Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC W9LnyxXx5rG7f6HvYJ6sdpD S0066-782X2018000400333 S0066-782X2018005003101 10.5935/abc.20180034 Original Article Association of Monocyte Count on Admission with the Angiographic Thrombus Burden in Patients with ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Undergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention Wang Zuoyan Liu Na Ren Lihui Lei Licheng Ye Huiming Peng Jianjun Capital Medical University China Beijing Shijitan Hospital Beijing Shijitan Hospital - Capital Medical University Mailing Address: Jianjun Peng, Departamento de Cardiologia, Hospital Pequim Shijitan, Universidade Médica Capital. N°.10 Road Tieyi, Distrito de Haidian, Pequim, 100038, China. E-mail: pjj0630@163.com, zuoyanwang@163.com

Author contributions

Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Wang Z, Peng J; Acquisition of data and Analysis and interpretation of the data: Wang Z, Liu N, Ren L, Lei L, Ye H; Statistical analysis and Writing of the manuscript: Wang Z.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 12 03 2018 04 2018 110 4 333 338 25 02 2017 16 10 2017 18 10 2017 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

The intracoronary high-thrombus burden during the primary percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction (STEMI) can lead to poor outcomes. Monocytes have been described to play an important role in thrombotic disorders.

 Objectives:

This study aimed to investigate the relationship between admission monocyte count and angiographic intracoronary thrombus burden in patients receiving primary percutaneous coronary intervention (PPCI).

 Methods:

A total of 273 patients with acute STEMI who underwent PPCI were enrolled. The patients were divided into two groups according to the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) thrombus grade: low-thrombus burden group with a grade of 0-2 and high-thrombus burden group with a grade of 3-4. The monocyte count and other laboratory parameters were measured on admission before PPCI. P-value < 0.05 was considered significant.

 Results:

There were 95 patients (34.8%) in the high-thrombus burden group, and 178 patients (65.2%) in the low-thrombus burden group. Patients with high-thrombus burden had significantly higher admission monocyte count (0.61 ± 0.29×109/L vs. 0.53 ± 0.24×109/L, p = 0.021). In multivariate analysis, monocyte count was the independent predictor of angiographic high-thrombus burden (odds ratio 3.107, 95% confidence interval [CI] 1.199-7.052, p = 0.020). For the prediction of angiographic high-thrombus burden, admission monocyte count at a cut-off value of 0.48×109/L yielded 0.59 ROC-AUC (71.9% sensitivity, 46.9% specificity).

 Conclusions:

Monocyte count on admission was an independent clinical predictor of high-thrombus burden in patients with STEMI undergoing PPCI. Our findings suggest that admission monocyte count may be available for early risk stratification of high-thrombus burden in acute STEMI patients and might allow the optimization of antithrombotic therapy to improve the outcomes of PPCI.

 Keywords: Myocardial Infarction Percutaneous Coronary Intervention/methods Coronary Thrombosis/diagnostic imaging Monocytes Introduction

Complete thrombotic occlusion of a major epicardial coronary artery is the common pathophysiological mechanism of acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI). Primary percutaneous coronary intervention (PPCI) of the infarct-related artery in patients with STEMI is associated with prompt restoration of normal blood flow and improved clinical outcomes. However, clinical studies have shown that a high burden of peri-procedural intracoronary thrombus is an essential contributor of low thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) flow grade and impaired myocardial perfusion. Identification of relationships between blood cell-related biomarkers and blood flow state during PPCI procedure is one of the current research focuses. Studies have revealed that monocytes may be involved in the pathogenesis of coronary artery disease1 and elevated monocyte count is a risk factor for myocardial infarction.2 Previous studies have shown that monocytes play an important role in thrombotic disorders, not only via the secretion of pro-coagulant factors, such as tissue factor, but also by promoting inflammation processes. In our previous reports, monocyte counts on admission independently predict no-reflow following primary PPCI.3 In the current study, we aimed to investigate further the relationship between on admission monocyte count and angiographic intracoronary thrombus burden in patients receiving PPCI.

 Methods Study population

We enrolled 273 consecutive patients with STEMI undergoing PPCI within 12h from symptom onset between September 2013 and May 2016 at the Cardiology Department of Beijing Shijitan Hospital. STEMI was defined as: typical chest pain > 30 minutes with ST elevation of > 1 mm in at least two consecutive leads on the electrocardiogram, or new onset left bundle branch block and more than two-fold increase in serum cardiac markers. Exclusion criteria included cardiogenic shock on admission, active infections, systemic inflammatory disease history, known malignancy, liver disease, as well as renal failure. The study protocol was approved by the Beijing Shijitan Hospital Ethics Committee, Capital Medical University, and written informed consent was obtained from patients.

 Coronary angiography and PCI procedure

Pharmacological treatment of all enrolled patients before PPCI included aspirin (300 mg loading dose), clopidogrel (600 mg loading dose) and an intravenous bolus of unfractionated heparin at a dose of 70 U/kg of body weight. PPCI was performed using the standard radial or femoral approach with a 6-or 7-French guiding catheter. The stent was deployed in all patients. The use of balloon pre-dilatation or post-dilatation, the type of stents (bare metal or drug-eluting), and the use of thrombus aspiration was left to the operator's decision. The glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitor tirofiban was given by judgment of the operator and initiated during PCI procedure with 10 µg/kg intracoronary bolus followed by 0.15 µg/kg/min intravenous infusion. Technically successful stent implantation was defined as the residual stenosis < 10% in the culprit lesion after the procedure as visually assessed by angiography, without occlusion of a significant side branch, flow-limiting dissection, distal embolization, or angiographic thrombus.

