Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 45HLqgn7mrkNmBs8dbTPKgQ S0066-782X2018000300211 10.5935/abc.20180035 Original Article Cardiogeriatrics Association of Severity of Coronary Lesions with Bone Mineral Density in Postmenopausal Women Xu Rui * 1 Cheng Xin-Chun * 1 2 Zhang Yuan 1 Lai Hong-Mei 3 Yang Hong-Ni 1 People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region Gerontology Center Urumqi Xinjiang China Gerontology Center - People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi, Xinjiang - China Xinjiang Medical University Department of Pacing and Electrophysiological Urumqi Xinjiang China Department of Pacing and Electrophysiological - The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi, Xinjiang - China Xinxiang Medical University People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region Department of Cardiology Urumqi Xinjiang China Department of Cardiology - People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi, Xinjiang - China Mailing Address: Hong-Ni Yang, Nº. 91 Tianchi Road, Tianshan Disztrict, Urumqi, Xinjiang, China. 830001, Tianshan Disztrict, Urumqi, Xinjiang - China. E-mail: xjddddd@126.com

Equally contributed to the work

Author contributions

Conception and design of the research: Xu R, Xin-Chun C, Hong-Ni Y; Acquisition of data and Analysis and interpretation of the data: Xu R, Zhang Y, Hong-Mei L; Statistical analysis: Xu R; Writing of the manuscript: Xin-Chun C; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Xu R, Hong-Ni Y.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 03 2018 110 3 211 216 02 04 2017 13 06 2017 23 08 2017 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Abstract Background:

Coronary artery disease (CAD) and osteoporosis (OP) are common diseases in postmenopausal women. In both cross-sectional and longitudinal epidemiologic studies, low bone mass has been related to increased frequency of CAD. However, available data on the relationship between bone mineral density (BMD) and severity of coronary lesions is limited.

 Objective:

To investigate association between the BMD and severity of coronary lesions assessed by Gensini score in postmenopausal women.

 Methods:

This study included 122 postmenopausal women who were diagnosed with CAD. These patients were divided into two groups according to the severity of coronary lesions assessed by the Gensini score - patients with mild coronary lesions (Gensini score < 25) and patients with severe coronary lesions (Gensini score ≥ 25). Femoral neck mineral density was measured with dual energy X-ray absorptiometry (DXA).

 Results:

The study included postmenopausal women aged 64.31 ± 4.71 years, 85 of whom (69.7%) exhibited severe coronary lesions. Participants with severe coronary lesions had a significantly higher T score than did those with mild coronary lesions at the femoral neck (p < 0.05). The mean T-score was −0.84 ± 1.01 in mild coronary lesions group, −1.42 ± 1.39 in severe coronary lesions group (p < 0.05). Multivariable logistic regression analysis showed that osteopenia-osteoporosis at the Femoral neck (odds ratio 2.73; 95% confidence interval 1.06 to 6.13) was associated with an increased risk of developing severe coronary lesions. The multiple regression model showed that T-scores (b = −0.407, SE = 0.151, p=0.007) were the independent predictors of Gensini score.

 Conclusion:

The relationship between severity of coronary lesions and BMD was significant in postmenopausal women. BMD, a low-cost technique involving minimal radiation exposure, widely used for osteoporosis screening, is a promising marker of severity of coronary lesions.

 Keywords: Coronary Artery Disease Osteoporosis, Postmenopausal Bone Density Stroke Morbidity Bone Diseases, Metabolic Introduction

Atherosclerosis (AS) is one of the most common diseases in elderly people, especially in postmenopausal women. The complications of AS, like coronary artery disease (CAD) and cerebrovascular diseases reduce quality of life and lead to excess morbidity.1 Epidemiology studies found that the CAD morbidity and mortality rates were significantly higher in postmenopausal women compared with premenopausal women.2 Unlike younger women, the risk of CAD in older women is higher when there is a decrease in estrogen production, marking the end of the protective effect of endogenous estrogens against CAD.3-5 Therefore, identifying the risk factors associated with CAD in postmenopausal women is critical for improving patients' survival rate and life quality.

Recently, increasing evidence has accumulated to support the correlation between low bone mineral density (BMD) and AS.6-8 AS and osteopenia-osteoporosis syndrome share some risk factors, among which are parathyroid hormone, lack of estrogen, homocysteine, inflammatory process, vitamins D and K, lipid oxidation products, molecular pathways involved in bone and vascular mineralization, and calcification mechanisms that seem to be similar in vascular structure and bone.9,10

We have previously reported that coronary artery calcium scores, an earlier sign of coronary artery AS, were significantly higher in the osteopenia/osteoporosis groups compared to normal BMD groups, and that these values were negatively associated with T-scores. These findings indicate that decreased BMD may increase the risk of CAD.11 However, little is known about the association between decreased BMD and severity of coronary lesions in postmenopausal woman.

Therefore, the aim of this cross-sectional study was to examine the associations between BMD and coronary lesions assessed by Gensini score in postmenopausal women who attended our Laboratory and who had their BMD measured and grouped by the severity of CAD.

 Methods Study population

A total of 122 female patients who were admitted to the cardiology clinic with chest pain between January 2014 and August 2016 were included in the study. Inclusion criteria were postmenopausal women aged ≥ 50 years, who were diagnosed with acute coronary syndrome or chronic CAD. This diagnosis was made by history of angina pectoris or myocardial infarction, electrocardiographic findings, cardiac enzymes, and coronary angiography results. These patients underwent a bone densitometry on a routine basis within the previous 12 months, and were not taking any medication with known effect on bone turnover. Exclusion criteria were patients with normal coronary angiography; patients who had moderate-to-severe heart valve disease and decompensated heart failure; patients with severe kidney or liver failure, malignancy, hematological diseases, or autoimmune disorder.

