Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC MDHvRQ468bch47SvrLrhYPs S0066-782X2018000500412 S0066-782X2018005005101 10.5935/abc.20180056 Original Article Association between Microvolt T-Wave Alternans and Malignant Ventricular Arrhythmias in Chagas Disease Almeida Bárbara Carolina Silva 1 Carmo André Assis Lopes do 1 Barbosa Marco Paulo Tomaz 1 Silva José Luiz Padilha da 2 Ribeiro Antonio Luiz Pinho 1 Universidade Federal de Minas Gerais Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas Belo Horizonte MG Brazil Hospital das Clínicas e Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG - Brasil Universidade Federal de Minas Gerais Universidade Federal do Paraná Departamento de Estatística Curitiba PR Brazil Departamento de Estatística, Universidade Federal do Paraná, Curitiba, PR - Brasil Universidade Federal do Paraná Mailing Address: Bárbara Carolina Silva Almeida, Rua Ceará, 1620. Apto 1001. Postal Code 30150-311, Funcionários, Belo Horizonte, MG - Brazil. E-mail: barbaracsalmeida@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research: Almeida BCS, Carmo AAL, Ribeiro ALP; Acquisition of data: Almeida BCS, Carmo AAL, Barbosa MPT; Analysis and interpretation of the data: Almeida BCS, Carmo AAL, Barbosa MPT, Silva JLP, Ribeiro ALP; Statistical analysis: Almeida BCS, Silva JLP, Ribeiro ALP; Obtaining financing: Ribeiro ALP; Writing of the manuscript: Almeida BCS, Ribeiro ALP; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Carmo AAL, Barbosa MPT, Silva JLP, Ribeiro ALP.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 09 04 2018 5 2018 110 5 412 417 27 07 2017 10 10 2017 18 10 2017 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Sudden cardiac death is the most frequent death mechanism in Chagas disease, responsible for 55% to 65% of the deaths of patients with chronic Chagas cardiomyopathy (CCC). The most often involved electrophysiological mechanisms are ventricular tachycardia and ventricular fibrillation. The implantable cardioverter defibrillator (ICD) has a beneficial role in preventing sudden death due to malignant ventricular arrhythmias, and, thus the correct identification of patients at risk is required. The association of microvolt T-wave alternans (MTWA) with the appearance of ventricular arrhythmias has been assessed in different heart diseases. The role of MTWA is mostly unknown in patients with CCC.

 Objectives:

To evaluate the association between MTWA and the occurrence of malignant ventricular arrhythmias in patients with CCC.

Method:

This is a case-control study including patients with CCC and ICD, with history of malignant ventricular arrhythmias (case group), and patients with CCC and no history of those arrhythmias (control group). The MTWA test results were classified as negative and non-negative (positive and indeterminate). The significance level adopted was a = 0.05.

 Results:

We recruited 96 patients, 45 cases (46.8%) and 51 controls (53.1%). The MTWA test was non-negative in 36/45 cases (80%) and 15/51 controls (29.4%) [OR = 9.60 (95%CI: 3.41 - 27.93)]. After adjustment for known confounding factors in a logistic regression model, the non-negative result continued to be associated with malignant ventricular arrhythmias [OR = 5.17 (95%CI: 1.05 - 25.51)].

 Conclusion:

Patients with CCC and history of malignant ventricular arrhythmias more often have a non-negative MTWA test as compared to patients with no history of arrhythmia.

 Keywords: Chagas Disease Chagas Cardiomyopathy Arrhythmias, Cardiac/complications Defibrillators,Implantable Death, Sudden, Cardiac Introduction

Chagas disease remains a challenge of great importance in Brazil and Latin America, and is an emerging concern in North America and European countries.1 It is considered to be endemic in 21 countries, infects 6 to 7 million people worldwide,2 accounting for the death of around 12,000 patients per year.3

Chronic Chagas cardiomyopathy (CCC) is the most important presentation of Chagas disease, because of its high frequency, severity and great impact on morbidity and mortality. Chronic Chagas cardiomyopathy has a wide range of manifestations, such as heart failure, conduction blocks, thromboembolic events and sudden death.4,5 Sudden death is the most common mechanism of death of those patients, occurs in the presence or absence of advanced heart disease, and can be the first manifestation of the disease. The electrophysiological mechanisms most frequently involved are the ventricular arrhythmias: sustained ventricular tachycardia and ventricular fibrillation.4,6

Implantable cardioverter-defibrillator (ICD) has a great impact on the prevention of sudden death due to malignant ventricular arrhythmias.7,8 The use of the ICD in secondary prevention is well accepted in CCC, despite the lack of large studies, based on the results obtained from other populations.7,9 However, its use in primary prevention is still controversial because of the high cost, intrinsic risks in implantation, and adverse effects.10,11 Therefore, identifying patients with CCC at risk for sudden death due to malignant ventricular arrhythmias is necessary.

The microvolt T-wave alternans (MTWA) test is a non-invasive test associated with the appearance of ventricular tachyarrhythmias assessed in different clinical conditions with a high negative predictive value to identify patients at risk.12-17 That test recognizes fluctuations of the T-wave morphology and amplitude beat to beat, measured in microvolts. Those fluctuations reflect space-temporal heterogeneity of ventricular repolarization, which is considered a predisposing condition to the beginning and perpetuation of ventricular arrhythmias.

It is worth noting the association of MTWA with malignant arrhythmias in several clinical conditions, but few studies have included patients with CCC. This study was aimed at assessing the possible association between MTWA and malignant ventricular arrhythmias in Chagas disease.

 Method Study

This is an observational, case-control study, approved by the Ethics Committee in Research of the Federal University of Minas Gerais (COEP 7918/12). The patients were recruited between 2011 and 2014.

