Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC G9kTXBZzgVRWcTcdXwFjV7z S0066-782X2018000600514 10.5935/abc.20180076 Original Article Hypertension Metabolic Syndrome-Related Features in Controlled and Resistant Hypertensive Subjects Catharina Arthur Santa 1 Modolo Rodrigo 1 Ritter Alessandra Mileni Versuti 1 Sabbatini Andréa Rodrigues 1 Lopes Heno Ferreira 2 Moreno Heitor Junior 1 Faria Ana Paula de 1 Universidade Estadual de Campinas Faculdade de Ciências Médicas Campinas SP Brazil Faculdade de Ciências Médicas - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP - Brazil Universidade Estadual de Campinas Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Instituto do Coração São Paulo SP Brazil Instituto do Coração (InCor) - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil Universidade de São Paulo Mailing Address: Arthur Santa Catharina. Rua Manoel Avelino, 09. Postal Code 13450-445, Vila Linópolis, Santa Bárbara d'Oeste, Campinas, SP - Brazil. E-mail: arthurscatharina@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research, Obtaining financing and Writing of the manuscript: Catharina AS, Faria AP; Acquisition of data: Sabbatini AR, Catharina AS, Ritter AMV, Faria AP; Analysis and interpretation of the data and Statistical analysis: Catharina AS, Modolo R, Ritter AMV, Faria AP; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Sabbatini AR, Catharina AS, Modolo R, Ritter AMV, Lopes HF, Moreno Junior H.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 06 2018 110 6 514 521 03 08 2017 15 11 2017 01 12 2017 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Metabolic syndrome (MetS) is widespread among hypertensive patients. Clinical features and potential biomarkers of MetS in the presence of hypertension and resistant hypertension (RHTN) represent a great area of interest for investigation.

 Objective:

The purpose of this study was to evaluate the prevalence of MetS and the clinical features associated with it in resistant and mild to moderate hypertensives.

 Methods:

This cross-sectional study included 236 patients, (i) 129 mild to moderate hypertensive patients and (ii) 107 patients with RHTN. We measured blood pressure (BP) and adipokines levels, and performed bioelectrical impedance analysis. Microalbuminuria (MA), cardiac hypertrophy and arterial stiffness were also assessed. The significance level of alpha = 0.05 was adopted.

 Results:

We found a MetS prevalence of 73% in resistant and 60% in mild-to-moderate hypertensive patients. In a multiple regression analysis, MA (odds ratio = 8.51; p = 0.01), leptin/adiponectin ratio (LAR) (odds ratio = 4.13; p = 0.01) and RHTN (odds ratio = 3.75; p = 0.03) were independently associated with the presence of MetS apart from potential confounders.

 Conclusions:

Our findings suggest that both resistant and controlled hypertensive subjects have a high prevalence of MetS. In addition, MetS-related metabolic derangements may cause early renal and hormonal changes. Finally, LAR may be useful as a reliable biomarker for identifying those hypertensive subjects who are at risk for developing MetS.

 Keywords Metabolic Syndrome / diagnosis Cardiovascular Diseases / mortality Cholesterol Waist Circumference Triglycerides Introduction

Metabolic syndrome (MetS) is a cluster of metabolic abnormalities that affects approximately a quarter of worldwide adult population, which makes it a serious public health challenge.1 Ever since the MetS was described in 1988,2 several scientific organizations have attempted to formulate a general definition for the syndrome. The National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel III (NCEP-ATPIII) definition3 has become the most widely used definition, probably because it provides a relatively simple approach for diagnosing MetS with easily measurable risk factors.

The relationship between MetS and cardiovascular diseases (CVDs) is noteworthy.4 In the largest meta-analysis on the theme comprising nearly one million patients, MetS was associated with a 2-fold increase in risk of CVD, cardiovascular mortality, myocardial infarction and stroke, and a 1.5-fold increase in the risk of all-cause mortality.4

The negative prognostic impact of MetS was also observed in patients with hypertension.5 Studies have shown a high prevalence of hypertension-related asymptomatic organ damage in hypertensive patients with MetS, such as left ventricular hypertrophy (LVH), elevated urinary albumin excretion rate and arterial stiffness.5 The majority of these patients have shown a deregulated production of adipokines.6 Adiponectin, an adipokine with anti-atherogenic, insulin sensitization, lipid oxidation, and vasodilatation activities7 showed to be decreased in obese and subjects with essential and resistant8 hypertension (RHTN). In contrast, elevated leptin levels are associated with MetS, hypertension and atherosclerosis. On the other hand, there are few data regarding MetS, resistant hypertension and mild to moderate hypertension. Thus, this study aimed to evaluate the prevalence of MetS and the clinical features associated with MetS in resistant and mild to moderate hypertensive patients.

 Methods Study population

In this cross-sectional study, a convenience sample of 107 resistant and 129 mild to moderate hypertensive patients regularly followed at the Resistant Hypertension Outpatient Clinic and Hypertension Outpatient Clinic of the University of Campinas (Campinas, Brazil) were enrolled, and classified into those with MetS (n = 157) and without MetS (n = 79). Suitable subjects who agreed to participate in the study were screened for a 6-month period of clinical follow-up to exclude (i) secondary hypertension (pheochromocytoma, aortic coarctation, Cushing's or Conn's syndrome, renal artery stenosis and obstructive sleep apnea) and (ii) pseudoresistance hypertension, including poor medication adherence (verified by pill counts) and white coat hypertension (verified by ambulatory blood pressure monitoring-ABPM).

The diagnosis of "true" RHTN was done according to the 2008 American Heart Association Scientific Statement,9 the last guideline published which properly defines a condition as (1) high blood pressure (BP) levels despite the use of at least three antihypertensive agents of different classes or (2) controlled BP after the use of four or more drugs. Ideally, one of the three agents should be a diuretic and all agents should be prescribed at optimal doses. Mild to moderate hypertensive subjects (grade I and II hypertension) were defined in accordance to the 2013 European Society of Hypertension (ESH) guidelines,10 the last guideline on essential hypertension. Exclusion criteria were clinically-evident coronary artery disease or cerebrovascular disease, significant impaired renal or liver function, myocardial infarction and peripheral vascular disease.

 Diagnosis of MetS

Diagnosis of MetS was determined according to the criteria proposed by the NCEP-ATPIII revised in 2005,3 as the presence of at least three of the following criteria: (i) waist circumference (WC) ≥ 88 cm for women or ≥ 102 cm for men, (ii) HDL-cholesterol < 50 mg/dL for women or 40 mg/dL for men, (iii) triglycerides ≥ 150 mg/dL (or in current use of fibrate), (iv) cutoff BP values of ≥ 130/85 mmHg (or current antihypertensive treatment), and (v) fasting glucose ≥ 100 mg/dL (or current treatment for type 2 diabetes).

