Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCVKm66RSmnCw6Q3vVMqFrL8bS0066-782X201800040030010.5935/abc.20180066EditorialCatheter Ablation for Atrial Fibrillation in Patients with Heart FailureScanavaccaMauricioBocchiEdimar AlcidesUniversidade de São PauloFaculdade de MedicinaHospital das ClínicasSão PauloSPBrazilInstituto do Coração (InCor), Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - BrazilUniversidade de São PauloMailing Address: Mauricio Scanavacca, Unidade de Arritmias Cardíacas do Incor-HC-FMUSP AV. Dr Eneas de Carvalho Aguiar, 44, Postal code: CEP: 05403-000; São Paulo, Brazil. E-mail: mauricio.scanavacca@gmail.com0420181104300302This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly citedKeywordsHeart FailureAtrial FibrillationCatheter Ablation / trendsAtrial RemodelingAmiodarone
In the last years, atrial fibrillation (AF) and heart failure (HF) have been the two major epidemic syndromes in cardiology and they frequently coexist.1 HF increases mean right and left atria pressures promoting their progressive dilation. Such mechanical electro-anatomic remodeling predisposes to atrial fibrosis and electrical heterogeneity, increases ectopic rhythm formation and ultimately induces AF.2
A new AF episode, in turn, immediately induces loss of atrial contraction, increases mean heart rate and provokes an important irregularity on ventricular contractions decreasing the heart’s pump function performance. Therefore, around 50% of patients who present with new-onset congestive HF have atrial fibrillation and up to one-third of patients with new-onset AF have congestive heart failure.2
The Framingham study demonstrated that in AF patients, occurrence of HF was associated with significant increase in mortality, as well as in HF patients, a new AF development was associated with significant rise on mortality.3 Therefore, there is a biological rationale for the prevention and treatment of AF associated with HF. The targets would be ventricular control, especially rhythm control.
Several pharmacological studies have failed to demonstrate clinical benefits in maintaining sinus rhythm compared to rate control in patients with normal or abnormal left ventricle function.4-6 In the AFFIRM trial, the management of atrial fibrillation with rhythm-control strategy offered no survival advantage over the rate-control strategy, and patients had higher rate of hospitalization. The potential explanation for that was the antiarrhythmic drugs’ adverse effects.4 In patients with left ventricle dysfunction, the use of antiarrhythmic drugs safely recommended for this condition, such as dofetilide and amiodarone, also did not show any hard endpoint benefits.5,6
Catheter ablation for AF has emerged as the most effective strategy to maintain the sinus rhythm in patients with paroxysmal and persistent AF and has been used worldwide.7,8 However, there is a paucity of studies investigating hard endpoints as mortality reduction in patients with HF with catheter ablation. The study “A randomized controlled trial of catheter ablation versus medical treatment of atrial fibrillation in heart failure (the CAMTAF trial)“ was able to demonstrate an improvement in left ventricular ejection fraction (LVEF) with ablation in patients with persistent AF.9 Additional advantages were observed in the “Ablation versus Amiodarone for Treatment of Atrial Fibrillation in Patients with Congestive Heart Failure and an Implanted ICD (The AATAC) trial”. Di Biase et al10 showed that ablation was superior to amiodarone in maintaining sinus rhythm, improving LVEF, improving survival rates and decreasing hospitalization for HF.
More recently, an additional enthusiasm comes up with the report of “Catheter ablation for atrial fibrillation with heart failure (Castle-AF) trial”. Marrouche et al confirmed observations of the AATAC trial, showing that catheter ablation of AF significantly reduces mortality in patients with HF, as compared with medical therapy.11
CASTLE-AF is a multicenter study, conducted from January 2008 through January 2016, and involving a total 33 sites in Europe, Australia, and the United States. In this study, 263 patients with symptomatic paroxysmal or persistent AF were randomly assigned to undergo AF catheter ablation (179) or medical treatment (184), using rate or rhythm control strategies. All the patients had New York Heart Association (NYHA) class II, III, or IV HF, a LVEF of 35% or less, and an implanted defibrillator. The primary end point was notably hard, a composite of death from any cause and hospitalization for worsening HF. The final results were obtained after a median follow-up of 37.8 months and favored catheter ablation comparing to medical therapy. In the ablation group, 63% of patients were in sinus rhythm at 60 months versus 22% in the medical-therapy group. The primary composite end point occurred in 51 (28.5%) patients in the ablation group and in 82 (44.6%) patients in the medical therapy group (HR = 0.62; P = 0.007).
