Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC gRLwk5F5m3xJtP5YKQrZ7Hg S0066-782X2018000200166 S0066-782X2018005002102 10.5935/abc.20180006 Original Article Autonomic and Vascular Control in Prehypertensive Subjects with a Family History of Arterial Hypertension Amaral Josária Ferraz 1 Borsato Diana de Medeiros Andrade 1 Freitas Isabelle Magalhães Guedes 1 Toschi-Dias Edgar 2 Martinez Daniel Godoy 1 Laterza Mateus Camaroti 1 Universidade Federal de Juiz de Fora Juiz de Fora MG Brazil Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF) Juiz de Fora, MG - Brazil Universidade Federal de Juiz de Fora Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Instituto do Coração São Paulo SP Brazil Instituto do Coração (InCor) - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo São Paulo, SP - Brazil Universidade de São Paulo Mailing Address: Josária Ferraz Amaral, Universidade Federal de Juiz de Fora - Faculdade de Educação Física e Desportos. Campus Universitário, S/N. CEP 36036-900, Martelos, Juiz de Fora, MG - Brasil. E-mail: josaria_ferraz@hotmail.com

Author contributions

Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Amaral JF, Borsato DMA, Freitas IMG, Toschi-Dias E, Martinez DG, Laterza MC; Acquisition of data: Amaral JF, Borsato DMA, Laterza MC; Analysis and interpretation of the data: Amaral JF, Borsato DMA, Freitas IMG, Toschi-Dias E, Laterza MC; Statistical analysis and Writing of the manuscript: Amaral JF, Laterza MC.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 19 02 2018 2 2018 110 2 166 174 15 06 2017 18 09 2017 27 09 2017 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Abstract Background:

Individuals with a family history of systemic arterial hypertension (FHSAH) and / or prehypertension have a higher risk of developing this pathology.

 Objective:

To evaluate the autonomic and vascular functions of prehypertensive patients with FHSAH.

 Methods:

Twenty-five young volunteers with FHSAH, 14 normotensive and 11 prehypertensive subjects were submitted to vascular function evaluation by forearm vascular conductance(VC) during resting and reactive hyperemia (Hokanson®) and cardiac and peripheral autonomic modulation, quantified, respectively, by spectral analysis of heart rate (ECG) and systolic blood pressure (SBP) (FinometerPRO®). The transfer function analysis was used to measure the gain and response time of baroreflex. The statistical significance adopted was p ≤ 0.05.

 Results:

Pre-hypertensive individuals, in relation to normotensive individuals, have higher VC both at rest (3.48 ± 1.26 vs. 2.67 ± 0.72 units, p = 0.05) and peak reactive hyperemia (25, 02 ± 8.18 vs. 18.66 ± 6.07 units, p = 0.04). The indices of cardiac autonomic modulation were similar between the groups. However, in the peripheral autonomic modulation, greater variability was observed in prehypertensive patients compared to normotensive individuals (9.4 [4.9-12.7] vs. 18.3 [14.8-26.7] mmHg2; p < 0.01) and higher spectral components of very low (6.9 [2.0-11.1] vs. 13.5 [10.7-22.4] mmHg2, p = 0.01) and low frequencies (1.7 [1.0-3.0] vs. 3.0 [2.0-4.0] mmHg2, p = 0.04) of SBP. Additionally, we observed a lower gain of baroreflex control in prehypertensive patients compared to normotensive patients (12.16 ± 4.18 vs. 18.23 ± 7.11 ms/mmHg, p = 0.03), but similar delay time (-1.55 ± 0.66 vs. -1.58 ± 0.72 s, p = 0.90).

 Conclusion:

Prehypertensive patients with FHSAH have autonomic dysfunction and increased vascular conductance when compared to normotensive patients with the same risk factor.

 Keywords: Hypertension / genetic Autonomic Nervous System Risk Factors Endothelium, Vascular / physiopathology Introduction

Primary prevention has been recommended for individuals at increased risk for developing systemic arterial hypertension (SAH). Among them, individuals with a family history of SAH (FHSAH)1,2 and / or prehypertension3 stand out.

The reason for the increased susceptibility of hypertensive offspring to developing hypertension is not completely elucidated. However, studies indicate that autonomic abnormalities, such as increased sympathetic modulation,4 reduction of heart rate variability4 and reduction of baroreflex sensitivity5 are among the changes that may contribute to the onset of hypertension in normotensive children of hypertensive individuals. In addition, vascular abnormalities have also been considered as potential candidates for the onset of hypertension in this population.6,7

In prehypertensive patients, similar to those with FHSAH, dysfunctions8,9 and autonomic and vascular10 have also been pointed out as the main etiological factors of pressure elevation.

Although prehypertension has a strong genetic predisposition,11,12 the pathophysiological mechanisms responsible for pressure elevation in individuals with both risk factors, namely prehypertension and FHSAH, are not yet known. Therefore, this study aimed to evaluate the autonomic and vascular functions of prehypertensive individuals with FHSAH.

 Methods Sample

From the sample calculation performed based on the difference in sympathetic cardiac modulation of 0.31 ms2 between the means of the normotensive and prehypertensive groups,13 standard deviation of 0.21 ms2, alpha errors of 5% and beta of 20%, 7 individuals in each group would be needed. The sample consisted of 25 volunteers, subdivided according to blood pressure levels in the normotensive groups (SBP < 121 mmHg and / or DBP < 80 mmHg; n = 14) and prehypertensive (SBP between 121 and 139 mmHg and/or DBP between 80 and 89 mmHg, n = 11).14 All volunteers had FHSAH defined as father, mother, or both with a diagnosis of SAH, which was evaluated by means of a questionnaire.

