Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC yKBntvkmwHDxRfGQssvNhyH S0066-782X2018000600551 10.5935/abc.20180085 Original Articles Hipertension Behavior of Blood Pressure Variables in Children and Adolescents with Duchenne Muscular Dystrophy Marui Fabiane R. R. H. Bianco Henrique Tria Bombig Maria Teresa N. Palmeira Natascha G. F. Thalenberg José M. Povoa Fernando Focaccia Izar Maria Cristina de O. Fonseca Francisco Antonio H. Oliveira Acary S. B. de Povoa Rui M. S. Universidade Federal de São Paulo São Paulo SP Brazil Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil Mailing Address: Henrique Tria Bianco. Setor de Lípides, Aterosclerose, Biologia Vascular e Hipertensão Arterial. Disciplina de Cardiologia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Rua Loefgren, 1350. Postal Code 04040-001, Vila Clementino, São Paulo, SP - Brazil. E-mail: henriquetria@uol.com.br

Author contributions

Conception and design of the research: Marui FRRH, Povoa RMS; Acquisition of data: Marui FRRH, Thalenberg JM; Analysis and interpretation of the data: Marui FRRH, Bianco HT, Oliveira ASB, Povoa RMS; Statistical analysis: Marui FRRH, Bianco HT, Palmeira NGF, Povoa RMS; Obtaining financing: Marui FRRH, Povoa RMS; Writing of the manuscript: Marui FRRH, Bombig MTN, Povoa FF, Izar MCO, Fonseca FAH, Povoa RMS; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Bianco HT, Bombig MTN, Palmeira NGF, Thalenberg JM, Povoa FF, Izar MCO, Fonseca FAH, Povoa RMS.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 06 2018 110 6 551 557 14 07 2017 24 10 2017 16 11 2017 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Duchenne muscular dystrophy is an X-chromosome-linked genetic disorder (locus Xp21). Involvement of the cardiovascular system is characterized by fibrous degeneration/replacement of myocytes with consequent ventricular hypertrophy and arterial hypertension.

 Objective:

To assess, by using 24-hour ambulatory blood pressure monitoring, the behavior of blood pressure variables in children and adolescents with a confirmed diagnosis of Duchenne muscular dystrophy.

 Methods:

Prospective observational cohort study, which selected 46 patients followed up on an outpatient basis, divided according to age groups. Blood pressure was classified according to the age percentile. The monitoring interpretation includes systolic and diastolic blood pressure means, systolic and diastolic blood pressure loads, and nocturnal dipping. The blood pressure means were calculated for the 24-hour, wakefulness and sleep periods. Nocturnal dipping was defined as a drop in blood pressure means during sleep greater than 10%. The significance level adopted was p < 0.05.

 Results:

Nocturnal dipping for systolic blood pressure was present in 29.9% of the participants. Approximately 53% of them had attenuated nocturnal dipping, and 15%, reverse nocturnal dipping. The age groups of 9-11 years and 6-8 years had the greatest percentage of attenuation, 19.1% and 14.9%, respectively. Regarding diastolic blood pressure, nocturnal dipping was identified in 53.2% of the children, being extreme in 27.7% of those in the age group of 6-11 years.

 Conclusions:

The early diagnosis of blood pressure changes can allow the appropriate and specific therapy, aimed at increasing the life expectancy of patients with Duchenne muscular dystrophy.

 Keywords Cardiovascular Diseases / genetics Muscular Dystrophy, Duchenne / genetics Hypertension Child Male Introduction

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-chromosome-linked genetic disorder that affects approximately 1 in every 3500 live-born boys.1

It is clinically characterized by progressive and irreversible muscle weakness consequent to dystrophin deficiency or absence. It is the most frequent neuromuscular disease in human beings, and, although predominating in the male sex, it is occasionally reported in females due to inactivation or abnormalities of the X chromosome. That anomaly is present in the short arm of the X chromosome (locus Xp21). Its global prevalence can reach 63 cases per one million individuals. Duchenne muscular dystrophy has a high spontaneous mutation velocity, and approximately one third of the cases are estimated to be due to new mutations.2-4 The first clinical signs manifest at an early age as frequent falls, difficulty climbing stairs, running and getting up from a lying or sitting position, and mainly calf hypertrophy. The muscle impairment is symmetric, initiates in the pelvic girdle muscles (hip and legs) and reaches the upper limbs.

In addition, cardiomyopathy is frequent in DMD. While some studies have estimated its incidence in 25% at the age of 6 years, and 59% at the age of 10 years, others have reported its beginning at the age of 14 and 15 years.5,6 Cardiac involvement occurs in 90% of the patients, being the cause of death in 50% of them. However, its clinical identification can be hindered by severe muscle weakness and thoracic deformities. Cardiac histological changes include hypertrophy of myocytes and myocardial fibrosis, with replacement with connective and fatty tissues.7 Dystrophin deficiency or absence in cardiomyocytes hinders the function of membrane ion channels, notably in sarcolemma, which is activated by stretching, responding to mechanical stress. When cardiomyocytes, with or without dystrophin deficiency, are stretched during ventricular filling, the ion channels do not open properly, increasing calcium influx. Excessive intracellular calcium activates a group of calcium-induced proteases, the calpains, which degrade troponin I and hinder contraction.8-10

The importance of the cardiomyopathy in children with DMD has grown in past decades, mainly due to the increase in survival, consequent to advances in ventilatory and orthopedic supports.11 In the absence of ventilatory intervention, death usually occurs by the end of the second or beginning of the third decade. Diastolic dysfunction can be present even before systolic dysfunction is detected. The use of drugs that act on the renin-angiotensin-aldosterone axis, such as angiotensin-converting-enzyme inhibitors or angiotensin-receptor blockers, should be considered, aiming at reducing afterload before symptom onset.12

Ambulatory Blood Pressure Monitoring (ABPM) allows indirect and intermittent blood pressure (BP) recording for 24 hours, during wakefulness and sleep. In adults, ABPM is a well-established diagnostic and follow-up method, considered "gold standard" in BP assessment.13 In 2008, the American Heart Association (AHA) published recommendations for the use of ABPM in the pediatric population, which were reviewed in 2014.14,15 Many recommendations of ABPM use for adults can be applied to children. Because of the difficulty of conducting randomized clinical trials in the pediatric population, the recommendations used are based on expert opinions. However, it is worth considering some aspects, such as equipment selection, which should be light (weight between 168 and 457 grams), with appropriate cuff size.16

The use of corticosteroid, known to increase BP, has been widely studied. Left and/or right ventricular hypertrophy can cause arterial hypertension (AH) and/or pulmonary hypertension or mitral and/or tricuspid regurgitation, sometimes culminating in ventricular failure.17,18 A study by Braat et al. has assessed the renal function of 20 individuals with DMD and undergoing ABPM, 9 of whom had elevated BP (over the 95th percentile), 8 of whom were on corticosteroids, and 13 had no nocturnal dipping (ND), 10 of whom were on corticosteroids.19

Knowing BP behavior in such patients is fundamental, mainly because it enables early treatment, contributing to improve the quality of life, aiming at reducing the high morbidity rates of those patients. Thus, our study aimed at assessing the behavior of BP variables, by using 24-hour ABPM, in children and adolescents diagnosed with DMD, followed up at a university-affiliated outpatient clinic specialized in muscular dystrophies.

