Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC mJwtg5VcgxZpKsLCzTFRQLJ S0066-782X2018000200181 S0066-782X2018005002103 10.5935/abc.20180014 Original Article Heart Transplantation for Peripartum Cardiomyopathy: A Single-Center Experience Bouabdallaoui Nadia 1 Demondion Pierre 1 Maréchaux Sylvestre 2 Varnous Shaida 1 Lebreton Guillaume 1 Mouquet Frédéric 3 Leprince Pascal 1 Assistance Publique des Hôpitaux de Paris La Pitié Salpêtrière Department of Cardiac Surgery France Department of Cardiac Surgery, La Pitié Salpêtrière, Assistance Publique des Hôpitaux de Paris; Université Pierre et Marie Curie-Paris 6, France Université Pierre et Marie Curie-Paris 6 France Université Curie Paris 6 Université Catholique de Lille Faculté Libre de Médecine Cardiology Department and Heart Valve Center France GCS-Groupement des Hôpitaux de l’Institut Catholique de Lille, Cardiology Department and Heart Valve Center, Faculté Libre de Médecine/Université Catholique de Lille, France Université Catholique de Lille Centre hospitalier universitaire de Lille Hôpital Cardiologique Pôle Cardio-vasculaire et Pulmonaire France Service de Cardiologie, Pôle Cardio-vasculaire et Pulmonaire, Hôpital Cardiologique, CHRU Lille, Lille Cedex, France Mailing Address: Nadia Bouabdallaoui, 47-83 Boulevard de l’Hôpital. 75013. Paris. E-mail: nadia.bouabdallaoui@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research: Bouabdallaoui N; Acquisition of data: Bouabdallaoui N, Demondion P; Analysis and interpretation of the data: Marechaux S; Statistical analysis: Marechaux S; Writing of the manuscript: Bouabdallaoui N; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Varnous S, Lebreton G, Mouquet F; Supervision: Leprince P.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 19 02 2018 2 2018 110 2 181 187 12 03 2017 02 08 2017 29 08 2017 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Abstract Background:

Peripartum cardiomyopathy is an idiopathic disorder defined by the occurrence of acute heart failure during late pregnancy or post-partum period in the absence of any other definable cause. Its clinical course is variable and severe cases might require heart transplantation.

 Objective:

To investigate long-term outcomes after heart transplantation (HT) for peripartum cardiomyopathy (PPCM).

 Methods:

Out of a single-center series of 1938 HT, 14 HT were performed for PPCM. We evaluated clinical characteristics, transplant-related complications, and long-term outcomes, in comparison with 28 sex-matched controls. Primary endpoint was death from any cause; secondary endpoints were transplant-related complications (rejection, infection, cardiac allograft vasculopathy). A value of p < 0.05 was considered of statistical significance.

 Results:

PPCM patients and matched controls were comparable for most variables (all p values > 0.05), except for a higher use of inotropes at the time of HT in PPCM group (p = 0.03). During a median follow-up of 7.7 years, 16 patients died, 3 (21.5%) in PPCM group and 13 (46.5%) in control group. Mortality was significantly lower in PPCM group (p = 0.03). No significant difference was found in terms of transplant-related complications (p > 0.05).

 Conclusions:

Long-term outcomes following HT for PPCM are favorable. Heart transplantation is a valuable option for PPCM patients who did not recover significantly under medical treatment.

 Keywords: Heart Failure Cardiomyopathies / mortality Peripartum Period Heart Transplantation Graft Rejection. / mortality Introduction

Peripartum cardiomyopathy (PPCM) is defined by the occurrence of acute heart failure (HF) during late pregnancy or post-partum period in the absence of any other definable cause or prior heart disease. Diagnostic criteria have recently been revised by the ESC Working Group on PPCM.1 Disease incidence shows ethnic variations, with a greater prevalence among African women.2 A deleterious combination of “anti angiogenic signaling excess” and “oxidative stress-prolactin axis” toward the end of pregnancy is suggested as key element in the pathophysiology of the disease.3 Beside conventional treatment of HF,4 targeted therapies including pharmacological prolactin blockade are being investigated.5 Although half of patients will fully recover left ventricular systolic function, the clinical course of PPCM is highly variable.6,7 Data from the Investigations of Pregnancy-Associated Cardiomyopathy (IPAC) recently assessed a 6% rate of death, heart transplantation, and left ventricular assist device (LVAD) implantation at 1 year in PPCM patients and more than 20% rate of persistent left ventricular (LV) dysfunction.6 Baseline LVEF < 30%, baseline LV end-diastolic diameter (LVEDD) > 60mm, black ethnicity and post-partum diagnosis were correlated with poor prognosis.6 Up to 10% of PPCM patients will require heart transplantation according to literature data.6,8-10 Post-transplant prognosis for PPCM patients is at present still contradictory.11-14 A higher incidence of rejection has been reported, particularly during the first year following transplantation, along with a lower graft survival.13,14 Heart transplantation (HT) is however considered as a valuable option for PPCM patients presenting with HF unresponsive to maximal conventional treatment. The aim of this study is to compare all-cause mortality and transplant-related complications after HT for PPCM.

 Methods

This is a retrospective single-center non-interventional study. Primary endpoint was all-cause mortality following heart transplantation (HT). Secondary endpoint was outcomes after HT including transplant-related complications (rejection, infection, cardiac allograft vasculopathy). All patients had single-center management with a consistent approach at both surgical and medical levels.

Patient population

A total of 1938 patients from whom 368 females were transplanted for severe HF in our institution. Fourteen patients met diagnosis criteria of PPCM. All our PPCM cases were ascertained with the most recent definition of the disease.1 An extensive work-up was performed retrospectively for each patient to exclude other causes of HF. Twenty-eight age-matched female patients who underwent HT during the same period for other causes served as controls. Each PPCM patient was matched to two female control patients depending on their age at the time of transplantation (± 5 years) and on the era of transplantation (± 6 months). Survival was assessed until last follow-up. Demographics, pre- and post-transplant data were retrospectively collected from our institution’s computerized medical charts. Information on follow-up was obtained retrospectively by direct patient interview for those who were still alive at the time of data collection. As this was an observational study, our institutional ethics board was not involved.

