573 10 Sieira J, Conte G, Ciconte G, de Asmundis C, Chierchia GB, Baltogiannis G, et al. Clinical characterisation and long-term prognosis of women with Brugada syndrome. Heart. 2016;102(6):452-8. Sieira J Conte G Ciconte G Asmundis C de Chierchia GB Baltogiannis G Clinical characterisation and long-term prognosis of women with Brugada syndrome Heart 2016 102 6 452 458 11 Abud AM, Carlessi A, Goyeneche R, Strada B, Arceluz M, Fernández A, et al. Retrospective analysis of patients with Brugada syndrome and implantable cardioverter defibrillator. Rev Argent Cardiol. 2014;82(1):21-5. Abud AM Carlessi A Goyeneche R Strada B Arceluz M Fernández A Retrospective analysis of patients with Brugada syndrome and implantable cardioverter defibrillator Rev Argent Cardiol 2014 82 1 21 25 12 Priori SG, Napolitano C, Gasparini M, Pappone C, Della Bella P, Giordano U, et al. Natural history of Brugada syndrome: insights for risk stratification and management. Circulation. 2002;105(11):1342-7. Priori SG Napolitano C Gasparini M Pappone C Bella P Della Giordano U Natural history of Brugada syndrome: insights for risk stratification and management Circulation 2002 105 11 1342 1347 13 Brugada J, Brugada R, Brugada P. Determinants of sudden cardiac death in individuals with the electrocardiographic pattern of Brugada syndrome and no previous cardiac arrest. Circulation. 2003;108(25):3092-6. Brugada J Brugada R Brugada P Determinants of sudden cardiac death in individuals with the electrocardiographic pattern of Brugada syndrome and no previous cardiac arrest Circulation 2003 108 25 3092 3096 14 Probst V, Veltmann C, Eckardt L, Meregalli PG, Gaita F, Tan HL, et al. Long-term prognosis of patients diagnosed with Brugada syndrome: results from the FINGER Brugada Syndrome Registry. Circulation. 2010;121(5):635-43. Probst V Veltmann C Eckardt L Meregalli PG Gaita F Tan HL Long-term prognosis of patients diagnosed with Brugada syndrome: results from the FINGER Brugada Syndrome Registry Circulation 2010 121 5 635 643 15 Priori SG, Gasparini M, Napolitano C, Della Bela P, Ottonelli AG, Sassone B, et al. Risk Stratification in Brugada Syndrome: Results of the PRELUDE (Programmed ELectrical stimUlation preDictive valuE) Registry. J Am Coll Cardiol. 2012;59(1):37-45. Priori SG Gasparini M Napolitano C Bela P Della Ottonelli AG Sassone B Risk Stratification in Brugada Syndrome: Results of the PRELUDE (Programmed ELectrical stimUlation preDictive valuE) Registry J Am Coll Cardiol 2012 59 1 37 45 16 Delise P, Allocca G, Marras E, Giustetto C, Gaita F, Sciarra L, et al. Risk stratification in individuals with the Brugada type 1 ECG pattern without previous cardiac arrest: usefulness of a combined clinical and electrophysiologic approach. Eur Heart J. 2011;32(2):169-76. Delise P Allocca G Marras E Giustetto C Gaita F Sciarra L Risk stratification in individuals with the Brugada type 1 ECG pattern without previous cardiac arrest: usefulness of a combined clinical and electrophysiologic approach Eur Heart J 2011 32 2 169 176 17 Probst V, Plassard-Kerdoncuf D, Mansourati J, Mabo P, Sache F, Fruchet C, et al. The psychological impact of implantable cardioverter defibrillator implantation on Brugada syndrome patients. Europace. 2011;13(7):1034-9. Probst V Plassard-Kerdoncuf D Mansourati J Mabo P Sache F Fruchet C The psychological impact of implantable cardioverter defibrillator implantation on Brugada syndrome patients Europace 2011 13 7 1034 1039 18 Sroubek J, Probst V, Mazzanti A, Delise P, Hevia JC, Ohkubo K, et al. Programmed ventricular stimulation for risk stratification in the Brugada Syndrome: a pooled analysis. Circulation. 2016; 133(7):622-30. Sroubek J Probst V Mazzanti A Delise P Hevia JC Ohkubo K Programmed ventricular stimulation for risk stratification in the Brugada Syndrome: a pooled analysis Circulation 2016 133 7 622 630 19 Sieira J, Conte G, Ciconte G, Chierchia GB, Casado-Arroyo R, Baltogiannis G, et al. A score model to predict risk of events in patients with Brugada Syndrome. Eur Heart J. 2017;38(22):1756-1763. Sieira J Conte G Ciconte G Chierchia GB Casado-Arroyo R Baltogiannis G A score model to predict risk of events in patients with Brugada Syndrome Eur Heart J 2017 38 22 1756 1763 20 da Fonseca SM, Belo LG, Carvalho H, Araújo N, Munhoz C, Siqueira L, et al. Clinical follow-up of patients with implantable cardioverter-defibrillator. Arq Bras Cardiol. 2007;88(1):8-16. Fonseca SM da Belo LG Carvalho H Araújo N Munhoz C Siqueira L Clinical follow-up of patients with implantable cardioverter-defibrillator Arq Bras Cardiol 2007 88 1 8 16 21 Brugada R, Campuzano O, Sarquella-Brugada G, Brugada J, Brugada P. Brugada syndrome. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2014;10(1):25-8. Brugada R Campuzano O Sarquella-Brugada G Brugada J Brugada P Brugada syndrome Methodist Debakey Cardiovasc J 2014 10 1 25 28 Artigo Original Coorte de Pacientes Encaminhados para Investigação de Síndrome de Brugada em um Serviço Terciário de Eletrofisiologia - Registro de 19 Anos Warpechowski Stefan Neto Leiria Tiago Luiz Luz Ley Laura Lessa Gaudie Ley Antonio Lessa Gaudie Dutra Luiza Zwan Pires Leonardo Martins Kruse Marcelo Lapa Lima Gustavo Glotz de Instituto de Cardiologia - Fundação Universitária de Cardiologia (IC/FUC), Porto Alegre, RS - Brasil Correspondência: Tiago Luiz Luz Leiria • Av. Princesa Isabel, 370. CEP 90620-000, Santana, Porto Alegre, RS - Brasil E-mail: pesquisa.leiria@gmail.com, editoracao-pc@cardiologia.org.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados, Análise estatística, Obtenção de financiamento, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Warpechowski Neto S, Lima GG, Ley LLG, Ley ALG, Dutra LZ, Pires LM, Kruse ML, Leiria TLL