Bioelectrical impedance analysis (BIA)

Fat-free mass (FFM), fat mass (FM), total body water (TBW) and basal metabolic rate (BMR) were determined by BIA using the Bioimpedance Analyser 450 (Biodynamics Corporation, Seattle, USA). The measurements were performed after 4-hour period of fasting. Also, patients were instructed to avoid physical activity and smoking prior to the examination.

 Office and Ambulatory BP measurements

Office systolic BP (SBP) and diastolic BP (DBP) were evaluated at approximately 08:00 a.m. in the right arm using a validated digital sphygmomanometer (HEM-907XL, OMRON Healthcare Inc., Bannockburn, IL, USA).

The 24-h ABPM measurements were performed with a validated automatic device (Spacelabs 90217, Spacelabs Inc, Redmon, WA, USA), and measurements were taken every 20min. Patients were instructed to maintain their usual daily activities and inform them in a personal diary. Both office and ambulatory BP measurements were performed according to 2013 ESH guidelines.10

Biochemical measurements

The laboratory exams analyzed were: fasting blood glucose (FBG), insulin, glycated hemoglobin (HbA1c), serum sodium and potassium, plasma cortisol, total cholesterol, low and high-density lipoprotein-cholesterol (LDLc and HDLc, respectively), triglycerides, urea, creatinine and renin. The values between 30 and 300 mg/g of urine albumin/creatinine ratio grouped the patients as having microalbuminuria (MA) for comparisons of early renal damage. Plasma concentrations of adiponectin and leptin (R&D Systems, Minneapolis, USA) were determined by ELISA and aldosterone (Immunotech SAS, Marseille, France) by chemiluminescence, according to the manufacturer's instructions.

 Pulse wave velocity

Arterial stiffness was determined by pulse wave velocity (PWV), in meters per second (m/s), dividing the distance between the right carotid and femoral arteries by the pulse transit time through these two sites of interest. We used the Sphygmocor device (AtCor Medical, USA), synchronized with the electrocardiogram. We used the mean of two PWV values in the analyses, or the median of three consecutive readings if the difference between the two measurements was greater than 0.5 m/s. The patients were considered as having arterial rigidity if PWV ≥ 10 m/s, for comparisons of vascular damage.11

Echocardiography

Left ventricular (LV) measurements were performed according to the recommendations of the American Society of Echocardiography using two-dimensional M-mode echocardiography.12 Examinations were performed by an echocardiography expert and reviewed by two blinded investigators, following standard technique, using a cardiovascular ultrasound machine (Siemens Acuson CV70, Munich, Bavaria, Germany) with a multi-frequency sector transducer (2-4 MHz). We calculated LV mass index (LVMI), and considered those with LVMI > 95 g/m2 (females) and > 115 g/m2 (males) as having left ventricular hypertrophy (LVH). The intraobserver and interobserver coefficients of variation were less than 9.5% for the LVMI.

 Statistical analyses

For continuous variables we calculated the mean and standard deviation or median (1st, 3rd quartiles), according to normal distribution, measured by the Kolmogorov-Smirnov test. We compared them using either unpaired Student´s t-test or Mann-Whitney test, according to distribution of data. Categorical variables were presented in absolute numbers and/or percentages and compared by chi-square test. A logistic regression model was applied to determine association of clinical variables with the presence of MetS, apart from potential confounders. All statistical tests were performed using SigmaPlot 12.5 version (Systat software, Inc.). A significance level of alpha = 0.05 was adopted.

 Results

Baseline characteristics of hypertensive subjects with and without MetS are shown in Table 1. We found a MetS prevalence of 66% in all hypertensive population. No differences were found between groups regarding age, race and gender. As expected, BMI, WC, FM and TBW were higher in hypertensive patients with MetS. Office heart rate (HR) was significantly higher in patients with MetS. Neither office and ambulatory BP levels nor the proportion of patients with uncontrolled office BP (≥ 140/90 mmHg) were different between groups. The patients with MetS showed a higher prevalence of MA compared to their counterparts. The medication use was similar between groups, except for the calcium channel blockers and antidiabetics that were higher in MetS group (Table 1).

General characteristics of hypertensive patients with and without metabolic syndrome
Patients with MetS (n = 157) Patients without MetS (n = 79) p-value
Clinical data
Age (years) 63 (56 – 70) 65 (56 – 71) 0.39
White race (%) 122 (77) 52 (65) 0.05
Female gender (%) 106 (67) 47 (59) 0.23
BMI (kg/m2) 31 (27 – 34) 26 (23 – 28) < 0.01
WC (cm) 100 ± 13 89 ± 12 < 0.01
FFM (Kg) 54 (46 – 62) 52 (44 – 63) 0.13
FM (Kg) 24 (19 – 31) 17 (13 – 23) < 0.01
TBW (%) 74 (72 – 75) 73 (72 – 75) 0.03
BMR (cal/day) 1672 (1436 – 1947) 1616 (1369 – 1954) 0.23
Office SBP(mmHg) 142 (134 – 150) 146 (132 – 154) 0.39
Office DBP(mmHg) 82 (75 – 89) 82 (80 – 88) 0.44
Office HR (bpm) 67 (61 – 76) 64 (58 – 72) 0.01
24h-ABPM SBP(mmHg) 128 (118 – 139) 129 (118 – 136) 0.78
24h-ABPM DBP(mmHg) 77(70 – 81) 78 (70 – 86) 0.28
ABPM HR (bpm) 64 ± 14 64 ± 13 0.94
Uncontrolled office BP (%) 96 (61) 48 (60) 0.97
TODs
MA ≥ 30 (mg.g-1), n (%) 31 (20) 3 (4) < 0.01
PWV ≥ 10 (m.s-1), n (%) 68 (43) 35 (44) 0.94
LVH, n (%) 83 (53) 44 (55) 0.96
Medication
Total anti-HA drugs 3 (2 – 4) 3 (2 – 4) 0.27
Diuretics, n (%) 123 (78) 64 (80) 0.75
CCBs, n (%) 112 (71) 42 (52) < 0.01
ACEIs, n (%) 36 (22) 26 (32) 0.13
ARAs, n (%) 108 (69) 48 (60) 0.27
Beta-blockers, n (%) 67 (43) 28 (35) 0.39
Spironolactone, n (%) 33 (21) 8 (10) 0.06
Central α-agonists, n (%) 24 (15) 8 (10) 0.37
Oral antidiabetics, n (%) 90 (57) 16 (20) < 0.01
Statins, n (%) 111 (70) 51 (63) 0.41
Antiplatelet drugs, n (%) 67 (43) 23 (29) 0.06

Values are expressed as mean ± standard deviation or median (1st, 3rd quartiles), according to data distribution. Continuous variables were compared using unpaired Student´s t-test or Mann-Whitney test, according to data distribution. Categorical variables were compared by chi-square test. BMI: body mass index; WC: waist circumference; FFM: fat free mass; FM: fat mass; TBW: total body water; BMR: basal metabolic rate; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; HR: heart rate; ABPM: ambulatory blood pressure monitoring; LVH: left ventricular hypertrophy; MA: microalbuminuria; PWV: pulse wave velocity; CCBs: calcium channel blockers; ACEIs: angiotensin converting enzyme inhibitors; ARAs: angiotensin II receptor antagonist; TODs: target organ damages.