 Methods

This is a descriptive study comprising all 46 boys with a confirmed diagnosis of DMD followed up on an outpatient basis. Because DMD is a rare disease, we chose to assess all children and adolescents followed up on a university-affiliated outpatient clinic. The boys were divided into five age groups, considering the distribution of normal BP levels for age, according to the previously reported AHA suggestion.14,15 The research project was approved by the local Ethics Committee, the information was provided by the parents or guardians, and written informed consent was provided by all participants. Prior to ABPM, the patients' clinical history was collected, and the height and weight measured in the children who could walk, while, for wheelchair-bound patients, historical height was used. Blood pressure was measured at the medical office with the OMROM digital device (HEM 742INT® model) and appropriate cuff size, respecting the proportion width/length 1:2, corresponding to 40% of arm circumference and at least 80% of its length. The Spacelabs 90207® ABPM monitor was installed on the "nondominant" arm, with appropriate cuff size, by a trained nurse, and programmed to take BP every 15 minutes during wakefulness and every 30 minutes during sleep. The parents/guardians received a diary to record the most important events in 24 hours, mainly the bedtime and wake-up time.

The following variables were assessed in ABPM interpretation: systolic and diastolic BP (SBP and DBP, respectively) means; systolic and diastolic blood pressure loads (SBPL and DBPL, respectively); and ND. The SBP and DBP means were calculated for the 24-hour, wakefulness and sleep periods. The SBPL and DBPL were calculated considering the proportion of readings over the 95th percentile. Nocturnal dipping was defined as a drop greater than 10% in BP means during sleep. All parameters were compared to the normal range values to determine whether BP was normal or elevated, as was the presence or absence of ND. In addition, ND was stratified as follows: "present", BP drop during sleep between 10% and 20% as compared to wakefulness; "absent", no BP drop during sleep; "attenuated", BP drop > 0% and < 10% during sleep; "reverse", BP during sleep higher than that during wakefulness; and "extreme", BP drop > 20%.

Statistical analysis

The continuous variables with normal distribution were presented as means ± standard deviation, while those without normal distribution were presented as medians and interquartile range. The categorical variables were presented as absolute numbers and percentages. The significance level adopted in the statistical analyses was 0.05. Kolmogorov-Smirnov test was used to assess the normality of the variables, and Pearson chi-square test was used to assess the association between corticosteroid use and BP classification.

We used as comparator the BP values of the 95th percentile from the AHA recommendations, as shown in Table 1, which classified children and adolescents according to age groups. Values of p <0.05 were considered significant. All statistical analyses were performed with the SPSS software, version 17.0 (SPSS Inc. Chicago, IL, USA)®.

Classification of blood pressure (BP) levels in children
Classification Office BP Mean SBP and DBP on ABPM Blood pressure loads (SBP and DBP)
Normal BP < 90th percentile < 95th percentile < 25%
White coat hypertension ≥ 95th percentile < 95th percentile < 25%
Prehypertension ≥ 90th percentile or > 120/80 mm Hg < 95th percentile ≥ 25%
Masked hypertension < 95th percentile > 95th percentile ≥ 25%
Ambulatory hypertension > 95th percentile > 95th percentile 25-50%
Severe ambulatory hypertension > 95th percentile > 95th percentile > 50%

Adapted from: A Scientific Statement From the American Heart Association. Hypertension.15 SPB: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; ABPM: ambulatory blood pressure monitoring.

 Results

Table 2 shows the major characteristics of the participants with DMD. Of the 46 children, 57.4% were wheelchair-bound, 69.6% were on corticosteroids, and 6.4% had been previously diagnosed with AH, as reported by their parents/guardians. The diagnosis of DMD was established at around 7 years of age, while the first symptoms appeared approximately at the age of 2.7 years. Other family members were reported to have DMD in 6.4% of the cases. A significant part (63.8%) of the participants was undergoing specific physical therapy, and 40.5% used some type of respiratory support, such as artificial manual breathing unit (AMBU) and/or bilevel positive airway pressure (bipap).

Baseline characteristics of the patients
Age groups
3 - 5 years, n (%) 3 (6.5)
6 - 8 years, n (%) 15 (32.6)
9 - 11 years, n (%) 18 (39.1)
12 - 14 years, n (%) 7 (15.2)
15 - 17 years, n (%) 3 (6.5)
Clinical characteristics
Previous diagnosis of SAH,* n (%) 3 (6.5)
Other family members with DMD† 3 (6.5)
Use of bipap‡ 6 (13)
Use of AMBU 12 (26)
Wheelchair-bound 26 (56.5)
Motor physical therapy 29 (63)
Use of corticosteroid 32 (69.6)
Age of the first symptoms of DMD, md (IQR) 7 (5-8)
Age of diagnosis of DMD, md (IQR) 2.5 (1.2-4.5)

SAH*: systemic arterial hypertension; DMD†: Duchenne muscular dystrophy; bipap‡: Bilevel Positive Airway Pressure. Data expressed as numbers (n) and percentages (%); age in median (md) and interquartile range (IQR).

Table 3 shows BP behavior, distribution of the SBP and DBP means with their respective standard deviations in the five age groups, as well as SBPL and DBPL. Regarding SBP, ND was present in 29.9% of the children with DMD. More than half of the participants (53.1%) had attenuated ND, while 15% had reverse ND. The age groups of 9-11 years and 6-8 years concentrated the highest percentage of ND attenuation, 19.1% and 14.9% respectively. Regarding DBP, ND was present in 53.2% of the boys; 27.7% had extreme ND (highest percentage in the age group of 6-11 years: 19.1%), while 14.9% had attenuated ND.

Distribution of the blood pressure variables (office and ABPM) according to age groups
Age groups (years) 3-5 years n = 3 6-8 years n = 15 9-11 years n = 18 12-14 years n = 7 15-17 years n = 3
Office SBP* (mm Hg) 117.3 ± 17.0 118.3 ± 14.6 118.2 ± 22.2 119.8 ± 18.2 123.3 ± 12.6
Office DBP† (mm Hg) 69.3 ± 9.5 73.2 ± 8.4 76.4 ± 16.6 71.4 ± 9.1 74.3 ± 4.5
ABPM: 24h SBP (mm Hg) 122.6 ± 20.0 117.7 ± 15.6 119.3 ± 19.6 117.4 ± 8.3 114.3 ± 8.5
ABPM: 24h DBP (mm Hg) 73.3 ± 10.1 71.2 ± 15.6 71.2 ± 13.3 71.7 ± 15.1 69.3 ± 5.9
ABPM: wakefulness SBP (mm Hg) 125.0 ± 19.5 121.0 ± 13.7 121.3 ± 19.8 120.1 ± 8.3 117.3 ± 6.5
ABPM: wakefulness DBP (mm Hg) 76.7 ± 13.0 75.5 ± 8.7 71.4 ± 13.6 74.8 ± 8.3 73 ± 4.4
ABPM: sleep SBP (mm Hg) 119 ± 20.1 111.7 ± 18.1 114.2 ± 19.8 110.4 ± 10.8 109 ± 8.9
ABPM: sleep DBP (mm Hg) 66.7 ± 10.7 61.2 ± 18.7 66.2 ± 13.8 62.9 ± 6.7 59.7 ± 8.1
24h SBPL‡ (> 50%), n (%) 2 (66.6) 5 (33.3) 7 (38.9) 0 (0) 0 (0)
24h DBPL§ (> 50%), n (%) 1 (33.3) 7 (46.7) 7 (38.9) 3 (21.4) 0 (0)
Wakefulness SBPL (> 50%), n (%) 2 (66.6) 5 (33.3) 6 (33.3) 0 (0) 0 (0)
Wakefulness DBPL (> 50%), n (%) 1 (33.3) 5 (33.3) 5 (27.8) 1 (14.3) 0 (0)
Sleep SBPL (> 50%), n (%) 2 (66.6) 7 (46.7) 4 (22.2) 0 (0) 0 (0)
Sleep DBPL (> 50%), n (%) 1 (33.3) 2 (13.3) 3 (16.7) 1 (14.3) 0 (0)