 Post-transplant course

All patients had a similar post-transplant follow-up protocol. Endomyocardial biopsies were routinely performed during the first two years following HT, then, less frequently (every 6 months for years 2 to 5, then every year beyond 5th year), unless clinical indication. Coronary angiography was first performed at one-year post transplant then every two years if normal. We considered arbitrarily graft rejection as present or non-present, regardless of its type (antibody-mediated or cell-mediated rejection) and severity. The diagnosis of cell mediated rejection was based on Stanford grading system until 1990,15 then, on the International Society for Heart and Lung Transplantation nomenclature (ISHLT;16). The ISHLT Guidelines on Antibodies-mediated rejection (AMR) were used for the definition of AMR rejections.17,18 We considered rejection as “characterized” in the following situations: All cell-mediated rejections of grade > or = to 1A/1R; All proven antibodies mediated rejection regardless of grade; All symptomatic rejections i.e. with hemodynamic compromise or LV dysfunction.19 All characterized rejections triggered therapeutic interventions.

Cardiac Allograft Vasculopathy (CAV) was considered in the setting of any angiographic evidence of coronary artery stenosis regardless of the need of specific treatment.20 Infections were defined as any episode requiring hospitalization or intravenous treatment, including cytomegalovirus (CMV) infections.

Immunosuppressive therapy and rejection treatments varied over time. Induction therapy involved intravenous methylprednisolone, and rabbit anti-thymocyte globulin from 1986 to 2000; and antithymocyte globulin or Basiliximab since 2000. Long-term prophylactic immunosuppressive therapy was based on calcineurin inhibitors (mostly cyclosporine), azathioprine and long-term oral corticosteroids from 1986 to 2000; and calcineurin inhibitors (cyclosporine or tacrolimus), mycophenolate mofetil and oral corticosteroids since 2000. Everolimus was not routinely used upon the study population. Of note, none of the patients in PPCM group received Bromocriptine.

 Statistical considerations and analysis

Data are presented as the mean ± standard deviation, unless otherwise specified. Comparisons between groups for continuous variables were performed using the Student t-test or the Mann Whitney U test as appropriate. The chi-square or the Fisher exact tests were used for categorical variables as appropriate. The duration of follow up was computed using reverse the Kaplan Meier method. Survival was defined as being alive at the cut-off date for our study without the need of a retransplantation. Kaplan-Meier survival curves were constructed for the two groups and compared using the log rank test. A value of p < 0.05 was considered of statistical significance. All analyses were conducted with the use of SPSS 18.0 software (Chicago, Illinois).

 Results Pre-transplant characteristics

Pre-transplant characteristics are summarized in Tables 1 and 2. Patients in control group were transplanted for: idiopathic dilated (n = 10, 36%), ischemic (n = 8, 28.5%), congenital (n = 1, 3.5%), restrictive (n = 2, 7.1%), valvular (n = 2, 7.1%), and anthracyclines-induced (n = 3, 10.7%) cardiomyopathies or myocarditis (n = 2, 7.1%). There were significantly more patients requiring inotropes in PPCM group (n= 9, 64% in PPCM patients vs. n = 8, 28% in controls, p = 0.03). Patients requiring hemodynamic support were indiscriminately those recently diagnosed with PPCM and readily presenting with cardiogenic shock (n = 4/9), but also those with long time known PPCM and gradually progressing to end-stage heart failure (n = 5/9). Conversely, in control group, patients requiring inotropic support were more often those who were recently (< 1year) diagnosed with HF.

General characteristics of PPCM patients
PPCM patients Time from diagnosis to HT Time on waiting list Age at the time of HT LVEF (%) Inotropes IABP ECMO (P + C) VAD Cross-match
1 19 yrs 1 mth 49 30 Y N N N N
2 2 yrs 18 mths 30 15 N N N N N
3 8 yrs < 1 mth 36 25 Y N N N N
4 10 mths 1 mth 39 25 N N N N N
5 5 mths < 1 mth 35 10 Y N N Y N
6 3 mths < 1 mth 35 23 N N N N N
7 13 yrs < 1 mth 44 20 Y N N N N
8 1 mth < 1 mth 33 14 Y N N N NA
9 4 mths 1 mth 29 15 Y Y Y N N
10 4 yrs 9 mths 34 32 Y N Y Y N
11 15 yrs 2 mths 47 25 N N N N N
12 1 yr < 1 mth 27 10 N N N N NA
13 9 mths < 1 mth 37 25 Y N N N NA
14 1 yr 2 mths 39 35 Y N N N N

LVEF: Left Ventricle Ejection Fraction; IABP: intra-aortic balloon counterpulsation; ECMO (P+C): Extra Corporeal Membrane Oxygenation (Peripheral + Central); VAD: Ventricular Assist Device; Y: Yes; N: No; NA: Not applicable; yr: year; m: month.

 Pre-transplant characteristics in PPCM group and control subjects
Variable PPCM group (n = 14) Control group (n = 28) p
Age at the time of HT, years 36.7 ± 6.5 38.4 ± 8.5 p = 0.4
Previous pregnancies 100% (n = 14) 50% (n = 14) p = 0.3
Smoker 21% (n = 3) 42.8% (n = 12) p = 0.1
Hypertension 7% (n = 1) 7% (n = 2) p = 0.7
Beta-blockers 50% (n = 7) 42.8% (n = 12) p = 0.5
ACE inhibitors 50% (n = 7) 75% (n = 21) p = 0.6
Time on waiting list, months 2.4 ± 5 3.8 ± 5 p = 0.1
LVEF (%) 22 ± 8 24 ± 14 p = 0.9
Inotropes 64% (n = 9) 28.57% (n = 8) p = 0.03
IABP 7% (n = 1) 7% (n = 2) p = 0.7
ECMO 14% (n = 2) 25% (n = 7) p = 0.5
VAD 14% (n = 2) 7% (n = 2) p = 0.4

PPCM: peripartum cardiomyopathy; LVEF: Left Ventricle Ejection Fraction; RV: Right Ventricle; IABP: intra-aortic balloon counter pulsation; ECMO (P+C): Extra Corporeal Membrane Oxygenation (Peripheral + Central); VAD: Ventricular Assist Device. (Comparisons between groups for continuous variables were performed using the Student t test or the Mann Whitney U test as appropriate).