 Patients

The sample consists of patients diagnosed with CCC being followed up at the Hospital das Clínicas of the Federal University of Minas Gerais (HC-UFMG). The individuals agreed to participate and provided written informed consent. Patients should be older than 18 years, have a positive serology for Chagas disease and meet all the diagnostic criteria for CCC, which include asymptomatic structural heart disease with typical electrocardiographic changes,18 or heart failure with preserved or reduced left ventricular ejection fraction (LVEF), with current or previous symptoms.

The case group consisted of patients with CCC and history of malignant ventricular arrhythmia, with indication for ICD implantation for secondary prophylaxis and authorization issued by the High-Complexity Commission of the Brazilian Unified Health System (SUS), according to the ordinance # 152, of March 8, 2007,19 updated by the ordinance # 1, of January 2, 2014.20 Patients with CCC and no previous history of malignant ventricular arrhythmia comprised the control group.

According to the ordinance # 152, of March 8, 2007, the major indications for ICD implantation in Brazil are as follows:19

Individuals resuscitated from documented cardiac arrest due to tachycardia or ventricular fibrillation of non-reversible cause, with LVEF ≤ 35% or structural heart disease;

Spontaneous, sustained ventricular tachycardia, of non-reversible cause, with LVEF ≤ 35%;

On the electrophysiological study, syncope of undetermined etiology with induction of hemodynamically unstable sustained ventricular tachycardia, or clinically relevant ventricular fibrillation with LVEF ≤ 35% or structural heart disease.

Individuals with the following characteristics were excluded from the study: difficulty to walk on the treadmill; NYHA functional class IV heart failure; atrial fibrillation or flutter; pacemaker dependency. In addition, individuals with absolute contraindications to undergo exercise test, such as cardiac arrhythmias leading to hemodynamic instability, decompensated heart failure and acute non-cardiac conditions that could be aggravated by physical exercise, were excluded from the study.21

Microvolt T-wave alternans test

The individuals included in this study underwent a medical interview with a standard questionnaire, physical examination and transthoracic echocardiography. Left ventricular ejection fraction was calculated by use of the Simpson's method. Later, the patients underwent the MTWA test, at the ergometry sector of the Hospital das Clínicas of the UFMG.

For performing the MTWA test, the following items were used: Micro-V Alternans SensorsTM of Cambridge Heart high-resolution electrodes, which minimize noise and artifacts; the Cambridge Heart - HearTwave software for analysis and report; and a treadmill. Chronically used medications were maintained.

The MTWA test consists in proper preparation with skin cleansing and removal of the superficial layer of dead cells by use of abrasion, placement of electrodes in the 12 standard electrocardiographic leads and in the 3 orthogonal leads (X, Y and Z).

Data from the electrocardiographic tracing were collected at rest, during exertion on the treadmill, and during the recovery phase. During exertion, the patient should reach a heart rate between 100 and 110 beats per minute (bpm) and sustain it for 2 minutes and 30 seconds. Then, heart rate between 110 and 120 bpm should be reached and sustained for 1 minute and 30 seconds. For the test to be considered valid, target heart rate should be maintained for at least 60% of the determined time period.

The software provides an analysis with measurement of MTWA, characterizing the test as positive, negative or indeterminate. The positive test consists in T-wave alternans with amplitude ≥ 1.9 µV sustained for at least 1 minute, with an initial heart rate < 110 bpm or at rest, in an orthogonal lead or two adjacent precordial leads. The negative test does not detect any significant T-wave alternans for 1 minute with a heart rate ≥ 105 bpm, if there is no impairment to the tracing due to noise or more than 10% of ectopic beats.22,23 The tests that do not meet any of those criteria are considered indeterminate. The indeterminate tests attributed to noise were repeated. Then the tests were grouped as negative or non-negative (positive and indeterminate), based on studies about the impact of the indeterminate test on the outcome of ventricular arrhythmias. An indeterminate test due to patient's factors, such as impossibility to keep heart rate between 105 and 110 bpm, frequent extrasystoles and MTWA not sustained for 1 minute, is associated with the occurrence of ventricular arrhythmias similarly to the way the positive test is.24

Sample calculation

The sample was calculated with the Power and Sample Size Calculations software.25 Considering that Barbosa et al.26 have found non-negative results in 81.8% of the Chagas disease patients wearing an ICD, estimating that those without malignant ventricular arrhythmia would have 30% less non-negative MWTA tests (57%), for a power of 80% and alpha error of 5%, we found 50 patients in each group.

 Statistical analysis

Initially, the case and control groups were compared regarding their clinical characteristics by use of Fisher exact test. The variables tested were sex, age (older or younger than 60 years), reduced or preserved LVEF, and beta-blocker use. There was a significant disparity between the groups, and to assess the association between MTWA and the occurrence of malignant ventricular arrhythmias, multiple logistic regression models were adjusted, including the potential confounding covariables. The covariables age and LVEF were entered into the model continuously. The model calibration was assessed by use of Hosmer-Lemeshow test. The results were expressed as odds ratio (OR) with its respective confidence interval. The significance level adopted was α = 0.05. All analyses were performed with the R statistical software, 3.3.2 version.27

Result

This study recruited 96 patients with CCC as follows: 45 patients (46.8%) with an ICD, constituting the case group; and 51 (53.1%) without an ICD and no known history of ventricular arrhythmia, constituting the control group. Table 1 describes the sample. Of the total sample, 48 patients (50%) were of the male sex, 42.2% of the case group and 53.1% of the control group, p = 0.220. Of the patients with an ICD, 57.8% were older than 60 years, while of those with no ICD, only 1.96% were older than 60 years, p < 0.001. Of the total sample, 37 patients had reduced LVEF (38.5%), 31 patients (68.9%) in the case group, and 6 patients (19.6%) in the control group, p < 0.001. In addition, the distribution of beta-blocker users was as follows: 37 patients in the case group (82.2%), and 10 patients in the control group (19.6%), p < 0.001.