There was a significant reduction of all-cause mortality in the ablation group (13.4% vs. 25.0%), HR = 0.53, P = 0.01 and from cardiovascular causes (11.2% vs. 22.3%); HR = 0.49; P = 0.009. Additionally, patients undergoing catheter ablation showed reduced hospitalization rate in consequence of worsening heart failure (20.7%) comparing to medical treatment (35.9%), HR = 0.56, P = 0.004. Furthermore, catheter ablation reduced the burden of AF, increased the distance walked in 6 minutes, and improved the LVEF (8%). An important detail from this study was the observation that the mortality benefit of ablation emerged just after 3 years of follow-up.
These observations are unique since it is the first trial on catheter ablation field designed to show both, superiority in maintaining the sinus rhythm and mortality reduction comparing to medical therapy. However, CASTLE-AF trial has some important limitations as highly patient selection - from 3,013 patients assessed for eligibility, just 263 were finally included in the primary analysis. Investigators were not blinded treatment randomization, and a number of patients crossed over to the other treatment group. Additionally, the procedures were performed in high-volume medical centers with very experienced operators. Also, inclusion criteria of patients to the CASTLE-AF trial included absence of response to (45-47%), unacceptable side effects from (12-14%), and unwillingness to take antiarrhythmic drugs (40-43%). In fact, in the CASTLE-AF study the AF ablation was not tested in patients under acceptable rate control or rhythm control. So, new studies are needed to confirm such important observations.
Benefits of catheter ablation of AF have also been suggested in a recent retrospective study evaluating HF patients with preserved ejection fraction HFpEF.12 Two hundred-thirty AF patients with HF, 133 HFpEF and 97 patients with reduced ejection fraction (HFrEF) underwent catheter ablation. After a mean follow-up of 12 months, postablation outcomes as in-hospital adverse events, symptoms according to the Mayo AF Symptom Inventory (MAFSI), NYHA functional class, and freedom from atrial arrhythmia] were recorded. Ablation procedure (pulmonary vein isolation, pulmonary vein isolation with roof line, complex fractionated atrial electrograms), procedural time, fluoroscopy duration, and radiofrequency time were comparable between these groups.
After ablation, the incidence of acute HF across these groups was similar. Both groups improved in MAFSI and NYHA functional class. Before ablation most of the patients were in NYHA functional class II, but after ablation the majority of patients shifted to class I from the more advanced classes. Preablation LVEF showed no correlation with freedom from atrial arrhythmia or repeat ablation rate. These results remained the same even after stratification based on AF phenotype. At 12 months postablation, all-cause hospitalization and cardiovascular hospitalization were similar for these patients. Also, previous study on AF ablation in HFpEF has suggested that AF can be effectively and safely treated with a composite of repeat procedures and pharmaceuticals. However, larger randomized controlled studies are also needed to confirm the benefits of AF ablation in HFpEF.13
In conclusion, HF and AF are widely distributed diseases and difficult-to-treat conditions due to their synergistic effect. Once installed, a vicious circle is established, which significantly worsens the patient’s prognosis. No mortality or hard endpoint benefits have been demonstrated with the most commonly used antiarrhythmic drugs. Evidence has been generated in the last decade in favor of AF ablation in selected patients with AF with preserved or reduced LVEF.
Based on these new data, catheter ablation has already been considered as first-line therapy in patients with paroxysmal or persistent AF and HF.14 Evident benefit can be obtained in patients in which AF is the main cause for HF (tachycardiomyopathy).15 However, we still need to develop new markers and tools to better define ideal ablation techniques and candidates, especially for patients under acceptable rhythm or rate control.