SBP*: systolic blood pressure; DBP†: diastolic blood pressure; SBPL‡: systolic blood pressure load; DBPL§: diastolic blood pressure load. Data presented as numbers (n) and percentages; and mean ± standard deviation.

For BP stratification, the BP measurements taken at the office and on ABPM were considered. Although the recommendations of the specialized guidelines suggest classifying BP in one of the ABPM periods (wakefulness or sleep) or in 24 hours, we classified BP in all periods (Table 4). Regarding the use of corticosteroids, there was no association between corticosteroid use and BP classification in 24 hours (p = 0.904), during wakefulness (p = 0.720) and sleep (p = 0.996).

Distribution of the participants with Duchenne muscular dystrophy according to blood pressure classification on ABPM during 24hours, wakefulness and sleep
Classification 24h ABPM n (%) Wakefulness ABPM n (%) Sleep ABPM n (%)
Normal 13 28.3 17 36.9 16 34.8
Normal with BPL* > 25% 2 4.3 1 2.2 1 2.2
Prehypertension 6 13.0 4 8.7 7 15.2
Prehypertension without increased BPL 4 8.7 0 0 0 0
White coat SAH† 9 19.6 10 21.7 6 13
Masked hypertension 1 2.2 2 4.3 3 6.5
Masked hypertension with SBPL‡ > 50% 1 2.2 1 2.2 2 4.3
Severe SAH 11 23.9 10 21.8 8 17.4
High wakefulness or sleep SBP§ without increased BPL 0 0 1 2.2 0 0
SAH only on ABPM 0 0 0 0 2 4.3
SAH with SBPL < 25% 0 0 0 0 1 2.2
Total 46 100 46 100 46 100

BPL*: blood pressure load; SAH†: systemic arterial hypertension; SBPL‡: systolic blood pressure load; SBP§: systolic blood pressure. Data presented as numbers (n) and percentages.

 Discussion

Duchenne muscular dystrophy is a disease of poor prognosis, whose survival extends to the second decade of life.20 However, the advances in treatment, such as non-invasive ventilation and physical therapy, have enabled boys with DMD to reach 30 years of age. Considering this increase in life expectancy, other aspects, in addition to neuromuscular impairment, need to be assessed.20

Although office BP classification in pediatrics was standardized by the National High Blood Pressure Education Program in 2004, the classification of BP obtained from ABPM in children and adolescents has not been standardized. Thus, we used the recommendations based on expert opinions, such as those published by the AHA in 2008. Blood pressure classification in children, according to those recommendations, should consider, in addition to measurements taken at the office, those from ABPM during 24 hours, wakefulness or sleep, and SBPL or DBPL.21,22

A study on the BP of boys with DMD has reported the prevalence and correlations of low BP levels measured at the office with a possible autonomic dysfunction due to DMD.23 Regarding office BP measurement, more than 50% of the boys had stage 1 or 2 AH, and 12.8% had borderline BP levels. The VII Brazilian Guidelines on Hypertension replaced the term 'borderline' with 'prehypertension', and estimates its prevalence between 10% and 15% of the pediatric population. However, established AH affects 3% to 5% of the children.24 In our study, the highest SBP mean during wakefulness was 126.7 ± 10.0 in the age group of 12-14 years, followed by 122 ± 18.6 for office BP in children aged 6-8 years. Considering the percentile for age, the BP mean on ABPM during wakefulness was within the expected range. However, the BP mean at the office was above the 95th percentile. Regarding DBP, the highest mean was observed in the 95th percentile (78.5 ± 12.4) in the age group of 6-8 years on ABPM during wakefulness, followed by 77.3 ± 9.1 in the age group of 15-17 years on ABPM, which is above the estimated percentile. Regarding SBPL and DBPL, all age groups had median > 25% in 24 hours, wakefulness or sleep. Considering only wakefulness, 38.3% of the children had normal BP, 21.3% had severe AH, and 21.3% had white coat hypertension.

The median ND was lower than 10% for SBP and higher than 10% for DBP in all age groups. It is worth noting that 68% of the boys had no 10% ND for SBP. In adults, the absence of ND is considered a risk factor for target-organ damage, in addition to increasing the cardiovascular risk of hypertensive and normotensive individuals. Although the use of corticosteroid can lead to weight gain and BP elevation, it is the only drug that can delay the progression of muscle weakness, reduce the development of scoliosis, and delay respiratory failure. Its mechanism is based on the hypothesis that its anti-inflammatory property and immunosuppressive action promote the proliferation of myoblasts and a reduction in necrosis.25 Our study showed no association of corticosteroid use and AH, blood pressure load elevation and ND. Although a significant part of the boys was on prednisone, its administration was intermittent and on the first days of the month.

However, if corticosteroid did not influence BP behavior, what was the factor responsible for the elevated number of hypertensives and BP measurements out of the normal range among those children? The mdx mouse develops X-linked recessive muscular dystrophy (locus Xp21) and does not express dystrophin. Although it does not show intense fibrosis and fatty tissue accumulation in muscles, it is considered the most appropriate animal model of DMD. A mechanistic study with those mice has shown that the absence of dystrophin interferes with nitric oxide (NO)-dependent vascular dilatation. When submitted to pressure variations, the vessel showed no adaptation. Because the endothelium is essential for the arteries to adapt to chronic changes in blood flow, in the long run that deficiency might affect the flow-induced vascular remodeling, with consequence to vascular resistence.26 Other studies have shown an abnormal sympathetic neurovascular control in dystrophin-deficient muscle, which is evidenced during physical exercise, when sympathetic vasoconstriction is normally absent in active muscles, due to the action of local vasodilating substances, such as NO.27,28 The neuronal deficiency of NO sintase, which is reduced in the absence of dystrophin, seems to be the major cause of vasoregulation deficiencies. However, the vascular tone modulation can also be hindered by dystrophin deficiency in arterial smooth muscle cells. Dystrophin is usually expressed in the tunica media of blood vessels, being absent in the vessels of mdx mice.29,30

Considering those findings, we might explain the high number of individuals with DMD and BP changes in our study. Another aspect that can be related to endothelial change is the absence or attenuation of ND in those children. Duchenne muscular dystrophy is usually accompanied by changes in the respiratory pattern during sleep, such as obstructive sleep apnea (OSA), causing deleterious effects to the cardiovascular system. In addition, excessive sympathetic activity occurs in OSA, which can contribute to the lack of decrease in BP levels during the night.