Characteristics of the sample.
All (96) Case group (45) Control group (51) p
Number of patients 96 45 51 -
Male sex * 48 19 29 0.220
Mean age (years) 55 62 49 -
Age > 60 years * 27 26 1 < 0.001
Mean ejection fraction (%) 48,8 39 58 -
Reduced ejection fraction (< 45%) * 37 31 6 < 0.001
Beta-blocker use * 47 37 10 < 0.001

Number of patients

The MTWA test had a non-negative result in 51 patients (53.1%) as follows: 36/45 patients (80%) in the case group and 15/51 patients (29.4%) in the control group, OR = 9.60 (95%CI: 3.41 - 27.93). Because of the difference in characteristics between the groups, a logistic regression model was created to correct the disparities between them, including age, sex, LVEF and beta-blocker use. Table 2 shows the results of data analysis.

Factors related to the presence of ventricular arrhythmias in the multivariate logistic regression model.
p OR 95%CI LL 95%CI UL
MWTA 0.044 5.17 1.05 25.51
Beta-blocker 0.139 3.73 0.65 21.40
Sex 0.118 0.27 0.05 1.39
LVEF 0.011 0.91 0.85 0.98
Age 0.005 1.13 1.04 1.22

LL: lower limit; UL: upper limit; MWTA: microvolt T-wave alternans; LVEF: left ventricular ejection fraction.

The model showed that the difference is statistically significant between the case and control groups regarding the result of the MTWA test [OR = 5.17 (95%CI: 1.05 - 25.51)]. The Hosmer-Lemeshow test showed good calibration of the model (p = 0.872).

 Discussion

In this case-control study with adjustments for other significant variables, we observed the association between the non-negative result of the MTWA test and the occurrence of ventricular tachyarrhythmias in patients with CCC, with OR = 5.17 (95%CI: 1.05 - 25.51), suggesting that MTWA may play a role in the assessment of the risk for sudden death of patients with Chagas heart disease.

The occurrence of ventricular tachyarrhythmias seems more common in Chagas disease than in heart diseases of other etiologies.4 However, there is neither a method nor a score to properly identify patients at risk for sudden death due to those arrhythmias.

The MTWA test has been widely studied in heart diseases of several etiologies, and countless studies have evidenced the association between the non-negative result of the test and the occurrence of malignant ventricular arrhythmias.13-17 The present study corroborates previous studies from our search group that have suggested a role for MTWA in the stratification of risk for sudden death in CCC.

Initially, Ribeiro et al. have observed that the T-wave amplitude variability measured in 11-minute high-resolution ECG tracings - a phenomenon analogous to MTWA - related to higher risk of death in patients with CCC after following 113 patients up at an outpatient clinic for 106 months [HR = 5.76 (95%CI: 1.31-25.23)].28 In a subsequent study, Raadschilders et al. have demonstrated a higher occurrence of non-negative MTWA test among patients with CCC as compared to individuals with Chagas disease but no heart impairment and patients with negative serology for Chagas disease.29 Barbosa et al., performing the test in patients with indication for ICD implantation and diagnosed with Chagas heart disease and heart diseases of other etiologies, have assessed the association between MTWA and the occurrence of the outcomes 'proper therapy' and 'death'. Those authors have concluded that there is a relationship between a non-negative (positive and indeterminate) MTWA test and higher occurrence of proper therapy during the follow up of patients with Chagas disease, which was not observed among patients with heart disease of other etiologies. For patients with CCC, the test had sensitivity and negative predictive value of 100%.26

The higher occurrence of an altered MTWA test in CCC can be explained by the inflammatory and fibrosing nature of the disease. Chagas heart disease is a chronic myocarditis, with damage to the tissue of the cardiac chambers and conduction system.30 The destruction of cardiomyocytes and the resulting fibrosis cause architectural myocardial disarray, which can result in intercellular decoupling. This decoupling could cause a variability in cardiomyocyte membrane repolarization due to the difference in duration of their action potentials. Therefore, myocardial zones refractory to depolarization appear, tending to divide the depolarization current, the mechanism by which the variability would be linked to arrhythmogenesis, favoring conduction blocks and reentry induction.31

The spatial heterogeneity of ventricular repolarization is considered a predisposing condition to initiate and perpetuate ventricular arrhythmias. That heterogeneity can be measured by use of the MTWA test, which would justify finding more changes in the MTWA test of patients with CCC and previous history of malignant arrhythmias.

The MTWA test has difficulties related to the high cost of high-resolution electrodes and its own performance. Many individuals submitted to the test cannot reach and sustain the heart rate required or cannot undergo the exertion phase on the treadmill. The amount of indeterminate results due to noise or early interruption because of the patient's conditions are also a limiting factor. In addition, the result is classified qualitatively, which can be considered another limitation.

This study has limitations related partially to its observational, case-control design. The number of patients found for the case group was 45, not the 50 predicted in the sample calculation. The case group, defined by a previous history of malignant arrhythmias and indication for ICD, had a greater number of patients with reduced LVEF, of beta-blocker users and of patients with more advanced age. This is justified by the inclusion criterion in the group, because the patients with reduced LVEF would be more predisposed to develop ventricular arrhythmias. In addition, according to the 2007 ordinance,19 patients with LVEF < 35% have an indication for priority to undergo ICD implantation. A logistic regression model was created to correct the disparity between the groups, maintaining the association between non-negative test and the occurrence of arrhythmias. The model may, however, not have corrected all differences between patients. Nevertheless, the large proportional difference of non-negativity between the case and control groups, corroborated by the magnitude of the association obtained on logistic regression, suggest that the phenomenon observed is real and significant.