As expected, the evaluation of biochemical parameters showed increased triglycerides, as well as fasting glucose and HbA1c in subjects with MetS (Table 2). Additionally, adiponectin levels were significantly lower in patients with MetS, while leptin demonstrated to be increased in those patients, compared to the subjects without MetS (Table 2).

Biochemical parameters of hypertensive patients with and without metabolic syndrome
Patients with MetS (n = 157) Patients without MetS (n = 79) p-value
Cholesterol (mg.dL-1) 166 (139 – 192) 179 (150 – 200) 0.06
LDL-c (mg.dL-1) 88 (70 – 111) 98 (73 – 118) 0.19
HDL-c (mg.dL-1) 43 (37 – 49) 57 (51 – 65) < 0.01
Triglycerides (mg.dL-1) 142 (97 – 199) 81 (68 – 115) < 0.01
FBG (mg.dL-1) 107 (95 – 130) 91 (86 – 97) < 0.01
HbA1c (%) 6.30 (6– 7.40) 5.90 (5.50 – 6) < 0.01
hs-CRP (mg.dL-1) 0.39 (0.17 – 0.65) 0.25 (0.11 – 0.48) 0.02
Na (mEq.dL-1) 141 (140 – 143) 142 (138 – 143) 0.61
K (mEq.dL-1) 4.40 (4.10 – 4.70) 4.30 (4.20 – 4.60) 0.82
PAC (ng.dL-1) 83 (48 – 162) 65 (41 – 125) 0.10
CC (ml.min-1.(1,73m2)-1) 80 (55 – 97) 71 (53 – 94) 0.53
Creatinine (mg.dL-1) 0.93 (0.80 – 1.12) 0.95 (0.77 – 1.20) 0.97
Renin (pg.ml-1) 23 (12 – 64) 30 (11 – 80) 0.78
Urea (mg.mL-1) 35 (26 – 44) 36 (28 – 44) 0.81
Cortisol (ug.dL-1) 14 (10 – 20) 14 (10 – 16) 0.44
Leptin (ng.mL-1) 21.0 (14.40–41.60) 15.70 (6.30–33.20) < 0.01
Adiponectin (µg.dL-1) 5.30 (2.60– 7.80) 7.50 (3.80 – 11.90) < 0.01
LAR 4.81 (2.14 – 10.80) 2.22 (1.10 – 5.20) < 0.01
LAR > 3.72, n (%) 85 (54) 24 (30) < 0.01

Values are expressed as mean ± standard deviation or median (1st, 3rd quartiles), according to data distribution. Continuous variables were compared using unpaired Student´s t-test or Mann-Whitney test, according to data distribution. Categorical variables were compared by chi-square test. MetS: metabolic syndrome; LDL-c: low density lipoprotein-c; HDL-c: high density lipoprotein-c; FBG: fasting blood glucose; HbA1C: glycated hemoglobin; hs-CRP: high-sensitivity c-reactive protein; Na: serum sodium; K: serum potassium; PAC: plasma aldosterone concentration; CC: creatinine clearance; LAR > 3.7: leptin adiponectin ratio > 3.7 (the cutoff value was determined by median value).

Finally, the multiple logistic regression revealed that MA, leptin/adiponectin ratio (LAR) and resistance to antihypertensive treatment were independently associated with the presence of MetS (Table 3).

Multiple logistic regression for the presence of metabolic syndrome<xref ref-type="table-fn" rid="TFN03">*</xref>
Odds ratio 95% CI p-value
LAR > 3.7 4.13 1.38 – 12.34 0.01
HR (bpm) 0.97 0.92 – 1.03 0.39
MA > 30 (mg.g-1) 8.51 1.53 – 47.14 0.01
hs-CRP (mg.dL-1) 2.92 0.83 – 10.19 0.09
RHTN 3.75 1.09 – 12.92 0.03

The variables in this model were also adjusted for age, gender and race. MetS: metabolic syndrome; hs-CRP: high-sensitivity c-reactive protein; HR: heart rate; MA: microalbuminuria; RHTN: resistant hypertension; LAR > 3.7: leptin adiponectin ratio > 3.7 (the cutoff value was determined by median value).

 Discussion

Our main findings suggest that MA and increased LAR are associated with the presence of MetS in hypertensive population, apart from potential confounders. Also, resistance to antihypertensive treatment is strongly associated with MetS. The high prevalence of these coexisting conditions - hypertension and MetS - may explain the increased prevalence of hypertension-related target organ damage (TOD), such as elevated urinary albumin excretion.5 Additionally, this early renal organ damage may in part explain the increased cardiovascular risk conferred by MetS in hypertensive patients, since this marker of TOD is a well-known predictor of CV events.13 In this sense, the identification and treatment of risk factors for cardiovascular and renal diseases, as well as an early detection of hypertension-related TOD may directly affect the prognosis of hypertensive patients with MetS.14

Our finding of increased MA in hypertensive patients with MetS is supported by previous studies.13 The common underlying mechanisms that may explain increased MA in patients with MetS include factors such as: (i) overactivation of the renin-angiotensin system; (ii) increase in oxidative stress and (iii) inflammation.15 In addition, the presence of MA may affect reflect progressive endothelial and vascular dysfunction.16 It is worth to mention that we found no difference in BP levels between the groups. Thus, in our cross-sectional study MA is probably associated with other components that comprise MetS. Another hypothesis is that the greater use of calcium channel blockers by hypertensive patients with MetS could have resulted in BP control, but not in avoiding early renal damage, in agreement with several studies.17 Another point to be mentioned is that despite of the greater use of antidiabetic drugs by patients with MetS, HbA1c remained higher in this group. On the other hand, studies18 have consistently shown that levels of HbA1c < 7% are associated with a reduced risk of structural and clinical manifestations of diabetic nephropathy in patients with diabetes type 1 and type 2. For instance, the U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS)18 demonstrated a nearly 30% risk reduction for the development of MA in the group intensively treated for hyperglycemia (HbA1c of 7%).18

Hypoadiponectinemia and hyperleptinemia are commonly found in hypertensive and obese patients. Previous studies have shown an inverse association between adiponectin levels and low-grade albuminuria in essential19 and resistant hypertensive patients.20,21 Similarly in experimental studies, adiponectin knockout rats have higher levels of albuminuria (twice above normal values), and after replacement of the protein, albuminuria returned to its normal levels.22 Hyperleptinemia is also an independent risk factor for coronary artery disease 23 and strong predictor of acute myocardial infarction. Besides that, leptin acts as a powerful sympathostimulator, associated with increased BP and tachycardia, which consequently contributes to obesity-related hypertension and kidney damage.24 Furthermore, a study has supported that the LAR is more beneficial than either alone for the diagnosis of MetS.25 The use of LAR has the potential to assess insulin sensitivity and MetS in the non-fasting state, since the difference between adiponectin and leptin tends to be small in the fasting versus postprandial state.26 Our study showed that LAR was independently associated with the presence of MetS. There are several studies that relate MetS to various cytokines and adipokines, but no biomarker is currently used in clinical practice to help in predicting and establishing MetS in individuals. Therefore, the deregulated adipokine levels (LAR) might be a valuable tool for diagnosis, prognosis or even early detection of MetS in the high-risk hypertensive population, although these associations should be tested. This may also guide a rational therapeutic approach and risk management, since adipokines are altered after lifestyle modifications and medications.27,28