Study limitations

Because DMD is a rare disease, our study can be considered a potential generator of hypotheses. It is worth noting the lack of standardization for ABPM use for children. Thus, we followed the AHA recommendation, which was based on expert opinions. However, such data need to be validated in further studies, with a greater sample power. In addition, it is worth noting the difficulties in measuring the height of the children, because many of them were wheelchair-bound. Thus, we used the historical height, reported by the parents or legal guardians.

Another limitation of our study was the patients' stratification based on age groups, by use of convenience sampling, because of the low incidence of DMD. Because of the difficulty of conducting randomized clinical trials in the pediatric population, the recommendations used were based on expert opinions.

 Conclusion

The analysis of BP variables, obtained mainly from ABPM, is a useful tool to identify patients with DMD at higher risk. Considering the cardiovascular changes of those patients, the early identification of BP changes would allow the appropriate and specific therapeutic intervention. In addition, we suggest the regular and multidisciplinary follow-up of those patients to identify their BP changes, ensuring improvement in their life expectancy and comfort.

Sources of Funding

This study was funded by CNPq.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Fabiane R. R. H. Marui, from Universidade Federal de São Paulo.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) under the protocol number CEP 0199/10, 05/21/10. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

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Urbina E Alpert B Flynn J Hayman L Harshfield GA Jacobson M American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Youth Committee Ambulatory blood pressure monitoring in children and adolescents: recommendations for standard assessment: a scientific statement from the American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Youth Committee of the council on cardiovascular disease in the young and the council for high blood pressure research Hypertension 2008 52 3 433 451 15 Flynn JT, Daniels SR, Hayman LL, Maahs DM, McCrindle BW, Mitsnefes M, et al; American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension and Obesity in Youth Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young. Update: ambulatory blood pressure monitoring in children and adolescents: a scientific statement from the American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension and Obesity in Youth Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young. Hypertension. 2014;63(5):1116-35. Flynn JT Daniels SR Hayman LL Maahs DM McCrindle BW Mitsnefes M American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension and Obesity in Youth Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young Update: ambulatory blood pressure monitoring in children and adolescents: a scientific statement from the American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension and Obesity in Youth Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young Hypertension 2014 63 5 1116 1135 16 Varda NM, Gregoric A. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure monitoring in infants and toddlers. Pediatr Nephrol. 2005;20(6):798-802. Varda NM Gregoric A Twenty-four-hour ambulatory blood pressure monitoring in infants and toddlers Pediatr Nephrol 2005 20 6 798 802 17 Manzur AY, Kinali M, Muntoni F. Update on the management of Duchenne muscular dystrophy. Arch Dis Child. 2008;93(11):986-90. Manzur AY Kinali M Muntoni F Update on the management of Duchenne muscular dystrophy Arch Dis Child 2008 93 11 986 990 18 Manzur AY, Kuntzer T, Pike M, Swan AV. Glucocorticoid corticosteroids for Duchenne muscular dystrophy. Cochrane Database Syst Rev. 2008;23(1):CD003725. Manzur AY Kuntzer T Pike M Swan AV Glucocorticoid corticosteroids for Duchenne muscular dystrophy Cochrane Database Syst Rev 2008 23 1 CD003725 19 Braat E, Hoste L, De Waele L, Gheysens O, Vermeersch P, Goffin K, et al. Renal function in children and adolescents with Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 2015;25(5):381-7. Braat E Hoste L De Waele L Gheysens O Vermeersch P Goffin K Renal function in children and adolescents with Duchenne muscular dystrophy Neuromuscul Disord 2015 25 5 381 387 20 American Academy of Pediatrics, Section on Cardiology and Cardiac Surgery. Cardiovascular health supervision for individuals affected by Duchenne or Becker muscular dystrophy. Pediatrics. 2005;116(6):1569-73. American Academy of Pediatrics, Section on Cardiology and Cardiac Surgery Cardiovascular health supervision for individuals affected by Duchenne or Becker muscular dystrophy Pediatrics 2005 116 6 1569 1573 21 National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents. The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents. Pediatrics. 2004;114(2 Suppl 4th Report):555-76. National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents Pediatrics 2004 114 2 Suppl 4th Report 555 576 22 O'Brien E, Asmar R, Beilin L, Imai Y, Mancia G, Mengden T, et al. European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring. Practice guidelines of the European Society of Hypertension for clinic, ambulatory and self blood pressure measurement. J Hypertens. 2005;23(4):697-701. O'Brien E Asmar R Beilin L Imai Y Mancia G Mengden T European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring. Practice guidelines of the European Society of Hypertension for clinic, ambulatory and self blood pressure measurement J Hypertens 2005 23 4 697 701 23 Masood SA, Kazmouz S, Heydemann P, Li H, Kenny D. Under-recognition of Low Blood Pressure Readings in Patients with Duchenne Muscular Dystrophy. Pediatr Cardiol. 2015;36(7)1489-94. Masood SA Kazmouz S Heydemann P Li H Kenny D Under-recognition of Low Blood Pressure Readings in Patients with Duchenne Muscular Dystrophy Pediatr Cardiol 2015 36 7 1489 1494 24 Malachias MV, Souza WK, Plavnik FL, Rodrigues CI, Brandão AA, Neves MF, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. 7a Diretriz Brasileira de hipertensão arterial. Arq Bras Cardiol. 2016;107(3 supl 3):1-83. Malachias MV Souza WK Plavnik FL Rodrigues CI Brandão AA Neves MF Sociedade Brasileira de Cardiologia 7a Diretriz Brasileira de hipertensão arterial Arq Bras Cardiol 2016 107 3 Suppl 3 1 83 25 Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, Case LE, Clemens PR, Cripe L, et al; DMD Care Considerations Working Group. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care. Lancet Neurol. 2010;9(2):177-89. Bushby K Finkel R Birnkrant DJ Case LE Clemens PR Cripe L DMD Care Considerations Working Group Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care Lancet Neurol 2010 9 2 177 189 26 Loufrani L, Levy BI, Henrion D. Defect in microvascular adaptation to chronic changes in blood flow in mice lacking the gene encoding for dystrophin. Circ Res. 2002;91(12):1183-9. Loufrani L Levy BI Henrion D Defect in microvascular adaptation to chronic changes in blood flow in mice lacking the gene encoding for dystrophin Circ Res 2002 91 12 1183 1189 27 Thomas GD, Sander M, Lau KS, Huang PL, Stull JT, Victor RG. Impaired metabolic modulation of alpha-adrenergic vasoconstriction in dystrophin-deficient skeletal muscle. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95(25):15090-5. Thomas GD Sander M Lau KS Huang PL Stull JT Victor RG Impaired metabolic modulation of alpha-adrenergic vasoconstriction in dystrophin-deficient skeletal muscle Proc Natl Acad Sci USA 1998 95 25 15090 15095 28 Thomas GD, Shaul PW, Yuhanna IS, Froehner SC, Adams ME. Vasomodulation by skeletal muscle-derived nitric oxide requires alpha-syntrophin-mediated sarcolemmal localization of neuronal Nitric oxide synthase. Circ Res. 2003;92(5):554-60. Thomas GD Shaul PW Yuhanna IS Froehner SC Adams ME Vasomodulation by skeletal muscle-derived nitric oxide requires alpha-syntrophin-mediated sarcolemmal localization of neuronal Nitric oxide synthase Circ Res 2003 92 5 554 560 29 Brenman JE, Chao DS, Xia H, Aldape K, Bredt DS. Nitric oxide synthase complexed with dystrophin and absent from skeletal muscle sarcolemma in Duchenne muscular dystrophy. Cell 1995;82(5):743-52. Brenman JE Chao DS Xia H Aldape K Bredt DS Nitric oxide synthase complexed with dystrophin and absent from skeletal muscle sarcolemma in Duchenne muscular dystrophy Cell 1995 82 5 743 752 30 Chang WJ, Iannaccone ST, Lau KS, Masters BS, McCabe TJ, McMillan K, et al. Neuronal nitric oxide synthase and dystrophin-deficient muscular dystrophy. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93(17):9142-7. Chang WJ Iannaccone ST Lau KS Masters BS McCabe TJ McMillan K Neuronal nitric oxide synthase and dystrophin-deficient muscular dystrophy Proc Natl Acad Sci USA 1996 93 17 9142 9147 Artigos Originais Hipertensão Arterial Comportamento de Variáveis Pressóricas em Crianças e Adolescentes com Distrofia Muscular de Duchenne Marui Fabiane R. R. H. Bianco Henrique Tria Bombig Maria Teresa N. Palmeira Natascha G. F. Thalenberg José M. Povoa Fernando Focaccia Izar Maria Cristina de O. Fonseca Francisco Antonio H. Oliveira Acary S. B. de Povoa Rui M. S. Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil Correspondência: Henrique Tria Bianco. Setor de Lípides, Aterosclerose, Biologia Vascular e Hipertensão Arterial. Disciplina de Cardiologia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Rua Loefgren, 1350. CEP 04040-001, Vila Clementino, São Paulo, SP - Brasil. E-mail: henriquetria@uol.com.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Marui FRRH, Povoa RMS; Obtenção de dados: Marui FRRH, Thalenberg JM; Análise e interpretação dos dados: Marui FRRH, Bianco HT, Oliveira ASB, Povoa RMS; Análise estatística: Marui FRRH, Bianco HT, Palmeira NGF, Povoa RMS; Obtenção de financiamento: Marui FRRH, Povoa RMS; Redação do manuscrito: Marui FRRH, Bombig MTN, Povoa FF, Izar MCO, Fonseca FAH, Povoa RMS; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Bianco HT, Bombig MTN, Palmeira NGF, Thalenberg JM, Povoa FF, Izar MCO, Fonseca FAH, Povoa RMS.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