 Conclusion

This study assessed the presence of MTWA in patients with CCC and previous history of malignant ventricular arrhythmias and in patients with no previous history of those arrhythmias. The association between non-negativity of the MTWA test and the occurrence of malignant ventricular arrhythmias in CCC was evidenced. Further assessment in a prospective study is required to establish the causality and clinical application of the test in those patients.

Sources of Funding

This study was funded by CNPq and FAPEMIG.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Bárbara Carolina Silva Almeida, from Universidade Federal de Minas Gerais.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Universidade Federal de Minas Gerais under the protocol number COEP 7918/12. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

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Define através da Política Nacional de Atenção Cardiovascular de Alta Complexidade, o Implante de Marcapassos de Alto Custo. Diário Oficial da União. Poder Executivo. Brasilia (DF); 09 de março de 2007. Brasil Ministério da Saúde Secretaria de Atenção à Saúde Portaria nº. 152, de 8 de março de 2007. Define através da Política Nacional de Atenção Cardiovascular de Alta Complexidade, o Implante de Marcapassos de Alto Custo. Diário Oficial da União. Poder Executivo. Brasilia (DF); 09 de março de 2007 20 Brasil.Ministério da Saúde: Secretaria de Atenção à Saúde. Portaria nº. 1, de 2 de Janeiro de 2014. Atualiza o protocolo do uso do cardioversor desfibrilador implantável a ser adotado nos estabelecimentos de saúde credenciados no Sus. Diário Oficial da União.Poder Executivo. Brasilia(DF); 03 de janeiro de 2014. Seção 1,p.29-32. Brasil Ministério da Saúde Secretaria de Atenção à Saúde Portaria nº. 1, de 2 de Janeiro de 2014. Atualiza o protocolo do uso do cardioversor desfibrilador implantável a ser adotado nos estabelecimentos de saúde credenciados no Sus. Diário Oficial da União.Poder Executivo. Brasilia(DF); 03 de janeiro de 2014. Seção 1,p.29-32 21 Fletcher GF, Ades PA, Kligfield P, Arena R, Balady GJ, Bittner VA, et al; American Heart Association Exercise, Cardiac Rehabilitation, and Prevention Committee of the Council on Clinical Cardiology, Council on Nutrition, Physical Activity and Metabolism, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, and Council on Epidemiology and Prevention . Exercise standards for testing and training: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2013;128(8):873-934. doi: 10.1161/CIR.0b013e31829b5b44. Fletcher GF Ades PA Kligfield P Arena R Balady GJ Bittner VA American Heart Association Exercise, Cardiac Rehabilitation, and Prevention Committee of the Council on Clinical Cardiology, Council on Nutrition, Physical Activity and Metabolism, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, and Council on Epidemiology and Prevention Exercise standards for testing and training: a scientific statement from the American Heart Association Circulation 2013 128 8 873 934 10.1161/CIR.0b013e31829b5b44 22 Merchant FM, Salerno-Uriarte JA, Caravati F, Falcone S, Molon G, Marangoni D, et al. Prospective use of microvolt T-wave alternans testing to guide primary prevention ICD therapy. Circ J. 2015;79(9):1912-9. doi: 10.1253/circj.CJ-15-0253. Merchant FM Salerno-Uriarte JA Caravati F Falcone S Molon G Marangoni D Prospective use of microvolt T-wave alternans testing to guide primary prevention ICD therapy Circ J 2015 79 9 1912 1919 10.1253/circj.CJ-15-0253 23 Kraaier K, Olimulder MA, van Dessel PF, Wilde AA, Scholten MF. Prognostic value of microvolt T-wave alternans in a real-world ICD population. Twente ICD Cohort Studie (TICS). Neth Heart J. 2014;22(10):440-5. doi: 10.1007/s12471-014-0583-3. Kraaier K Olimulder MA van Dessel PF Wilde AA Scholten MF Prognostic value of microvolt T-wave alternans in a real-world ICD population. Twente ICD Cohort Studie (TICS) Neth Heart J 2014 22 10 440 445 10.1007/s12471-014-0583-3 24 Kaufman ES, Bloomfield DM, Steinman RC, Namerow PB, Costantini O, Cohen RJ, et al. "Indeterminate" microvolt T-wave alternans tests predict high risk of death or sustained ventricular arrhythmias in patients with left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2006;48(7):1399-404. doi: 10.1016/j.jacc.2006.06.044. Kaufman ES Bloomfield DM Steinman RC Namerow PB Costantini O Cohen RJ "Indeterminate" microvolt T-wave alternans tests predict high risk of death or sustained ventricular arrhythmias in patients with left ventricular dysfunction J Am Coll Cardiol 2006 48 7 1399 1404 10.1016/j.jacc.2006.06.044 25 Chow S, Shao J, Wang H. Sample Size Calculations in Clinical Research. 2nd ed. Boca Raton (FL):Chapman & Hall/CRC;2008 (Biostatistics Series) ISBN:-58488-982-9 Chow S Shao J Wang H Sample Size Calculations in Clinical Research 2nd ed. Boca Raton (FL) Chapman & Hall/CRC 2008 (Biostatistics Series) 58488-982-9 26 Barbosa MP, da Costa Rocha MO, Neto ES, Brandão FV, Lombardi F, Ribeiro AL. Usefulness of microvolt T-wave alternans for predicting outcome in patients with Chagas disease with implantable cardioverter defibrillators. Int J Cardiol. 2016 Nov 1;222:80-5. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.07.148. Barbosa MP da Costa Rocha MO Neto ES Brandão FV Lombardi F Ribeiro AL Usefulness of microvolt T-wave alternans for predicting outcome in patients with Chagas disease with implantable cardioverter defibrillators Int J Cardiol 01 11 2016 222 80 85 10.1016/j.ijcard.2016.07.148 27 R Core Team. A language and environment for statistical computing. Vienna, Austria: R Foundation for Statistical Computing: Vienna, Austria; 2016. [Cited in 2017 Mar 30]. Available from: https://www.R-project.org/ R Core Team A language and environment for statistical computing Vienna, Austria R Foundation for Statistical Computing: Vienna, Austria 2016 2017 Mar 30 Available from: https://www.R-project.org/ 28 Ribeiro AL, Rocha MO, Terranova P, Cesarano M, Nunes MD, Lombardi F. T-wave amplitude variability and the risk of death in Chagas disease. J Cardiovasc Electrophysiol. 2011;22(7):799-805. doi: 10.1111/j.1540-8167.2010.02000.x. Ribeiro AL Rocha MO Terranova P Cesarano M Nunes MD Lombardi F T-wave amplitude variability and the risk of death in Chagas disease J Cardiovasc Electrophysiol 2011 22 7 799 805 10.1111/j.1540-8167.2010.02000.x 29 Raadschilders L, Barbosa MP, Carmo AA, Nouwen JL, Rocha MO, Ribeiro AL. Microvolt T-wave alternans in Chagas disease. Int J Cardiol. 2015;187:7-8. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.03.253. Raadschilders L Barbosa MP Carmo AA Nouwen JL Rocha MO Ribeiro AL Microvolt T-wave alternans in Chagas disease Int J Cardiol 2015 187 7 8 10.1016/j.ijcard.2015.03.253 30 Nunes MC, Dones W, Morillo CA, Encina JJ, Ribeiro AL; Council on Chagas Disease of the Interamerican Society of Cardiology. Chagas Disease: an overview of clinical and epidemiological aspects. J Am Coll Cardiol. 2013;62(9):767-76. doi: 10.1016/j.jacc.2013.05.046. Nunes MC Dones W Morillo CA Encina JJ Ribeiro AL Council on Chagas Disease of the Interamerican Society of Cardiology Chagas Disease: an overview of clinical and epidemiological aspects J Am Coll Cardiol 2013 62 9 767 776 10.1016/j.jacc.2013.05.046 31 Wilson LD, Rosenbaum DS. Mechanisms of arrythmogenic cardiac alternans. Europace. 2007 Nov;9 Suppl 6:vi77-82. doi: 10.1093/europace/eum210. Wilson LD Rosenbaum DS Mechanisms of arrythmogenic cardiac alternans Europace 11 2007 9 Suppl 6 vi77 vi82 10.1093/europace/eum210 Artigo Original Associação entre Microalternância de Onda T e Arritmias Ventriculares Malignas na Doença de Chagas Almeida Bárbara Carolina Silva 1 Carmo André Assis Lopes do 1 Barbosa Marco Paulo Tomaz 1 Silva José Luiz Padilha da 2 Ribeiro Antonio Luiz Pinho 1 Hospital das Clínicas e Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG - Brasil Departamento de Estatística, Universidade Federal do Paraná, Curitiba, PR - Brasil Correspondência: Bárbara Carolina Silva Almeida, Rua Ceará, 1620. Apto 1001. CEP 30150-311, Funcionários, Belo Horizonte, MG - Brasil. E-mail: barbaracsalmeida@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Almeida BCS, Carmo AAL, Ribeiro ALP; Obtenção de dados: Almeida BCS, Carmo AAL, Barbosa MPT; Análise e interpretação dos dados: Almeida BCS, Carmo AAL, Barbosa MPT, Silva JLP, Ribeiro ALP; Análise estatística: Almeida BCS, Silva JLP, Ribeiro ALP; Obtenção de financiamento: Ribeiro ALP; Redação do manuscrito:Almeida BCS, Ribeiro ALP; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Carmo AAL, Barbosa MPT, Silva JLP, Ribeiro ALP.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflitos de interesse.