To evaluate the intracoronary thrombus burden we performed TIMI thrombus scale4,5 in all patients after ante-grade flow achievement through guide wire crossing or small balloon dilatation (final TIMI thrombus grade). In TIMI thrombus grade 0, no cine-angiographic characteristics of thrombus are present; in TIMI thrombus grade 1, possible thrombus is present with such angiographic characteristics as decreased contrast density, haziness, irregular lesion contour, or a smooth convex "meniscus"at the site of total occlusion suggestive, but not diagnostic of thrombus; in TIMI thrombus grade 2, there is definite thrombus, with the largest dimensions ≤ 1/2 the vessel diameter; in TIMI thrombus grade 3, there is definite thrombus with the largest linear dimension > 1/2 but < 2 vessel diameters; in TIMI thrombus grade 4, there is definite thrombus, with the largest dimension ≥ 2 vessel diameters; and in TIMI thrombus grade 5, there is total occlusion. Patients were divided into two groups according to the final TIMI thrombus grade: low-thrombus burden group with a grade of 0-2, and high-thrombus burden group with a grade of 3-4.

 Laboratory analysis and echocardiography

In all patients, blood samples for measurements were performed according to our previous work.3 White blood cell (WBC) count, monocyte count, and other biochemical parameters were drawn into standard ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) containing tubes on admission in the emergency room before the administration of aspirin and clopidogrel. Common blood counting (CBC) parameters were measured by an automated blood cell counter (XS-1000i; Sysmex Co.). Creatinine and cardiac enzymes were also measured in all patients determined by the standard methods. Echocardiography investigation was routinely performed on admission before PPCI, using GE ViVidE7 ultrasound machine (GE Healthcare, America) with a 3.5-MHz transducer. Left ventricular ejection fraction (LVEF) was measured by Simpson's method in the 2-dimensional echocardiographic apical 4-chamber view.

 Statistical analyses

Statistical analysis was performed by using the SPSS 22.0 Statistical Package Program for Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Continuous variables are presented as a mean ± standard deviation or as medians and interquartile ranges. The differences between groups of continuous variables with a normal distribution (age, LVEF, creatinine, stent parameters and hematological parameters) were tested by independent samples t-test, while skewed distribution variable (peak cardiac troponin I (cTnI)) were compared by the Mann-Whitney U test. Categorical variables were summarized as percentages and compared with the chi-square test. A univariate analysis was first performed to test for the association of the high-thrombus burden and several potentially impacting variables (age, sex, history of diabetes mellitus, prior myocardial infarction (MI), LVEF, creatine level, time from symptom onset to PPCI, monocyte count, neutrophil count, lymphocyte count and hemoglobin level). Multivariate logistic regression analysis was then used to identify independent predictors of high thrombus burden using variables (prior MI, time from symptom onset to PPCI and monocyte count) that reached a trend-level effect (p < 0.1) in the univariate analyses. The receiver operating characteristics (ROC) curve was used to determine the cut-off value of monocyte count to predict the high-thrombus burden. A two-sided p-value of < 0.05 was considered significant.

 Results

A total of 273 patients (mean age 62.2 ± 13.6 years; 81.0% male) who underwent PPCI were enrolled in our analysis. Stent implantation was technically successful in all patients. The comparison of baseline clinical and laboratory characteristics between thrombus burden groups are presented in Table 1. There were no significant differences between the low thrombus group and the high thrombus group in the age, sex distribution, hypertension, diabetes mellitus, hyperlipidemia, current smoking, prior MI left ventricular ejection fraction and serum creatinine level. Compared with patients with low thrombus burden, patients with high-thrombus burden had higher peak cTnI.

Baseline clinical and laboratory characteristics of the study population divided according to thrombus burden
Low thrombus burden (n = 178) High thrombus burden (n = 95) p value
Age (years) 62.3 ± 13.2 62.0 ± 14.7 0.866*
Male sex, n (%) 143 (80.3) 77 (81.1) 0.482†
Diabetes mellitus, n (%) 56 (31.5) 31 (32.6) 0.716†
Hypertension, n (%) 106 (59.6) 57 (60.0) 0.503†
Hyperlipidemia, n (%) 109 (61.2) 65 (68.4) 0.395†
Active smokers, n (%) 75 (42.1) 47 (49.5) 0.200†
Prior MI, n (%) 6 (3.4) 3 (3.2) 0.145†
LVEF (%) 53.4 ± 9.7 52.9 ± 8.5 0.699*
Creatinine, µmol/L 76.9 ± 24.5 81.4 ± 25.6 0.167*
Peak cTnI (ng/mL) 29.8 (1.2-86.6) 56.7 (16.4-100.6) 0.037‡

Independent samples t-test;

Chi-square test;

Mann-Whitney U test; MI: myocardial infarction; LVEF: left ventricular ejection fraction; cTnI: cardiac troponin I.

Comparison of the baseline angiographic and procedural characteristics of the groups based on thrombus burden is shown in Table 2. Thrombus aspiration device and intracoronary tirofiban administration were used more frequently in the high thrombus burden group than low-thrombus burden group (62.1 vs. 10.1%, p = 0.000, 83.2 vs. 52.2%, p = 0.000, respectively). There were no significant differences of the time from pain to intervention, infarct-related coronary artery and other procedural characteristics between two groups.