Inclusion criteria adopted were age between 18 and 40 years, SBP lower than 140 mmHg, DBP lower than 90 mmHg and not involved in systematized physical exercises for at least six months prior to the research. In addition, only volunteers who had blood test results within 30 days prior to the start of the study in their medical records were included. Individuals with cardiometabolic diseases, smoking or drug treatment that could interfere with the cardiovascular system were not included.

This study was approved in the Committee of Ethics in Human Research of the HU / UFJF under the opinion nº 720/370. All volunteers signed the Free and Informed Consent Form.

 Measures and procedures Anthropometry

For body mass and height measurements, we used, respectively, a scale with a precision of 0.1 kg and a stadiometer with a precision of 0.5 cm coupled to it (Líder®). The body mass index was calculated by dividing the body mass by the squared height (kg / m2).15 Waist circumference was measured using an inextensible metric tape (Cescorf®), with an accuracy of 0.1 cm. All of these variables were measured according to the criteria established by the American College of Sports Medicine.16

Blood pressure, heart rate and respiratory rate

With the volunteer at rest and in supine position, blood pressure (BP), heart rate and respiratory rate were monitored simultaneously for 15 minutes. Beat-to-beat BP was monitored by digital infrared photoplethysmography (FinometerPRO®) on the volunteer's dominant arm. Cardiac and respiratory rates were recorded continuously (Biopac®) using electrocardiogram in lead II and thoracic piezoelectric tape, respectively.

All acquired signals were reconstructed, digitized and recorded in a microcomputer with a sampling frequency of 1 kHz and 16-bit resolution for further analysis.

 Forearm muscle blood flow and vascular conductance during rest and reactive hyperemia

Forearm muscle blood flow was evaluated using venous occlusion plethysmography (Hokanson® Plethysmograph). The volunteer was placed in dorsal decubitus position and the non-dominant forearm was raised above the level of the heart to ensure adequate venous drainage.

A silicon tube filled with mercury, connected to the low-pressure transducer and the plethysmograph, was placed around the volunteer's forearm, five centimeters away from the humeral-radial joint. One cuff was placed around the wrist and another at the top of the volunteer's arm. The wrist cuff was inflated at supra-systolic pressure level (200 mmHg) one minute before the measurements started and was kept inflated throughout the procedure. At 15-second intervals, the cuff placed on the arm was inflated at supra venous pressure (60 mmHg) for seven to eight seconds, then was deflated rapidly and maintained for the same period. This procedure totaled four cycles per minute.

The increase in tension in the silicone tube reflected the increase in forearm volume and, consequently, in an indirect way, increased forearm muscle blood flow, reported in ml/min/100 ml. The signal of the forearm muscle blood flow wave was acquired in real time in a computer through the Non Invasive Vascular Program 3.

The evaluation of peripheral vascular conductance was performed by dividing the peripheral vascular blood flow by the mean BP (mmHg), multiplied by 100 and expressed in "units".17

After measuring the forearm blood flow at rest for three minutes, the occlusion cuff positioned on the arm was inflated to 200 mmHg for five minutes. One minute before its deflation, the cuff placed on the wrist was also inflated to 200 mmHg remaining thus until the measurement was completed. After five minutes of occlusion, the arm cuff was rapidly deflated to induce reactive hyperemia and blood flow was recorded for the next three minutes, maintaining the cycle protocol, inflating to 60 mmHg for 10 seconds followed by 10 seconds of deflation.18 It was considered peak flow, the value of the first wave flow after the onset of reactive hyperemia.

During the evaluation of the blood flow of the forearm at rest and the protocol of reactive hyperemia, BP was measured beat-to-beat (FinometerPRO®). Additionally, during the rest period, cardiac output, left ventricular contractility (dP/dT maximum) and total peripheral resistance were also measured by the same equipment. In order to calculate the cardiac index, the cardiac output was corrected by the body surface area.19

Cardiac and peripheral autonomic modulation

The variabilities of the iRR, SBP and respiratory activity were evaluated in the frequency domain by autorregressive spectral analysis.

In stationary segments of 250 to 300 points, the time series of the iRR, respiration and SBP were decomposed into their frequency components by the autoregressive method using the Levinson-Durbin feature and the Akaike criterion for the choice of model order.20 This procedure allowed the automatic quantification of the central frequency and power of each relevant component of the spectrum. The spectral components of the frequency band between 0 and 0.04 Hz were considered very low frequency (VLF), the frequency band between 0.04 and 0.15 Hz was considered low frequency (LF) and the frequency band between 0.15 and 0.40 Hz, synchronized with respiration, considered high frequency (HF). Due to the short registration period, the VLF component of iRR variability does not present well-established physiological explanation.21 While the VLF of SBP variability seems to be related to myogenic vascular function.22 The LF component of iRR variability reflects, predominantly, cardiac sympathetic modulation and the HF component, synchronized with respiration, cardiac parasympathetic modulation.21 In the variability of SBP, the LF component quantifies the vasomotor sympathetic modulation, whereas the HF reflects the mechanical effect of respiration in the heart and vessels and does not represent an autonomic index.23

The spectral power of each component of the variability of iRR and SBP was calculated in absolute terms and in normalized units.21 The ratio between the LF and HF components of the iRR was calculated to quantify the cardiac sympathovagal balance.