 Resumo Fundamento:

A morte súbita cardíaca é o mecanismo de morte mais comum na doença de Chagas, responsável pelo óbito de 55% a 65% dos pacientes com cardiomiopatia chagásica crônica (CCC). Os mecanismos mais frequentemente envolvidos são as taquiarritmias ventriculares. O cardioversor-desfibrilador implantável (CDI) apresenta impacto na redução da mortalidade por arritmias ventriculares e faz-se necessária a correta identificação de pacientes sob risco. A associação de microalternância de onda T (MTWA) com o aparecimento de arritmias ventriculares foi avaliada em diferentes cardiopatias através de um teste. O papel da MTWA na identificação de pacientes sob risco na CCC permanece incerto.

 Objetivo:

Avaliar a associação entre MTWA e a ocorrência de arritmias ventriculares malignas na CCC.

 Método:

Trata-se de um estudo caso-controle, que incluiu pacientes com CCC em uso de CDI, com história prévia de arritmias ventriculares malignas (casos) ou sem história prévia (controles). Os resultados do teste foram classificados em negativo e não negativo (positivo e indeterminado). O nível de significância foi a = 0,05.

 Resultado:

Foram recrutados 96 pacientes, 45 no grupo caso (46,8%) e 51 no grupo controle (53,1%). O teste de MTWA apresentou resultado não negativo em 36/45 pacientes no grupo caso (80%) e 15/51 no grupo controle (29,4%), OR = 9,60 (IC95%: 3,41 - 27,93). Após ajuste para fatores de confusão num modelo de regressão logística, o resultado não negativo continuou associado à presença de arritmias ventriculares malignas, com OR = 5,17 (IC95%: 1,05 - 25,51).

 Conclusão:

Na CCC, pacientes com história de arritmia ventricular maligna apresentam maior frequência de teste de MTWA não negativo quando comparados a pacientes sem ocorrência prévia de arritmias.