 Clinical features and laboratory examination

The weight and height were measured at each of eligible patient. Body mass index (BMI) was calculated as body weight/height2 (kg/m2). Information concerning the history of diseases (diabetes, hypertension, and hyperlipidemia) was collected using a standard questionnaire.

Hypertension was defined as history of hypertension and/or an average systolic blood pressure (SBP) ≥ 140 mmHg and/or an average diastolic blood pressure (DBP) ≥ 90 mmHg on two separate occasions. Diabetes was defined as history or presence of diabetes and/or a fasting plasma glucose level > 126 mg/dL on 2 separate occasions, or a random glucose value of > 200 mg/dL on one or more occasion. Hypercholesterolemia was defined as a total serum cholesterol level of > 240 mg/dL; high triglyceride (TG) and high LDL-cholesterol (LDL-c) were defined as total serum TG > 200 mg/dL and LDL-C > 160 mg/dL, respectively.

 BMD measurement

Participants had undergone a BMD test of the left femoral neck bone by dual-energy X-ray absorptiometry using a QDR 4500A fan beam bone densitometer (Bedford, MA, USA) according to the manufacturer’s instructions within the previous 12 months. BMD results were reported as T-scores, which were also categorized into three groups according to the World Health Organization (WHO) criteria for diagnosing osteoporosis: normal BMD (T-score≥-1 SD); osteopenia (T < -1 SD and > -2.5 SD); and osteoporosis (T-score ≤ -2.5 SD).11

Gensini risk scoring

Coronary angiography was performed in all subjects. Gensini score: angiographic stenosis of a culprit artery in the range of 0% to 25% was scored as 1 point, stenosis in the range of 25% to 50% was scored as 2 points, 50% to 75% was scored as 4 points, 75% to 90% was scored as 8 points, 90% to 99% was scored as 16 points, and total occlusion was scored as 32 points. A multiplier was assigned to each vascular segment based on the functional significance of the myocardial area supplied by that segment: 5 for the left main coronary artery, 2.5 for the proximal segment of the left anterior descending (LAD) coronary artery and the proximal segment of the circumflex artery, 1.5 for the mid-segment of the LAD, 1.0 for the right coronary artery, the distal segment of the LAD, the mid-distal region of the circumflex artery, the posterolateral artery, and the obtuse marginal artery, and 0.5 for other segments.12 Angiographic evaluations were reviewed by the consensus of two observers with more than two years of experience. Based on the Gensini score, patients were divided into two groups - 37 patients in the group of mild coronary lesions (Gensini score < 25 points) and 85 patients in the group of severe coronary lesions (Gensini score ≥ 25 points); this grouping was compatible with the literature.13

Statistical analyses

Analyses were carried out using SPSS version 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Continuous variables with a Gaussian distribution are presented as mean ± standard deviation (SD), and those with a non-Gaussian distribution are presented as median values with corresponding 25th and 75th percentiles. The normal distribution of different parameters was verified with the Kolmogorov-Smirnov test. Differences between the groups were evaluated using unpaired t-test or the Mann-Whitney U-test. Categorical variables were compared with the chi-square test or Fisher’s exact test (Fisher’s exact test was used for frequencies of osteoporosis in Table 2). The association between BMD and risk for severe coronary lesions was evaluated by multiple logistic regression analysis. Multiple linear regression analysis was performed to assess whether BMD was the independent explanatory factor for the severity of coronary lesions (assessed by the Gensini score) in postmenopausal women. Statistical significance was set at p < 0.05 (2-tailed).

Characteristics of the study population (n = 122)
Age (years) 64.31 ± 4.71
Body mass index (kg/m2) 26.19 ± 2.49
Hypertension, n (%) 48 (39.3%)
Diabetes, n (%) 47 (38.5%)
Hyperlipidemia, n (%) 38 (31.1%)
T-score -1.24 ± 1.27
Gensini score 43.46 (17.5, 73)
osteoporosis, n (%) 24 (19.6%)
osteopenia, n (%) 51 (41.8%)
osteoporosis or osteopenia, n (%) 75 (61.5%)

Continuous variables with a Gaussian distribution are presented as mean ± SD, and those with a non-Gaussian distribution are presented as median values with corresponding 25th and 75th percentiles. Categorical data are expressed as absolute numbers with (percentages).

 Comparison of clinical parameters between the groups with mild coronary lesions and severe coronary lesions
Parameter Mild coronary lesions group Severe coronary lesions group p value
Gensini score < 25 Gensini score ≥ 25
n = 37 n = 85
Age (years) 62.33 ± 5.65 65.17 ± 4.43 0.003
Body mass index (kg/m2) 26.23 ± 2.53 26.17 ± 2.47 0.872
Hypertension, n (%) 13 (35.1%) 35(41.2%) 0.530
Diabetes, n (%) 9 (24.3%) 38 (44.7%) 0.034
Hyperlipidemia, n (%) 11 (29.7%) 27(31.8%) 0.824
T-score -0.84 ± 1.01 -1.42 ± 1.39 0.024
osteoporosis, n (%) 3(8.1%) 21 (24.7%) 0.034
osteopenia, n (%) 10 (27.0%) 41 (48.2%) 0.029
osteoporosis or osteopenia, n (%) 13 (35.1%) 62 (72.9%) 0.000

Continuous variables with non-Gaussian distribution (except for those expressed as median) were compared using t-tests. For values expressed as median (25th and 75th percentiles), P values were determined by Mann-Whitney U test. Categorical variables were compared by chi-square test, except for osteoporosis, which were compared by Fisher's exact test (expected frequencies of ≤ 5).

 Results

A total of 122 postmenopausal women (mean age 64.31 ± 4.71) were included in the present study, 69.7% of whom exhibited severe coronary lesions. Clinical characteristics of all participants at baseline are summarized in Table 1. In all, 19.6% of the patients were found to have osteoporosis in the femoral neck and 41.8% osteopenia; 39.3% of the women suffered from high blood pressure, 38.5% have diabetes, and 31.1% have hyperlipidemia.