The prevalence of MetS has been increasing worldwide,29 and it is higher in hypertensive patients than in general population.5 In our study, we found a considerable prevalence of MetS in all hypertensive subjects (66%) - 73% in resistant and 60% in mild-to-moderate hypertensive patients. Similar data have been reported in the Global Cardiometabolic Risk Profile in Patients with hypertension disease (GOOD) study,30 in which 58% of essential hypertensive patients had MetS. Indeed, other similar study also indicated a high proportion of RHTN among patients with MetS.31 This high prevalence may be explained by the older age of the population in the studies, since prevalence of MetS is highly age-dependent.1 In our study, RHTN was associated with MetS independently of potential confounders. Although our study does not affirm causality between this association, it seems reasonable to say that the metabolic derangements associated with MetS promote alterations in the vasculature and the kidney that might lead to RHTN and chronic kidney disease.32 Furthermore, the increased renal impairment in patients with MetS is probably linked to the underlying condition of prior hypertension in these patients33 (Figure 1). In this context, our findings highlighted the importance of improving strategies to prevent cardiovascular and renal outcomes. Still, it points out that not only RHTN patients require a close clinical attention, but also mild to moderate hypertensive subjects, who demonstrated a high prevalence of MetS comparable to RHTN patients.

Diagrammatic representation of the metabolic syndrome effects on hypertension and resistant hypertension (RHTN). Abbreviations: renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS); central nervous system (CNS).

Finally, pharmacological approaches should be carried out in order to improve obesity, dyslipidemia, hyperglycemia and hypertension33 for renal protection. However, the cornerstone of treating MetS remains lifestyle modification,3 which mainly involves healthy diet, aerobic exercise, and behavioral counseling. To date, current guidelines do not specifically address the management of mild to moderate hypertension and RHTN in the patient with MetS. However, considering the increased risk of developing diabetes in these patients, it seems reasonable that the first consideration in antihypertensive treatment is to be focused on the inhibition of the renin-angiotensin system with either angiotensin converting enzyme or angiotensin II receptor inhibitors.34 There has been increasing interest in combination strategies of antihypertensive agents in RHTN patients with MetS to reduce the pill burden. Future works are still needed to define the best antihypertensive therapy in this group of high-risk patients.

The limitations of this study include: (i) the cross-sectional design with no cause-effect inference; (ii) a small sample size and (iii) inclusion of patients from one outpatient clinic only. Although studies have shown significant differences between patients with mild to moderate hypertension and RHTN,35,36 we did not dichotomize the hypertensive population because they both had a high prevalence of SMet with similar metabolic profile, then contributing to the objective of evaluating the influence of SMet on all these subjects together.

 Conclusion

In summary, our study showed that MetS is significantly associated with MA, RHTN and adipokines levels. These findings suggest that hypertensive patients with MetS tend to develop early manifestations of end-organ damage with metabolic/hormonal changes, culminating in increased cardiovascular risk and renal impairment. However, as we mentioned earlier, we cannot infer from this cross-sectional study the exact nature of the association between MetS, MA, RHTN and adipokines levels. Early diagnosis of MetS in hypertensive patients may enable more accurate prediction of adverse cardiovascular events and renal impairment, as well as the implementation of more efficient strategies in terms of primary prevention. Besides that, prompt identification of MetS in resistant hypertensive patients allows modification of multiple risk factors that promote resistance to antihypertensive therapy, as well as guide the treatment to individual components of the syndrome. Thus, targeted treatment to individual components of the syndrome along with weight loss and lifestyle modifications can prevent resistance to antihypertensive treatment, as well as contribute to effective therapy in resistant hypertensive patients with MetS. Given the alterations that MetS confers on RHTN, future clinical trials can begin to address this important topic. Once the syndrome is identified, lifestyle changes and a different therapeutic approach can enhance the prognosis of the disease. Indeed, further studies on LAR in a larger hypertensive population with MetS is needed to assess whether this marker is sensitive and specific for identifying those who are at risk for developing MetS. The LAR could be used as a relatively easy, minimally-invasive tool for early MetS diagnosis and, consequently, decrease the chance of maladaptive effects caused by this syndrome.

Sources of Funding

This study was partially funded by FAPESP, CNPq and CAPES.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Universidade Estadual de Campinas under the protocol number 188.161 (CAAE: 11189712.8.0000.5404). All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

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Figueiredo VN Yugar-Toledo JC Martins LC Martins LB de Faria AP de Haro Moraes C Vascular stiffness and endothelial dysfunction: Correlations at different levels of blood pressure Blood Press 2012 21 1 31 38 Artigo Original Hipertensão Arterial Características Relacionadas à Síndrome Metabólica em Indivíduos com Hipertensão Controlada e Hipertensão Resistente Catharina Arthur Santa 1 Modolo Rodrigo 1 Ritter Alessandra Mileni Versuti 1 Sabbatini Andréa Rodrigues 1 Lopes Heno Ferreira 2 Moreno Heitor Junior 1 Faria Ana Paula de 1 Faculdade de Ciências Médicas - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP - Brasil Instituto do Coração (InCor) - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil Correspondência: Arthur Santa Catharina. Rua Manoel Avelino, 09. CEP 13450-445, Vila Linópolis, Santa Bárbara d'Oeste, Campinas, SP - Brasil. E-mail: arthurscatharina@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de financiamento e Redação do manuscrito: Catharina AS, Faria AP; Obtenção de dados: Catharina AS, Ritter AMV, Sabbatini AR, Faria AP; Análise e interpretação dos dados e Análise estatística: Catharina AS, Modolo R, Ritter AMV, Faria AP; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Catharina AS, Modolo R, Ritter AMV, Sabbatini AR, Lopes HF, Moreno Junior H, Faria AP.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamentos:

A síndrome metabólica (SM) é comum em pacientes hipertensos. As características clínicas e os potenciais biomarcadores da SM na presença de hipertensão e hipertensão resistente (HR) representam uma ampla área de interesse a ser investigada.

 Objetivo:

O objetivo deste estudo foi avaliar a prevalência de SM e as características clínicas associadas à síndrome em indivíduos com hipertensão resistente e leve a moderada.

 Métodos:

Este estudo transversal incluiu 236 pacientes, (i) 129 pacientes com hipertensão leve a moderada e (ii) 107 pacientes com HR. Medimos a pressão arterial (PA), parâmetros bioquímicos e os níveis de adipocinas dos pacientes, além de microalbuminúria (MA), hipertrofia cardíaca e rigidez arterial. Foi adotado o nível de significância de alfa 0,05.