Baseline angiographic and procedural characteristics according to thrombus burden
Variable Low thrombus burden (n = 178) High thrombus burden (n = 95) p value
Time from symptom onset to PPCI 0.773†
< 3 h (%) 48 (26.9) 27 (28.4)
3-6 h (%) 66 (37.1) 38 (40.0)
6-12 h (%) 64 (36.0) 30 (31.6)
Anterior infarct location, n (%) 95 (53.4) 48 (50.5) 0.918†
Infarct-related coronary artery, n (%) 0.788†
Left main 0 (0.0) 0 (0.0)
Left anterior descending 95 (53.4) 49 (51.6)
Left circumflex 22 (12.4) 12 (12.6)
Right coronary artery 61 (34.2) 34 (35.8)
Number of used stent, n 1.6 ± 0.7 1.4 ± 0.7 0.106*
Total stent length, (mm) 36.7 ± 19.1 36.6 ± 17.6 0.164*
Stent diameter, (mm) 3.1 ± 0.4 3.2 ± 0.5 0.164*
Use of thrombus aspiration, n (%) 18(10.1) 59 (62.1) 0.000†
Tirofiban use, n (%) 93 (52.2) 79 (83.2) 0.000†

Independent samples t-test;

Chi-square test.

The comparison of admission hematological parameters is presented in Table 3. WBC counts, neutrophil counts, platelet count, hemoglobin, hematocrit, mean platelet volume, and lymphocyte count were similar in both groups. The patients in the high-thrombus burden group had significantly higher monocyte count when compared with the patients of low-thrombus burden group (0.61 ± 0.29×109/L vs. 0.53 ± 0.24×109/L, p = 0.021.

Hematological parameters of the study population
Variable Low thrombus burden (n = 178) High thrombus burden (n = 95) p value
White blood cell count ×109/L 9.6 ± 3.0 9.9 ± 3.2 0.326*
Neutrophil count×109/L 6.8 ± 2.8 6.9 ± 3.3 0.774*
Hemoglobin g/dL 14.4 ± 1.9 14.4 ± 2.3 0.707*
Platelet count×109/L 214.3 ± 60.5 218.8 ± 53.8 0.551*
Hematocrit % 42.3 ± 4.7 42.2 ± 4.9 0.835*
Mean platelet volume fl 10.3 ± 0.8 10.2 ± 0.9 0.668*
Lymphocyte count×109/L 2.23 ± 1.94 2.32 ± 1.35 0.827*
Monocyte count ×109/L 0.53 ± 0.24 0.61 ± 0.29 0.021*

Independent samples t-test.

Univariate and multivariate logistic regression analysis of the association between the angiographic high thrombus burden and multiple parameters are presented in Table 4.

Independent predictors of high-thrombus burden in patients with ST-elevation myocardial infarction in logistic regression analyses
Variable Univariate Multivariate
Odds ratio (95%CI) p value Odds ratio (95%CI) p value
Age 0.998(0.980-1.016) 0.829
Sex 1.033(0.549-1.943) 0.921
Diabetes mellitus 0.932(0.547-1.588) 0.797
Prior MI 1.869 (0.781-9.178) 0.092 1.745 (0.752-8.644) 0.495
LVEF 0.995 (0.968-1.022) 0.702
Time from symptom onset to PPCI 1.021 (1.008-1.208) 0.094 1.002 (0.979-1.195) 0.553
Creatinine 1.007 (0.997-1.017) 0.194
Neutrophil count 1.016 (0.935-1.104) 0.704
Hemoglobin 0.998 (0.986-1.010) 0.780
Lymphocyte count 1.019 (0.886-1.173) 0.790
Monocyte count 2.429 (1.022-5.776) 0.045 3.107 (1.199-7.052) 0.020

MI: myocardial infarction; LVEF: left ventricular ejection fraction; PPCI: primary percutaneous coronary intervention.

In multivariate analyses, on admission monocyte count was an independent predictor of angiographic high thrombus burden (odds ratio 3.107, 95% confidence interval [CI] 1.199-7.052, p = 0.020). The most discriminative cut-off values of monocyte count were 0.48×109/L, with a sensitivity of 71.9% and a specificity of 46.9% (AUC: 0.59; 95% CI: 0.515-0.654; p = 0.035).

 Discussion

Acute STEMI is characterized by complete thrombotic occlusion of a coronary artery. The goal of PPCI in STEMI is the rapid restoration of coronary blood flow, maximum salvage of myocardium and improving patients' outcomes after STEMI. Studies have shown that intracoronary thrombi can lead to micro- and macro-vasculature embolization and is associated with poor outcomes in patients who underwent PPCI of culprit lesion.6-8 However, management of thrombotic burden is still challenging during PPCI for STEMI. Early risk stratification to detect patients at high risk of high thrombus burden is very important for the individualized prevention and treatment of this condition. In the current study, elevated admission monocyte counts were found as an independent predictor of high thrombus burden of infarct-related artery (IRA) during PPCI in patients with STEMI.