Table 2 shows the comparison between the groups with mild coronary lesions and severe coronary lesions in terms of some clinical parameters. Patients with severe coronary lesions patients were older, and had higher prevalence of diabetes and osteoporosis/osteopenia compared with those with mild coronary lesions (p < 0.05). There were no differences between the groups with respect to BMI, proportions of patients with hypertension and hyperlipidemia.

Univariate logistic regression analysis showed that osteoporosis/osteopenia was a risk factor for severe coronary lesions (OR = 2.51, 95% CI, 1.153-5.657, p = 0.003). Corresponding to these findings, multivariate logistic regression analysis was used to detect the association between osteoporosis/osteopenia and risk of severe coronary lesions. After adjusting for confounding factors such as age, hypertension, diabetes, and hyperlipidemia, the osteoporosis /osteopenia remained the risk factors for severe coronary lesions (OR = 2.73, 95% CI, 1.06-6.13, p = 0.007, Table 3).

Adjusted odds ratio of risk factors for severe coronary lesions
Independent variable Odds ratio (95%CI) p value
Osteopenia or osteoporosis 2.73(1.06-6.13) 0.007
Age 1.24(1.19-2.65) < 0.001
BMI 1.37(0.73-3.57) 0.706
Hypertension 2.31(0.83-5.31) 0.313
Diabetes 3.13(0.96-7.37) 0.082
Hyperlipidemia 1.39(0.57-3.62) 0.431

BMI: body mass index; 95% CI: 95% confidence interval

When Gensini score was considered as the dependent variable in a linear regression model, T-score (b = −0.407, SE= 0.151, p = 0.007) and age (b = 0.295, SE= 0.132, P= 0.023), but not diabetes, hypertension, BMI, and hyperlipidemia, were the independent predictors of Gensini score.

In a linear regression analysis with Gensini score as a dependent variable and age, T-score, diabetes, hypertension, BMI, and hyperlipidemia as independent variables (Table 4), only T-score (b = −0.407, SE= 0.151, p = 0.007) and age (b = 0.295, SE= 0.132, p = 0.023) correlated with Gensini score.

Multiple regression analysis of Gensini score (dependent variable) versus age, diabetes, hypertension, body mass index, hyperlipidemia, and T-score (independent variables).
Independent variable β SE p value
T-score 0.407 0.151 0.007
Age 0.295 0.132 0.023
Body mass index 0.183 0.203 0.136
Hypertension 0.147 0.134 0.254
Diabetes 0.113 0.179 0.572
Hyperlipidemia 0.053 0.121 0.697
R 2 0.31

β: Values are standardized coefficient; SE: values are standard error of β. R2: values are the total explained variance of the model.

 Discussion

In our study, postmenopausal women with severe coronary lesions are more likely to have osteopenia/osteoporosis compared with mild coronary lesions group, independent of other risk factors. This suggests that postmenopausal women with osteopenia/osteoporosis may have a higher risk of developing severe coronary lesions. Our findings are in accordance with previous studies demonstrating the relationship between BMD and CAD that concluded that BMD is a promising marker of severity of CAD.

Both osteopenia and AS are serious public health problems that can threaten people's health and quality of life.14,15 Previous studies have proved a clear link between AS and BMD. In a retrospective study including 1,335 elderly patients, the incidence of CAD increased in low BMD patients, compared with patients with normal BMD. Multiple logistic regression analysis confirmed that low BMD is associated with CAD, after adjustment for diabetes mellitus, hypertension, smoking, and age.16 Another study with 252 postmenopausal women showed that osteopenia/osteoporosis at the lumbar spine or femoral neck was associated with coronary AS assessed by 64-row multidetector computed tomography.17 Our previous study showed that another measure of AS, coronary artery calcification, was associated with BMD of the lumbar spine in healthy postmenopausal women. The odds for coronary artery calcification in osteoporotic women were over three-fold higher compared with those in women with a normal BMD.11

Gensini score is an important angiographic scoring system used to assess the extent, severity, and complexity of CAD. CAD patients with high Gensini score are more likely to report major adverse cardiac events. Therefore, identifying CAD patients with high Gensini scores is critical for reducing CAD-related disability and death.18,19 There are a few studies about the relationship between BMD and severity of coronary lesions. A retrospective study carried out with 55 male patients with CAD, confirmed by coronary angiography, showed that decreased BMD was associated with severe coronary lesions assessed by Gensini score, independent of other cardiovascular risk factors.13 Similarly, a study involving 74 male CAD patients revealed that the incidence of osteopenia/osteoporosis in severe coronary artery lesions group determined by SYNTAX score was significantly higher than mild coronary artery lesions group.20 However, most of these studies have been based on male CAD patients while few studies have involved postmenopausal, CAD women patients. In our study, 186 postmenopausal women with CAD patients identified by coronary angiography were divided into two groups by Gensini scoring: mild coronary lesions patients (Gensini score < 25) and severe coronary lesions patients (Gensini score > 25). We found that there was an increase in the osteoporosis/osteopenia rate in the severe coronary lesions group. Multivariable logistic regression analysis showed that osteopenia/osteoporosis at the femoral neck was associated with an increased risk of developing severe coronary lesions. The multiple regression model showed that T-scores were the independent predictors of Gensini score. Most previous research, if not all, including our results indicate that low BMD not only were associated with increased risk of CAD, but also were an independent predictor of severity of coronary lesions in postmenopausal women.

Although many hypotheses have been proposed to explain the correlation between osteoporosis and CAD, it has not been thoroughly understood.16,21,22 In spite of common risk factors of bone metabolism and cardiovascular risk (inflammation, dyslipidemia, menopause, hypertension, smoking, and diabetes mellitus), the possible influence of genetics and vascular calcification also exists.23,24 Hydroxyapatite, an important part of the mineral phase of bone, is also found in the artery calcified plaque. Moreover, it has been reported that bone matrix proteins such as gla protein, bone morphogenetic protein-2, osteocalcin, and collagen were found in calcified plaques. Studies have suggested that some important gene mutations can lead to the early development of AS and osteoporosis, which indicate the evidence of common genetic basis.25,26 It’s worth noting that current evidence linking osteoporosis and CAD is far from conclusive. So, further study is needed to explore the relationship between the two common diseases.