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

Síndrome de Brugada (SBr) é uma condição arrítmica definida por anormalidades do segmento ST-T em derivações V1-V3 associada a risco elevado de arritmias ventriculares e morte súbita. Dados locais quanto às características clínicas dos pacientes com padrão eletrocardiográfico (ECG) típico avaliados por estudo eletrofisiológico (EEF) são escassos.

 Objetivo:

Avaliar pacientes com padrão ECG sugestivo de SBr encaminhados para EEF em um centro especializado.

 Métodos:

Estudo de coorte de casos encaminhados para EEF por padrão ECG compatível com SBr, entre janeiro de 1998 e março de 2017.

 Resultados:

Dos 5506 procedimentos, 35 (0,64%) foram para investigação de SBr. Vinte e cinco (71,42%) eram homens. Idade média 43,89 ± 13,1 anos. Apresentação ECG foi tipo I em 22 casos (62,85%), tipo II em 12 (34,30%) e tipo III em 1 (2,85%). Vinte e três (65,7%) eram assintomáticos, 6 (17,14%) apresentavam palpitações, 5 (14,3%) síncope, 3 (8,6%) história familiar de morte súbita. Estudo eletrofisiológico induziu taquiarritmias ventriculares em 16 casos (45,7%), sendo o período refratário ventricular médio de 228 ± 36 ms. Utilizou-se ajmalina/procainamida em 11 casos (31,4%), sendo o padrão ECG transformado em tipo I em 7 (63,6%). Dezesseis casos (45,7%) receberam cardiodes fibrilador (CDI). Em seguimento médio de 5 anos, 1 dos 16 pacientes (6,25%) com CDI teve terapia apropriada para fibrilação ventricular. Nenhuma morte foi registrada. Outras arritmias ocorreram em 4 (11,4%) casos.