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Catheter ablation for atrial fibrillation with heart failure. N Engl J Med. 2018;378(5):417-27.MarroucheNFBrachmannJAndresenDSiebelsJBoersmaLJordaensLCASTLE-AF InvestigatorsCatheter ablation for atrial fibrillation with heart failureN Engl J Med2018378541742712 Black-Maier E, Ren X, Steinberg BA, Green CL, Barnett AS, Rosa NS, et al. Catheter ablation of atrial fibrillation in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Heart Rhythm. 2017 Dec 6. [Epub ahead of print].Black-MaierERenXSteinbergBAGreenCLBarnettASRosaNSCatheter ablation of atrial fibrillation in patients with heart failure and preserved ejection fractionHeart Rhythm06122017[Epub ahead of print]13 Machino-Ohtsuka T, Seo Y, Ishizu T, Sugano A, Atsumi A, Yamamoto M, et al. Efficacy, safety, and outcomes of catheter ablation of atrial fibrillation in patients with heart failure with preserved ejection fraction. 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Nos últimos anos, a fibrilação atrial (FA) e a insuficiência cardíaca (IC) têm sido as duas principais síndromes epidêmicas em cardiologia, e frequentemente coexistem.1 A IC aumenta valores médios da pressão atrial direita e esquerda, promovendo sua dilatação progressiva. Esse remodelamento eletroanatômico predispõe à fibrose atrial e à heterogeneidade elétrica, e aumenta o desenvolvimento de ritmo ectópico, induzindo FA.2
Um novo episódio de FA, por sua vez, induz a perda de contração atrial, provoca um aumento na frequência cardíaca e causa uma importante irregularidade nas contrações ventriculares, diminuindo a capacidade de bombeamento do coração. Portanto, 50% dos pacientes com IC congestiva de início recente apresentam FA, e até um terço dos pacientes com FA de início recente apresentam IC congestiva.2
O estudo Framingham mostrou um aumento sigificativo da mortalidade no pacientes com FA que desenvolveram IC, assim como naqueles com IC que desenvolveram um novo episódio de FA.3 Portanto, existe um fundamento biológico para a prevenção e tratamento da FA associada à IC. Os alvos seriam o controle ventricular, em especial o controle do ritmo cardíaco.
Estudos farmacológicos falharam em demonstrar benefícios clínicos na manutenção de ritmo sinusal comparado ao controle da frequência cardíaca em pacientes com função ventricular normal e anormal.4-6 No estudo AFFIRM, a estratégia de controle do ritmo cardíaco no manejo da FA não ofereceu melhora na sobrevida em comparação à estratégia de controle da frequência cardíaca, e os pacientes apresentaram maior taxa de internação hospitalar.4 Uma possível explicação para esse fato são os efeitos adversos dos medicamentos antiarrítmicos. Em pacientes com disfunção ventricular esquerda, o uso de drogas antiarrítmicas recomendadas para essa condição, tais como dofetilide e amidoarona, também não mostrou nenhum benefício quanto aos desfechos analisados.5,6
A ablação por cateter para o tratamento de FA surgiu como a estratégia mais eficaz para manter o ritmo sinusal em pacientes com FA paroxística e FA persistente, e tem sido utilizada em todo o mundo.7,8 Contudo, existem poucos estudos investigando desfechos como redução de mortalidade em pacientes com IC com ablação por cateter. O estudo “A randomized controlled trial of catheter ablation versus medical treatment of atrial fibrillation in heart failure (the CAMTAF trial” demonstrou melhora na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) com ablação em pacientes com FA persistente.9 Outras vantagens foram observadas no estudo “Ablation versus Amiodarone for Treatment of Atrial Fibrillation in Patients with Congestive Heart Failure and an Implanted ICD (The AATAC) trial”. Di Biase et al.,10 mostraram superioridade da ablação em comparação à amiodarona na manutenção do ritmo sinusal, melhora nas taxas de sobrevida e diminuição da taxa de internação por IC.
Mais recentemente, resultados animadores surgiram do estudo “Catheter ablation for atrial fibrillation with heart failure (Castle-AF) trial”. Marrouche et al confirmaram as observações do estudo AATAC, mostrando que a ablação FA por cateter reduz significativamente a mortalidade nos pacientes com FA, em comparação à terapia medicamentosa.11
CASTLE-AF é um estudo multicêntrico, conduzido de janeiro de 2008 a janeiro de 2016, envolvendo um total de 33 localidades na Europa e Estados Unidos. Nesse estudo, 263 pacientes com FA paroxística e FA persistente, sintomáticos, foram aleatoriamente alocados para se submeterem à ablação da FA por cateter (179) ou ao tratamento medicamentoso (184), utilizando-se estratégias de controle da frequência e de controle do ritmo. Todos os pacientes eram classificados em classe funcional II, III ou IV segundo classificação da New York Heart Association (NYHA), apresentavam FEVE menor ou igual a 35%, e implante de desfibrilador. O principal desfecho composto e consistiu em morte por todas as causas e hospitalização por IC. Os resultados finais foram obtidos após um acompanhamento médio de 37,8 meses e mostraram superioridade da ablação por cateter em comparação ao uso de medicamentos. No grupo ablação, 63% dos pacientes estavam em ritmo sinusal aos 60 meses, versus 22% no grupo medicamentos. O desfecho composto ocorreu em 51 (28,5%) pacientes do grupo ablação e em 82 (44,6%) pacientes do grupo medicamentos (HR = 0,62; p = 0,007).