Inflammation and oxidative stress were found to play an important role in the pathogenesis of plaque rupture and subsequent thrombus formation.9,10 Monocyte comprises 10% of human blood leukocytes and is one of the major players of systemic inflammatory response. They are associated with the inflammatory response at the vulnerable plaque in patients with STEMI.11 Tissue factor (TF) is an essential component of the extrinsic coagulation cascade and is critical in arterial thrombosis. Recent data have suggested that monocytes appear to be the major source of blood TF.12 Palmerini et al.,13 conducted a histological evaluation of thrombi aspirated from coronary arteries of patients with STEMI and found that monocytes consistently stained strongly for tissue factor, while neutrophils had a weakly and irregular tissue factor staining. Another explanation for the relationship between monocytes and high thrombus burden may be the increased formation of monocyte-platelet aggregates (MPA). MPA is a useful marker of platelet activation in ACS patients14 and was found to be a significant predictor of no-reflow in patients with STEMI undergoing primary PCI.15

Involvement of monocytes in the prothrombotic state is not restricted to the above-mentioned mechanisms. Aleman et al.,16 showed that microparticles (MPs) from monocytes are associated with prothrombinase activity and faster fibrin formation. Furthermore, monocytes may induce thrombus generation by promoting inflammation processes. Mach et al.,17 found that stimulation of human monocytes induced the expression of interstitial collagenase and stromelysin, which were associated with plaque destabilization and thrombotic events. Post-mortem investigation and histological studies of in vivo-obtained thrombus specimens of STEMI patients revealed that approximately 50% of the aspirated thrombi were days to even weeks old,18 which suggests that prothrombotic factors, such as elevated levels of circulating monocyte, may starts days or even weeks before symptom onset during STEMI.

In the current study, admission monocyte count was evaluated regarding its potency to differ between high thrombus burden and low thrombus burden in STEMI patients underwent PPCI. However, admission monocyte count at cut-off value of 0.48×109/L presented a low diagnostic performance with 71.9% sensitivity and 46.9% specificity. A combination of parameters, including monocyte count, may be needed to improve diagnostic abilities.

The main limitations of this study were the retrospective design and relatively small number of patients. Also, the prior antithrombotic therapeutic profiles of the study population, which might affect intracoronary thrombotic status during PPCI, were not routinely available in the present study and not included in the risk factor analysis. Further large prospective cohort study with assessment of detailed information of prior antithrombotic therapy might be more illuminating.

 Conclusions

In conclusion, we found that monocyte count on admission, which is cheaply and easily measurable laboratory data, is a predictor of high intracoronary thrombus burden in patients with STEMI undergoing primary PCI.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University under the protocol number L08-002. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

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Hisada Y Alexander W Kasthuri R Voorhees P Mobarrez F Taylor A Measurement of microparticle tissue factor activity in clinical samples: A summary of two tissue factor-dependent FXa generation assays Thromb Res 03 2016 139 90 97 10.1016/j.thromres.2016.01.011 13 Palmerini T, Tomasi L, Barozzi C, Della Riva D, Mariani A, Taglieri N, et al. Detection of tissue factor antigen and coagulation activity in coronary artery thrombi isolated from patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction. PLoS One. 2013;8(12):e81501. doi: 10.1371/journal.pone.0081501. Palmerini T Tomasi L Barozzi C Della Riva D Mariani A Taglieri N Detection of tissue factor antigen and coagulation activity in coronary artery thrombi isolated from patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction PLoS One 2013 8 12 e81501 10.1371/journal.pone.0081501 14 Zhang SZ, Jin YP, Qin GM, Wang JH. 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Ren F Mu N Zhang X Tan J Li L Zhang C Increased platelet-leukocyte aggregates are associated with myocardial no-reflow in patients with ST elevation myocardial infarction Am J Med Sci 2016 352 3 261 266 10.1016/j.amjms.2016.05.034. 16 Aleman MM, Gardiner C, Harrison P, Wolberg AS. Differential contributions of monocyte- and platelet-derived microparticles towards thrombin generation and fibrin formation and stability. J Thromb Haemost. 2011;9(11):2251-61. doi: 10.1111/j.1538-7836.2011.04488.x. Aleman MM Gardiner C Harrison P Wolberg AS Differential contributions of monocyte- and platelet-derived microparticles towards thrombin generation and fibrin formation and stability J Thromb Haemost 2011 9 11 2251 2261 10.1111/j.1538-7836.2011.04488.x 17 Mach F, Schönbeck U, Bonnefoy JY, Pober JS, Libby P. Activation of monocyte/macrophage functions related to acute atheroma complication by ligation of CD40: induction of collagenase, stromelysin, and tissue factor. Circulation. 1997;96(2):396-9. doi: https://doi.org/10.1161/01.CIR.96.2.396. Mach F Schönbeck U Bonnefoy JY Pober JS Libby P Activation of monocyte/macrophage functions related to acute atheroma complication by ligation of CD40: induction of collagenase, stromelysin, and tissue factor Circulation 1997 96 2 396 399 https://doi.org/10.1161/01.CIR.96.2.396 18 Rittersma SZ, van der Wal AC, Koch KT, Piek JJ, Henriques JP, Mulder KJ, et al. Plaque instability frequently occurs days or weeks before occlusive coronary thrombosis: a pathological thrombectomy study in primary percutaneous coronary intervention. Circulation. 2005;111(9):1160-5. doi: 10.1161/01.CIR.0000157141.00778.AC. Rittersma SZ van der Wal AC Koch KT Piek JJ Henriques JP Mulder KJ Plaque instability frequently occurs days or weeks before occlusive coronary thrombosis: a pathological thrombectomy study in primary percutaneous coronary intervention Circulation 2005 111 9 1160 1165 10.1161/01.CIR.0000157141.00778.AC Artigo Original Associação da Contagem de Monócitos na Internação com a Carga Trombótica Angiográfica em Pacientes com Infarto com Supradesnivelamento do Segmento ST Submetidos à Intervenção Coronária Percutânea Primária Wang Zuoyan Liu Na Ren Lihui Lei Licheng Ye Huiming Peng Jianjun Capital Medical University China Beijing Shijitan Hospital Beijing Shijitan Hospital - Capital Medical University Correspondência: Jianjun Peng, Departamento de Cardiologia, Hospital Pequim Shijitan, Universidade Médica Capital.No.10 Road Tieyi, Distrito de Haidian, Pequim, 100038, China. E-mail: pjj0630@163.com, zuoyanwang@163.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Wang Z, Peng J; Obtenção de dados e Análise e interpretação dos dados: Wang Z, Liu N, Ren L, Lei L, Ye H; Análise estatística e Redação do manuscrito: Wang Z.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