 Conclusões:

Homens são maioria, sendo o padrão ECG tipo I a principal indicação de EEF. Droga classe IA possui alta taxa de conversão do padrão ECG. A taxa de eventos no CDI foi de 6%. (Arq Bras Cardiol. 2018; [online].ahead print, PP.0-0)

 Palavras-chave: Síndrome de Brugada Taquicardia Ventricular Morte Súbita Introdução

A síndrome de Brugada (SBr) é uma condição arrítmica de base genética caracterizada por alterações eletrocardiográficas típicas do segmento ST-T nas derivações precordiais direitas (V1-V3), associada a risco aumentado de morte súbita decorrente de arritmias ventriculares, sobretudo taquicardia ventricular polimórfica, na ausência de cardiopatia estrutural.1

Descrita em 1992, a SBr está relacionada com a perda de função dos canais de sódio situados nas células ventriculares miocárdicas e resulta da diminuição da quantidade e expressão do canal, alteração na voltagem, atuação dependente do tempo e recuperação acelerada ou prolongada da inativação,2 acarretando diminuição do influxo do cátion sódio e redução da duração fisiológica do potencial de ação. Embora de herança genética autossômica dominante, o conhecimento atual da doença reconhece cerca de dois terços dos casos como esporádicos (65%),3 por mutações acarretando perda de função SCN5A codificadora dos canais de sódio - inicialmente rescrita em 19984 - ou por outras 350 mutações patogênicas em diversos outros genes codificadores de canais de sódio, potássio ou cálcio, em percentuais de alterações genéticas que respondem hoje por não mais do que 35%.

Por etiologia multifatorial que envolve a contribuição tanto de fatores genéticos como ambientais e hormonais, a expressividade clínica é muito variável com acometimento preferencial de homens (em proporções de 8-9:1),5 manifestação clínica, em média, aos 40 anos e predomínio de desfechos de morte súbita durante o sono, induzida por vagotonia ou precipitada por eventos febris. A SBr responde hoje por cerca de 20% das mortes cardíacas súbitas em corações normais6 e entre 4-12% de todas as mortes súbitas.7

O presente trabalho descreve a coorte de pacientes do Instituto de Cardiologia/Fundação Universitária de Cardiologia do Rio Grande do Sul (ICFUC), ao longo dos últimos 19 anos (1998-2017), submetidos a estudo eletrofisiológico após achado de padrão eletrocardiográfico típico de SBr em diferentes situações de atendimento médico e referenciados para avaliação a critério do médico assistente.

 Métodos

Estudo de coorte de pacientes encaminhados para estudo eletrofisiológico no laboratório de eletrofisiologia do ICFUC entre janeiro de 1998 e março de 2017. Dentre os 5506 exames realizados no período, 35 (0,67%) corresponderam à avaliação de pacientes com padrão eletrocardiográfico compatível (padrão de Brugada), incluídos no seguimento a partir da data do exame.

Critérios de inclusão foram: ausência de cardiopatia estrutural, ausência de história pessoal de morte súbita abortada, eletrocardiograma (ECG) compatível com padrão de Brugada tipo I, II ou III e realização de estudo eletrofisiológico sob protocolo preestabelecido de estimulação ventricular com três ciclos basais (600, 500 e 400 ms) com introdução de até três extra estímulos. Desafio diagnóstico com a infusão de antiarrítmicos de classe IA da classificação Vaughan Williams (ajmalina em dose de 1mg/kg ao longo de 10 minutos ou procainamida 10mg/kg em 10 minutos) foi realizado nas apresentações eletrocardiográficas do tipo II, em concordância com os fármacos mais utilizados tanto nos trabalhos europeus quanto americanos.8

A partir da data do exame, seguimento temporal foi realizado através de consultas médicas, em intervalos regulares de seis meses, revisão de prontuário médico e/ou contato telefônico.

Análise estatística

Nosso banco de dados foi armazenado em planilhas do Microsoft Excel e analisado usando o software Statistical Package for Social Sciences (SPSS), versão 20.0 (Armonk, NY, EUA: IBM Corp). As variáveis contínuas que foram descritas como média (± desvio padrão) foram comparadas utilizando-se o teste t para amostras independentes. As variáveis contínuas de distribuição não gaussiana foram descritas como mediana (intervalo interquartil [IQR]), sendo comparadas utilizando-se o teste U de Mann-Whitney. As variáveis categóricas foram descritas como porcentagens e comparadas com o teste qui-quadrado; as comparações entre grupos foram feitas usando o teste z, com uma análise post-hoc de Bonferroni para identificar a diferença estatística. Foi realizada a análise da sobrevida livre de eventos utilizando o método de Kaplan-Meyer, sendo referidos a perspectiva da sobrevida percentual e o erro-padrão. As diferenças entre a frequência de eventos no tempo de acordo com as variáveis identificadas foram comparadas pelo teste de Log-rank. Consideramos p < 0,05 como estatisticamente significativo.