Houve uma redução significativa de morte por todas as causas no grupo ablação (13,4% vs. 25,0%), HR = 0,53, p = 0,01 e de morte por causas cardiovasculares (11,2% vs. 22,3%); HR = 0,49; p = 0,009. Além disso, os pacientes submetidos à ablação por cateter apresentaram menor taxa de hospitalização por IC (20,7%) em comparação à terapia medicamentosa (35,9%), HR = 0,56, p = 0,004. Além disso, a ablação por cateter aumentou a distância percorrida em 6 minutos, e melhorou a FEVE (8%). Um detalhe importante desse estudo foi a constatação de que a melhora na mortalidade só ocorreu após 3 anos de acompanhamento.
Essas observações são únicas, uma vez que esse foi o primeiro estudo com ablação por cateter delineado para demonstrar, em uma mesma investigação, superioridade na manutenção de ritmo sinusal e redução na mortalidade em comparação ao uso de medicamentos. No entanto, o estudo CASTLE-AF apresenta importantes limitações, tais como uma alta seleção de pacientes - do total de 3013 pacientes avaliados quanto à elegibilidade, somente 263 foram incluídos na análise principal. Os pesquisadores não eram cegos quanto à randomização do tratamento, e muitos pacientes mudaram de grupo de tratamento durante o estudo. Além disso, os procedimentos foram realizados em serviços médicos com alto volume de procedimentos, e realizado por profissionais experientes; ainda, os critérios de inclusão dos pacientes no estudo CASTLE-AF incluíram ausência de resposta (45-47%), presença de alguns efeitos adversos (12-14%) e recusa em tomar medicamentos antiarrítmicos (40-43%). De fato, no estudo CASTLE-AF, a ablação por cateter não foi testada em pacientes com controle desejável da frequência ou do ritmo cardíaco.
Os benefícios da ablação da FA por cateter também foram sugeridos em um estudo retrospectivo recente em que foram avaliados pacientes com IC e fração de ejeção preservada (HFpEF).12 Duzentos e trinta pacientes com FA e IC, 133 HFpEF e 97 com fração de ejeção reduzida (HFrEF) foram submetidos à ablação por cateter. Após um acompanhamento médio de 12 meses, foram registrados desfechos pós-ablação incluindo eventos adversos durante internação, sintomas (segundo Mayo AF Symptom Inventory, MAFSI), classe funcional segundo classificação da NYHA, e ausência de arritmia atrial. O procedimento de ablação (isolamento da veia pulmonar, isolamento da veia pulmonar com linha do teto, eletrocardiograma fracionado - complex fractionated atrial electrograms), tempo de procedimento, duração da fluoroscopia, e tempo de radiofrequência foram comparáveis entre os grupos.
Após a ablação, a incidência de IC aguda foi similar entre os grupos. Ambos os grupos apresentaram melhora dos sintomas segundo MAFSI, e da classe funcional segundo NYHA. Antes da ablação, a maioria dos pacientes era classificada como NYHA classe II, e a maioria dos pacientes mudou de uma classe mais avançada para classe I após a ablação. A FEVE pré-ablação não mostrou correlação com ausência de arritmia atrial ou taxa de ablação recorrente. Esses resultados permaneceram o mesmo após a estratificação baseada no fenótipo de FA. Aos 12 meses pós-ablação, a internação por todas as causas e a internação por causas cardiovasculares foram similares entre os pacientes. Além disso, um estudo prévio sobre ablação da FA em pacientes HFpEF sugeriu que a FA pode ser tratada com eficácia e segurança com uma combinação de procedimentos e medicamentos. Contudo, são necessários outros estudos randomizados mais amplos e controlados para verificar os benefícios da ablação da FA em pacientes com HFpEF.13
Em conclusão, a IC e a FA estão frequentemente associadas na população e o seu efeito sinérgico tornam os seus tratamentos mais difícil. Uma vez instaladas, um ciclo vicioso é estabelecido, o qual piora o prognóstico do paciente. Não foram mostrados benefícios sobre a mortalidade ou sobre desfechos pré-estabelecidos com o uso das drogas antiarrítmicas mais comuns. Na última década, evidências surgiram em favor da ablação da FA em pacientes com FA e FEVE preservado ou reduzida.
Com base nesses novos dados, a ablação por cateter pode ser considerada tratamento de primeira linha em pacientes selecionados com FA paroxística e FA persistente e IC.14 Benefício claro pode ser obtido em pacientes nos quais a FA é a principal causa de IC (taquicardiomiopatia).15 No entanto, ainda é preciso desenvolver novos marcadores e definição de técnicas ideais de ablação para identificar os pacientes que se beneficiam da ablação, especialmente para pacientes em tratamento com ritmo e frequência cardíaca aceitáveis.