A distrofia muscular de Duchenne é alteração genética determinada por alteração no braço curto do cromossomo X (locus Xp21). O envolvimento do sistema cardiovascular caracteriza-se por degeneração/substituição fibrótica dos miócitos com consequente hipertrofia ventricular e hipertensão arterial.

 Objetivo:

Avaliar o comportamento de variáveis pressóricas em crianças e adolescentes com diagnóstico confirmado, pela monitorização ambulatorial da pressão arterial por 24 horas.

 Métodos:

Estudo coorte prospectivo e observacional, com seleção de 46 pacientes em acompanhamento ambulatorial, agrupados por faixa etária. A classificação da pressão arterial deu-se conforme o percentil de idade. Na interpretação da monitorização, foram incluídas as médias de pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica, as cargas pressóricas sistólicas e diastólicas e o descenso do sono. As médias pressóricas foram calculadas para o período de 24 horas, vigília e sono. O descenso noturno foi definido como a queda maior que 10% para as médias durante o sono. O nível de significância adotado foi de p < 0,05.

 Resultados:

O descenso noturno para a pressão sistólica esteve presente em 29,9%. Aproximadamente 53% dos participantes apresentaram descenso atenuado e 15%, descenso invertido. As faixas etárias 9 a 11 anos e 6 a 8 anos concentraram o maior percentual de atenuação do descenso, 19,1% e 14,9%, respectivamente. Para a pressão diastólica, o descenso esteve presente em 53,2%, e encontramos 27,7% com descenso acentuado na faixa etária de 6 a 11 anos.

 Conclusões:

Considerando nossos achados, o diagnóstico precoce das anormalidades pressóricas pode ser ferramenta valiosa para a identificação e instalação de terapêutica apropriada visando aumento da sobrevida desses pacientes.

 Palavras-chave Doenças Cardiovasculares / genética Distrofia Muscular de Duchenne / genética Hipertensão Criança Masculino Introdução

A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma alteração genética ligada ao cromossomo X e que afeta aproximadamente 1 em cada 3500 meninos nascidos vivos.1

Clinicamente, é caracterizada por fraqueza muscular progressiva e irreversível como consequência da deficiência ou ausência da distrofina. É a doença neuromuscular mais frequente em seres humanos e apesar da predominância de acometimento sobre o sexo masculino, é ocasionalmente relatada em indivíduos do sexo feminino em casos de inativação ou anormalidades do cromossomo X. Essa anomalia está presente no braço curto do cromossomo X (locus Xp21). Sua prevalência global chega a ser de 63 casos por milhão de indivíduos. Essa desordem tem uma alta velocidade de mutação espontânea, estimando-se que aproximadamente um terço dos casos seja devido a novas mutações.2-4 Os primeiros sinais clínicos manifestam-se em idades precoces, com quedas frequentes, dificuldade para subir escadas, correr, levantar do chão e notadamente hipertrofia das panturrilhas. O comprometimento muscular é simétrico com início pelos músculos da cintura pélvica (quadril e pernas), atingindo mais tarde os membros superiores.