 Desfechos no acompanhamento

Foram pesquisados por meio de revisão do prontuário eletrônico ou ligação telefônica a ocorrência dos seguintes eventos: morte, síncope, internação hospitalar por arritmia, presença de palpitações recorrentes com necessidade de atendimento médico. Naqueles pacientes que receberam um cardiodesfibrilador implantável (CDI), foi pesquisada a ocorrência de choque e, se disponível, se o evento foi considerado apropriado (choque por arritmia ventricular) ou inapropriado (choque por taquicardia supraventricular, sensibilidade aumentada para onda T ou interferência eletromagnética).

 Resultados

De um total de 35 pacientes incluídos na coorte, 22 (62,85%) apresentavam padrão eletrocardiográfico tipo I, 12 (34,30%) tipo II e 1 paciente (2,85%) com padrão tipo III. Quanto ao sexo, 25 (71,42%) eram do sexo masculino. A idade média foi de 43,89±13,1 anos e a grande maioria dos casos (65,71%) apresentava-se assintomática no momento da inclusão. Quanto aos sintomas, seis pacientes (17,14%) apresentavam palpitações, cinco (14,28%) relatavam síncope, e três (8,57%) informaram história familiar de morte súbita em familiar de primeiro grau. Dezesseis pacientes (45,7%) apresentaram taquiarritmias ventriculares induzidas à estimulação - período refratário ventricular médio de 228 ± 36 ms. Onze pacientes (31,4%) com padrão tipo II receberam ajmalina ou procainamida e, em sete deles (63,6%), houve transformação do ECG em tipo I. A tabela 1 sumariza os achados clínicos, eletrocardiográficos e eletrofisiológicos dos pacientes incluídos no estudo. Não houve diferença entre os grupos com e sem indução de arritmia (Tabela 2).

Características clínicas, eletrocardiográficas e do estudo eletrofisiológico
Apresentações Clínicas N = 35
Homens 25 (71,42%)
Idade 43,89 ± 13,1 anos
Assintomáticos 23 (65,7%)
Síncope 5 (14,3%)
Palpitação 6 (17,14%)
Apresentações Eletrocardiográficas
Tipo I 22 (62,85%)
Tipo II 12 (34,30%)
Tipo III 1 (2,85%)
Estudo eletrofisiológico
Taquiarritmia ventricular 16 (45,7%)
Período refratário 228 ± 36 ms
Intervalo HV 49 ± 8,6 ms
Ajmalina/Procainamida 11 (31,4%)
Características quanto à indução de arritmia ao estudo eletrofisiológico
Arritmia induzida Arritmia não induzida p
Número (%) 16 (45,7) 19 (54,3)
Idade 44,625 (± 13,69) 43,26 (± 13,30) 0,768
Sexo masculino 12 (75) 13 (68,42) 0,7304
Padrão eletrocardiográfico
Tipo I 10 11 0,8034†
Tipo II 6 7
Tipo III - 1
Manifestação clínica
Assintomático 10 13 0,99†
Palpitações 2* 4** 0,82†
Síncope 3 2** 0,83†
HF morte súbita 2* 1 0,87†

No grupo de pacientes com arritmia induzida, um apresentava associação de palpitações e morte súbita familiar.

No grupo de pacientes sem arritmia induzida, um apresentava a associação de palpitações e síncope. HF: história familiar.

Teste t de Student

Teste Qui-quadrado / exato de Fisher.

Cardiodesfibrilador foi implantado em 16 casos (45,7%). Desses, apenas 2 não tiveram arritmia desencadeada (razão do implante história de morte súbita e síncope). Dois pacientes com arritmia ventricular (um deles com taquicardia ventricular não sustentada e outro com fibrilação ventricular) se negaram a receber o CDI a despeito da indicação clínica. Em seguimento médio de 5 anos, 1 dos 16 pacientes (6,25%) que receberam CDI teve terapia apropriada para fibrilação ventricular e 1 (6,25%) não teve consulta após o implante (Figura 1). Nenhuma morte foi registrada no acompanhamento. Outros eventos arrítmicos ocorreram em 4 (11,4%) casos, entre eles episódios de taquiarritmias supraventriculares não sustentadas e complexos ventriculares prematuros frequentes. A discriminação de eventos entre pacientes com CDI pode ser vista na Figura 2.

Curva de sobrevida livre de eventos entre pacientes com cardiodesfibrilador implantável (CDI).