 Palavras-chave: Doença de Chagas Cardiomiopatia Chagásica Arritmias Cardíacas/complicações Desfibriladores Implantáveis Morte Súbita Introdução

A doença de Chagas permanece desafiadora e de grande importância no Brasil e na America Latina, sendo uma preocupação emergente na América do Norte e em países europeus.1 A doença é considerada endêmica em 21 nações, infecta entre 6 e 7 milhões de pessoas em todo o mundo2 e é responsável pelo óbito de cerca de 12.000 pacientes por ano.3

A cardiomiopatia chagásica crônica (CCC) é a apresentação mais importante da doença de Chagas por sua elevada frequência, sua gravidade e pelo grande impacto na morbimortalidade do indivíduo. A CCC possui amplo espectro de manifestações, incluindo insuficiência cardíaca, bloqueios de condução, eventos tromboembólicos e morte súbita.4,5 A morte súbita é o mecanismo de óbito mais comum desses pacientes, ocorre na presença ou ausência da cardiopatia avançada e pode ser a primeira manifestação da doença. Os mecanismos eletrofisiológicos mais frequentemente envolvidos são as arritmias ventriculares: taquicardia ventricular sustentada e fibrilação ventricular.4,6

O cardioversor-desfibrilador implantável (CDI) apresenta grande impacto na prevenção de morte súbita por arritmias ventriculares malignas.7,8 O emprego do CDI na prevenção secundária é bem aceito na CCC, apesar de ausência de grandes estudos, baseado em resultados obtidos em outras populações.7,9 Entretanto, seu uso na prevenção primária ainda é controverso devido a custos elevados, riscos intrínsecos ao implante e efeitos adversos.10,11 Faz-se, então, necessária a identificação dos pacientes com CCC sob risco de morte súbita por arritmias ventriculares malignas.

O teste de microalternância de onda T (MTWA) é um teste não invasivo, cuja associação com o aparecimento de taquiarritmias ventriculares foi avaliada em diferentes condições clínicas, com elevado valor preditivo negativo para identificação de pacientes sob risco.12-17 O teste de MTWA reconhece flutuações da morfologia e amplitude da onda T batimento a batimento, medida em microvolt. Essa flutuação reflete heterogeneidade espaço-temporal de repolarização ventricular, que é implicada como condição predisponente para o início e perpetuação de arritmias ventriculares.

A MTWA se destaca pela associação com arritmias malignas em diversas condições clínicas, mas poucos estudos incluem pacientes com CCC. Este estudo tem como objetivo avaliar a possível associação entre MTWA e arritmias ventriculares malignas na doença de Chagas.

 Método Estudo

Trata-se de um estudo observacional, caso-controle, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Minas Gerais (COEP 7918/12). Os pacientes foram recrutados entre 2011 e 2014.

 Pacientes

A amostra consiste em pacientes diagnosticados com CCC em acompanhamento no Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (HC-UFMG). Os indivíduos concordaram com a participação e assinaram termo de consentimento livre e esclarecido. Os pacientes deveriam ter mais de 18 anos de idade, apresentar sorologia positiva para doença de Chagas e preencher critérios diagnósticos para CCC, que incluem cardiopatia estrutural assintomática com alteração eletrocardiográfica típica18 ou insuficiência cardíaca com fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) preservada ou reduzida, com sintomas atuais ou prévios.

Foram alocados no grupo caso pacientes com CCC e história de arritmia ventricular maligna, com indicação de implante de CDI para profilaxia secundária e autorização pela comissão de alta complexidade do SUS, segundo a portaria número 152, de 8 de março de 2007,19 atualizada pela portaria 1, de 2 de janeiro de 2014.20 Pacientes com CCC sem história pregressa de arritmias ventriculares malignas foram alocados no grupo controle.

As indicações prioritárias para implante de CDI no Brasil incluem, segundo a portaria 152, de 8 de março de 2007:19

Recuperados de parada cardíaca documentada devido à taquicardia ou fibrilação ventricular de causa não reversível, com FEVE menor ou igual a 35% ou com cardiopatia estrutural.

Taquicardia ventricular sustentada, espontânea, de causa não reversível, com FEVE menor ou igual a 35%.

Síncope de origem indeterminada com indução ao estudo eletrofisiológico de taquicardia ventricular sustentada, hemodinamicamente instável ou fibrilação ventricular, clinicamente relevante, com FEVE menor ou igual a 35% ou com cardiopatia estrutural.

Foram excluídos do estudo indivíduos com dificuldade de locomoção na esteira, com insuficiência cardíaca classe funcional IV da NYHA, com fibrilação atrial ou flutter atrial e dependentes de marca-passo. Os critérios de exclusão do estudo também incluíram contraindicações absolutas para realização de teste ergométrico, como arritmias cardíacas conferindo instabilidade hemodinâmica, insuficiência cardíaca descompensada, enfermidades agudas não cardíacas que poderiam ser agravadas pelo exercício físico.21

Teste de microalternância de onda T

Os indivíduos incluídos foram submetidos a entrevista médica, com preenchimento de questionário padronizado, exame físico e realização de ecocardiograma transtorácico. A FEVE foi calculada pelo método de Simpson. Posteriormente, os pacientes foram submetidos ao teste de MTWA, realizado no setor de ergometria do Hospital das Clínicas da UFMG.

Para a realização do exame, foram usados eletrodos de alta resolução Micro-V Alternans Sensors(tm) da Cambridge Heart, que minimizam ruído e artefatos, o software da Cambridge Heart - HearTwave para análise e laudo do exame, e esteira para esforço. Os medicamentos de uso crônico foram mantidos.

O teste de MTWA consiste na preparação adequada da pele, com limpeza e retirada da camada superficial de células mortas com superfície abrasiva, colocação dos eletrodos nas 12 derivações do eletrocardiograma padrão e em 3 derivações ortogonais, X, Y e Z.