We found no significant difference considering African descent; the time spent on the transplant waiting list; right ventricular dysfunction; and HF severity at the time of diagnosis. No significant difference in HF treatment was noticed particularly in terms of ACE inhibitors or beta-blockers administration, and cardiac resynchronization therapy (CRT) / internal cardioverter defibrillator (ICD) implantation rates.

Regarding mechanical circulatory support (MCS) indication, no significant difference was observed. In PPCM group, one patient underwent intra-aortic balloon counterpulsation (IABP), two peripheral Extra-Corporeal Membrane Oxygenation (ECMO), one long-term Ventricular Assist Devices, and one CardioWest Total Artificial Heart implantation. In control group, two patients underwent IABP, seven peripheral or central ECMO, and two long term VADs.

 Graft Characteristics and Immunosuppressive treatments

Graft characteristics were similar in the two groups. Mean ischemic time duration was 159 ± 12 minutes in PPCM group vs. 178 ± 13 minutes in control group. Mean age donor was 45 years for PPCM recipients and 46 years for controls. We observed no significant difference in terms of sex mismatch. As the patients were matched for transplantation period, there was no difference in immunosuppressive regimen.

 Patients outcomes

During a median follow-up of 7.7 years, 16 patients died, 3 (21.5%) in PPCM group and 13 (46.5%) in control group. Mortality was significantly lower in PPCM group (p = 0.03, Figure 1). Causes of death are shown in Table 3. Major causes of one-year mortality after HT were rejection, hemorrhagic complications and infections; major causes of long-term mortality (> 1 year) after HT were rejection, CAV, and infections. Both early and late rejection rates were similar in both groups (p = 0.5 and 0.6 respectively). PPCM patients had a similar incidence of infections including cytomegalovirus (CMV) infections compared with control population (p = 0.07). Two patients from control group died within the first year following transplantation from septic shock, none in PPCM group. One more patient in control group died from septic shock > 1 year post transplant, none in PPCM group. PPCM patients had a similar risk of CAV compared with control group (p = 0.4). Pathological study of explanted hearts did not reveal any specific lesion.

Transplant-related complications and causes of Death
Transplant-related complications PPCM group (n = 14) Control group (n = 28) p
Rejection:
Treated rejections < 1-year post transplant 50% (n = 7) 50% (n = 14) p = 0.5
Treated rejections > 1-year post transplant 71% (n = 10) 50% (n = 14) p = 0.6
Infection rate 35.7% (n = 5) 64.3% (n = 18) p = 0.07
CAV 50% (n = 7) 35.7% (n = 10) p = 0.4
Death: Early all-cause mortality (< 1 year) 7% (n = 1) 21.4% (n = 6) p = 0.06
Rejection n = 0 n = 1
Infection n = 0 n = 2
CAV n = 0 n = 0
Hemorrhagic complications n = 1 n = 2
Thromboembolic complications n = 0 n = 1
Death: Late all-cause mortality (> 1 year) 21.4% (n = 3) 46.4% (n = 13) p = 0.07
Rejection n = 1 n = 2
Infection n = 0 n = 3
CAV n = 1 n = 4
Hemorrhagic complications n = 1 n = 2
Thromboembolic complications n = 0 n = 1
Neoplasia n = 0 n = 1
Unknown n = 1 n = 0

CAV: Cardiac Allograft Vasculopathy (Comparisons between groups for continuous variables were performed using the Student t-test or the Mann Whitney U test as appropriate).

Long-term survival after heart transplantation, PPCM group (PPCM (+)) and control patients (PPCM (-)). PPCM: peripartum cardiomyopathy.

Discussion

In this retrospective single-center study, we assessed post-transplant outcomes in a population of patients transplanted for severe HF in the setting of peripartum cardiomyopathy. Median follow-up was 7.7 years. We demonstrate upon our population that post-transplant mortality is significantly lower in patients transplanted for PPCM. Patients transplanted for PPCM did not display a significantly higher rate of transplant-related complications compared with control subjects matched for age and transplantation period.

Pre-transplant characteristics

In the pre-transplant setting, we significantly used more inotropes at the time of HT in PPCM patients compared with control subjects. The frequent need of medical intensive cardiovascular support in PPCM patients awaiting heart transplantation has also been demonstrated by others.13 Importantly, potential deleterious cellular alterations related to Dobutamine have recently been pointed in PPCM patients,21 and recent guidelines recommend a cautious use of inotropes for critically-ill PPCM patients.22

Data related to MCS in the management of PPCM patients are scarce.23,24 It seems however that MCS is an option for patients who deteriorate despite maximal therapy, in a strategy of bridge to transplantation or to recovery.6,22-25 Noticeably, one major concern in the setting of long-term MCS in PPCM patients relates to a possibly higher risk of thrombotic complications in a prothrombotic condition such as the peripartum period.26

Medical management of HF might be considered as non-optimal in our population, particularly among PPCM patients, as only one half received beta-blockers and ACE inhibitors. Importantly, under-treated patients were, in both groups, those requiring inotropic and mechanical circulatory support.