 Resultados:

A SM esteve presente em 73% dos pacientes com HR e 60% daqueles com hipertensão leve a moderada. Na análise de regressão múltipla, a MA (odds ratio = 8,51; p = 0,01), a razão leptina/adiponectina (RLA) (odds ratio = 4,13; p = 0,01) e a HR (odds ratio = 3,75; p = 0,03) foram independentemente associadas com a presença de SM, excluindo-se potenciais fatores de confusão.

 Conclusões:

Nossos resultados sugerem que tanto hipertensos resistentes como hipertensos controlados apresentam alta prevalência de SM. Além disso, distúrbios metabólicos relacionados à SM podem causar alterações precoces renais e hormonais, e a RLA parece ser útil como biomarcador confiável para identificar indivíduos hipertensos em risco de desenvolverem SM.

 Palavras-chave Síndrome Metabólica / diagnóstico Doenças Cardiovasculares / mortalidade Colesterol Circunferência da Cintura Triglicérides Introdução

A Síndrome Metabólica (SM) é um grupo de distúrbios metabólicos que acomete aproximadamente um quarto da população adulta em todo o mundo, o que a torna um sério desafio na saúde pública.1 A SM foi descrita em 1988(2 )e, desde então, várias organizações científicas tentam formular uma definição geral para a síndrome. A definição do Programa Nacional de Educação sobre o Colesterol - Painel de Tratamento do Adulto III (National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel III (NCEP-ATPIII)3 tornou-se a mais utilizada, provavelmente porque ela propõe uma abordagem simples para o diagnóstico de SM a partir de fatores de risco facilmente mensuráveis.

A relação entre a SM e doenças cardiovasculares (DCVs) é notável.4 Na maior meta-análise sobre o tema envolvendo quase um milhão de pacientes, a SM associou-se com um risco duas vezes maior para DCV, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, e mortalidade por DCV, e 1,5 vez maior risco de mortalidade por todas as causas.4

O impacto prognóstico negativo da SM também foi observado em pacientes com hipertensão.5 Estudos demonstraram uma alta prevalência de lesão de órgão-alvo em pacientes com SM assintomáticos, tais como hipertrofia ventricular esquerda (HVE), elevada taxa de excreção de albumina urinária e enrijecimento arterial.5 A maioria desses pacientes apresentaram uma produção desregulada de adipocinas.6 A adiponectina, uma adipocina com atividade antiaterogênica, de sensibilização à insulina, oxidação lipídica e vasodilatadora7 está diminuída em obesos e em indivíduos com hipertensão essencial e resistente.8 Contudo, existem poucos dados sobre SM, hipertensão resistente (HR) e hipertensão leve a moderada. Assim, este estudo teve como objetivo avaliar a prevalência de SM e características clínicas associadas com SM em pacientes com HR e hipertensão leve a moderada.

 Métodos População do estudo

Neste estudo transversal, uma amostra de conveniência de 107 pacientes com HR e 129 com hipertensão leve a moderada, acompanhados regularmente no Ambulatório de HR e no Ambulatório de Hipertensão da Universidade Estadual de Campinas (Campinas, SP, Brasil), foram incluídos e classificados em pacientes com SM (n = 157) e sem SM (n = 79). Indivíduos elegíveis que concordaram em participar do estudo foram rastreados para serem acompanhados por um período de 6 meses a fim de se excluir (i) hipertensão secundária (feocromocitoma, coarctação da aorta, síndrome de Cushing, síndrome de Conn, estenose da artéria renal e apneia obstrutiva do sono) e (ii) hipertensão pseudorresistente, incluindo baixa adesão medicamentosa (verificada por contagem de comprimidos) e hipertensão do jaleco branco (verificada por monitorização ambulatorial da pressão arterial - MAPA).

O diagnóstico de HR foi realizado de acordo com as recomendações mais recentes da Associação Americana do Coração (American Heart Association Scientific Statement),9 que definem (1) os níveis da pressão arterial (PA) caracterizados como hipertensão apesar do uso de pelo menos três agentes anti-hipertensivos de diferentes classes ou (2) PA controlada após o uso de quatro ou mais medicamentos. Um dos três medicamentos deve ser um diurético, e todos os medicamentos deveriam ser prescritos em doses ótimas. Hipertensão leve a moderada (estágios 1 e 2) foi definida de acordo com as diretrizes da Sociedade Europeia de Hipertensão (2013) (2013 European Society of Hypertension, ESH),10 sua última publicação sobre hipertensão essencial. Os critérios de exclusão foram presença de doença arterial coronariana ou doença cerebrovascular com evidência clínica, disfunção renal ou hepática importante, infarto do miocárdio, e doença vascular periférica.

 Diagnóstico de SM

O diagnóstico de SM foi determinado segundo critérios propostos pelo NCEP-ATPIII, revisados em 2005,3 como a presença de pelo menos três dos seguintes critérios: (i) circunferência da cintura ≥ 88 cm para mulheres e ≥ 102 cm para homens, (ii) colesterol HDL < 50 mg/dL para mulheres ou 40 mg/dL para homens, (iii) triglicerídeos ≥ 150 mg/dL (ou em uso de fibratos), (iv) pontos de corte para PA de ≥ 130/85 mmHg (em uso de anti-hipertensivos), e (v) glicose de jejum ≥ 100 mg/dL (ou em tratamento para diabetes tipo 2).

Bioimpedância elétrica (BIA)

Medidas de massa magra (MM), massa gorda (MG) água corporal total (ACT) e taxa metabólica basal (TMB) foram determinadas por BIA pelo aparelho Bioimpedance Analyser 450 (Biodynamics Corporation, Seattle, EUA). As medidas foram realizadas após 4 horas de jejum. Ainda, os pacientes foram orientados a evitar atividade física e a não fumarem antes do exame.

 Medida da pressão arterial no consultório e no ambulatório

A pressão arterial sistólica (PAS) e a pressão arterial diastólica (PAD) foram aferidas aproximadamente às 8 horas da manhã no braço direito, utilizando-se um esfigmomanômetro digital validado (HEM-907XL, OMRON Healthcare Inc., Bannockburn, IL, EUA).

A MAPA de 24 horas foi realizada utilizando-se um aparelho automático validado (Spacelabs 90217, Spacelabs Inc, Redmon, WA, EUA), e as medidas foram tomadas a cada 20 minutos. Os pacientes foram orientados a manterem suas atividades diárias habituais e as registrarem em um diário pessoal. Tanto a PA de consultório como a PA ambulatorial foram medidas de acordo com as diretrizes da ESH de 2013.10

Exames laboratoriais

Os exames laboratoriais analisados foram: glicose de jejum, insulina, hemoglobina glicada (HbA1c), sódio e potássio séricos, cortisol plasmático, colesterol total, lipoproteína de baixa densidade (LDL), lipoproteína de alta densidade (HDL), triglicerídeos, ureia, creatinina e renina. Os valores entre 30 e 300 mg/g para albumina/creatinina urinárias foram usados para classificar os pacientes como apresentando microalbuminúria (MA) para comparações de dano renal precoce. As concentrações plasmáticas de adiponectina e leptina (R&D Systems, Mineápolis, EUA) foram determinadas por ELISA, e a aldosterona (Immunotech SAS, Marselha, França) por quimioluminescência, de acordo com as instruções do fabricante.