 Arterial baroreflex control

The gain and the time delay of response of the baroreflex control of the heart rate were measured by the analysis of the transfer function analysis using the bivariate autoregressive identification procedure.24 This procedure allowed the quantification of coherence, phase shift and gain among the time series of the iRR (output signal) and the SBP (input signal) as described by Freitas et al.24

In this study, the gain was calculated whenever the coherence between the signals was greater than 0.5 and the phase shift negative in the LF band, which indicates that the changes in the SBP preceded the changes in the iRR. In addition, it should be noted that the coherence, phase shift, gain and time delay of baroreflex control of heart rate were quantified at the central frequency corresponding to the maximum coherence within the LF band.

 Experimental protocol

The evaluations were performed at the University Hospital of the Federal University of Juiz de Fora (HU-CAS), always in the morning. The volunteers were instructed not to ingest alcohol and / or caffeine and not to undertake vigorous physical activities within 24 hours prior to the evaluations as well as not eating fatty foods on the day of data collection.

The volunteers responded to the anamnesis that included the clinical data of the patients and their parents and were submitted to anthropometric evaluation. After the volunteers remained in the supine position for 10 minutes, simultaneous recording of heart rate, respiratory rate and BP was started for 15 minutes at rest. Then, the muscular blood flow of the forearm was measured during three minutes of rest and three minutes of reactive hyperemia.

 Statistical analysis

Data were presented as mean ± standard deviation of the mean or as median and interquartile range. To verify the normality of the distribution of all variables analyzed, the Shapiro-Wilk test was used. In addition, the assumption of homogeneity of variance was also verified by the Lèvene test. The distribution of the sexes between the groups was presented in absolute and percentage values. Fisher's exact test was used to verify the possible difference between the proportions of the sexes and of volunteers with both hypertensive parents in the groups.

The possible differences related to the demographic, clinical and autonomic characteristics of the groups were verified through the unpaired Student t test for the data that presented normal distribution and Mann-Whitney U for the variables that violated this assumption. Two-way analysis of variance for repeated measures was used to test for possible differences between groups in vascular conductance during resting and reactive hyperemia. The main and interaction effects were analyzed with Bonferroni confidence interval adjustment.

All statistical analyzes were performed using SPSS® software version 20. The statistical significance was p ≤ 0.05.

 Results

Of the 25 volunteers analyzed, one normotensive volunteer did not meet the acceptability criteria for the analysis of the cardiac and peripheral autonomic modulation, and one normotensive volunteer and two prehypertensive patients did not attend to the analysis of arterial baroreflex function.

Table 1 shows the demographic and clinical characteristics of the groups evaluated. In addition to laboratory tests for glycemia, total cholesterol and triglycerides (Table 1), 13 normotensive volunteers and nine prehypertensive subjects measured serum creatinine levels (0.85 ± 0.21 and 0.94 ± 0.21 mg/dL, respectively), p = 0.350), and nine normotensive and seven prehypertensive patients measured serum uric acid levels (4.09 ± 1.55 and 4.84 ± 1.12 mg/dl, respectively, p = 296). No differences were observed between groups in any of the laboratory variables analyzed. Analysis of vascular function, measured by forearm vascular conductance during resting and reactive hyperemia, is shown in Figure 1. Vascular conductance increased during hyperemia in both the normotensive (p < 0.01) and prehypertensive (p < 0.01). In addition, although the prehypertensive group presented greater forearm vascular conductance both at rest (p = 0.05) and at the peak of reactive hyperemia (p = 0.04), this difference between groups tends to be more pronounced during the reactive hyperemia maneuver (interaction effect: p = 0.05).

Demographic and clinical characteristics of the sample
Variable Normotensive (n = 14) Prehypertensive (n = 11) p
Male gender n (%) 5 (35,7) 6 (54,5) 0,43a
Children of both hypertensive parents n (%) 4 (28,6) 5 (45,5) 0,43a
Age (years) 30 ± 6 29 ± 4 0,57b
BMI (kg/m2) 24 ± 4 25 ± 3 0,28b
Waist circumference (cm) 79 ± 11 82 ± 9 0,51b
Glycemia (mg/dl) 83 [80-93] 89 [83-93] 0,23c
Total Cholesterol (mg/dl) 177,9 ± 39,6 187,3 ± 29,7 0,53b
Triglycerides (mg/dl) 91,5 [57,9-131] 103,5 [63-148] 0,60c
SBP (mmHg) 116 [105-119] 128 [124-132] < 0.01c
DBP (mmHg) 67 [60-71] 75 [71-75] < 0.01c
Cardiac index (L/min/m2) 3,3 ± 0,3 3,7 ± 0,6 0,05b
Total peripheral resistance (mmHg/L) 15,0 [13,8-16,0] 13,8 [12,4-15,7] 0,15c
Cardiac contractility index (mmHg/s) 1113 ± 195 1340 ± 167 < 0,01b
Heart rate (bpm) 67 [ 63-69] 63 [ 62-76] 0,70c
Respiratory rate (ipm) 17 ± 2 17 ± 4 1,00b

Data presented as mean ± standard deviation of mean or median [interquartile range]; absolute value and percentage for males;

Fisher's exact test;

Unpaired Student t test;

Mann-Whitney U-test; BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure.

Vascular function. Data represented as mean ± standard deviation; ANOVA of two factors for repeated measures: *: significant differences in relation to rest; ᵻ: significant differences in relation to the normotensive group.

Indices of cardiac autonomic modulation were similar between the groups (Table 2). However, in the peripheral autonomic modulation, greater variability (VarianceSBP) and higher VLFSBP and LFSBP spectral components were observed in prehypertensive patients compared to normotensive patients (Table 2). Additionally, we observed a lower gain of baroreflex control in prehypertensive patients (LFSBP-iRR gain), but similar LFSBP-iRR delay time between groups (Figure 2).