Por sua vez, a cardiomiopatia é característica também frequente na DMD. Enquanto alguns estudos estimam a sua incidência em 25% aos 6 anos e 59% aos 10 anos de idade, outros descrevem seu início aos 14 e 15 anos de idade.5,6 O envolvimento cardíaco ocorre em cerca de 90% dos pacientes sendo causa de morte em 50%. Entretanto, o reconhecimento clínico pode ser mascarado pela fraqueza muscular grave e por deformidades torácicas. As alterações histológicas cardíacas incluem hipertrofia dos miócitos, fibrose miocárdica, havendo substituição por tecido conjuntivo e gordura.7 Defeitos ou ausência da distrofina nos cardiomiócitos comprometem a função dos canais iônicos da membrana, notadamente no sarcolema, que é ativado por estiramento, respondendo ao estresse mecânico. Quando os cardiomiócitos com deficiência de distrofina ou sem ela são estirados durante o enchimento ventricular, os canais iônicos não se abrem adequadamente, gerando aumento do influxo de cálcio. O excesso de cálcio intracelular ativa um grupo de proteases induzidas por cálcio, as calpaínas, que degradam a troponina I e comprometem a contração.8-10

A importância dada à cardiomiopatia nas crianças com DMD tem se destacado nas últimas décadas, sobretudo devido ao aumento da sobrevida, consequente aos avanços nos cuidados ventilatórios e ortopédicos.11 Na ausência de intervenção ventilatória, a morte normalmente ocorre no final da segunda ou no início da terceira década. A disfunção diastólica pode estar presente antes mesmo da disfunção sistólica ser detectada. O uso de fármacos com ação no eixo renina-angiotensina-aldosterona, como os inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou bloqueadores dos receptores da angiotensina, deve ser considerado objetivando reduzir a pós-carga antes do início dos sintomas.12

Por sua vez, a Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial (MAPA) é método que permite o registro indireto e intermitente da pressão arterial (PA) durante 24 horas, durante a vigília e sono. A MAPA em adultos, é método diagnóstico e de seguimento bem estabelecido, sendo considerada o "padrão ouro" na mensuração da PA.13 Em 2008, a American Heart Association (AHA) publicou recomendações para a utilização da MAPA na população pediátrica, as quais foram revisadas em 2014.14,15 Muitas das recomendações na utilização de MAPA para adultos são aplicáveis às crianças. Pela dificuldade em se ter estudos clínicos randomizados em populações pediátricas, as recomendações utilizadas são baseadas em opiniões de especialistas. No entanto, alguns pontos devem ser considerados, como a seleção do equipamento, que deve ser leve (peso entre 168 e 457 gramas), com manguitos adequados à circunferência braquial.16

O uso de corticoide tem sido amplamente estudado e sabe-se que pode elevar a PA. A hipertrofia do ventrículo esquerdo e/ou direito pode promover o aparecimento de hipertensão arterial (HA) e/ou pulmonar ou insuficiências mitral e/ou tricúspide, culminando por vezes em insuficiência ventricular.17,18 Destaque para interessante estudo de Braat et al. que avaliaram a função renal em portadores de DMD, utilizando a MAPA em 20 pacientes, onde 9 apresentaram PA elevada - acima do percentil 95 - (desses, 8 utilizavam corticoide) e 13 apresentaram ausência do descenso noturno (DN - 10 tratados com corticoide).19

O conhecimento do comportamento da PA nesses pacientes torna-se fundamental, sobretudo pela possibilidade do tratamento precoce, contribuindo para melhorar a qualidade de vida e, sobretudo, objetivando a redução nas altas taxas de morbidade dessa população. Dessa forma, o objetivo de nosso estudo foi avaliar o comportamento de variáveis pressóricas pela MAPA de 24 horas em crianças e adolescentes com diagnóstico de DMD atendidas em ambulatório universitário especializado em distrofias musculares.

 Métodos

Trata-se de estudo descritivo composto por todos os 46 meninos com diagnóstico confirmado de DMD e em acompanhamento ambulatorial. Por tratar-se de doença rara, consideramos a avaliação de todas as crianças e adolescentes em acompanhamento ambulatorial em centro universitário. Os meninos foram alocados em cinco faixas etárias, considerando a distribuição dos valores normais de PA para idade, conforme sugestão da AHA reportada previamente.14,15 O projeto de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética local e todas as informações pertinentes foram fornecidas aos pais ou responsáveis e a participação se deu após assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido. Antes da instalação da MAPA, foi realizada anamnese, verificação da altura e do peso das crianças que deambulavam (nos cadeirantes utilizou-se a altura histórica) e verificação da PA no consultório com aparelho digital OMROM modelo HEM 742INT®, utilizando-se manguito adequado à circunferência braquial, respeitando-se a proporção largura/comprimento de 1:2, correspondendo a 40% da circunferência braquial, e seu comprimento em pelo menos 80%. O monitor da MAPA Spacelabs 90207® foi instalado no braço "não dominante" com manguito também adequado à circunferência do braço, por profissional de enfermagem devidamente treinado, e programado para medidas a cada 15 minutos durante a vigília e 30 minutos no período de sono. Foi entregue aos acompanhantes das crianças um diário para que anotassem os eventos mais importantes nas 24 horas, principalmente o horário em que os pacientes foram dormir e o horário em que acordaram.

Na interpretação da MAPA foram incluídas as médias de PA sistólica (PAS) e PA diastólica (PAD), as cargas pressóricas sistólica e diastólica (CPS e CPD, respectivamente) e descenso do sono (DN). As médias de PAS e PAD foram calculadas para o período de 24 horas, vigília e sono. A CPS e a CPD foram calculadas considerando a proporção de leituras acima do percentil 95. O DN foi definido como queda maior que 10% para as médias da PA durante o sono. Todos os parâmetros foram comparados com valores de normalidade para determinar se a PA estava normal ou elevada, assim como a presença ou ausência do DN. O DN foi também estratificado: em "presente" (queda da PA durante o sono entre 10% e 20% em relação à vigília), "ausente" (queda da PA durante o sono inexistente), "atenuado" (queda da PA > 0% e inferior a 10% durante o sono), "invertido" (PA no sono mais elevada que na vigília) ou "acentuado" (queda superior a 20%).

Análise estatística

As variáveis contínuas com distribuição normal foram representadas pelas médias ± desvio-padrão e as que não apresentavam distribuição normal pelas medianas e intervalo interquartil. As variáveis categóricas foram apresentadas por números absolutos e porcentagens. O nível de significância considerado nas análises estatísticas foi de 0,05. O teste de Kolmogorov-Smirnov foi utilizado para verificação de normalidade das variáveis e o teste do qui-quadrado de Pearson para se verificar a associação entre o uso de corticoide e a classificação da PA.

Utilizamos como comparador os valores pressóricos alocados no percentil 95 provenientes das recomendações da AHA, conforme ilustrado na Tabela 1, que estratificou as crianças e adolescentes em faixas etárias. Valores de p < 0,05 foram considerados significativos. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando-se o software SPSS, versão 17.0 (SPSS Inc. Chicago, IL, EUA)®.

Estadiamento de níveis de pressão arterial em crianças
Classificação Pressão de consultório Médias PAS e PAD pela MAPA Cargas pressóricas (PAS e PAD)
Pressão arterial normal < percentil 90 < percentil 95 < 25%
Hipertensão do “avental branco” ≥ percentil 95 < percentil 95 < 25%
Pré-hipertensão ≥ percentil 90 ou > 120/80 mmHg < percentil 95 ≥ 25%
Hipertensão mascarada < percentil 95 > percentil 95 ≥ 25%
Hipertensão ambulatorial > percentil 95 > percentil 95 25-50%
Hipertensão ambulatorial severa > percentil 95 > percentil 95 > 50%

Adaptado de: A Scientific Statement From the American Heart Association.15 PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; MAPA: monitorização ambulatorial da pressão arterial.