 Velocidade de onda de pulso

A rigidez arterial foi determinada por velocidade de onda de pulso (VOP), em metros por segundo (m/s), dividindo-se a distância entre as artérias carótida e femoral direitas pelo tempo de trânsito de pulso nesses dois locais de interesse. Usamos o aparelho Sphygmocor (AtCor Medical, EUA), sincronizado com o eletrocardiograma. Nós usamos a média de dois valores de VOP nas análises, ou a mediana de três leituras consecutivas caso a diferença entre as duas medidas fosse superior a 0,5 m/s. Rigidez arterial foi considerada se VOP ≥ 10 m/s, para comparações do dano vascular.11

Ecocardiografia

Medidas do ventrículo esquerdo (VE) foram realizadas segundo recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia (American Society of Echocardiography) por ecocardiografia bidimensional em modo M.12 Os exames foram realizados por dois profissionais especialistas em ecocardiografia e revisados por dois pesquisadores cegos, seguindo-se técnica padrão e aparelho de ultrassom cardiovascular (Siemens Acuson CV70, Munique, Bavaria, Alemanha) com transdutor setorial de multifrequência (2-4 MHz). O índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE) foi calculado, e valores de IMVE > 95 g/m2 para mulheres e > 115 g/m2 para homens foram considerados como hipertrofia ventricular esquerda (HVE). Os coeficientes de variação intra-observador e entre observadores foram menores que 9,5% para o IMVE.

 Análise estatística

Para as variáveis contínuas, foram calculadas média e desvio padrão ou mediana (primeiro e terceiro quartis), e comparadas pelo teste t de Student ou o teste de Mann-Whitney, de acordo com a distribuição dos dados cuja normalidade foi testada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov,. As variáveis categóricas foram apresentadas em números absolutos e/ou porcentagens, e comparadas pelo teste do qui-quadrado. Um modelo de regressão logística foi aplicado para determinar a associação das variáveis clínicas com a presença de SM, excluindo-se os potenciais fatores de confusão. Todos os testes estatísticos foram realizados usando-se o programa SigmaPlot, versão 12,5 (Systat software, Inc.) um nível de significância de alfa = 0,05 foi adotado.

 Resultados

As características basais de indivíduos hipertensos com e sem SM estão apresentadas na Tabela 1. Nós encontramos uma prevalência de SM de 66% na população hipertensa. Não foram encontradas diferenças entre os grupos quanto à idade, raça e gênero. Como o esperado, o IMC, a CC, a MG e a ACT foram maiores em pacientes hipertensos com SM. A frequência cardíaca (FC) de consultório foi significativamente maior em pacientes com SM. Não houve diferença entre os grupos quanto à PA de consultório, à PA ambulatorial ou à proporção de pacientes com PA de consultório não controlada (≥ 140/90 mmHg). Os pacientes com SM apresentaram maior prevalência de MA em comparação aos pacientes sem SM. A medicação utilizada pelos pacientes foi similar entre os grupos, com exceção dos bloqueadores de canal de cálcio e hipoglicemiantes, que foi maior no grupo com SM (Tabela 1).

Características gerais de pacientes hipertensos com e sem síndrome metabólica
Pacientes com SM (n = 157) Pacientes sem SM (n = 79) Valor de p
Dados clínicos
Idade (anos) 63 (56 – 70) 65 (56 – 71) 0,39
Raça branca (%) 122 (77) 52 (65) 0,05
Gênero feminino (%) 106 (67) 47 (59) 0,23
IMC (kg/m2) 31 (27 – 34) 26 (23 – 28) < 0,01
CC (cm) 100 ± 13 89 ± 12 < 0,01
MM (Kg) 54 (46 – 62) 52 (44 – 63) 0,13
MG (Kg) 24 (19 – 31) 17 (13 – 23) < 0,01
ACT (%) 74 (72 – 75) 73 (72 – 75) 0,03
TMB (kcal/dia) 1672 (1436 – 1947) 1616 (1369 – 1954) 0,23
PAS consultório (mmHg) 142 (134 – 150) 146 (132 – 154) 0,39
PAD consultório (mmHg) 82 (75 – 89) 82 (80 – 88) 0,44
FC consultório (bpm) 67 (61 – 76) 64 (58 – 72) 0,01
PAS MAPA 24h (mmHg) 128 (118 – 139) 129 (118 – 136) 0,78
PAD MAPA 24h (mmHg) 77(70 – 81) 78 (70 – 86) 0,28
FC MAPA (bpm) 64 ± 14 64 ± 13 0,94
PA consultório não controlada (%) 96 (61) 48 (60) 0,97
LOAs
MA ≥ 30 (mg.g-1), n (%) 31 (20) 3 (4) < 0,01
VOP ≥ 10 (m.s-1), n (%) 68 (43) 35 (44) 0,94
HVE, n (%) 83 (53) 44 (55) 0,96
Medicamentos
Anti-hipertensivos (total) 3 (2 – 4) 3 (2 – 4) 0,27
Diuréticos, n (%) 123 (78) 64 (80) 0,75
BCCs, n (%) 112 (71) 42 (52) < 0,01
IECAs, n (%) 36 (22) 26 (32) 0,13
ARAs, n (%) 108 (69) 48 (60) 0,27
Betabloqueadores, n (%) 67 (43) 28 (35) 0,39
Espironolactona, n (%) 33 (21) 8 (10) 0,06
α-agonista central, n (%) 24 (15) 8 (10) 0,37
Antidiabéticos orais, n (%) 90 (57) 16 (20) < 0,01
Estatinas, n (%) 111 (70) 51 (63) 0,41
Drogas antiplaquetárias, n (%) 67 (43) 23 (29) 0,06

Valores expressos em média ± desvio padrão ou mediana (1º, 3º quartis), de acordo com a distribuição dos dados. As variáveis contínuas foram comparadas pelo teste t de Student não pareado ou o teste de Mann-Whitney, de acordo com a distribuição dos dados. As variáveis categóricas foram comparadas pelo teste de qui‑quadrado. IMC: índice de massa corporal; CC: circunferência da cintura; MM: massa magra; MG: massa de gordura; ACT: água corporal total; TMB: taxa metabólica basal; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; FC: frequência cardíaca; MAPA: monitorização ambulatorial da pressão arterial; HVE: hipertrofia ventricular esquerda; MA: microalbuminúria; LOAs: lesões de órgãos-alvo; VOP: velocidade de onda de pulso; BCCs: bloqueadores de canal de cálcio; IECAs, inibidores de enzima conversora de angiotensina; ARAs, antagonista de receptor de angiotensina II.