Cardiac and peripheral autonomic modulation
Variable Normotensive (n = 13) Prehypertensive (n = 11) p
Cardiac Modulation
VarianceIRR (ms2) 2050 [985-3264] 1718 [1067-3806] 0,50b
VLFiRR (ms2) 905 ± 699 1178 ± 625 0,33a
LFiRR (ms2) 565 [277-1067] 413 [263-1360] 0,98b
HFiRR (ms2) 481 [212-897] 340 [195-606] 0,54b
LFiRR (un) 51 ± 19 57 ± 17 0,46a
HFiRR (un) 49 ± 19 43 ± 17 0,46a
LF/HF 0,90 [0,58-1,87] 1,52 [0,98-1,91] 0,50b
Peripheral modulation
Variance SBP (mmHg2) 9,4 [ 4,9-12,7] 18,3 [ 14,8-26,7] < 0,01b
VLFSBP (mmHg2) 6,9 [2,0-11,1] 13,5 [10,7-22,4] 0,01b
LFSBP (mmHg2) 1,7 [1,0-3,0] 3,0 [2,0-4,0] 0,04b
HFSBP (mmHg2) 2,0 [1,0-2,0] 1,0[1,0-2,5] 0,77b
Breathing
LF (un) 0 [ 0-6] 0 [ 0-12] 0,92b
HF (un) 100 [94-100] 100 [88-100] 0,92b

Data presented as mean ± standard deviation of mean or median [interquartile range];

unpaired Student t test;

Mann-Whitney U-test; iRR: RR interval; SBP: systolic blood pressure; VLF : very low frequency; LF: low frequency; HF: high frequency; un: standard units.

LF SBP-iRR gain and LF SBP-iRR delay time; Data represented in Box plot (minimum value, first quartile, median, third quartile and maximum value); iRR: RR interval; SBP: systolic blood pressure; LF: low frequency; Unpaired Student t test: *: significant difference in relation to the normotensive group (p = 0.03).

Table 3 shows the central frequency, phase shift and coherence of the LF component of the SBP-iRR relationship, as well as the central frequency and coherence of the LF and HF components of the relationship between respiratory activity and the iRR.

Arterial baroreflex function
Variable Normotensive (n = 13) Prehypertensive (n = 9) p
SBP-iRR
LF Central frequency (Hz) 0,10 ± 0,02 0,10 ± 0,01 0,58a
LF Phase shift (rad) -0,96 ± 0,33 - 0,94 ± 0,31 0,90a
LF Coherence 0,85 ± 0,08 0,79 ±0,14 0,15a
Resp-iRR
LF Central frequency (Hz) 0,14 [0,10-0,15] 0,10 [0,07-0,12] 0,08b
LF Coherence 0,47 ± 0,19 0,42 ± 0,16 0,56a
Central frequency HF (Hz) 0,29 [0,28-0,30] 0,32 [0,27-0,33] 0,42b
HF Coherence 0,96 [0,91-0,98] 0,93 [0,92-0,95] 0,22b

Data presented as mean ± standard deviation of mean or median [interquartile range];

unpaired Student t test;

Mann-Whitney U-test; iRR-RR interval; SBP: systolic blood pressure; LF: low frequency; HF: high frequency.

 Discussion

The main finding of this study is that peripheral autonomic dysfunction precedes the possible vascular dysfunction in prehypertensive individuals with FHSAH.

As expected, the prehypertensive group had higher SBP and DBP. Since blood pressure values are determined by cardiac output and peripheral vascular resistance, in this study, increased cardiac output by increasing systolic volume, possibly modulated by increased cardiac contractility, appears to be related to blood pressure elevation, since both heart rate and peripheral vascular resistance were similar between the groups. Similar results were obtained by Davis et al.,12 who also observed elevation of cardiac index and cardiac contractility, but similar peripheral resistance, in young prehypertensive individuals when compared to normotensive ones. Thus, although the typical hemodynamic finding of hypertension is elevation of peripheral resistance, elevation of cardiac output appears to be responsible for pressure elevation in the early stages of disease development.25

In addition, studies have shown impairment in the vascular function of prehypertensive patients such as reduction of endothelium-dependent vasodilation, assessed by the infusion of acetylcholine,10 reduction of the plasma concentration of vasodilatory substances, such as nitric oxide26 and elevation of vasoconstrictors such as endothelin-1.10,26 However, in this study, we observed greater forearm vascular conductance in both the rest and the peak of reactive hyperemia in the prehypertensive patients when compared to the normotensive ones. Other studies, also using the venous occlusion plethysmography technique, obtained controversial results regarding the vascular function of prehypertensive patients. For example, Schwartz et al.27 evaluated the resting forearm vascular conductance of normotensive and prehypertensive young men and did not observe differences between groups. Beck et al.28 evaluated youngsters of both sexes and observed lower vascular conductance in prehypertensive patients in relation to the normotensive ones.