A coleta de informações do traçado eletrocardiográfico ocorreu em repouso, na fase de esforço na esteira e na recuperação. Na fase de esforço, o paciente deveria atingir uma frequência cardíaca entre 100 e 110 batimentos por minuto (bpm) com o objetivo de sustentá-la por 2 minutos e 30 segundos. Em seguida, deveria ser atingida e sustentada a frequência cardíaca entre 110 e 120 bpm por 1 minuto e 30 segundos. Para que o teste fosse considerado válido, a frequência cardíaca alvo deveria ser mantida por, pelo menos, 60% do período determinado.

O software fornece uma análise com a medição da microalternância de onda T, caracterizando o teste como positivo, negativo ou indeterminado. O teste positivo consiste em alternância com amplitude maior ou igual a 1,9 µV sustentada por pelo menos 1 minuto, com uma frequência cardíaca inicial menor que 110 bpm ou em repouso, em uma derivação ortogonal ou em duas precordiais adjacentes. O teste negativo não detecta alternância significativa por 1 minuto com frequência cardíaca ≥ 105 bpm, se não existe prejuízo ao traçado por ruído ou mais de 10% de batimentos ectópicos.22,23 Os resultados que não preenchem nenhum desses critérios são considerados indeterminados. Os testes considerados indeterminados por motivo de ruído foram repetidos. Os testes foram agrupados posteriormente em negativos e não-negativos (positivos e indeterminados), baseando-se em estudos sobre o impacto do valor do teste indeterminado sobre o desfecho de arritmias ventriculares. O teste indeterminado por fatores do paciente, como impossibilidade de manter a frequência cardíaca entre 105 e 110 bpm, extra-sístoles frequentes e microalternância não sustentada por até 1 minuto, apresenta associação semelhante ao teste positivo com ocorrência de arritmias ventriculares.24

Cálculo amostral

O cálculo amostral foi realizado através do programa Power and Sample Size Calculations.25 Considerando que Barbosa et al.,26 encontraram resultados não negativos em 81,8% dos chagásicos em uso de CDI, estimando-se que aqueles sem arritmia ventricular maligna teriam 30% a menos de não-negatividade da MWTA (57%), para um poder de 80% e erro alfa de 5%, encontramos 50 pacientes em cada grupo.

 Análise estatística

Inicialmente, os grupos caso e controle foram comparados quanto às suas características clínicas por meio do teste exato de Fisher. As variáveis testadas foram sexo, idade (maior ou menor que 60 anos), FEVE reduzida ou preservada e uso de betabloqueador. Como houve notada disparidade entre os grupos, a fim de verificar a associação entre a MTWA e a ocorrência de arritmias ventriculares malignas, foram ajustados modelos de regressão logística múltipla incluindo as potenciais covariáveis confundidoras. As covariáveis idade e FEVE entraram no modelo na forma contínua. A calibração do modelo foi verificada por meio do teste de Hosmer-Lemeshow. Os resultados foram apresentados como odds ratio (OR), com seus respectivos intervalos de confiança. Foi considerado o nível de significância a = 0,05. Todas as análises foram realizadas no software estatístico R, versão 3.3.2.27

Resultado

Foram recrutados 96 pacientes com CCC, 45 desses com implante de CDI constituem o grupo caso (46,8%) e 51 sem CDI e sem história conhecida de taquiarritmias ventriculares constituem o grupo controle (53,1%). A descrição da amostra encontra-se na Tabela 1. Ao todo, 48 pacientes pertenciam ao sexo masculino (50%), 42,2% do grupo caso e 53,1% do grupo controle, p = 0,220. Dos pacientes com CDI, 57,8% apresentaram idade acima de 60 anos e, dos pacientes sem implante de CDI, apenas 1,96%, p < 0,001. Ao todo, 37 pacientes apresentaram FEVE reduzida (38,5%), sendo 31 pacientes (68,9%) entre os casos, e 6 pacientes (19,6%) entre os controles, p < 0,001. O grupo caso também apresentava maior proporção de uso de betabloqueador - 37 pacientes do grupo caso (82,2%) e 10 pacientes do grupo controle (19,6%), p < 0,001.

Características da amostra
Todos (96) Casos (45) Controles (51) p
Número de pacientes 96 45 51 -
Sexo masculino ** 48 19 29 0,220
Idade média* 55 62 49 -
Idade > 60 anos** 27 26 1 < 0,001
Fração de ejeção média † 48,8 39 58 -
Fração de ejeção reduzida (< 45%) ** 37 31 6 < 0,001
Uso de betabloqueador ** 47 37 10 < 0,001

Em anos;

Número de pacientes;

Em %.

O teste de MTWA apresentou resultado não negativo em 51 pacientes (53,1%). Desses, 36/45 pacientes do grupo caso (80%) e 15/51 dos pacientes do grupo controle apresentaram teste não negativo (29,4%), OR=9,60 (IC95%: 3,41 - 27,93). Devido à diferença de características entre os grupos, foi realizado modelo de regressão logística na tentativa de corrigir as disparidades entre eles, incluindo os fatores idade, sexo, FEVE e uso de betabloqueador. A Tabela 2 mostra os resultados da análise dos dados.

Fatores relacionados à presença de arritmias ventriculares no modelo multivariado de regressão logística
p OR LI 95% LS 95%
MWTA 0,044 5,17 1,05 25,51
BETABLOQUEADOR 0,139 3,73 0,65 21,40
SEXO 0,118 0,27 0,05 1,39
FEVE 0,011 0,91 0,85 0,98
IDADE 0,005 1,13 1,04 1,22

LI: limite inferior, LS: Limite superior; MWTA: microalternância de onda T. FEVE: fração de ejeção de ventrículo esquerdo.

O modelo mostrou que a diferença se mantém estatisticamente significativa entre os grupos caso e controle quanto ao resultado do teste de MTWA [OR = 5,17 (IC95%: 1,05 - 25,51)]. O teste de Hosmer-Lemeshow apontou boa calibração do modelo (p = 0,872).