 Resultados

As principais características dos participantes com DMD estão descritas na Tabela 2. Dos 46 participantes, 57,4% eram cadeirantes e 69,6% faziam uso de corticoide, sendo a HA prévia de 6,4%, segundo informação dos responsáveis. O diagnóstico de DMD foi estabelecido por volta dos 7 anos, enquanto que os primeiros sintomas surgiram aproximadamente aos 2,7 anos. Houve relato de outros membros da família com DMD em 6,4% dos casos. Parcela significativa (63,8%) dos participantes realizava fisioterapia específica e 40,5% utilizavam algum aporte respiratório como ambu e/ou bipap (Bilevel Positive Airway Pressure).

Características basais dos pacientes
Grupos etários
3 a 5 anos, n (%) 3 (6,5)
6 a 8 anos, n (%) 15 (32,6)
9 a 11 anos, n (%) 18 (39,1)
12 a 14 anos, n (%) 7 (15,2)
15 a 17 anos, n (%) 3 (6,5)
Características clínicas
Diagnóstico prévio de HAS,* n (%) 3 (6,5)
Outros acometidos por DMD† na família 3 (6,5)
Uso de bipap‡ 6 (13)
Uso de ambu 12 (26)
Cadeirantes 26 (56,5)
Fisioterapia motora 29 (63)
Uso de corticoide 32 (69,6)
Idade dos primeiros sintomas de DMD, md (IIQ) 7 (5-8)
Idade do diagnóstico de DMD, md (IIQ) 2,5 (1,2-4,5)

HAS*: hipertensão arterial sistêmica; DMD†: distrofia muscular de Duchenne; bipap‡: Bilevel Positive Airway Pressure. Os dados são expressos em números (n) e porcentagens (%); idade em mediana (md) e intervalo interquartil (IIQ).

Para o estudo do comportamento da PA, a distribuição das médias da PAS e da PAD com seus respectivos desvios-padrão nas cinco faixas etárias, assim como a CPS e a CPD, podem ser observadas na Tabela 3. O DN para a PAS esteve presente em 29,9% das crianças com DMD. Mais da metade desses participantes (53,1%) apresentou DN atenuado e 15% DN invertido. Quando observamos a idade, as faixas etárias de 9 a 11 anos e de 6 a 8 anos concentraram o maior percentual de atenuação do DN, 19,1% e 14,9% respectivamente. Para a PAD, o DN esteve presente em 53,2% desses meninos; 27,7% apresentaram DN acentuado (maior percentual na faixa etária de 6 a 11 anos - 19,1%) e 14,9% DN atenuado.

Distribuição das variáveis pressóricas (consultório e MAPA) por faixa etária
Faixa etária (anos) 3-5 anos n = 3 6-8 anos n = 15 9-11 anos n = 18 12-14 anos n = 7 15-17 anos n = 3
PAS* consultório (mmHg) 117,3 ± 17,0 118,3 ± 14,6 118,2 ± 22,2 119,8 ± 18,2 123,3 ± 12,6
PAD† consultório (mmHg) 69,3 ± 9,5 73,2 ± 8,4 76,4 ± 16,6 71,4 ± 9,1 74,3 ± 4,5
MAPA PAS 24h (mmHg) 122,6 ± 20,0 117,7 ± 15,6 119,3 ± 19,6 117,4 ± 8,3 114,3 ± 8,5
MAPA PAD 24h (mmHg) 73,3 ± 10,1 71,2 ± 15,6 71,2 ± 13,3 71,7 ± 15,1 69,3 ± 5,9
MAPA PAS vigília (mmHg) 125,0 ± 19,5 121,0 ± 13,7 121,3 ± 19,8 120,1 ± 8,3 117,3 ± 6,5
MAPA PAD vigília (mmHg) 76,7 ± 13,0 75,5 ± 8,7 71,4 ± 13,6 74,8 ± 8,3 73 ± 4,4
MAPA PAS sono (mmHg) 119 ± 20,1 111,7 ± 18,1 114,2 ± 19,8 110,4 ± 10,8 109 ± 8,9
MAPA PAD sono (mmHg) 66,7 ± 10,7 61,2 ± 18,7 66,2 ± 13,8 62,9 ± 6,7 59,7 ± 8,1
CPS‡ 24h (> 50%), n (%) 2 (66,6) 5 (33,3) 7 (38,9) 0 (0) 0 (0)
CPD§ 24h (> 50%), n (%) 1 (33,3) 7 (46,7) 7 (38,9) 3 (21,4) 0 (0)
CPS vigília (> 50%), n (%) 2 (66,6) 5 (33,3) 6 (33,3) 0 (0) 0 (0)
CPD vigília (> 50%), n (%) 1 (33,3) 5 (33,3) 5 (27,8) 1 (14,3) 0 (0)
CPS sono (> 50%), n (%) 2 (66,6) 7 (46,7) 4 (22,2) 0 (0) 0 (0)
CPD sono (> 50%), n (%) 1 (33,3) 2 (13,3) 3 (16,7) 1 (14,3) 0 (0)

PAS*: pressão arterial sistólica; PAD†: pressão arterial diastólica; CPS‡: carga pressórica sistólica; CPD§: carga pressórica diastólica. Dados apresentados em número (n) e porcentagens; e média ± desvio-padrão.

Para a estratificação da PA, utilizou-se em conjunto as medidas no consultório e da MAPA. Embora as recomendações de diretrizes especializadas sugiram a classificação em um dos períodos da MAPA (vigília ou sono) ou nas 24 horas, a PA foi classificada em todos os períodos (Tabela 4). Quanto ao uso de corticoide, não houve associação entre o uso e a classificação da PA nas 24 horas (p = 0,904), vigília (p = 0,720) e sono (p = 0,996).

Distribuição dos participantes com distrofia muscular de Duchenne conforme a classificação da pressão arterial pela MAPA 24 horas, vigília e sono
Classificação MAPA 24h n (%) MAPA vigília n (%) MAPA sono n (%)
Normal 13 28,3 17 36,9 16 34,8
Normal c/ CP* > 25% 2 4,3 1 2,2 1 2,2
Pré-hipertensão 6 13,0 4 8,7 7 15,2
Pré-hipertensão sem CP aumentada 4 8,7 0 0 0 0
HAS† do avental branco 9 19,6 10 21,7 6 13
Hipertensão mascarada 1 2,2 2 4,3 3 6,5
Hipertensão mascarada com CPS‡ > 50% 1 2,2 1 2,2 2 4,3
HAS grave 11 23,9 10 21,8 8 17,4
PAS§ vigília ou sono elevada sem CP aumentada 0 0 1 2,2 0 0
HAS somente pela MAPA 0 0 0 0 2 4,3
HAS com CPS < 25% 0 0 0 0 1 2,2
Total 46 100 46 100 46 100

CP*: carga pressórica; HAS†: hipertensão arterial sistêmica; CPS‡: carga pressórica sistólica; PAS§: pressão arterial sistólica. Dados apresentados em número (n) e porcentagens (%).