Already during the maneuver of reactive hyperemia, Beck et al.26 and Beck et al.,28 in contrast to the results of this study, observed a lower peak flow in prehypertensive patients using, respectively, venous occlusion plethysmography and high-resolution ultrasound. The differences between the results of this study and the others may be related to the characteristics of the population studied, such as the presence of FHSAH in both groups, since individuals with this risk factor have demonstrated vascular dysfunction in several studies.6,7 In addition to FHSAH, pre-hypertensive volunteers in this study had higher cardiac and contractility rates, which may have triggered a local vasodilatory homeostatic response in an attempt to alleviate pressure elevation,12 although this mechanism failed systematically in view of the fact that no difference was observed between groups in peripheral vascular resistance. No studies were found that investigated the association between cardiac and contractility indices and vascular conductance in prehypertensive patients. In hypertensive patients with hyperkinetic circulation, characterized by elevation of cardiac index and mean arterial pressure, Stevo et al.29 observed greater forearm muscle blood flow compared to normotensive individuals. However, in this study the calculation of vascular conductance was not performed. Thus, future studies should investigate the association between these variables in pre-hypertensive individuals with a family history of arterial hypertension.

According to Davis et al.,12 BP elevation in prehypertension results from hereditary disorders that present a set of genetic determinants and pathogenic traits that act on hemodynamic and autonomic events in series and trigger the SAH. In this scenario, autonomic alterations appear to be the first changes observed in prehypertensive patients.12 However, although changes in the spectral indices of cardiac autonomic modulation in prehypertensive patients have been demonstrated in other studies,8,30 in this one, they were not observed. Lin et al.,13 who also observed LF and HF components in normalized units, as well as the LF/HF ratio of heart rate variability, similar among normotensive and prehypertensive youngsters, reported results similar to ours. A possible explanation for these contradictory results is the population studied. In this study, we evaluated normotensive and pre-hypertensive individuals with FHSAH, while the other studies did not control the distribution of this risk factor in the analyzed groups. Thus, since alterations in cardiac autonomic modulation have been demonstrated in normotensive individuals with hypertensive father and / or mother,4,5 further studies are needed to elucidate these alterations in individuals who have both risk factors, prehypertension and FHSAH.

Regarding the autonomic peripheral modulation, in this study we verified dysfunctions in this system in the prehypertensive individuals. We observed a higher LF component of SBP variability in prehypertensive patients compared to normotensive patients, which shows a greater performance of vascular tone sympathetic modulation as well as myogenic vascular function in this population.23 Similar results were reported by Hering et al.31 and Seravalle et al.9 who evaluated individuals with normal-high pressure and also observed greater peripheral sympathetic modulation, assessed by the microneurography technique, in these individuals when compared to normotensive individuals.

The variability of SBP, as well as elevation of pressure levels, has been recognized as an important risk factor for target organ damage.32 In this study, pre-hypertensive individuals presented greater variance of SBP in relation to normotensive individuals, corroborating the results of Duprez et al.33 However, these authors did not report the FHSAH of study participants.

BP fluctuations are triggered by multiple systems including the renin-angiotensin system, baroreflex, myogenic vascular response, and release of nitric oxide.23 Thus, the elevations of the LF and VLF components observed in this study may be related to the increase in SBP variability through changes in myogenic vascular function.23 The HF component, which appears to be related to endothelial nitric oxide23, was similar between the groups and did not appear to be involved in increased pressure variability.

In addition, this study demonstrated a reduction in the baroreflex control of heart rate in prehypertensive individuals when compared to normotensive individuals, a factor that may also be related to the increased pressure variability and peripheral sympathetic modulation observed.34 The results of this study corroborate the findings of previous studies9,11,13 that also observed reduction of baroreflex sensitivity in prehypertensive patients. However, this is the first to demonstrate autonomic changes in prehypertensive patients with FHSAH in relation to normotensive individuals with the same risk factor.

In addition to sensitivity, the response time of the baroreflex can also determine the efficiency of this reflex.35 In this study, we verified the baroreflex response time preserved in prehypertensive patients. This characteristic of the baroreflex is mainly affected by changes in cardiac parasympathetic nervous modulation,36 a change that was not observed in the prehypertensive patients evaluated in this study. Therefore, it is possible that the response time of the baroreflex could be affected later in the course of pressure rise and development of hypertension and that in the prehypertension phase only the reduction of the gain contributes to the reduction of the efficiency of this reflex. In addition, the fact that the volunteers in this study have FHSAH may be related to the observed results. No studies were found to investigate this time delay of the baroreflex effector response in prehypertensive individuals, as well as in children with hypertensive parents, which made difficult to compare our results.

This study demonstrated that prehypertensive youngsters with FHSAH present autonomic dysfunction and vascular function similar to normotensive with the same risk factor. Thus, the results of this study emphasize the importance of preventive intervention with measures aimed at attenuating this dysfunction and, consequently, acting on the prevention of hypertension in this population. In this sense, physical exercise has been considered effective since it acts in a beneficial way in multiple physiological systems.37 In addition, the benefits of regular aerobic physical exercise in the attenuation of autonomic dysfunction have already been demonstrated both in prehypertensive patients37 and in the descendants of hypertensive parents,38 which leads us to believe that individuals with both risk factors may also benefit from the effects of this practice.

Limitations

The diagnosis of SAH of the parents of the volunteers of this study was self-reported. Although self-report has been used in many studies,38,39 future research should include detailed medical evaluation of the parents. The presence of renal diseases was not an exclusion criterion in this study, since all the necessary tests to exclude safely this characteristic were not performed. In spite of this, all the volunteers declared that they did not have a diagnosis of renal diseases and those who did the creatinine and uric acid tests presented normal values for these variables. Additionally, the women in this study were not evaluated during the same period of the menstrual cycle, a fact that may also be a limitation of this work. However, Jarvis et al.40 and Carter et al.41 observed no influence of the ovarian cycle phase on sympathetic modulation, heart rate and BP during rest in young women. Despite the limitations pointed out, the great strength of this study is the fact that we evaluated young adults, without medication and with similar glycemic and lipid profile.