Limitations

The main limitation of our study is that the sample size is relatively small. Further studies involving a larger number of menopausal patients are needed to establish and confirm the relationship between the severity of coronary lesions and osteopenia/osteoporosis. In addition, information on impaired vitamin K status, inflammatory cytokines, gla protein, and osteocalcin, which might be associated with both coronary lesions and osteoporosis, was not available for this study. Also, the fact that the BMD tests were not performed in the same service was another limitation of our study.

 Conclusion

In this study, we investigated the association between BMD and severity of coronary lesions in postmenopausal women. Our results suggested postmenopausal women with low BMD are at high risk for severe coronary lesions. Future research should investigate common pathophysiological pathways between osteoporosis and severity of coronary lesions.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the People’s Hospital of Xinjiang Uyghur Autonomous Region under the protocol number 678999009. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

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Yesil Y Ulger Z Halil M Halacli B Yavuz BB Yesil NK Coexistence of osteoporosis (OP) and coronary artery disease (CAD) in the elderly: it is not just a by chance event Arch Gerontol Geriatr 2012 54 3 473 476 10.1016/j.archger.2011.06.007 17 Seo SK, Yun BH, Noe EB, Suh JW, Choi YS, Lee BS. Decreased bone mineral density is associated with coronary atherosclerosis in healthy postmenopausal women. Obstet Gynecol Sci. 2015;58(2):144-9. doi: 10.5468/ogs.2015.58.2.144. Seo SK Yun BH Noe EB Suh JW Choi YS Lee BS Decreased bone mineral density is associated with coronary atherosclerosis in healthy postmenopausal women Obstet Gynecol Sci 2015 58 2 144 149 10.5468/ogs.2015.58.2.144 18 Sinning C, Lillpopp L, Appelbaum S, Ojeda F, Zeller T, Schnabel R, et al. Angiographic score assessment improves cardiovascular risk prediction: the clinical value of SYNTAX and Gensini application. Clin Res Cardiol. 2013;102(7):495-503. doi: 10.1007/s00392-013-0555-4. Sinning C Lillpopp L Appelbaum S Ojeda F Zeller T Schnabel R Angiographic score assessment improves cardiovascular risk prediction: the clinical value of SYNTAX and Gensini application Clin Res Cardiol 2013 102 7 495 503 10.1007/s00392-013-0555-4. 19 Pan HC, Sheu WH, Lee WJ, Lee WL, Liao YC, Wang KY, et al. Coronary severity score and C-reactive protein predict major adverse cardiovascular events in patients with stable coronary artery disease (from the Taichung CAD study). Clin Chim Acta. 2015;445:93-100. doi: 10.1016/j.cca.2015.03.029. Pan HC Sheu WH Lee WJ Lee WL Liao YC Wang KY Coronary severity score and C-reactive protein predict major adverse cardiovascular events in patients with stable coronary artery disease (from the Taichung CAD study) Clin Chim Acta 2015 445 93 100 10.1016/j.cca.2015.03.029 20 Kokov AN, Maliuta EB, Masenko VL, Sigareva AA, Fanaskov VB, Tarasov RS, et al. [Evaluation of coronary artery lesion in men with osteopenic syndrome and coronary artery disease]. Ter Arkh. 2014;86(3):65-70. PMID: 24779073. Kokov AN Maliuta EB Masenko VL Sigareva AA Fanaskov VB Tarasov RS [Evaluation of coronary artery lesion in men with osteopenic syndrome and coronary artery disease] Ter Arkh 2014 86 3 65 70 24779073 21 Lee SN, Cho JY, Eun YM, Song SW, Moon KW. Associations between osteoporosis and coronary artery disease in postmenopausal women. Climacteric. 2016;19(5):458-62. doi: 10.1080/13697137.2016.1200550. Lee SN Cho JY Eun YM Song SW Moon KW Associations between osteoporosis and coronary artery disease in postmenopausal women Climacteric 2016 19 5 458 462 10.1080/13697137.2016.1200550. 22 Celczynska Bajew L, Horst Sikorska W, Bychowiec B, Wykretowicz A, Wesoly J, Michalak M. The effects of osteoprotegerin (OPG) gene polymorphism in patients with ischaemic heart disease on the morphology of coronary arteries and bone mineral density. Kardiol Pol. 2011;69(6):573-8. PMID: 21678294. Celczynska Bajew L Horst Sikorska W Bychowiec B Wykretowicz A Wesoly J Michalak M The effects of osteoprotegerin (OPG) gene polymorphism in patients with ischaemic heart disease on the morphology of coronary arteries and bone mineral density Kardiol Pol 2011 69 6 573 578 21678294 23 Cecelja M, Jiang B, Bevan L, Frost ML, Spector TD, Chowienczyk PJ. Arterial stiffening relates to arterial calcification but not to noncalcified atheroma in women: a twin study. J Am Coll Cardiol. 2011;57(13):1480-6. doi: 10.1016/j.jacc.2010.09.079. Cecelja M Jiang B Bevan L Frost ML Spector TD Chowienczyk PJ Arterial stiffening relates to arterial calcification but not to noncalcified atheroma in women: a twin study J Am Coll Cardiol 2011 57 13 1480 1486 10.1016/j.jacc.2010.09.079. 24 Yahagi K, Kolodgie FD, Lutter C, Mori H, Romero ME, Finn AV, et al. Pathology of Human Coronary and Carotid Artery Atherosclerosis and Vascular Calcification in Diabetes Mellitus. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37(2):191-204. doi: 10.1161/ATVBAHA.116.306256. Yahagi K Kolodgie FD Lutter C Mori H Romero ME Finn AV Pathology of Human Coronary and Carotid Artery Atherosclerosis and Vascular Calcification in Diabetes Mellitus Arterioscler Thromb Vasc Biol 2017 37 2 191 204 10.1161/ATVBAHA.116.306256. 25 Bostrom K, Watson KE, Horn S, Wortham C, Herman IM, Demer LL. Bone morphogenetic protein expression in human atherosclerotic lesions. J Clin Invest. 1993;91(4):1800-9. doi: 10.1172/JCI116391. Bostrom K Watson KE Horn S Wortham C Herman IM Demer LL Bone morphogenetic protein expression in human atherosclerotic lesions J Clin Invest 1993 91 4 1800 1809 10.1172/JCI116391. 26 Dhore CR, Cleutjens JP, Lutgens E, Cleutjens KB, Geusens PP, Kitslaar PJ, et al. Differential expression of bone matrix regulatory proteins in human atherosclerotic plaques. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21(12):1998-2003. doi: https://doi.org/10.1161/hq1201.100229. Dhore CR Cleutjens JP Lutgens E Cleutjens KB Geusens PP Kitslaar PJ Differential expression of bone matrix regulatory proteins in human atherosclerotic plaques Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001 21 12 1998 2003 https://doi.org/10.1161/hq1201.100229. Artigo Original Cardiogeriatria Associação entre Gravidade das Lesões Coronarianas e Densidade Mineral Óssea em Mulheres Pós-Menopausa Xu Rui * 1 Cheng Xin-Chun * 1 2 Zhang Yuan 1 Lai Hong-Mei 3 Yang Hong-Ni 1 Gerontology Center - People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi, Xinjiang - China Department of Pacing and Electrophysiological - The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi, Xinjiang - China Department of Cardiology - People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi, Xinjiang - China Correspondência: Hong-Ni Yang, Nº.91 Tianchi Road, Tianshan Disztrict, Urumqi, Xinjiang, China. 830001, Tianshan Disztrict, Urumqi, Xinjiang - China. E-mail: xjddddd@126.com