A carga trombótica intracoronária durante a intervenção coronária percutânea primária em pacientes com Infarto com Supradesnivelamento do Segmento ST (STEMI) pode levar a resultados negativos.Os monócitos foram descritos para desempenhar um papel importante nos distúrbios trombóticos.

 Objetivos:

Este estudo investigou a relação entre a contagem de monócitos no momento da internação e a carga trombótica angiográfica intracoronária em pacientes submetidos à intervenção coronária percutânea primária (ICPP).

 Métodos:

Um total de 273 pacientes com STEMI agudo submetidos à ICPP participaram. Os pacientes se dividiram em dois grupos de acordo com o grau trombótico na trombólise do infarto do miocárdio (TIMI): grupo baixa carga trombótica, com graus de 0-2, e grupo alta carga trombótica, com graus de 3-4. A contagem de monócitos e outros parâmetros laboratoriais foram medidos na internação antes da ICPP. Consideramos o valor de p < 0,05 significativo.

 Resultados:

Havia 95 pacientes (34,8%) no grupo alta carga trombótica, e 178 pacientes (65,2%) no grupo baixa carga trombótica. Pacientes com alta carga trombótica apresentaram contagem de monócitos no momento da internação mais alta (0,61 ± 0,29×109/L vs. 0,53 ± 0,24×109/L, p = 0,021). Na análise multivariada, a contagem de monócitos foi o indicador independente da alta carga trombótica angiográfica (odds ratio 3,107, intervalo de confiança de 95% [IC] 1,199-7,052, p = 0,020). Para a previsão da alta carga trombótica angiográfica, a contagem de monócitos na internação tinha ponto de corte de 0,48×109/L, chegou a 0.59 ROC-AUC (71,9% sensibilidade, 46,9% especificidade).

 Conclusões:

a contagem de monócitos na internação foi um indicador clínico independente da alta carga trombótica em pacientes com STEMI submetidos à ICPP. Nossos achados sugerem que a contagem de monócitos na internação pode estar disponível para a estratificação de risco precoce da alta carga trombótica em pacientes com STEMI agudo, e podem levar à otimização da terapia antitrombótica para melhorar os resultados da ICPP.

 Palavras-chave: Infarto do Miocárdio Intervenção Coronária Percutânea/métodos Trombose Coronária/diagnostic por Imagem Monócitos Introdução

A oclusão trombótica completa de uma grande artéria coronária epicárdica é o mecanismo patofisiológico comum do Infarto com Supradesnivelamento do Segmento ST (STEMI). A intervenção coronária percutânea primária (ICPP) da artéria relacionada ao infarto em pacientes com STEMI está associada à restauração do fluxo sanguíneo normal e a melhorias nos resultados clínicos. Porém, estudos mostram que uma alta carga no trombo intracoronário peri-processual contribui muito para a baixa trombólise no fluxo do infarto do miocárdio (TIMI) e na perfusão miocárdica. A identificação de relações entre os biomarcadores sanguíneos relacionados às células e o estado do fluxo sanguíneo durante o procedimento da ICPP é um dos focos desta pesquisa. Estudos demonstraram que os monócitos podem estar envolvidos na patogênese da doença coronária arterial,1 e a alta contagem de monócitos pode ser um fator de risco para o infarto do miocárdio.2 Estudos anteriores demonstraram que os monócitos têm um papel importante nas doenças trombóticas, não somente pela secreção de fatores pró-coagulantes, como o fator tecidual, mas também por promover processos inflamatórios. Em nossos relatos anteriores, as contagens de monócitos na internação independentemente preveem o não-refluxo após a ICPP.3 Neste estudo, investigamos mais a fundo a relação entre a contagem de monócitos na internação e a carga trombótica intracoronária angiográfica em pacientes submetidos à ICPP.

 Métodos População analisada

Registramos 273 pacientes consecutivos com STEMI submetidos à ICPP com sintomas há 12 horas entre setembro de 2013 e maio de 2016, no Departamento de Cardiologia do Beijing Shijitan Hospital. O STEMI foi definido como: dor típica no peito por > 30 minutos com supradesnivelamento do segmento ST de > 1 mm em pelo menos duas derivações do eletrocardiograma, ou um novo início de bloqueio do ramo cardíaco esquerdo e um aumento de duas vezes nos marcadores séricos cardíacos. Os critérios de exclusão foram choque cardiogênico no momento da internação, infecções ativas, histórico de doença inflamatória sistêmica, condição maligna, doença no fígado, ou falência renal. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University, e os pacientes assinaram o termo de consentimento.