 Conclusion

We conclude that prehypertensive patients with FHSAH have autonomic dysfunction, characterized by increased peripheral sympathetic modulation and reduced baroreflex control of heart rate, and increased vascular conductance when compared to normotensive patients with the same risk factor.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Josária Ferraz Amaral, from Universidade Federal de Juiz de Fora.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of Universidade Federal de Juiz de Fora under the protocol number 720/370. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

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Weil BR Westby CM Greiner JJ Stauffer BL DeSouza CA Elevated endothelin-1 vasoconstrictor tone in prehypertensive adults Can J Cardiol 2012 28 3 347 353 10.1016/j.cjca.2011.11.006 11 Pal GK, Adithan C, Umamaheswaran G, Pal P, Nanda N, Indumathy J, et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms are associated with cardiovascular risks in prehypertensives. J Am Soc Hypertens. 2016;10(11):865-72. doi: 10.1016/j.jash.2016.09.001. Pal GK Adithan C Umamaheswaran G Pal P Nanda N Indumathy J Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms are associated with cardiovascular risks in prehypertensives J Am Soc Hypertens 2016 10 11 865 872 10.1016/j.jash.2016.09.001 12 Davis JT, Rao F, Naqshbandi D, Fung MM, Zhang K, Schork AJ, et al. Autonomic and hemodynamic origins of pre-hypertension: central role of heredity. J Am Coll Cardiol. 2012;59(24):2206-16. doi: 10.1016/j.jacc.2012.02.040. 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Hering D Kara T Kucharska W Somers VK Narkiewicz K High-normal blood pressure is associated with increased resting sympathetic activity but normal responses to stress tests Blood press 2013 22 3 183 187 10.3109/08037051.2012.759689 32 Kouchaki Z, Butlin M, Qasem A, Avolio AP. Quantification of peripheral and central blood pressure variability using a time-frequency method. In: 38 Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society (EMBC), Orlando, 16-20 Aug, 2016. doi: 10.1109/EMBC2016.7591346. Kouchaki Z Butlin M Qasem A Avolio AP Quantification of peripheral and central blood pressure variability using a time-frequency method 38 Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society Orlando 20 08 2016 10.1109/EMBC2016.7591346. 33 Duprez DA, De Sutter JH, De Buyzere ML, Rietzschel ER, Rimbaut S, Kaufman JM, et al. 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Carter JR Lawrence JE Effects of the menstrual cycle on sympathetic neural responses to mental stress in humans J Physiol 2007 585 2 635 641 10.1113/jphysiol.2007.141051 Artigo Original Controle Autonômico e Vascular em Pré-Hipertensos com Histórico Familiar de Hipertensão Arterial Amaral Josária Ferraz 1 Borsato Diana de Medeiros Andrade 1 Freitas Isabelle Magalhães Guedes 1 Toschi-Dias Edgar 2 Martinez Daniel Godoy 1 Laterza Mateus Camaroti 1 Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF), Juiz de Fora, MG - Brazil Instituto do Coração (InCor) - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil Correspondência: Josária Ferraz Amaral, Universidade Federal de Juiz de Fora - Faculdade de Educação Física e Desportos. Campus Universitário, S/N. CEP 36036-900, Martelos, Juiz de Fora, MG - Brasil. E-mail: josaria_ferraz@hotmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Amaral JF, Borsato DMA, Freitas IMG, Toschi-Dias E, Martinez DG, Laterza MC; Obtenção de dados: Amaral JF, Borsato DMA, Laterza MC; Análise e interpretação dos dados: Amaral JF, Borsato DMA, Freitas IMG, Toschi-Dias E, Laterza MC; Análise estatística e Redação do manuscrito: Amaral JF, Laterza MC.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

Indivíduos com histórico familiar de hipertensão arterial sistêmica (HFHAS) e/ou pré-hipertensão apresentam maior risco de desenvolver essa patologia.

 Objetivo:

Avaliar as funções autonômica e vascular de pré-hipertensos com HFHAS.

 Métodos:

Vinte e cinco voluntários jovens com HFHAS, sendo 14 normotensos e 11 pré-hipertensos foram submetidos à avaliação da função vascular, por meio da condutância vascular do antebraço (CV) durante repouso e hiperemia reativa (Hokanson®), e da modulação autonômica cardíaca e periférica, quantificada, respectivamente, por meio da análise espectral da frequência cardíaca (ECG) e da pressão arterial sistólica (PAS) (FinometerPRO®). A análise da função de transferência foi utilizada para mensurar o ganho e o tempo de resposta do barorreflexo. A significância estatística adotada foi p ≤ 0,05.

 Resultados:

Pré-hipertensos, em relação aos normotensos, tem maior CV tanto em repouso (3,48 ± 1,26 vs. 2,67 ± 0,72 unidades; p = 0,05) quanto no pico hiperemia reativa (25,02 ± 8,18 vs. 18,66 ± 6,07 unidades; p = 0,04). Os índices da modulação autonômica cardíaca foram semelhantes entre os grupos. Entretanto, na modulação autonômica periférica, foi observado, nos pré-hipertensos em relação aos normotensos, maior variabilidade (9,4 [4,9-12,7] vs. 18,3 [14,8-26,7] mmHg2; p < 0,01) e maiores componentes espectrais de muito baixa (6,9 [2,0-11,1] vs. 13,5 [10,7-22,4] mmHg2; p = 0,01) e baixa frequências (1,7 [1,0-3,0] vs. 3,0 [2,0-4,0] mmHg2; p = 0,04) da PAS. Adicionalmente, observamos menor ganho do controle barorreflexo nos pré-hipertensos em relação aos normotensos (12,16 ± 4,18 vs. 18,23 ± 7,11 ms/mmHg; p = 0,03), porém, tempo de retardo semelhante (-1,55 ± 0,66 vs. -1,58 ± 0.72 s; p = 0,90).