Seven percent (7%) of patients had CRT/ICD implantation. Recent data suggest that CRT is crucial in the management of PPCM patients presenting with persistent systolic dysfunction. It has indeed been demonstrated a rapid and significant LV recovery under CRT in PPCM patients with severe systolic dysfunction despite optimal medical therapy.27

Patients Outcomes after Heart Transplantation

We assessed post-transplant outcomes in patients transplanted for PPCM. Again, we demonstrated a significantly lower post-transplant all-cause mortality in patients transplanted for PPCM, with a similar rate of transplant-related complications as compared with control subjects. Data on long-term outcomes after HT for PPCM are contradictory, reporting either favorable outcomes,11 or higher rejection rates and poorer outcomes.12-14 Current practice is however favorable to HT for PPCM. As we did, a long-term survey of a small cohort of patients transplanted for PPCM has also shown favorable outcomes.23

Limitations

The major limitation of our study is the small number of patients, prohibiting definitive conclusions. We arbitrarily adjudicated rejection in a binary way (present: yes, or no), which might therefore be considered as simplistic and of limited value.

 Conclusion

We assessed long-term post-transplant outcomes in the setting of PPCM. Upon the studied population, we demonstrate a significantly lower long-term post-transplant mortality in patients transplanted for PPCM, with a similar rate of transplant-related complications as compared with control subjects. We show that heart transplantation for PPCM patients who did not significantly recover under maximal medical treatment remains appropriate. The overall impact of heart transplantation for PPCM is yet to be determined at a larger scale in well characterized population.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

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Report from a consensus conference on antibody-mediated rejection in heart transplantation J Heart Lung Transplant 2011 30 3 252 269 10.1016/j.healun.2010.11.003 18 Berry GJ, Burke MM, Andersen C, Bruneval P, Fedrigo M, Fishbein MC, et al. The 2013 International Society for Heart and Lung Transplantation Working Formulation for the standardization of nomenclature in the pathologic diagnosis of antibody-mediated rejection in heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2013;32(12):1147-62. doi: 10.1016/j.healun.2013.08.011. Berry GJ Burke MM Andersen C Bruneval P Fedrigo M Fishbein MC The 2013 International Society for Heart and Lung Transplantation Working Formulation for the standardization of nomenclature in the pathologic diagnosis of antibody-mediated rejection in heart transplantation J Heart Lung Transplant 2013 32 12 1147 1162 10.1016/j.healun.2013.08.011 19 Stobierska-Dzierzek B, Awad H, Michler RE. The evolving management of acute right-sided heart failure in cardiac transplant recipients. J Am Coll Cardiol. 2001;38(4):923-31. PMID: 11583860. Stobierska-Dzierzek B Awad H Michler RE The evolving management of acute right-sided heart failure in cardiac transplant recipients J Am Coll Cardiol 2001 38 4 923 931 11583860 20 Mehra MR, Crespo-Leiro MG, Dipchand A, Ensminger SM, Hiemann NE, Kobashigawa JA, et al. International Society for Heart and Lung Transplantation working formulation of a standardized nomenclature for cardiac allograft vasculopathy-2010. J Heart Lung Transplant. 2010;29(7):717-27. doi: 10.1016/j.healun.2010.05.017. Erratum in: J Heart Lung Transplant. 2011;30(3):360. Mehra MR Crespo-Leiro MG Dipchand A Ensminger SM Hiemann NE Kobashigawa JA International Society for Heart and Lung Transplantation working formulation of a standardized nomenclature for cardiac allograft vasculopathy-2010 J Heart Lung Transplant 2010 29 7 717 727 10.1016/j.healun.2010.05.017 21 Stapel B, Kohlhaas M, Ricke-Hoch M, Haghikia A, Erschow S, Knuuti J, et al. Low STAT3 expression sensitizes to toxic effects of b-adrenergic receptor stimulation in peripartum cardiomyopathy. Eur Heart J. 2017;38(5):349-361. doi: 10.1093/eurheartj/ehw086. Stapel B Kohlhaas M Ricke-Hoch M Haghikia A Erschow S Knuuti J Low STAT3 expression sensitizes to toxic effects of b-adrenergic receptor stimulation in peripartum cardiomyopathy Eur Heart J 2017 38 5 349 361 10.1093/eurheartj/ehw086 22 Bauersachs J, Arrigo M, Hilfiker-Kleiner D, Veltmann C, Coats AJ, Crespo-Leiro MG, et al. Current management of patients with severe acute peripartum cardiomyopathy: practical guidance from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology Study Group on peripartum cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2016;18(9):1096-105. doi: 10.1002/ejhf.586. Bauersachs J Arrigo M Hilfiker-Kleiner D Veltmann C Coats AJ Crespo-Leiro MG Current management of patients with severe acute peripartum cardiomyopathy: practical guidance from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology Study Group on peripartum cardiomyopathy Eur J Heart Fail 2016 18 9 1096 1105 10.1002/ejhf.586 23 Gevaert S, Van Belleghem Y, Bouchez S, Herck I, De Somer F, De Block Y, et al. Acute and critically ill peripartum cardiomyopathy and 'bridge to' therapeutic options: a single center experience with intra-aortic balloon pump, extracorporeal membrane oxygenation and continuous-flow left ventricular assist devices. Crit Care. 2011;15(2):R93. doi: 10.1186/cc10098. Gevaert S Van Belleghem Y Bouchez S Herck I De Somer F De Block Y Acute and critically ill peripartum cardiomyopathy and 'bridge to' therapeutic options: a single center experience with intra-aortic balloon pump, extracorporeal membrane oxygenation and continuous-flow left ventricular assist devices Crit Care 2011 15 2 R93 R93 10.1186/cc10098 24 Lueck S, Sindermann J, Martens S, Scherer M. Mechanical circulatory support for patients with peripartum cardiomyopathy. J Artif Organs. 2016;19(3):305-9. doi: 10.1007/s10047-016-0891-z. Lueck S Sindermann J Martens S Scherer M Mechanical circulatory support for patients with peripartum cardiomyopathy J Artif Organs 2016 19 3 305 309 10.1007/s10047-016-0891-z 25 Simon MA, Kormos RL, Murali S, Nair P, Heffernan M, Gorcsan J, et al. Myocardial recovery using ventricular assist devices: prevalence, clinical characteristics, and outcomes. Circulation. 2005;112(9 Suppl):I32-6. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.104.524124. Simon MA Kormos RL Murali S Nair P Heffernan M Gorcsan J Myocardial recovery using ventricular assist devices: prevalence, clinical characteristics, and outcomes Circulation 2005 112 9 Suppl I32 I36 10.1161/CIRCULATIONAHA.104.524124 26 Potapov EV, Loforte A, Weng Y, Jurmann M, Pasic M, Drews T, et al. Experience with over 1000 implanted ventricular assist devices. J Card Surg. 2008;23(3):185-94. doi: 10.1111/j.1540-8191.2008.00606.x. Potapov EV Loforte A Weng Y Jurmann M Pasic M Drews T Experience with over 1000 implanted ventricular assist devices J Card Surg 2008 23 3 185 194 10.1111/j.1540-8191.2008.00606.x 27 Mouquet F, Mostefa Kara M, Lamblin N, Coulon C, Langlois S, Marquie C, et al. Unexpected and rapid recovery of left ventricular function in patients with peripartum cardiomyopathy: impact of cardiac resynchronization therapy. Eur J Heart Fail. 2012;14(5):526-9. doi: 10.1093/eurjhf/hfs031. Mouquet F Mostefa Kara M Lamblin N Coulon C Langlois S Marquie C Unexpected and rapid recovery of left ventricular function in patients with peripartum cardiomyopathy: impact of cardiac resynchronization therapy Eur J Heart Fail 2012 14 5 526 529 10.1093/eurjhf/hfs031 Artigo Original Transplante Cardíaco por Cardiomiopatia Periparto: Uma Experiência de Centro Único Bouabdallaoui Nadia 1 Demondion Pierre 1 Maréchaux Sylvestre 2 Varnous Shaida 1 Lebreton Guillaume 1 Mouquet Frédéric 3 Leprince Pascal 1 Department of Cardiac Surgery, La Pitié Salpêtrière, Assistance Publique des Hôpitaux de Paris; Université Pierre et Marie Curie-Paris 6, France GCS-Groupement des Hôpitaux de l’Institut Catholique de Lille, Cardiology Department and Heart Valve Center, Faculté Libre de Médecine/Université Catholique de Lille, France Service de Cardiologie, Pôle Cardio-vasculaire et Pulmonaire, Hôpital Cardiologique, CHRU Lille, Lille Cedex, France Correspondência: Nadia Bouabdallaoui, 47-83 Boulevard de l’Hôpital. 75013. Paris. E-mail: nadia.bouabdallaoui@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Bouabdallaoui N; Obtenção de dados: Bouabdallaoui N, Demondion P; Análise e interpretação dos dados: Marechaux S; Análise estatística: Marechaux S; Redação do manuscrito: Bouabdallaoui N; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Varnous S, Lebreton G, Mouquet F; Supervisão: Leprince P.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