 Angiografia das coronárias e procedimento da IPC

O tratamento farmacológico de todos os pacientes participantes antes da ICPP incluíram aspirina (dose de ataque de 300 mg), clopidogrel (dose de ataque de 600 mg), e um bolus intravenoso de heparina não fracionada em uma dose de 70 U/kg de peso corporal. A ICPP foi realizada usando a abordagem padrão radial ou femoral, com um cateter-guia. O stent foi colocado em todos os pacientes. O uso de balões pré e pós-dilatação, o tipo de stent (metálico ou medicamentoso) e o uso da aspiração de trombos foi decidido pelo cirurgião. O inibidor do receptor da glicoproteína IIb/IIIa, tirofiban, foi dado de acordo com o julgamento do cirurgião, e iniciado durante o procedimento da ICP com 10 µg/kg de bolus intracoronário seguido de 0.15 µg/kg/min de infusão intravenosa. Uma implantação de stent tecnicamente bem-sucedida foi definida quando houve estenose residual < 10% na lesão culpada após o procedimento, visualmente observada pela angiografia, sem oclusão de nenhum ramo lateral significativo, dissecção causando limitação do fluxo, embolização distal, ou trombo angiográfico.

Para avaliar a carga trombótica intracoronária, realizamos a escala trombótica TIMI4,5 em todos os pacientes após o alcance do fluxo anterógrado por meio do cateter-guia de perfuração ou da dilatação com balão (classificação final da trombose - TIMI). No nível 0, não há nenhuma característica cineangiográfica presente; no nível 1, há possíveis trombos com algumas características angiográficas, como: densidade de contraste reduzida, imprecisão, contorno irregular da lesão, ou um leve "menisco" convexo no local da oclusão total sugestiva, mas que não levava ao diagnóstico de trombose; no nível 2, há um trombo definido, com as maiores dimensões sendo ≤ 1/2 do diâmetro do vaso; no nível 3, há um trombo definido com a maior dimensão linear > 1/2 mas < 2 do diâmetro dos vasos; no nível 4, há um trombo definido, com a maior dimensão ≥ 2 do diâmetro dos vasos; e no nível 5, há total oclusão. Os pacientes foram divididos em dois grupos de acordo com a classificação final da trombose - TIMI: grupo baixa carga trombótica, com níveis de 0-1, e grupo alta carga trombótica, com níveis de 3-4.

 Análise laboratorial e ecocardiografia

Amostras de sangue foram coletadas de todos os pacientes para análise, de acordo com nosso trabalho anterior.3 A contagem de glóbulos brancos (CGB) e outros parâmetros bioquímicos foram realizados com o ácido etilenodiamino tetra-acético (EDTA) padrão, em tubos no momento da internação, na emergência, antes do uso de aspirina e do clopidogrel. Os parâmetros da contagem sanguínea completa (CBC) foram medidos por um contador automático de células sanguíneas (XS-1000i; Sysmex Co.). Creatinina e enzimas cardíacas foram também medidas em todos os pacientes, de acordo com métodos padronizados. A investigação ecocardiográfica foi realizada rotineiramente na internação antes da ICPP, usando a máquina de ultrassom GE ViVidE7 (GE Healthcare, América) com um transdutor de 3,5-MHz. A fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) foi medida com o método de Simpson na visualização apical das 4 câmaras cardíacas de forma bidimensional.

 Análise estatística

A análise estatística foi realizada com o programa SPSS 22.0 Statistical para Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Variáveis contínuas se apresentam como média ± desvio padrão ou como medianas e intervalos interquartis. As diferenças entre os grupos de variáveis contínuas com distribuição normal (idade, FEVE, creatinina, parâmetros de stent e hematológicos) foram testadas por amostras independentes em testes t, enquanto a variável distribuição inclinada (pico da troponina I cardíaca (cTnI)) foi comparada com o teste U de Mann-Whitney. As variáveis categóricas foram resumidas em porcentagem e comparadas com o teste qui-quadrado. Uma análise univariada foi realizada para testar a associação da alta carga trombótica e várias potenciais variáveis impactantes (idade, sexo, histórico de diabetes, infarto do miocárdio (IM) prévio, FEVE, nível de creatinina, tempo desde o início do sintoma ate a ICPP, contagem de monócitos, contagem de neutrófilos, contagem de linfócitos e nível de hemoglobina). A análise da regressão logística multivariada foi utilizada para identificar os indicadores independentes da alta carga trombótica usando variáveis (IM prévio, tempo desde o aparecimento do sintoma até a ICPP e contágem de monócitos) que atingissem um efeito de tendência (p<0,1) nas análises univariadas. A curva ROC foi usada para determinar o ponto de corte da contagem de monócitos para prever a alta carga trombótica. Um valor de p bicaudal de < 0,05 foi considerado significativo.

 Resultados

Um total de 273 pacientes (idade média 62,2 ± 13,6 anos; 81,0% homens) que realizaram ICPP fizeram parte da nossa análise. A implantação do stent foi tecnicamente bem-sucedida em todos os pacientes. A comparação das características básicas clínicas e laboratoriais entre os grupos de carga trombótica estão na Tabela 1. Não houve diferenças significativas entre o grupo de baixa e o de alta carga trombótica em termos de idade, distribuição por sexo, hipertensão, diabetes, hiperlipidemia, hábito de fumar atual, IM prévio, fração de ejeção ventricular esquerda e nível de creatinina. Em comparação a pacientes com baixa carga trombótica, aqueles com alta carga tinham pico maior de cTnI.