Conforme o esperado, a avaliação dos parâmetros bioquímicos mostrou níveis aumentados de triglicerídeos, glicose de jejum e HbA1c em pacientes com SM (Tabela 2).

Parâmetros bioquímicos de pacientes hipertensos com e sem síndrome metabólica
Pacientes com SM (n = 157) Pacientes sem SM (n = 79) Valor de p
Colesterol (mg.dL-1) 166 (139 – 192) 179 (150 – 200) 0,06
c-LDL (mg.dL-1) 88 (70 – 111) 98 (73 – 118) 0,19
c-HDL (mg.dL-1) 43 (37 – 49) 57 (51 – 65) < 0,01
Triglicerídeos (mg.dL-1) 142 (97 – 199) 81 (68 – 115) < 0,01
Glicose de jejum (mg.dL-1) 107 (95 – 130) 91 (86 – 97) < 0,01
HbA1c (%) 6,30 (6– 7,40) 5,90 (5,50 – 6) < 0,01
PCR-us (mg.dL-1) 0,39 (0,17 – 0,65) 0,25 (0,11 – 0,48) 0,02
Na (mEq.dL-1) 141 (140 – 143) 142 (138 – 143) 0,61
K (mEq.dL-1) 4,40 (4,10 – 4,70) 4,30 (4,20 – 4,60) 0,82
Aldosterona (ng.dL-1) 83 (48 – 162) 65 (41 – 125) 0,10
CC (ml.min-1.(1,73 m2)-1) 80 (55 – 97) 71 (53 – 94) 0,53
Creatinina (mg.dL-1) 0,93 (0,80 – 1,12) 0,95 (0,77 – 1,20) 0,97
Renina (pg.ml-1) 23 (12 – 64) 30 (11 – 80) 0,78
Ureia (mg.mL-1) 35 (26 – 44) 36 (28 – 44) 0,81
Cortisol (ug.dL-1) 14 (10 – 20) 14 (10 – 16) 0,44
Leptina (ng.mL-1) 21,0 (14,40–41,60) 15,70 (6,30–33,20) < 0,01
Adiponectina (µg.dL-1) 5,30 (2,60– 7,80) 7,50 (3,80 – 11,90) < 0,01
RLA 4,81 (2,14 – 10,80) 2,22 (1,10 – 5,20) < 0,01
RLA > 3,72, n (%) 85 (54) 24 (30) < 0,01

Valores expressos em média ± desvio padrão ou mediana (1º, 3º quartis), de acordo com a distribuição dos dados. Variáveis contínuas foram comparadas pelo teste t de Student não pareado ou o teste Mann-Whitney, de acordo com a distribuição dos dados. As variáveis categóricas foram comparadas pelo teste do qui‑quadrado. SM: síndrome metabólica; c-LDL: colesterol associado à lipoproteína de baixa densidade; HDL: colesterol associado à lipoproteína de alta densidade; HbA1C: hemoglogina glicada; PCR-us: proteína C reativa ultrassensível; CC: clearance de creatinina; RLA: razão leptina/adiponectina; RLA: razão leptina/ adiponectina >3.7 (o ponto de corte foi determinado a partir da mediana).

Por fim, a regressão múltipla logística revelou que a MA, a RLA e a resistência ao tratamento anti-hipertensivo foram independentemente associadas com a presença de SM (Tabela 3).

Regressão logística múltipla para a presença de síndrome metabólica <xref ref-type="table-fn" rid="TFN06">*</xref>
Odds ratio IC95% Valor de p
Razão leptina/adiponectina > 3,7 4,13 1,38 – 12,34 0,01
Frequência cardíaca (bpm) 0,97 0,92 – 1,03 0,39
Microalbuminúria > 30 (mg.g-1) 8,51 1,53 – 47,14 0,01
PCR-us (mg.dL-1) 2,92 0,83 – 10,19 0,09
Hipertensão resistente 3,75 1,09 – 12,92 0,03

As variáveis neste modelo foram ajustadas quanto à idade, gênero e raça. PCR-us: proteína C reativa ultrassensível; RLA: razão leptina/adiponectina >3.7 (o ponto de corte foi determinado a partir da mediana).

 Discussão

Nossos principais achados sugerem que a MA e a RLA aumentada estão associadas com a presença de SM na população hipertensa, excluindo-se os potenciais fatores de confusão. Além disso, a resistência ao tratamento anti-hipertensivo está fortemente associada com a SM. A alta prevalência dessas condições coexistentes - hipertensão e SM - pode explicar a prevalência aumentada de lesão de órgão-alvo relacionada com hipertensão, tais como excreção urinária aumentada.5 Ainda, a lesão renal precoce pode explicar em parte o risco cardiovascular aumentado ocasionado pela SM em pacientes hipertensos, uma vez que esse marcador de lesão de órgão alvo é um preditor bem conhecido de eventos cardiovasculares.13 Nesse sentido, a identificação e o tratamento de fatores de risco para DCVs e doenças renais, bem como a detecção precoce de lesão de órgão-alvo relacionada à hipertensão podem afetar diretamente o prognóstico de pacientes hipertensos com SM.14

Nosso resultado de MA aumentada em pacientes com SM hipertensos é concordante com o relatado em estudos prévios.13 Os mecanismos que explicam uma MA aumentada em pacientes com SM incluem: (i) superativação do sistema renina-angiotensina; (ii) aumento no estresse oxidativo e (iii) inflamação.15 Além disso, a presença de MA pode ser um reflexo de disfunção endotelial e vascular progressiva.16 Vale mencionar que nós não encontramos diferença nos níveis de PA entre os grupos. Assim, em nosso estudo transversal, a MA está provavelmente associada com outros componentes que compõem a SM. Outra hipótese é a de que o maior uso de bloqueadores de canal de cálcio pelos pacientes hipertensos com SM possa ter levado ao controle da PA, mas não evitado a lesão renal precoce, o que corroboraria vários estudos.17 Outro aspecto a ser mencionado é o fato de que, apesar do maior uso de drogas hipoglicemiantes pelos pacientes com SM, a HbA1c permaneceu mais elevada nesse grupo. Por outro lado, alguns estudos18 mostraram que níveis de HbA1c < 7% estão associados com um menor risco de manifestações clínicas e estruturais da nefropatia diabética em pacientes com diabetes 1 e 2. Por exemplo, o estudo U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS)18 demonstrou uma redução de quase 30% no risco de se desenvolver MA no grupo que recebeu tratamento mais intensivo contra hiperglicemia (HbA1c de 7%).18