A cardiomiopatia periparto é uma doença idiopática definida pela ocorrência de insuficiência cardíaca aguda durante a gravidez tardia ou pós-parto na ausência de qualquer outra causa definível. Seu curso clínico é variável e casos graves podem exigir transplante. cardíaco.

 Objetivo:

Pesquisar os resultados a longo prazo após transplante cardíaco (TC) por cardiomiopatia periparto (CMPP).

 Métodos:

De uma única série central de 1938 TC, 14 TC foram realizados por CMPP. Foram avaliadas características clínicas, complicações relacionadas ao transplante e resultados a longo prazo, em comparação com 28 controles pareados por gênero. O principal critério de avaliação foi a morte por qualquer causa; os critérios secundários foram complicações relacionadas ao transplante (rejeição, infecção, vasculopatia do aloenxerto cardíaco). Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significante.

 Resultados:

As pacientes com CMPP e controles pareados foram comparáveis ​​para a maioria das variáveis (todos os valores de p > 0,05), exceto para um maior uso de inotrópicos no momento do TC no grupo CMPP (p = 0,03). Durante um seguimento médio de 7,7 anos, 16 pacientes morreram, 3 (21,5%) no grupo CMPP e 13 (46,5%) no grupo controle. A mortalidade foi significativamente menor no grupo CMPP (p = 0,03). Não foram encontradas diferenças significativas em termos de complicações relacionadas ao transplante (p> 0,05).

 Conclusões:

Os resultados a longo prazo após TC para CMPP são favoráveis. O transplante cardíaco é uma opção valiosa para pacientes com CMPP que não se recuperaram significativamente sob tratamento médico.

 Palavras-chave: Insuficiência Cardíaca Cardiomiopatias / mortalidade Período Periparto Transplante de Coração Rejeição de Enxerto / mortalidade Introdução

A cardiomiopatia periparto (CMPP) é definida pela ocorrência de insuficiência cardíaca aguda (IC) durante a gravidez tardia ou pós-parto na ausência de qualquer outra causa definível ou doença cardíaca prévia. Os critérios diagnósticos foram recentemente revisados pelo Grupo de Trabalho ESC sobre CMPP.1 A incidência da doença mostra variações étnicas, com maior prevalência entre as mulheres africanas.2 Uma combinação deletéria de "excesso de sinalização antiangiogênica" e "eixo estresse oxidativo-prolactina" perto do fim da gravidez é sugerido como elemento chave na fisiopatologia da doença.3 Além do tratamento convencional do TC,4 estão sendo investigadas terapias direcionadas, incluindo o bloqueio farmacológico da prolactina.5 Embora a metade das pacientes recuperem completamente a função sistólica do ventrículo esquerdo, o curso clínico da CMPP é muito variável.6,7 Dados das Pesquisas das Cardiomiopatias Associadas à Gravidez (IPAC) avaliaram recentemente uma taxa de mortalidade de 6%, transplante cardíaco e implantação do dispositivo de assistência do ventrículo esquerdo (DAVE) em um 1 ano em pacientes com CMPP e mais de 20% de disfunção persistente do ventrículo esquerdo (VE).6 FEVE inicial < 30%, diâmetro diastólico final VE inicial (DDFVE) > 60 mm, etnia negra e diagnóstico pós-parto foram correlacionados com um prognóstico ruim.6 Até 10% das pacientes com CMPP precisarão de transplante cardíaco de acordo com os dados da literatura.6,8-10 O prognóstico pós-transplante para pacientes com CMPP é ainda contraditório atualmente.11-14 Uma maior incidência de rejeição foi relatada, particularmente durante o primeiro ano após o transplante, juntamente com uma menor sobrevivência do enxerto.13,14 O transplante cardíaco (TC) é, no entanto, considerado como uma opção valiosa para pacientes com CMPP que apresentam IC que não responde ao máximo tratamento convencional. O objetivo deste estudo é comparar a mortalidade por todas as causas e as complicações relacionadas ao transplante após TC para CMPP.