Contribuíram igualmente para o trabalho

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Xu R, Xin-Chun C, Hong-Ni Y; Obtenção de dados e Análise e interpretação dos dados: Xu R, Zhang Y, Hong-Mei L; Análise estatística: Xu R; Redação do manuscrito: Xin-Chun C; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Xu R, Hong-Ni Y.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

A doença arterial coronariana (DAC) e a osteoporose são doenças comuns em mulheres pós-menopausa. Tanto em estudos transversais como em estudos epidemiológicos longitudinais, a massa óssea diminuída foi relacionada à frequência aumentada de DAC. No entanto, dados disponíveis sobre a relação entre densidade mineral óssea (DMO) e gravidade das lesões coronarianas são limitados.

 Objetivo:

Investigar a associação entre DMO e gravidade das lesões coronarianas avaliadas pelo escore de Gensini em mulheres pós-menopausa.

 Métodos:

Este estudo incluiu 122 mulheres pós-menopausa diagnosticadas com DAC. As pacientes foram divididas em dois grupos de acordo com a gravidade das lesões coronarianas avaliada pelo escore de Gensini - pacientes com lesões coronarianas leves (escore de Gensini < 25) e pacientes com lesões coronarianas graves (escore de Gensini ≥ 25). A densidade mineral do colo femoral foi medida por absorção de raios-X de dupla energia (DXA).

 Resultados:

O estudo incluiu mulheres pós-menopausa com idade de 64,31 ± 4,71 anos, 85 delas (69,7%) com lesões coronarianas graves. Pacientes com lesões coronarianas graves apresentaram um escore T mais elevado que aquelas com lesões coronarianas leves no colo femoral (p < 0,05). O escore T médio foi -0,84 ± 1,01 no grupo com lesões leves, e -1,42 ± 1,39 no grupo com lesões graves (p < 0,05). A análise de regressão logística multivariada mostrou que a osteopenia-osteoporose no colo femoral (odds ratio 2,73; intervalo de confiança de 95% 1,06 - 6,13) esteve associada com um risco aumentado de se desenvolver lesões coronarianas graves. O modelo de regressão múltipla mostrou que os escores T (b = -0,407; EP= 0,151; p = 0,007) foram preditores independentes do escore de Gensini.

 Conclusão:

Encontrou-se uma relação significativa entre a gravidade das lesões coronarianas e a DMO em mulheres pós-menopausa. DMO, uma técnica de baixo custo que envolve mínima exposição à radiação, e amplamente utilizada no rastreamento de osteoporose, é um marcador promissor da gravidade de lesões coronarianas graves.

 Palavras-chave: Doença da Artéria Coronariana Osteoporose Pós Menopausa Densidade Óssea Acidente Vascular Cerebral Morbidade Doenças Ósseas Metabólicas Introdução

A aterosclerose (AS) é uma das doenças mais frequentes em idosos, principalmente em mulheres no período pós-menopausa. Complicações da AS, incluindo doença arterial coronariana (DAC) e doenças cerebrovasculares, levam à redução na qualidade de vida e aumento da morbidade.1 Estudos epidemiológicos demonstraram que as taxas de morbidade e de mortalidade da DAC são significativamente maiores em mulheres no período pós-menopausa em comparação a mulheres no período pré-menopausa.2 Diferentemente de mulheres mais jovens, o risco de DAC em mulheres mais velhas é maior quando ocorre uma redução na produção de estrógeno, marcando o final do efeito protetor de estrógenos endógenos contra a DAC.3-5 Portanto, identificar os fatores de riso associados com DAC em mulheres no período pós-menopausa é fundamental para melhorar a taxa de sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes.