 Conclusão:

Pré-hipertensos com HFHAS tem disfunção autonômica e condutância vascular aumentada quando comparados a normotensos com o mesmo fator de risco.

 Palavras-chave: Hipertensão / genética Sistema Nervoso Autonômico Fatores de Risco Endotélio Vascular / fisiopatologia Introdução

A prevenção primária tem sido recomendada para os indivíduos com risco aumentado para desenvolver hipertensão arterial sistêmica (HAS). Dentre eles se destacam aqueles indivíduos que tem histórico familiar de HAS (HFHAS)1,2 e/ou pré-hipertensão.3

A razão para a maior suscetibilidade dos descendentes de hipertensos para desenvolver HAS não está completamente elucidada. Entretanto, estudos apontam que anormalidades autonômicas, tais como o aumento da modulação simpática,4 a redução da variabilidade da frequência cardíaca4 e a diminuição da sensibilidade barorreflexa5 estão entre as alterações que podem contribuir para o desencadeamento da HAS em normotensos filhos de hipertensos. Adicionalmente, anormalidades vasculares também têm sido consideradas candidatas potenciais para o surgimento da HAS nessa população.6,7

Em pré-hipertensos, de modo semelhante aos indivíduos com HFHAS, as disfunções autonômica8,9 e vascular10 também têm sido apontadas como os principais fatores etiológicos da elevação pressórica.

Embora a pré-hipertensão tenha uma forte predisposição genética,11,12 os mecanismos fisiopatológicos responsáveis pela elevação pressórica em indivíduos com ambos os fatores de risco, ou seja, pré-hipertensão e HFHAS, ainda não são conhecidos. Sendo assim, este estudo teve como objetivo avaliar as funções autonômica e vascular de indivíduos pré-hipertensos com HFHAS.

 Métodos Amostra

A partir do cálculo amostral realizado com base na diferença da modulação simpática cardíaca de 0,31 ms2 entre as médias dos grupos normotenso e pré-hipertenso,13 desvio-padrão de 0,21 ms2, erros alfa de 5% e beta de 20%, seriam necessários 7 indivíduos em cada grupo. A amostra foi constituída por 25 voluntários, subdivididos de acordo aos níveis pressóricos nos grupos normotenso (PAS < 121 mmHg e/ou PAD < 80 mmHg; n = 14) e pré-hipertenso (PAS entre 121 e 139 mmHg e/ou PAD entre 80 e 89 mmHg; n = 11).14 Todos os voluntários tinham HFHAS definido como pai, mãe ou ambos com diagnóstico de HAS, o qual foi avaliado por meio de questionário.

Como critérios de inclusão foram adotados idade entre 18 e 40 anos, PAS menor que 140 mmHg, PAD menor que 90 mmHg e não estar envolvido em exercícios físicos sistematizados há, no mínimo, seis meses prévios à pesquisa. Além disso, foram incluídos apenas os voluntários que possuíam resultados de exames laboratoriais de sangue em seu prontuário médico realizados, no máximo, 30 dias antes do início da pesquisa. Indivíduos com doenças cardiometabólicas, tabagistas ou em tratamento com drogas que pudessem interferir no sistema cardiovascular não foram incluídos.

Este estudo foi aprovado no Comitê de Ética em Pesquisa Humana do HU/UFJF sob o parecer nº 720/370. Todos os voluntários assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

 Medidas e procedimentos Antropometria

Para as medidas de massa corporal e estatura foram utilizados, respectivamente, balança com precisão de 0,1 kg e estadiômetro escalonado com precisão de 0,5 cm acoplado à mesma (Líder®). O índice de massa corporal foi calculado dividindo-se a massa corporal pela estatura ao quadrado (kg/m2).15 A circunferência da cintura foi mensurada utilizando-se uma fita métrica inextensível (Cescorf®), com precisão de 0,1 cm. Todas essas variáveis acima foram aferidas segundo os critérios estabelecidos pelo American College of Sports Medicine.16

Pressão arterial, frequência cardíaca e frequência respiratória

Com o voluntário em posição supina e em repouso, foram monitorados simultaneamente a pressão arterial (PA), a frequência cardíaca e a frequência respiratória durante 15 minutos. A PA batimento a batimento foi monitorada por fotopletismografia infravermelha digital (FinometerPRO®) no braço dominante do voluntário. As frequências cardíaca e respiratória foram registradas continuamente (Biopac®) utilizando eletrocardiograma na derivação II e cinta piezoelétrica torácica, respectivamente.

Todos os sinais aquisitados foram reconstruídos, digitalizados e gravados em microcomputador com frequência de amostragem de 1 kHz e resolução de 16 bits para posterior realização da análise.

 Fluxo sanguíneo muscular do antebraço e condutância vascular durante repouso e hiperemia reativa

O fluxo sanguíneo muscular do antebraço foi avaliado utilizando pletismografia de oclusão venosa (Pletismógrafo Hokanson®). O voluntário foi posicionado em decúbito dorsal e o antebraço não dominante foi elevado acima do nível do coração para garantir adequada drenagem venosa.