 Discussão

A DMD é uma doença com prognóstico desfavorável, cuja idade de sobrevida compreende a segunda década da vida.20 No entanto, os avanços no tratamento, como a ventilação não invasiva e a fisioterapia, por exemplo, têm proporcionado aos meninos com a doença chegarem aos 30 anos de idade. Considerando esse aumento da expectativa de vida, outros aspectos, além do comprometimento neuromuscular, precisam ser avaliados.20

Embora a classificação da PA no consultório em pediatria tenha sido normatizada pela National High Blood Pressure Education Program em 2004, para a MAPA em crianças e adolescentes ainda não foi estabelecida uma padronização. Assim, utilizamos recomendações baseadas em opiniões de especialistas, como por exemplo, as publicadas pela AHA em 2008. A classificação da PA em crianças, segundo essas recomendações, deve considerar, além dos valores das medidas no consultório, a média da MAPA de 24 horas, na vigília ou sono e a CPS ou a CPD.21,22

Um estudo que abordou a PA em meninos portadores de DMD documentou prevalência e correlações de valores baixos de medidas da PA no consultório com uma possível disfunção autonômica decorrente da DMD.23 Para a PA no consultório, mais de 50% dos meninos tinham HA nos estágios 1 ou 2, e 12,8% tinham níveis limítrofes. A VII Diretriz Brasileira de Hipertensão substituiu o termo limítrofe por pré-hipertensão e estima sua prevalência entre 10% e 15% para a população infantil. Já a HA estabelecida atinge 3% a 5% das crianças.24 Em nosso estudo, a média mais elevada para a PAS na vigília foi de 126,7 ± 10,0 na faixa etária de 12 a 14 anos, seguida por 122 ± 18,6 para a PA no consultório nas crianças entre 6 e 8 anos. Ao considerarmos o percentil para a idade, a média da PA à MAPA durante a vigília está dentro do esperado. Já a média para PA no consultório estava acima do percentil 95. Para a PAD, observamos a maior média dentro do percentil 95 (78,5 ± 12,4) nas idades entre 6 e 8 anos, para a MAPA na vigília, seguido por 77,3 ± 9,1 nos meninos entre 15 e 17 anos na MAPA, a qual está acima do percentil estimado. Quanto à CPS e à CPD, em todas as faixas de idade tiveram mediana > 25% nas 24 horas, vigília ou sono. Considerando apenas a vigília, 38,3% das crianças apresentaram PA normal, 21,3%, HA grave e o mesmo percentual para hipertensão do avental branco.

A mediana do DN foi inferior a 10% para a PAS e superior a 10% para a PAD em todas as faixas etárias. De forma interessante, 68% dos meninos apresentaram ausência de DN de 10% na PAS. Em adultos, a ausência de DN é considerada fator de risco para a lesão em órgãos-alvo, além de aumentar o risco cardiovascular em indivíduos hipertensos e normotensos. Embora o uso de corticoide possa levar ao aumento de peso e à elevação da PA, é o único fármaco que pode retardar a progressão da fraqueza muscular, reduzir o desenvolvimento de escoliose e postergar a insuficiência respiratória. O seu mecanismo fundamenta-se na hipótese de que sua propriedade anti-inflamatória e ação imunossupressora promovem a proliferação de mioblastos e a redução da necrose.25 Nosso estudo não mostrou relação associativa entre o uso de corticoide e a HA, elevação da carga pressórica e do DN. Embora parcela significativa dos meninos estivesse em uso de prednisona, sua administração era intermitente e nos primeiros dias do mês.

No entanto, se o corticoide não influenciou o comportamento da PA, qual o fator responsável pelo elevado número de hipertensos e medidas da PA fora do padrão de normalidade nessas crianças? O camundongo mdx desenvolve distrofia muscular recessiva ligada ao cromossomo X (locus Xp21) e não expressa distrofina. Embora não apresente intensa fibrose do tecido muscular e acúmulo de tecido adiposo, é considerado o modelo animal mais adequado da DMD. Estudo mecanístico com esses camundongos mostrou que a ausência da distrofina induz alteração na dilatação vascular mediada pelo óxido nítrico (NO). Quando submetido às variações de pressão, o vaso não mostrou adaptação a essas variações. Como o endotélio é essencial para a adaptação das artérias nas alterações crônicas do fluxo sanguíneo, a consequência em longo prazo dessa deficiência pode afetar a remodelação vascular induzida pelo fluxo sanguíneo, com consequência na resistência vascular.26 Outros estudos demonstraram que o controle neurovascular simpático é anormal no músculo com deficiência de distrofina, o que é observado durante o exercício, quando a vasoconstrição simpática normalmente está ausente nos músculos em atividade, devido à ação de substâncias vasodilatadoras locais, como o NO.27,28 A deficiência de natureza neuronal da NO sintase, que se encontra reduzida na ausência de distrofina, parece ser a principal causa das deficiências na vasorregulação. No entanto, a modulação do tônus vascular pode estar comprometida também devido à deficiência de distrofina em células do músculo liso arterial. A distrofina é normalmente expressa na túnica média dos vasos sanguíneos, estando ausente em vasos de camundongos mdx.29,30

Considerando esses achados, talvez possamos explicar o elevado número de portadores de DMD com alteração da PA em nosso estudo. Outro aspecto que pode estar relacionado com a alteração endotelial é a ausência ou atenuação do DN nessas crianças. A DMD geralmente cursa com alterações no padrão respiratório durante o sono, como por exemplo, a apneia obstrutiva do sono (AOS), ocasionando efeitos deletérios para o sistema cardiovascular. A exacerbação da atividade simpática também ocorre na AOS, o que pode contribuir para que os valores pressóricos não diminuam no período noturno.

Limitações do estudo

Por se tratar de doença rara, consideramos nosso estudo com um possível gerador de hipótese. Importante destacar a falta de normatização no uso da MAPA em crianças. Dessa forma, seguimos a recomendação da AHA, que foi baseada na opinião de especialistas. Entretanto, esses dados precisam ser validados em outros estudos e talvez com maior poder amostral. Destacamos ainda, as dificuldades como aferição da altura dessas crianças, tendo em vista o grande número de cadeirantes. Dessa forma, utilizamos do expediente da "altura histórica", reportada pelos pais ou seus responsáveis legais.

Outra limitação de nosso estudo foi a estratificação desses participantes em faixa etária. Por se tratar de doença com baixa incidência, dividimos por método de conveniência esses pacientes em grupos etários. Pela dificuldade em se ter estudos clínicos randomizados em populações pediátricas, as recomendações utilizadas são baseadas em opiniões de especialistas.

 Conclusão

A análise das variáveis pressóricas, sobretudo pela MAPA, destaca-se como ferramenta útil na identificação dos pacientes sob maior risco. Considerando-se as alterações cardiovasculares sofridas por esses pacientes, a identificação das alterações pressóricas de forma precoce permitiria a intervenção terapêutica apropriada e específica nos pacientes portadores da DMD. Sugerimos ainda, o acompanhamento periódico desses pacientes, em escala multidisciplinar, na expectativa de identificação dessas anormalidades pressóricas, assegurando melhora na expectativa de vida e conforto a esses pacientes.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pelo CNPq.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Fabiane R. R. H. Marui pela Universidade Federal de São Paulo.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) sob o número de protocolo CEP 0199/10, 21/05/10. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.