Recentemente, evidências crescentes reforçam a existência de uma correlação entre uma baixa densidade mineral óssea (DMO) e AS.6-8 A AS e a osteopenia / osteoporose apresentam alguns fatores de risco similares, tais como hormônio da paratireoide, falta de estrógeno, homocisteína, processo inflamatório, vitaminas D e K, produtos da oxidação lipídica, vias moleculares envolvidas na mineralização óssea e vascular, e mecanismos de calcificação aparentemente similares nas estruturas vascular e óssea.9,10

Em um estudo prévio, demonstramos que os escores de cálcio coronário (ECCs), um sinal precoce de AS da artéria coronária, eram significativamente maiores nos grupos com osteopenia/osteoporose em comparação aos grupos com DMO normal, e que esses valores estavam negativamente associados com escore T. Esses dados indicam que DMO reduzida pode aumenta o risco de DAC.11 Contudo, pouco se sabe sobre a associação ente DMO diminuída e a gravidade das lesões coronarianas em mulheres no período pós-menopausa.

Portanto, o objetivo deste estudo transversal foi avaliar associações ente DMO e lesões coronarianas avaliadas pelo escore de Gensini em mulheres pós-menopausa atendidas em nosso laboratório, cuja DMO foi medida e agrupada por gravidade de DAC.

 Métodos População do estudo

Foram incluídas no estudo 122 pacientes do sexo feminino, admitidas na clínica de cardiologia apresentando dor no peito, entre janeiro de 2014 e agosto de 2016. Os critérios de inclusão foram mulheres pós-menopausa com idade igual ou maior que 50 anos, diagnosticada com síndrome coronária aguda ou DAC crônica. O diagnóstico foi realizado por história de angina pectoris ou infarto do miocárdio, achados eletrocardiográficos, enzimas cardíacas, e resultados de angiografia coronariana. Essas pacientes submeteram-se a uma densitometria óssea de rotina nos 12 meses antecedentes ao estudo, e não estavam tomando nenhuma medicação com efeito conhecido no turnover ósseo. Os critérios de exclusão foram: pacientes com angiografia coronariana normal, pacientes com doença valvar moderada ou grave, pacientes com insuficiência cardíaca descompensada, doença renal ou hepática grave, doença maligna, doenças hematológicas ou doença autoimune.

 Características clínicas e exame laboratorial

Foram aferidos peso e altura de cada paciente elegível. O Índice de Massa Corporal (IMC) foi calculado pela fórmula peso/altura2 (kg/m2). Informações sobre história de doenças (diabetes, hipertensão e hiperlipidemia) foram coletadas utilizando-se um questionário padrão.

Hipertensão foi definida como história de hipertensão e/ou pressão arterial sistólica (PAS) média ≥ 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) média ≥ 90 mmHg em pelo menos duas ocasiões diferentes. Diabetes foi definido como história ou presença de diabetes e/ou glicemia de jejum >126 mg/dL em duas ocasiões diferentes, ou uma ou mais medidas de glicemia aleatória >200 mg/dL. Hipercolesterolemia foi definida como nível de colesterol total > 240 mg/dL. Níveis séricos elevados de triglicerídeos (TG) e colesterol LDL (c-LDL) foram definidos como TG > 200 mg/dL e c-LDL > 160 mg/dL, respectivamente.

 Medida da DMO

As participantes haviam se submetido à medida da DMO do colo do fêmur por absorção de raios-X de dupla energia (DXA) utilizando-se o aparelho QDR 4500A com tecnologia fan beam (feixe em leque) (Bedford, MA, EUA) no período de 12 meses anterior ao estudo. Os resultados da DMO foram expressos em escore T, o qual foi categorizado em três grupos segundo critérios da Organização Mundial da Saúde para o diagnóstico de osteoporose: DMO normal (escore T ≥ -1 DP); osteopenia (T < -1 DP e > -2,5 DP); e osteoporose (T-score ≤ -2,5 SD).11

Escore de Gensini

A angiografia coronariana foi realizada em todas as participantes. Escore de Gensini: 1 ponto para estenose de 0 a 25% da artéria na angiografia; 2 pontos para estenose de 25% a 50%; 4 pontos para estenose de 50% a 75%; 8 pontos para estenose de 75% a 90%; 16 pontos para estenose de 90% a 99%; 32 pontos para oclusão total. Um fator multiplicador foi atribuído a cada segmento vascular com base na importância funcional da área do miocárdio suprida por esse segmento: 5 para a artéria coronária esquerda; 2,5 para o segmento proximal da artéria coronária descendente anterior esquerda (DAE) e segmento proximal da artéria circunflexa; 1,5 para o segmento medial da DAE; 1,0 para a artéria coronária direita, segmento distal da DAE, região medial-distal da artéria circunflexa, artéria posterior lateral, e artéria marginal obtusa; e 0,5 para outros segmentos.12 As avaliações angiográficas foram revisadas por consenso de dois observadores com mais de dois anos de experiência. Com base no escore Gensini, as pacientes foram divididas em dois grupos - 37 pacientes no grupo com lesões coronárias leves (escore de Gensini < 25) e 85 pacientes no grupo com lesões coronárias graves (escore de Gensini ≥ 25); essa classificação estava compatível com a literatura.13

Análise estatística

As análises estatísticas foram realizadas utilizando o programa SPSS versão 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). As variáveis contínuas com distribuição normal foram apresentadas em média ± desvio padrão (DP), e aquelas com distribuição não normal em mediana e intervalo interquartil. A normalidade da distribuição dos diferentes parâmetros foi verificada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. As diferenças entre os grupos foram avaliadas pelo teste t não pareado ou o teste de Mann-Whitney. As variáveis categóricas foram comparadas pelo teste do qui-quadrado ou pelo teste exato de Fisher (o teste exato de Fisher foi usado para frequências de osteoporose na Tabela 2). A associação entre DMO e risco para lesões coronarianas graves foi avaliada por análise de regressão logística múltipla. A análise de regressão linear múltipla foi utilizada para avaliar se a DMO foi um fator independente para gravidade das lesões coronárias (avaliada pelo escore de Gensini) em mulheres pós-menopausa. A significância estatística foi estabelecida em p < 0,05 (bicaudal).