 Métodos

Este é um estudo retrospectivo de um único centro não intervencionista. O desfecho primário foi a mortalidade por todas as causas após transplante cardíaco (TC). O desfecho secundário foi o resultado após TC, incluindo complicações relacionadas ao transplante (rejeição, infecção, vasculopatia de aloenxerto cardíaco). Todas as pacientes pertenciam a um único centro e tiveram uma abordagem consistente em ambos níveis, cirúrgico e médico.

População de pacientes

Um total de 1938 pacientes, dos quais 368 mulheres foram transplantadas por IC grave em nossa instituição. Quatorze pacientes preencheram os critérios de diagnóstico de CMPP. Todos os nossos casos de CMPP foram determinados com a definição mais recente da doença.1 Um extenso trabalho foi realizado retrospectivamente para cada paciente para excluir outras causas de insuficiência cardíaca. Vinte e oito pacientes do sexo feminino com idade avançada que realizaram TC durante o mesmo período por outras causas serviram como controles. Cada paciente CMPP foi pareado com duas pacientes do sexo feminino dependendo da idade no momento do transplante (± 5 anos) e da época do transplante (± 6 meses). A sobrevivência foi avaliada até o último acompanhamento. Os dados demográficos, pré e pós-transplante foram recolhidos retrospectivamente nos prontuários médicos informatizados da nossa instituição. As informações sobre o seguimento foram obtidas retrospectivamente por entrevista direta ao paciente para aqueles que ainda estavam vivos no momento da coleta de dados. Como este era um estudo observacional, nosso conselho de ética institucional não estava envolvido.

 Curso pós-transplante

Todos os pacientes apresentaram um protocolo similar de seguimento pós-transplante. As biópsias endomiocardiais foram rotineiramente realizadas durante os dois primeiros anos após o TC, depois menos frequentemente (a cada 6 meses para os anos 2 a 5, depois todos os anos após o 5º ano), a menos que tiver indicação clínica. A angiografia coronária foi realizada pela primeira vez no pós transplante de um ano, em seguida, a cada dois anos, se for normal. Consideramos arbitrariamente a rejeição do enxerto como presente ou não presente, independentemente do seu tipo (rejeição mediada por anticorpos ou mediada por células) e gravidade. O diagnóstico de rejeição mediada por células se baseou no sistema de classificação Stanford até 1990,15 depois, na Nomenclatura da Sociedade Internacional de Transplante de Coração e Pulmão (ISHLT;16). As diretrizes ISHLT sobre rejeição mediada por anticorpos (RMA) foram usadas para a definição de rejeições de RMA.17,18 Consideramos a rejeição como "caracterizada" nas seguintes situações: Todas as rejeições mediadas por células de grau > ou = a 1A / 1R; todas as rejeições mediadas por anticorpos comprovadas, independentemente do grau; todas as rejeições sintomáticas, p.e. com compromisso hemodinâmico ou disfunção do VE.19 Todas as rejeições caracterizadas desencadearam intervenções terapêuticas. A vasculopatia de aloenxerto cardíaco (VAC) foi considerada no cenário de qualquer evidência angiográfica de estenose da artéria coronária independentemente da necessidade de tratamento específico.20 Infecções foram definidas como qualquer episódio que requeresse hospitalização ou tratamento intravenoso, incluindo infecções por citomegalovírus (CMV).

A terapia imunossupressora e os tratamentos de rejeição variaram ao longo do tempo. A terapia de indução incluiu metilprednisolona intravenosa e globulina anti-timócito de coelho de 1986 a 2000; e globulina antitimocítica ou Basiliximab desde 2000. A terapia imunossupressora profilática a longo prazo, foi baseada em inibidores da calcineurina (principalmente ciclosporina), azatioprina e corticosteroides orais de longo prazo de 1986 a 2000; e inibidores da calcineurina (ciclosporina ou tacrolimus), micofenolato de mofetil e corticosteroides orais desde 2000. O Everolimus não foi rotineiramente utilizado na população estudada. Devemos destacar que nenhum dos pacientes do grupo CMPP recebeu Bromocriptina.

 Considerações estatísticas e análise

Os dados são apresentados como média ± desvio padrão, a menos que seja especificado de outra forma. As comparações entre grupos para variáveis contínuas foram realizadas utilizando o teste t de Student ou o teste U de Mann Whitney conforme apropriado. O teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher foram usados para variáveis categóricas conforme apropriado. A duração do seguimento foi calculada usando o método Kaplan Meier. A sobrevivência foi definida como estando viva na data-limite para o nosso estudo sem a necessidade de um retransplante. As curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier foram construídas para os dois grupos e comparadas usando o teste de log rank. Um valor de p < 0,05 foi considerado de significância estatística. Todas as análises foram realizadas com o uso do software SPSS 18.0 (Chicago, Illinois).