Discriminação de eventos entre pacientes com cardiodesfibrilador implantável (CDI).

Discussão

Ainda é limitado o conhecimento quanto à taxa de eventos a longo prazo nos pacientes diagnosticados como portadores de SBr ou padrão eletrocardiográfico de Brugada, dado o relativo pouco tempo desde a descrição inicial, datada de 1992,1 e limitação de seguimento dos trabalhos atuais, cujas maiores linhas temporais atingem não mais do que 3 anos, em sua maioria.

Heterogênea na sua prevalência ao redor do mundo, seja por traçados eletrocardiográficos não permanentes, alterações genéticas díspares ou por percentuais de pacientes não reconhecidos, potenciais eventos arrítmicos e morte súbita são perenes ao longo da vida nas populações acometidas e fazem com que seguimentos de longo prazo se tornem importantes no conhecimento da doença e na elaboração de ferramentas para estratificação de risco e abordagem terapêutica - sobretudo pelo acometimento de populações jovens e longo tempo de exposição a possíveis desfechos.

O predomínio masculino encontrado no presente trabalho, já presente na descrição inicial em percentual de 75%,1 é concordante com os achados da literatura global, cujos percentuais variam conforme a localização geográfica, constituindo 84,3% dos pacientes em grande coorte japonesa,5 70% em coorte espanhola9ou 57,9% em trabalho belga10 a proporção mantém-se em populações geograficamente próximas, com coorte argentina com tamanho semelhante (43 pacientes), onde o percentual masculino atingiu 85%.11 A idade média de 43,89 anos, da mesma forma, reflete os achados das diversas populações estudadas, mesmo naquelas com número maior de participantes,12-14 mostrando, de maneira clara e repetida, o acometimento de pessoas jovens em plena capacidade produtiva, reforçando a importância da correta identificação dos expostos a maiores riscos a partir de um perfil epidemiológico comum.

Embora a história de arritmias ventriculares do tipo fibrilação ou taquicardia seja um preditor de mortalidade nos pacientes acometidos, e as taxas de recorrência arrítmica estejam em torno de 7,7% ao ano,14 a grande maioria de nossos pacientes era assintomática no momento da avaliação eletrofisiológica. Se, por um lado, pacientes assintomáticos sem fator de risco adicional são hoje classificados como de baixo risco,14,15 por outro é difícil predizer o risco potencial pela avaliação única do ECG, tornando-se necessária uma abordagem de avaliação multifatorial na busca de outros agravantes, como história familiar de morte súbita, história pessoal de síncope ou arritmia induzida - já que o simples padrão eletrocardiográfico, isoladamente, parece não ser suficiente para a definição de alto risco de eventos.16

A incorporação das evoluções da cardiologia na busca por preditores de risco apresenta resultados divergentes em um cenário onde a identificação de suscetibilidade ainda é o principal ponto, uma vez que a terapêutica não apresentou mudanças significativas nos últimos anos, continua sem alternativa farmacológica efetiva e segue limitada aos dispositivos antiarrítmicos implantáveis. Esses, sabe-se, têm contribuição significativa, ainda que indiretamente, na qualidade de vida por repercussões sociais ou profissionais no dia a dia dos pacientes17 acrescentando argumentos ao já desafiador processo de identificação de seus reais beneficiários.

Em 2003, na avaliação de 547 pacientes com padrão de Brugada sem história prévia de morte súbita, com seguimento médio de 24 meses, o estudo eletrofisiológico positivo teve associação com desfechos arrítmicos em análise multivariada (risco seis vezes maior em intervalo de 2 anos versus duas e meia vezes no segundo melhor preditor, que foi história previa de síncope).13 Em coorte de 1029 pacientes,14 com 72% de homem, idade média de 45 anos e 64% assintomáticos (perfil populacional semelhante ao nosso), estudo eletrofisiológico foi realizado em 638 indivíduos com positividade em 41% sem, no entanto, apresentar-se como preditor de risco em análise multivariada, restando apenas a história pessoal e o padrão eletrocardiográfico correlacionados com eventos.

Dois anos depois, estudo multicêntrico prospectivo15 avaliou especificamente a acurácia da arritmia induzida na estimulação e a identificação de novos preditores de risco. O resultado foi de que a arritmia induzida não foi preditor de eventos em seguimento limitado a período de 36 meses (sendo que, dos pacientes com arritmia induzida, apenas 34% tiveram nova indução na repetição do protocolo), os mesmos achados de relação com ECG tipo I e história pessoal de síncope e o achado adicional positivo para período refratário ventricular inferior a 200ms e fragmentação de QRS. Dos 14 eventos, apenas 1 não apresentava padrão tipo I espontâneo, com número necessário tratar (NNT) de 25,2.