Características clínicas e laboratoriais básicas da população estudada divididas de acordo com a carga trombótica
Baixa carga trombótica (n = 178) Alta carga trombótica (n = 95) Valor de p
Idade (anos) 62,3 ± 13,2 62,0 ± 14,7 0,866*
Sexo masculino, n (%) 143 (80,3) 77 (81,1) 0,482†
Diabetes, n (%) 56 (31,5) 31 (32,6) 0,716†
Hipertensão, n (%) 106 (59,6) 57 (60,0) 0,503†
Hiperlipidemia, n (%) 109 (61,2) 65 (68,4) 0,395†
Fumantes ativos, n (%) 75 (42,1) 47 (49,5) 0,200†
IM prévio, n (%) 6 (3,4) 3 (3,2) 0,145†
FEVE (%) 53,4 ± 9,7 52,9 ± 8,5 0,699*
Creatinina, µmol/L 76,9 ± 24,5 81,4 ± 25,6 0,167*
Pico de cTnI (ng/mL) 29,8 (11,2-86,6) 56,7 (16,4-100,6) 0,037‡

Amostras independentes, testes t;

Teste do Qui-Quadrado;

Teste U de Mann-Whitney; IM: infarto do miocárdio; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; cTnI: troponina I cardíaca.

A comparação das características básicas angiográficas e de procedimentos dos grupos com base na carga trombótica está demonstrada na Tabela 2. O dispositivo de aspiração trombótica e a administração intracoronária de tirofiban foram usados mais frequentemente no grupo de alta carga trombótica do que no grupo de baixa carga (62,1 vs. 10,1%, p = 0,000, 83,2 vs. 52,2%, p = 0,000, respectivamente). Não houve diferenças significativas do tempo entre a dor e a intervenção, artéria coronária relacionada ao infarto e outras características de procedimentos entre os dois grupos.

Características angiográficas e de procedimentos básicas de acordo com a carga trombótica
Variável Baixa carga trombótica (n = 178) Alta carga trombótica (n = 95) Valor de p
Tempo desde o sintoma até a ICPP 0,773†
< 3 h (%) 48 (26,9) 27 (28,4)
3-6 h (%) 66 (7,1) 38 (40,0)
6-12 h (%) 64 (36,0) 30 (31,6)
Localização do infarto anterior, n (%) 95 (53,4) 48 (50,5) 0,918†
Artéria coronária relacionada ao infarto, n (%) 0,788†
Esquerda principal 0 (0,0) 0(0,0)
Esquerda descendente anterior 95 (53,4) 49 (51,6)
Circunflexa esquerda 22 (12,4) 12(12,6)
Artéria coronária direita 61 (34,2) 34(35,8)
Número de stents usados, n 1,6 ± 0,7 1,4 ± 0,7 0,106*
Comprimento total do stent, (mm) 36,7 ± 19,1 36,6 ± 17,6 0,164*
Diâmetro do stent, (mm) 3,1 ± 0,4 3,2 ± 0,5 0,164*
Uso da aspiração trombótica, n (%) 18 (10,1) 59 (62,1) 0,000†
Uso de tirofiban, n (%) 93 (52,2) 79 (83,2) 0,000†

Amostras independentes, testes t;

Teste do Qui-quadrado. ICPP: intervenção coronária percutânea primária.

A comparação dos parâmetros hematológicos na internação está na Tabela 3. A CGB, a contagem de neutrófilos, de plaquetas, de hemoglobina, hematócritos, volume médio de plaquetas e a contagem de linfócitos foram similares em ambos os grupos. Os pacientes no grupo de alta carga trombótica tinham contagem significativamente mais alta de monócitos em comparação a pacientes do grupo de baixa carga trombótica (0,61 ± 0,29×109/L vs. 0,53 ± 0,24×109/L, p = 0,021).

Parâmetros hematológicos da população
Variável Baixa carga trombótica (n = 178) Alta carga trombótica (n = 95) Valor de p
Contagem de glóbulos brancos ×109/L 9,6 ± 3,0 9,9 ± 3,2 0,326*
Contagem de neutrófilos×109/L 6,8 ± 2,8 6,9 ± 3,3 0,774*
Hemoglobina g/dL 14,4 ± 1,9 14,4 ± 2,3 0,707*
Contagem de plaquetas×109/L 214,3 ± 60,5 218,8 ± 53,8 0,551*
Hematócritos % 42,3 ± 4,7 42,2 ± 4,9 0,835*
Volume médio de plaquetas fl 10,3 ± 0,8 10,2 ± 0,9 0,668*
Contagem de linfócitos×109/L 2,23 ± 1,94 2,32 ± 1,35 0,827*
Contagem de monócitos ×109/L 0,53 ± 0,24 0,61 ± 0,29 0,021*

Amostras independentes, testes t.

As análises da regressão logística univariada e multivariada da associação entre a alta carga trombótica angiográfica e diversos parâmetros estão apresentadas na Tabela 4. Nas análises multivariadas, durante a admissão ao hospital, a contagem de monócitos foi um indicador independente da alta carga trombótica angiográfica (odds ratio 3,107, intervalo de confiança de 95 [IC] 1,199-7,052, p = 0,020). Os valores de corte mais discriminatórios da contagem de monócitos foram 0,48×109/L, com sensibilidade de 71,9% e especificidade de 46,9% (AUC: 0,59; IC95%: 0,515-0,654; p = 0,035).