A hipoadiponectinemia e a hiperleptinemia são comumente encontradas em paciente obesos hipertensos. Estudos prévios encontraram uma associação inversa entre os níveis de adiponectina e albuminúria de baixa gravidade em pacientes com hipertensão essencial19 e HR.20,21Resultados similares foram encontrados em estudos experimentais. Ratos knockout para adiponectina apresentam níveis aumentados de albuminúria (duas vezes maior que os valores normais) e, após reposição da proteína, a albuminúria retornou aos níveis normais.22 A hiperleptinemia é outro fator de risco independente para doença arterial coronariana23 e um forte preditor de infarto agudo do miocárdio. Além disso, a leptina tem grande capacidade de ativar o sistema nervoso simpático, associada com aumento na PA e taquicardia, o que contribui para a hipertensão relacionada à obesidade e à lesão renal.24 Ainda, um estudo apontou que a RLA é superior que qualquer um desses componentes isoladamente para o diagnóstico de SM.25 O uso da RLA tem o potencial de avaliar a sensibilidade à insulina e a SM em condições fora do jejum, uma vez que a diferença entre a adiponectina e a leptina tende a ser pequena no jejum versus estado pós-prandial. Nosso estudo mostrou que a RLA esteve independentemente associada com a presença de SM.26 Apesar de vários estudos terem correlacionado a SM a várias citocinas e adiponectinas, não há nenhum biomarcador utilizado atualmente na prática clínica que contribua na predição e no diagnóstico de SM nos indivíduos. Portanto, níveis desregulados de adipocinas (RLA) pode ser uma ferramenta valiosa no diagnóstico, no prognóstico ou mesmo na detecção precoce de SM na população hipertensa em alto risco, apesar de que tais associações devam ainda serem testadas. O uso dessa ferramenta poderia também conduzir a uma abordagem terapêutica racional, uma vez que modificações no estilo de vida e medicamentos podem alterar os níveis de adipocinas.27,28

A prevalência de SM aumentou em todo o mundo,29 e é maior em pacientes hipertensos que na população em geral.5 Em nosso estudo, encontramos uma prevalência considerável de SM em indivíduos hipertensos (66%) - 73% em indivíduos com HR e 60% naqueles com hipertensão leve a moderada. Dados similares foram relatados no estudo sobre perfil de risco cardiometabólico em pacientes com hipertensão - Global Cardiometabolic Risk Profile in Patients with hypertension disease (GOOD) study30 - no qual 58% dos pacientes com hipertensão essencial apresentavam SM.31 Essa elevada prevalência pode ser explicada pela idade mais avançada das populações estudadas, uma vez que a prevalência da SM é altamente dependente da idade.1 Em nosso estudo, a HR esteve associada com SM de maneira independente de fatores de confusão potenciais. Apesar de nosso estudo não afirmar uma relação de causa e efeito entre essa associação, parece-nos razoável afirmar que as alterações metabólicas associadas à SM promovem mudanças na vasculatura e no rim que possam levar à HR e à doença renal crônica.(32 )Além disso, a maior disfunção renal encontrada nos pacientes com SM esteja provavelmente relacionada à hipertensão prévia33 (Figura 1). Nesse contexto, nossos achados destacaram a importância de se desenvolver melhores estratégias visando a prevenção de eventos cardiovasculares e renais. Ainda, o estudo destaca o fato de que não somente pacientes com HR requerem maior atenção clínica, como também aqueles com hipertensão leve a moderada, nos quais foi encontrada uma alta prevalência de SM, comparável a pacientes com HR.

Representação diagramática dos efeitos da síndrome metabólica sobre a hipertensão e hipertensão resistente. SRAA: sistema renina-angiotensina; SNC: sistema nervoso central.

Por fim, abordagens farmacológicas devem ser conduzidas no tratamento da obesidade, dislipidemia, hiperglicemia e hipertensão33 a fim de se prevenir lesão renal. Contudo, a base do tratamento da SM continua sendo a mudança no estilo de vida,3 que envolve uma dieta saudável, exercício aeróbico, e aconselhamento comportamental. Até o momento, as diretrizes publicadas não abordam especificamente o tratamento da hipertensão leve a moderada ou da HR em pacientes com SM. No entanto, considerando o maior risco de diabetes nesses pacientes, é plausível que a primeira consideração no tratamento anti-hipertensivo é se focar na inibição do sistema renina-angiotensina com o uso de enzima conversora de angiotensina ou de antagonistas do receptor da angiotensina II.34 Há crescente interesse em estratégias que combinam agentes anti-hipertensivos em pacientes com HR e SM para se reduzir o número de comprimidos. Ainda são necessários estudos para se definir a melhor terapia anti-hipertensiva nesse grupo de pacientes em alto risco.

As limitações para este estudo incluem: (i) o delineamento transversal que não permite a inferência sobre causa e efeito; (ii) o tamanho pequeno da amostra e (iii) inclusão de pacientes provenientes de apenas um ambulatório. Apesar de estudos apresentarem diferenças significativas entre pacientes com hipertensão leve a moderada e HR,35,36 nós não separamos esses pacientes quanto ao tipo de hipertensão porque ambos os grupos apresentaram alta prevalência de SM, com um perfil metabólico semelhante, contribuindo, assim, para o objetivo de se avaliar a influência da SM nesse conjunto de pacientes.

 Conclusão

Em resumo, nosso estudo mostrou que a SM está significativamente associada com MA, HR e níveis de adipocinas. Esses achados sugerem que pacientes hipertensos com SM tendem a desenvolverem manifestações iniciais de lesões de órgãos-alvo com mudanças metabólicas/hormonais, resultando em risco cardiovascular aumentado e disfunção renal. No entanto, como mencionado anteriormente, este estudo transversal não nos permite inferir a natureza exata da associação entre SM, MA, HR e níveis de adipocinas. É possível que um diagnóstico precoce da SM em pacientes hipertensos permita uma predição mais precisa de eventos cardiovasculares adversos e disfunção renal, e a implementação de estratégias mais eficientes para a prevenção primária. Ainda, a identificação da síndrome em pacientes com HR permitiria a modificação de fatores de risco que promovessem resistência ao tratamento anti-hipertensivo, bem como o direcionamento do tratamento para cada componente da síndrome. Assim, o tratamento de cada um desses componentes em conjunto com perda de peso e mudanças no estilo de vida podem prevenir a resistência à terapia anti-hipertensiva, e contribuir para uma terapia eficaz em pacientes com HR e SM. Dadas as alterações causadas pela SM sobre a HR, ensaios clínicos futuros poderiam dar início à abordagem nesse tópico. Uma vez que a síndrome é identificada, mudanças no estilo de vida e uma abordagem terapêutica diferente podem melhorar o prognóstico da doença. Outros estudos sobre a RLA em uma população maior de hipertensos com SM são necessários para avaliar se esse marcador é sensível e específico para identificar indivíduos em risco para SM. A RLA poderia ser uma ferramenta relativamente fácil, minimamente invasiva para o diagnóstico precoce de SM, que consequentemente, reduziria a chance de efeitos deletérios causados por essa síndrome.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi parcialmente financiado pela FAPESP, CNPq e CAPES.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Estadual de Campinas sob o número de protocolo 188.161 (CAAE: 11189712.8.0000.5404). Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.