Por outro lado, em 2016, revisão sistemática de trabalhos prospectivos observacionais envolvendo 1312 pacientes de oito estudos, com n variando de 575 a 23 portadores de SBr, sem história prévia de morte súbita, submetidos a estimulação ventricular, mostrou que arritmia induzida correlacionou-se com eventos em seguimento médio de 38,3 meses, com riscos maiores nos pacientes induzíveis com um ou dois extra estímulos.18 A análise global dos dados indica que o estudo eletrofisiológico é útil, sobretudo, nos pacientes com risco intermediário, onde as características clínicas não são capazes de classificação dicotômica de alto ou baixo risco.

Em 2017, Sieira et al.,19 propuseram um modelo de classificação de risco baseado em coorte de 400 pacientes de um único centro belga, com idade média e percentuais de indivíduos assintomáticos semelhantes aos da nossa coorte, onde fatores clínicos associados a desfechos foram categorizados em modelo de pontos incluindo as variáveis: padrão eletrocardiográfico tipo I, história de morte súbita em familiar de primeiro grau antes de 35 anos, arritmia induzida ao estudo eletrofisiológico, síncope, doença do nó sinusal e história de morte súbita. No escore proposto, somas iguais ou acima de 2 representam elevado risco de desfechos, com valor preditivo positivo de 90%, mantendo-se em 81% quando levado à validade externa.

No presente trabalho, a taxa de eventos do dispositivo implantável foi menor do que a descrita na literatura, incluindo trabalhos nacionais envolvendo pacientes com SBr,20 e o paciente com terapia apropriada recebeu-a ainda no primeiro ano de acompanhamento. Apesar disso, o seguimento médio de 5 anos representou um ganho temporal em relação a muitos trabalhos semelhantes, permitindo a análise de eventos em janela de tempo maior - sabendo-se que os riscos são contínuos ao longo da vida - com a potencial vantagem de superar eventuais dados clínicos imprecisos - sobretudo a história familiar - visto que a informação é dependente do paciente e dados pregressos podem não estar bem caracterizados já na geração imediatamente anterior ao probando.

Embora controverso, o uso do estudo eletrofisiológico na estratificação vem se mostrando uma ferramenta útil na identificação de pacientes de alto risco e representa um claro sinal de que o ventrículo é mais excitável e, portanto, propenso a eventos arrítmicos.21

Limitações

Dentre as limitações do trabalho, destaca-se o fato de a coorte não ser constituída por pacientes identificados por ECG, mas sim apenas aqueles que, no julgamento dos seus respectivos médicos assistentes, teriam no estudo eletrofisiológico uma ferramenta de auxílio da abordagem de estratificação de risco, fato que limitou o tamanho da amostra e pode constituir viés por selecionar os pacientes que despertaram maior preocupação quanto a futuros eventos. Outro fato a ser lembrado é que, dos 35 pacientes, 5 não seguiram acompanhamento na mesma instituição onde se realizou o estudo eletrofisiológico. Nesses casos, a coleta de dados limitou-se às informações telefônicas, sem os registros de prontuário eletrônico ou a interrogação dos dispositivos para conferência. Ainda, prescinde-se aqui de avaliação genética na população estudada, limitada pelos custos associados e por não estar acessível rotineiramente no sistema de saúde.

 Conclusão

A SBr é uma condição arrítmica potencialmente fatal e as suas descrições aumentaram substancialmente nos últimos anos. Na presente coorte, semelhante à literatura mundial, a maioria dos pacientes é do sexo masculino e apresentava padrão eletrocardiográfico tipo I espontâneo. Drogas antiarrítmicas da classe IA da classificação Vaughan Williams têm altas taxas de conversão eletrocardiográfica quando empregadas no desafio diagnóstico. A taxa de evento arrítmico foi de 6,25% e a mortalidade foi menor do que a literatura vigente. O estudo eletrofisiológico na avaliação de risco, embora controverso, apresenta-se hoje como uma ferramenta útil na estratificação dos pacientes, sobretudo quando as características clínicas são pobres e não permitem estimar com precisão o risco de eventos futuros.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul sob o número de protocolo UP 5374/17. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.