Características da população do estudo (n = 122)
Idade (anos) 64,31 ± 4,71
Índice de massa corporal (kg/m2) 26,19 ± 2,49
Hipertensão, n (%) 48 (39,3%)
Diabetes, n (%) 47 (38,5%)
Hiperlipidemia, n (%) 38 (31,1%)
Escore T -1,24 ± 1,27
Escore de Gensini 43,46 (17,5; 73)
Osteoporose, n (%) 24 (19,6%)
Osteopenia, n (%) 51 (41,8%)
Osteoporose ou osteopenia, n (%) 75 (61,5%)

Variáveis contínuas com distribuição normal são apresentadas em média ± DP, e variáveis com distribuição não normal em mediana e intervalo interquartil (percentis 25 e 75). Dados categóricos são expressos em números absolutos (e porcentagens).

 Comparação de parâmetros clínicos entre os grupos de pacientes com lesões coronarianas leves e pacientes com lesões coronarianas graves
Parâmetro Lesões coronarianas leves Lesões coronarianas graves Valor de p
Escore de Gensini < 25 Escore de Gensini ≥ 25
n = 37 n = 85
Idade (anos) 62,33 ± 5,65 65,17 ± 4,43 0,003
Índice de massa corporal (kg/m2) 26,23 ± 2,53 26,17 ± 2,47 0,872
Hipertensão, n (%) 13(35,1%) 35(41,2%) 0,530
Diabetes, n (%) 9(24,3%) 38(44,7%) 0,034
Hiperlipidemia, n (%) 11(29,7%) 27(31,8%) 0,824
Escore T -0,84 ± 1,01 -1,42 ± 1,39 0,024
Osteoporose, n (%) 3(8,1%) 21(24,7%) 0,034
Osteopenia, n (%) 10(27,0%) 41(48,2%) 0,029
Osteoporose ou osteopenia, n (%) 13(35,1%) 62(72,9%) 0,000

Variáveis contínuas com distribuição normal (exceto aquelas expressas em mediana) foram comparadas por testes t. Para valores expressos em mediana (percentis 25 e 75), os valores de p foram determinados pelo teste de Mann-Whitney. As variáveis categóricas foram comparadas pelo teste do qui-quadrado, exceto para osteoporose, que foram comparadas pelo teste exato de Fisher (frequências esperadas ≤ 5).

 Resultados

Um total de 122 mulheres pós-menopausa (idade média 64,31 ± 4,71) foram incluídas no estudo, das quais 69,7 apresentaram lesões coronarianas graves. As características clínicas basais de todas as participantes estão resumidas na Tabela 1. De todas as pacientes, 19,6% apresentavam osteoporose no colo do fêmur, e 41,8% osteopenia; 39,3% das mulheres apresentavam pressão arterial elevada, 38,5% diabetes, e 31,1% hiperlipidemia.

A Tabela 2 apresenta a comparação entre o grupo de pacientes com lesões coronarianas leves e o grupo com lesões graves quanto a alguns parâmetros clínicos. Pacientes com lesões coronarianas graves eram mais velhas e apresentaram maior prevalência de diabetes e osteoporose/osteopenia em comparação a pacientes com lesões coronarianas leves (p < 0,05). Não houve diferenças entre os grupos quanto ao IMC, e à proporção de pacientes hipertensas e dislipidêmicas.

Análise de regressão logística univariada mostrou que a osteoporose/osteopenia era fator de risco para lesões coronarianas graves (OR = 2,51; IC95%, 1,153-5,657; P = 0,003). Ainda, análise de regressão logística multivariada foi usada para detectarmos associação entre osteoporose/osteopenia e risco de lesões coronarianas graves. Após o ajuste para fatores de confusão, incluindo idade, hipertensão, diabetes e hiperlipidemia, a osteoporose/osteopenia manteve-se como fator de risco para lesões coronarianas graves (OR = 2.73; IC95%; 1,06-6,13; p = 0,007; Tabela 3).

Odds ratio ajustado dos fatores de risco para lesões coronarianas graves
Variável independente Odds ratio (IC95%) Valor de p
Osteopenia ou osteoporose 2,73 (1,06-6,13) 0,007
Idade 1,24 (1,19-2,65) < 0,001
Índice de massa corporal 1,37 (0,73-3,57) 0,706
Hipertensão 2,31 (0,83-5,31) 0,313
Diabetes 3,13 (0,96-7,37) 0,082
Hiperlipidemia 1,39 (0,57-3,62) 0,431

IC95%: intervalo de confiança de 95%

Quando o escore de Gensini foi considerado como variável dependente no modelo de regressão linear, o escore T (b = -0,407; EP= 0,151; p = 0,007) e a idade (b = 0,295; EP= 0,132; p = 0,023) foram considerados preditores independentes do escore, o que não foi observado para diabetes, hipertensão, IMC, e hiperlipidemia.

Em uma análise de regressão linear com o escore de Gensini como variável dependente, e idade, escore T, diabetes, hipertensão, IMC e hiperlipidemia como variáveis independentes (Tabela 4), somente o escore T (b = -0,407; EP= 0,151; p = 0,007) e a idade (b = 0,295, EP= 0,132, p = 0,023) correlacionaram-se com o escore de Gensini.

Análise de regressão múltipla do escore de Gensini (variável dependente) versus idade, diabetes, hipertensão, índice de massa corporal, hiperlipidemia, e escore T (variáveis independentes
Variável independente β EP Valor de p
Escore T 0,407 0,151 0,007
Idade 0,295 0,132 0,023
Índice de massa corporal 0,183 0,203 0,136
Hipertensão 0,147 0,134 0,254
Diabetes 0,113 0,179 0,572
Hiperlipidemia 0,053 0,121 0,697
R 2 0,31

β: coeficiente beta padronizado; EP: erro padrão do β. R2: variância total explicada pelo modelo.