 Resultados Características pré-transplante

As características pré-transplante estão resumidas nas Tabelas 1 e 2. Pacientes no grupo controle foram transplantados por: dilatados idiopáticos (n = 10, 36%), isquêmicos (n = 8, 28,5%), congênitos (n = 1, 3,5%). (n = 2, 7,1%), valvulares (n = 2, 7,1%) e cardiomiopatias (n = 3, 10,7%) ou miocardite (n = 2, 7,1%) induzidas por antraciclinas. Houve significativamente mais pacientes que necessitaram de inotrópicos no grupo CMPP (n = 9, 64% em pacientes com CMPP versus n = 8, 28% nos controles, p = 0,03). As pacientes que necessitaram de suporte hemodinâmico foram indiscriminadamente aquelas recentemente diagnosticados com CMPP e prontamente apresentando choque cardiogênico (n = 4/9), mas também aquelas com CMPP conhecida há muito tempo e gradualmente avançando para a insuficiência cardíaca em estágio final (n = 5/9). Por outro lado, no grupo de controle, as pacientes que necessitaram de suporte inotrópico eram mais frequentemente aquelas que foram recentemente (< 1 ano) diagnosticadas com IC.

Características gerais dos pacientes CMPP
Pacientes CMPP Tempo desde o diagnóstico até o TC Tempo na lista de espera Idade no TC (anos) FEVE (%) Inotrópicos BIA ECMO (P + C) VAD Pareados
1 19 anos 1 mês 49 30 S N N N N
2 2 anos 18 meses 30 15 N N N N N
3 8 anos < 1 mês 36 25 S N N N N
4 10 meses 1 mês 39 25 N N N N N
5 5 meses < 1 mês 35 10 S N N S N
6 3 meses < 1 mês 35 23 N N N N N
7 13 anos < 1 mês 44 20 S N N N N
8 1 mês < 1 mês 33 14 S N N N NA
9 4 meses 1 mês 29 15 S S S N N
10 4 anos 9 meses 34 32 S N S S N
11 15 anos 2 meses 47 25 N N N N N
12 1 ano < 1 mês 27 10 N N N N NA
13 9 meses < 1 mês 37 25 S N N N NA
14 1 ano 2 meses 39 35 S N N N N

FEVE: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo; BIA: balão intra-aórtico contrapulsação; ECMO (P + C): Oxigenação extracorpórea por membrana (periférica + central); VAD: Dispositivo de assistência ventricular; S: Sim; N: Não; NA: Não aplicável; ano: ano; m: mês.

 Características pré-transplante no grupo CMPP e indivíduos controle
Variável Grupo CMPP (n = 14) Grupo Controle grupo (n = 28) p
Idade no transplante, anos 36,7 ± 6,5 38,4 ± 8,5 p = 0,4
Gravidez anterior 100% (n = 14) 50% (n = 14) p = 0,3
Fumante 21% (n = 3) 42.8% (n = 12) p = 0,1
Hipertensão 7% (n = 1) 7% (n = 2) p = 0,7
Betabloqueadores 50% (n = 7) 42,8% (n = 12) p = 0,5
Inibidores de ECA 50% (n = 7) 75% (n = 21) p = 0,6
Tempo na lista de espera, meses 2,4 ± 5 3,8 ± 5 p = 0,1
FEVE (%) 22 ± 8 24 ± 14 p = 0,9
Inotrópicos 64% (n = 9) 28,57% (n = 8) p = 0,03
BIA 7% (n = 1) 7% (n = 2) p = 0,7
ECMO 14% (n = 2) 25% (n = 7) p = 0,5
VAD 14% (n = 2) 7% (n = 2) p = 0,4

CMPP: cardiomiopatia periparto; FEVE: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo; VD: ventrículo direito; BIA: balão intra-aórtico de contrapulsação; ECMO (P + C): oxigenação extracorpórea por membrana (periférica + central); VAD: dispositivo de assistência ventricular. (Comparações entre grupos para variáveis contínuas foram realizadas utilizando o teste t de Student ou o teste U de Mann Whitney conforme apropriado).

Não encontramos nenhuma diferença significativa a considerar a descendência africana; o tempo passado na lista de espera do transplante; disfunção ventricular direita; e gravidade da IC no momento do diagnóstico. Não houve diferença significativa no tratamento da IC, particularmente em termos de inibidores de ECA ou administração de beta-bloqueadores e taxas de implantação de desfibrilador cardioversor interno (DCI) da terapia de ressincronização cardíaca (TRC) / desfibrilador interno (DI).

Em relação à indicação de suporte circulatório mecânico (SCM), não foi observada diferença significativa. No grupo CMPP, um paciente teve a instalação de balão intra-aórtico de contrapulsação (BIA), dois tiveram oxigenação periférica extracorpórea por membrana (ECMO), um teve um dispositivo de assistência ventricular de longo prazo e um teve implantação cardíaca artificial total CardioWest. No grupo de controle, dois pacientes foram submetidos a BIA, sete tiveram ECMO periféricas ou centrais e dois DAVs de longo prazo.

 Características do enxerto e tratamentos imunossupressores

As características do enxerto foram semelhantes nos dois grupos. A duração média da isquemia foi de 159 ± 12 minutos no grupo CMPP versus 178 ± 13 minutos no grupo controle. A média de idade do dador foi de 45 anos para receptores de CMPP e 46 anos para controles. Não observamos diferença significativa em termos de incompatibilidade de gênero. Quando as pacientes foram pareadas por período de transplante, não houve diferença na terapia imunossupressora.

 Resultado dos pacientes

Durante um acompanhamento médio de 7,7 anos, 16 pacientes morreram, 3 (21,5%) no grupo CMPP e 13 (46,5%) no grupo controle. A mortalidade foi significativamente menor no grupo CMPP (p = 0,03, Figura 1). As causas da morte são mostradas na Tabela 3. As principais causas de mortalidade de um ano após TC foram rejeição, complicações hemorrágicas e infecções; principais causas de mortalidade a longo prazo (> 1 ano) após TC foram rejeição, VAC e infecções. As taxas de rejeição precoce e tardia foram semelhantes nos dois grupos (p = 0,5 e 0,6, respectivamente). As pacientes com CMPP apresentaram incidência semelhante de infecções, incluindo infecções por citomegalovírus (CMV) em comparação com a população de controle (p = 0,07). Duas pacientes do grupo controle morreram no primeiro ano após transplante por choque séptico e nenhum no grupo CMPP. Mais uma paciente no grupo de controle morreu por choque séptico além do transplante após 1 ano e nenhum no grupo CMPP. As pacientes com CMPP tiveram um risco semelhante de VAC em comparação com o grupo controle (p = 0,4). O estudo patológico de corações explantados não revelou nenhuma lesão específica.