Indicadores independents da alta carga trombótica em pacientes com Infarto com Supradesnivelamento do Segmento ST em análises de regressão logística
Variável Univariada Multivariada
Odds ratio (IC95%) Valor de p Odds ratio (IC95%) Valor de p
Idade 0,998 (0,980-1,016) 0,829
Sexo 1,033 (0,549-1,943) 0,921
Diabetes 0,932 (0,547-1,588) 0,797
IM prévio 1,869 (0,781-9,178) 0,092 1,745 (0,752-8,644) 0,495
FEVE 0,995 (0,968-1,022) 0,702
Tempo desde o sintoma até a ICPP 1,021 (1,008-1,208) 0,094 1,002 (0,979-1,195) 0,553
Creatinina 1,007 (0,997-1,017) 0,194
Contagem de neutrófilos 1,016 (0,935-1,104) 0,704
Hemoglobina 0,998 (0,986-1,010) 0,780
Contagem de linfócitos 1,019 (0,886-1,173) 0,790
Contagem de monócitos 2,429 (1,022-5,776) 0,045 3,107 (1,199-7,052) 0,020

IM: infarto do miocárdio; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; ICPP: intervenção coronária percutânea primária.

 Discussão

O STEMI agudo é caracterizado pela complete oclusão trombótica de uma artéria coronária. O objetivo da ICPP no STEMI é restaurar rapidamente o fluxo sanguíneo coronário, com salvamento máximo do miocárdio, melhorando os resultados dos pacientes após o STEMI. Estudos demonstraram que os trombos intracoronários podem levar à embolias micro e macrovasculares, e estão associados a resultados negativos em pacientes que passaram pela ICPP de lesão culpada.6-8 Porém, a administração da carga trombótica ainda é desafiadora durante a ICPP para o STEMI. A estratificação precoce do risco para detectar pacientes com alto risco para a alta carga trombótica é importante para a prevenção individualizada e para o tratamento desta condição. Neste estudo, altas contagens de monócitos no momento da admissão foram consideradas como um indicador independente da alta carga trombótica na artéria relacionada ao infarto durante a ICPP em pacientes com STEMI.

A inflamação e o stress oxidativo têm um papel importante na patogênese da ruptura da placa, e a subsequente formação do trombo.9,10 Os monócitos compõem 10% dos leucócitos no sangue humano, e é um dos principais atores da resposta inflamatória sistêmica. Eles estão associados à resposta inflamatória na placa vulnerável em pacientes com STEMI.11 O fator tecidual (FT) é um componente essencial da cascata de coagulação extrínseca, e é importante na trombose arterial. Dados recentes sugeriram que os monócitos aparentemente são a principal fonte de sangue no FT.12 Palmerini et al.13 realizaram uma avaliação histológica de trombos aspirados das artérias coronárias de pacientes com STEMI e descobriram que os monócitos se destacavam com o fator tecidual, enquanto os neutrófilos se destacavam de maneira fraca e irregular. Outra explicação para a relação entre os monócitos e a alta carga trombótica pode ser a crescente formação de agregados plaqueta-monócito (APM). APM é um marcador útil para a ativação de plaquetas em pacientes com síndromes coronárias agudas (SCA)14, além de ser um importante indicador de não refluxo em pacientes com STEMI passando por ICP primária.15

O envolvimento de monócitos no estado pró-trombótico não se restringe aos mecanismos mencionados anteriormente. Aleman et al.16 mostrou que as micropartículas (MPs) dos monócitos estão associadas à atividade da protrombinase e à formação de fibrina acelerada. Além disso, os monócitos podem levar à geração de trombos ao promover processos inflamatórios. Mach et al.17 descobriram que o estímulo de monócitos humanos induziu a expressão da colagenase intersticial e da estromelisia, que estão associadas à desestabilização da placa e a eventos trombóticos. A investigação pós-morte e estudos histológicos in-vivo com espécies de trombos dos pacientes com STEMI mostraram que aproximadamente 50% dos trombos aspirados tinham dias ou semanas de existência,18 o que sugere que os fatores pró-trombóticos, como altos níveis de circulação de monócitos, podem começar dias ou até semanas antes do aparecimento do sintoma durante o STEMI.

Neste estudo, a contagem de monócitos na admissão foi avaliada em relação à sua potência para diferencias a alta e a baixa carga trombótica em pacientes com STEMI que realizaram ICPP. Porém, a contagem de monócitos na admissão com valor de corte de 0,48×109/L teve baixa performance diagnóstica, com 71,9% de sensibilidade e 46,9% de especificidade. Uma combinação de parâmetros, incluindo a contagem de monócitos, pode ser necessária para melhorar as habilidades diagnósticas.

As principais limitações deste estudo foram o desenho retrospectivo e o número de pacientes relativamente baixo. Além disso, os perfis terapêuticos anti-trombóticos antecedentes na população estudada, que podem afetar o status intracoronário trombótico durante a ICPP, não estavam sempre disponíveis neste estudo e não incluíram a análise do fator de risco. Outros estudos com um grande coorte prospectivo, avaliando informações detalhadas de terapias anti-trombóticas anteriores, podem ser esclarecedores.

 Conclusões

Finalmente, descobrimos que a contagem de monócitos na admissão, cujos dados são fáceis e econômicos de se medir em laboratório, é um indicador da alta carga trombótica intracoronária em pacientes com STEMI passando por ICP primária.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University sob o número de protocolo L08-002. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.