 Discussão

Em nosso estudo, mulheres pós-menopausa com lesões coronarianas graves estão mais propensas a apresentarem osteopenia/osteoporose em comparação àquelas com lesões coronarianas leves, independentemente de outros fatores de risco. Esses achados sugerem que mulheres no período pós-menopausa com osteopenia/osteoporose podem apresentar um risco maior de desenvolverem lesões coronarianas graves. Esses achados estão de acordo com os de estudos prévios que demonstraram a relação entre DMO e DAC e concluíram que a DMO é um marcador em potencial da gravidade da DAC.

A osteopenia e a AS são problemas sérios de saúde pública que podem ameaçar a saúde e a qualidade de vida das pessoas.14,15 Estudos prévios demonstraram uma clara relação entre AS e DMO. Em um estudo retrospectivo incluindo 1335 pacientes idosos, a incidência de DAC aumentou em pacientes com baixa DMO, em comparação com pacientes com DMO normal. Análise de regressão logística múltipla confirmou associação entre uma baixa DMO e DAC após ajuste para diabetes mellitus, hipertensão, tabagismo, e idade.16 Outro estudo com 252 mulheres pós-menopausa mostrou que osteopenia/osteoporose na coluna lombar ou no colo do fêmur associou-se com AS coronariana avaliada por tomografia computadorizada multislice com 64 canais.17 Nosso estudo prévio mostrou que outra medida da AS, a calcificação da artéria coronariana, esteve associada com DMO da coluna lombar em mulheres sadias no período pós-menopausa. O risco de calcificação da artéria coronária em mulheres com osteoporose foi três vezes maior que em mulheres com DMO normal.11

O escore de Gensini é um sistema de pontuação importante na angiografia, usado para avaliar a extensão, a gravidade, e a complexidade da DAC. Pacientes com DAC e alto escore de Gensini estão mais propensos a relatarem eventos cardíacos adversos importantes. Assim, identificar os pacientes com DAC e altos escores de Gensini é fundamental para reduzir deficiências e morte relacionadas à doença.18,19 Existem alguns estudos sobre a relação entre DMO e gravidade das lesões coronárias. Em um estudo retrospectivo conduzido com 55 pacientes do sexo masculino com DAC, confirmada por angiografia coronariana, uma DMO diminuída estava associada com lesões coronarianas graves avaliadas pelo escore de Gensini, independentemente de outros fatores de risco cardiovascular.13 Similarmente, um estudo envolvendo 74 homens com DAC revelou que a incidência de osteopenia/osteoporose em lesões graves da artéria coronária determinadas pelo escore SYNTAX foi significativamente maior que em lesões leves.20 Contudo, a maioria desses estudos basearam-se em pacientes com DAC do sexo masculino, e poucos incluíram mulheres com DAC no período pós-menopausa. Em nosso estudo, 186 mulheres pós-menopausa com DAC identificada por angiografia coronária foram divididas em dois grupos segundo o escore de Gensini: pacientes com lesões coronarianas leves (escore de Gensini < 25) e pacientes com lesões coronarianas graves (escore de Gensini >25). Observamos um aumento na taxa de osteoporose/osteopenia no grupo com lesões coronarianas graves. Análise de regressão logística multivariada mostrou que osteopenia/osteoporose no colo do fêmur associou-se com um risco aumentado de se desenvolver lesões coronarianas graves. O modelo de regressão múltipla mostrou que os escores T foram preditores independentes do escore de Gensini. A maioria dos estudos prévios, se não todos, incluindo os nossos resultados, indicam que uma DMO baixa estava não somente associada com risco aumentado de DAC, como também foi um preditor independente de gravidade das lesões coronarianas em mulheres pós-meonopausa.

Apesar de muitas hipóteses terem sido propostas para explicar a correlação entre osteoporose e DAC, essa relação ainda não foi totalmente compreendida.16,21,22 Apesar de fatores de risco comuns do metabolismo ósseo e risco cardiovascular - inflamação, dislipidemia, menopausa, hipertensão, tabagismo e diabetes mellitus - existe também a possibilidade da influência genética e ocorrência de calcificação vascular.23,24 A hidroxiapatita, uma parte importante da fase mineral do osso, também é encontrada na placa calcificada da artéria. Ainda, proteínas da matriz óssea tais como proteína gla, proteína óssea morfogenética 2, osteocalcina e colágeno, foram encontradas nas placas calcificadas. Estudos sugeriram que algumas mutações genéticas importantes podem levar ao desenvolvimento precoce de AS e osteoporose, o que indica evidência de uma base genética comum.25,26 Vale mencionar que evidências atuais correlacionando a osteoporose com a DAC estão longe de serem conclusivas. Por isso, mais estudos são necessários para avaliar a relação entre essas duas doenças comuns.

Limitações

A principal limitação de nosso estudo é o tamanho relativamente pequeno da amostra. Outros estudos, envolvendo um maior número de mulheres na menopausa, são necessários para estabelecer e confirmar a relação entre a gravidade de lesões coronarianas e osteopenia/osteoporose. Além disso, informações sobre déficit de vitamina K, e sobre citocinas inflamatórias, proteína gla e osteocalcina, que podem estar associadas com lesões coronarianas e osteoporose, não estavam disponíveis para este estudo. Ainda, outra limitação de nosso estudo foi o fato de os exames de DMO não haverem sido realizados em um mesmo serviço.

 Conclusão

No presente estudo, investigamos a associação entre DMO e gravidade de lesões coronarianas em mulheres pós-menopausa. Nossos resultados sugeriram que mulheres pós-menopausa com uma baixa DMO estão em alto risco de desenvolverem lesões coronarianas graves. Estudos futuros devem investigar vias fisiopatológicas comuns entre a osteoporose e a gravidade de lesões coronarianas.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital of Xinjiang Uyghur Autonomous Region sob o número de protocolo 678999009. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.