Complicações relacionadas ao transplante e causas da morte
Complicações relacionadas ao transplante Grupo CMPP (n=14) Grupo Controle (n=28) p
Rejeição:
Rejeições tratadas < 1 ano pós transplante 50% (n = 7) 50% (n = 14) p = 0,5
Rejeições tratadas > transplante pós-1 ano 71% (n = 10) 50% (n = 14) p = 0,6
Taxa de infecção 35,7% (n = 5) 64,3% (n = 18) p = 0,07
VAC 50% (n = 7) 35,7% (n = 10) p = 0,4
Morte: mortalidade precoce por todas as causas (< 1 ano) 7% (n = 1) 21,4% (n = 6) p = 0,06
Rejeição n = 0 n = 1
Infecção n = 0 n = 2
VAC n = 0 n = 0
Complicações hemorrágicas n = 1 n = 2
Complicações tromboembólicas n = 0 n = 1
Morte: mortalidade tardia por todas as causas (> 1 ano) 21,4% (n = 3) 46,4% (n = 13) p = 0,07
Rejeição n = 1 n = 2
Infecção n = 0 n = 3
VAC n = 1 n = 4
Complicações hemorrágicas n = 1 n = 2
Complicações tromboembólicas n = 0 n = 1
Neoplasia n = 0 n = 1
Desconhecidas n = 1 n = 0

VAC: vasculopatia de aloenxerto cardíaco (as comparações entre grupos para variáveis contínuas foram realizadas usando o teste t de Student ou o teste U de Mann Whitney conforme apropriado).

sobrevivência a longo prazo após transplante cardíaco, grupo CMPP (CMPP (+)) e pacientes controle (CMPP (-)). CMPP: cardiomiopatia periparto.

Discussão

Neste estudo retrospectivo de centro único, avaliamos os resultados pós-transplante em uma população de pacientes transplantados por insuficiência cardíaca grave no cenário de cardiomiopatia periparto. O acompanhamento médio foi de 7,7 anos. Demonstramos em nossa população que a mortalidade pós-transplante é significativamente menor em pacientes transplantadas por CMPP. As pacientes transplantadas por CMPP não mostraram uma taxa significativamente maior de complicações relacionadas ao transplante em comparação com os indivíduos de controle correspondentes para idade e período de transplante.

Características pré-transplante

Na configuração pré-transplante, utilizamos significativamente mais inotrópicos no momento da TC em pacientes com CMPP em comparação com os indivíduos controle. A necessidade frequente de suporte cardiovascular médico intensivo em pacientes com CMPP que aguardam transplante cardíaco também foi demonstrada por outros.13 É importante destacar que alterações celulares potencialmente deletérias relacionadas à Dobutamina foram recentemente apontadas em pacientes com CMPP,21 e orientações recentes recomendam um uso cauteloso de inotrópicos para pacientes CMPP criticamente doentes.22 Os dados relacionados à SCM no tratamento de pacientes com CMPP são escassos.23,24 Parece, no entanto, que a SCM é uma opção para pacientes que se deterioram apesar da terapia máxima, em uma estratégia de ponte para transplante ou para recuperação.6,22-25 Não há dúvida de que uma grande preocupação no estabelecimento de SCM de longo prazo em pacientes com CMPP se relaciona com um risco possivelmente maior de complicações trombóticas em uma condição protrombótica, como o período periparto.26

O tratamento médico da IC pode ser considerado não ótimo em nossa população, particularmente entre pacientes com CMPP, pois apenas metade recebeu betabloqueadores e inibidores da ECA. Para destacar, as pacientes subtratadas eram, em ambos os grupos, aquelas que necessitavam de suporte circulatório inotrópico e mecânico.

Sete por cento (7%) das pacientes tinham implantação de TRC/DCI. Dados recentes sugerem que TRC é crucial no tratamento de pacientes com CMPP com disfunção sistólica persistente. De fato, foi demonstrada uma recuperação rápida e significativa do VE sob TRC em pacientes com CMPP com disfunção sistólica severa apesar da terapia médica ideal.27

Resultados dos pacientes após transplante cardíaco

Avaliamos os resultados pós-transplante em pacientes transplantadas por CMPP. Mais uma vez, demonstramos uma mortalidade por todas as causas pós-transplante significativamente menor em pacientes transplantadas por CMPP, com uma taxa similar de complicações relacionadas ao transplante em comparação com indivíduos controle. Os dados sobre os resultados a longo prazo após TC para CMPP são contraditórios, relatando resultados favoráveis,11 ou maiores taxas de rejeição e resultados mais pobres.12-14 A prática atual é, no entanto, favorável ao TC para CMPP. Como nós fizemos, uma pesquisa de longo prazo sobre uma pequena coorte de pacientes transplantadas por CMPP mostrou resultados favoráveis.23

Limitações

A principal limitação do nosso estudo é o pequeno número de pacientes, que não permite conclusões definitivas. Nós arbitrariamente julgamos a rejeição de maneira binária (presente: sim ou não), o que pode ser considerado como simplista e de valor limitado.

 Conclusão

Avaliamos os resultados pós-transplante a longo prazo na presença da CMPP. Na população estudada, demonstramos uma mortalidade pós-transplante de longo prazo significativamente menor em pacientes transplantadas por CMPP, com uma taxa similar de complicações relacionadas ao transplante em comparação com indivíduos controle. Mostramos que o transplante de coração para pacientes com CMPP que não recuperaram significativamente sob tratamento médico máximo permanece apropriado. O impacto global do transplante de coração para CMPP ainda não foi determinado em uma escala maior em uma população bem caracterizada.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.