 Discussão

Em estudo caso-controle, com ajustes para outras variáveis significativas, observamos a associação entre o resultado não negativo do teste de MTWA e a ocorrência de taquiarritmias ventriculares nos pacientes com CCC, com OR = 5,17 (IC95%: 1,05 - 25,51), sugerindo que a MTWA pode ter um papel na avaliação de risco de morte súbita dos pacientes chagásicos cardiopatas.

A ocorrência de taquiarritmias ventriculares parece mais comum na doença de Chagas do que em cardiopatias de outras etiologias.4 Apesar disso, não existem métodos ou escores para identificação adequada de paciente sob risco de evolução com morte súbita por tais arritmias.

O teste de MTWA já foi amplamente estudado em cardiopatias de etiologias diversas e inúmeros estudos evidenciam associação entre e o resultado não negativo do teste e a ocorrência de arritmias ventriculares malignas.13-17 O presente estudo reforça estudos prévios de nosso grupo que sugerem um papel para a MTWA na estratificação do risco de morte súbita na CCC.

Inicialmente, Ribeiro et al.,28 observaram que a alternância da amplitude de onda T medida em traçados de 11 minutos de ECG-AR - um fenômeno análogo a MTWA - estava relacionada com maior risco de óbito em pacientes com CCC após acompanhamento de 113 pacientes ambulatoriais por 106 meses, com HR 5,76 (IC 95%: 1,31-25,23).28 Em estudo subsequente, Raadschilders et al.,29 demonstraram que pacientes com CCC apresentavam maior ocorrência de MTWA não negativa quando comparado a chagásicos sem cardiopatia e pacientes com sorologia negativa para doença de Chagas.29 Por fim, Barbosa et al.,26 realizaram o teste em pacientes com indicação de implante de CDI com diagnóstico de cardiopatia chagásica e com cardiopatias de outras etiologias e avaliaram a associação entre a MTWA e a ocorrência do desfecho terapia apropriada e óbito. O estudo concluiu que existe relação entre o teste de MTWA não negativo (positiva e indeterminada) com maior ocorrência de terapia apropriada durante o período de segmento nos pacientes chagásicos, o que não ocorreu nos pacientes com cardiopatia de outra etiologia. O teste apresentou, para os pacientes com CCC, sensibilidade e valor preditivo negativo de 100%.26

A maior ocorrência do teste de MTWA alterado na CCC pode ser explicada pela natureza inflamatória e fibrosante da doença. A cardiopatia chagásica é uma miocardite crônica, com lesão do tecido das câmaras cardíacas e do sistema de condução.30 A destruição de cardiomiócitos e a fibrose resultante causam desarranjo arquitetural do tecido miocárdico, que pode resultar em desacoplamento intercelular. Este desacoplamento causaria potencialmente alternância da repolarização da membrana dos cardiomiócitos por diferença na duração de seus potenciais de ação. Ocorre, assim, surgimento de zonas de tecido miocárdico refratárias à despolarização, tendendo a fracionar a corrente de despolarização, mecanismo pelo qual a alternância estaria ligada à arritmogênese, favorecendo bloqueios de condução e indução de reentrada.31

A heterogeneidade espacial da repolarização ventricular é implicada como condição predisponente para o início e perpetuação de arritmias ventriculares. Essa heterogeneidade pode ser medida pelo teste de MTWA, fato que justificaria a maior ocorrência de alteração deste teste nos pacientes com CCC com história prévia de arritmias malignas.

O teste de MTWA impõe dificuldades relacionadas ao custo elevado dos eletrodos de alta resolução e à sua própria realização. Um grande número de indivíduos submetidos ao exame não consegue atingir e sustentar a frequência cardíaca requerida ou realizar a fase de esforço na esteira. O número de resultados indeterminados por ruído e por interrupção precoce por condições do paciente também é um fator limitante. Além disso, o resultado é classificado de forma qualitativa, o que pode ser considerado outra limitação.

O estudo tem limitações relacionadas em parte ao seu desenho observacional, caso controle. O número de pacientes encontrados para o grupo caso foi de 45 pacientes, não de 50 pacientes como previa o cálculo amostral. O grupo caso, definido por história prévia de arritmias malignas e indicação de implante de CDI, apresenta maior proporção de pacientes com FEVE reduzida, maior número de usuários de betabloqueador e idade mais avançada. Isso se justifica pelo próprio critério de inclusão no grupo, uma vez que os pacientes com FEVE reduzida seriam mais predispostos a ocorrência de arritmias ventriculares. Além disso, segundo a portaria de 2007,19 os pacientes com FEVE menor que 35% apresentam indicação prioritária para implante de CDI. Foi realizado modelo de regressão logística para correção da disparidade entre os grupos, mantendo a associação entre o teste não negativo e a ocorrência de arritmias. O modelo pode, no entanto, não ter corrigido todas as diferenças entre os pacientes. Entretanto, a larga diferença de proporção de não negatividade entre os grupos caso e controle, corroborada pela magnitude da associação obtida na regressão logística, sugere que o fenômeno observado é real e significativo.

 Conclusão

Nosso estudo avaliou a presença de MTWA em pacientes com CCC com história prévia de arritmias ventriculares malignas e pacientes sem história prévia dessas arritmias. Evidenciou-se associação entre a não negatividade do teste de MTWA e a ocorrência de arritmias ventriculares malignas na CCC. Faz-se necessária avaliação em estudo prospectivo para estabelecimento de causalidade e aplicação clínica do teste nesses pacientes.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pelo CNPq e FAPEMIG.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte da dissertação de mestrado de Bárbara Carolina Silva Almeida pela Universidade Federal de Minas Gerais.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal de Minas Gerais sob o número de protocolo COEP 7918/12. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.