Um tubo silástico preenchido com mercúrio, conectado ao transdutor de baixa pressão e ao pletismógrafo, foi colocado ao redor do antebraço do voluntário, a cinco centímetros de distância da articulação úmero-radial. Um manguito foi posicionado ao redor do punho e outro na parte superior do braço do voluntário. O manguito posicionado no punho foi insuflado a nível pressórico supra sistólico (200 mmHg) um minuto antes do início das medidas e foi mantido insuflado durante todo o procedimento. Em intervalos de 15 segundos, o manguito posicionado no braço foi insuflado a nível pressórico supra venoso (60 mmHg) pelo período de sete a oito segundos, em seguida foi desinsuflado rapidamente e mantido pelo mesmo período. Esse procedimento totalizou quatro ciclos por minuto.

O aumento da tensão no tubo silástico refletiu o aumento de volume do antebraço e, consequentemente, de forma indireta, o aumento do fluxo sanguíneo muscular do antebraço, reportado em ml/min/100 ml. O sinal da onda de fluxo sanguíneo muscular do antebraço foi adquirido em tempo real, em um computador, por meio do programa Non Invasive Vascular Program 3.

A avaliação da condutância vascular periférica foi realizada por meio da divisão do fluxo sanguíneo vascular periférico pela PA média (mmHg), multiplicada por 100 e expressa em “unidades”.17

Após a medida do fluxo sanguíneo do antebraço no repouso durante três minutos, o manguito de oclusão posicionado no braço foi insuflado a 200 mmHg por cinco minutos. Um minuto antes da deflação do mesmo, o manguito posicionado no punho foi insuflado também a 200 mmHg permanecendo assim até a conclusão da mensuração. Finalizados os cinco minutos de oclusão, o manguito do braço foi rapidamente desinsuflado para induzir a hiperemia reativa e o fluxo sanguíneo foi registrado durante os três minutos seguintes, mantendo o protocolo de ciclos, inflando-se a 60 mmHg durante 10 segundos seguido de 10 segundos de deflação.18 Foi considerado fluxo pico, o valor do fluxo da primeira onda após o início da hiperemia reativa.

Durante a avaliação do fluxo sanguíneo do antebraço no repouso e do protocolo de hiperemia reativa, a PA foi mensurada batimento a batimento (FinometerPRO®). Adicionalmente, durante o período de repouso, o débito cardíaco, a contratilidade do ventrículo esquerdo (dP/dT máxima) e a resistência periférica total também foram mensuradas pelo mesmo equipamento. Para o cálculo do índice cardíaco o débito cardíaco foi corrigido pela área de superfície corporal.19

Modulação autonômica cardíaca e periférica

As variabilidades do iRR, da PAS e da atividade respiratória foram avaliadas no domínio da frequência por meio da análise espectral autorregressiva.

Em segmentos estacionários de 250 a 300 pontos, as séries temporais do iRR, da respiração e da PAS foram decompostas em seus componentes de frequência pelo método autorregressivo, utilizando o recurso de Levinson-Durbin e o critério de Akaike para a escolha da ordem do modelo.20 Esse procedimento permitiu a quantificação automática da frequência central e da potência de cada componente relevante do espectro. Os componentes espectrais da banda de frequência entre 0 e 0.04 Hz foram considerados muito baixa frequência (MBF), a banda de frequência entre 0.04 e 0.15 Hz foi considerada baixa frequência (BF) e a banda de frequência entre 0.15 e 0.40 Hz, sincronizada com a respiração, considerada alta frequência (AF). Devido ao curto período de registro, o componente MBF da variabilidade do iRR não apresenta explicação fisiológica bem estabelecida21 enquanto a MBF da variabilidade da PAS parece estar relacionada à função vascular miogênica.22 Já o componente BF da variabilidade do iRR reflete, predominantemente, a modulação simpática cardíaca e o componente AF, sincronizado com a respiração, a modulação parassimpática cardíaca.21 Na variabilidade da PAS, o componente BF quantifica a modulação simpática vasomotora, enquanto o AF reflete o efeito mecânico da respiração no coração e nos vasos e não representa um índice autonômico.23

A potência espectral de cada componente da variabilidade do iRR e da PAS foi calculada em termos absoluto e em unidades normalizadas.21 A razão entre os componentes BF e AF do iRR foi calculada para quantificar o balanço simpato-vagal cardíaco.

 Controle barorreflexo arterial

O ganho e o tempo de retardo de resposta do controle barorreflexo da frequência cardíaca foram mensurados por meio da análise da função de transferência, utilizando o procedimento de identificação autorregressiva bivariada.24 Esse procedimento permitiu a quantificação da coerência, do desvio de fase e do ganho entre as séries temporais do iRR (sinal de saída) e da PAS (sinal de entrada) conforme descrito por Freitas et al.24

Neste estudo, o ganho foi calculado sempre que a coerência entre os sinais foi maior que 0.5 e o desvio de fase negativo na banda BF, o que indica que as alterações na PAS precediam as mudanças no iRR. Além disso, vale ressaltar que a coerência, o desvio de fase, o ganho e o tempo de retardo do controle barorreflexo da frequência cardíaca foram quantificados na frequência central correspondente à máxima coerência dentro da banda BF.

 Protocolo experimental

As avaliações foram realizadas no Hospital Universitário da Universidade Federal de Juiz de Fora (HU-CAS), sempre no período da manhã. Os voluntários foram instruídos a não ingerir álcool e/ou cafeína e a não realizar atividades físicas vigorosas nas 24 horas antecedentes às avaliações, bem como a não ingerir alimentos gordurosos no dia da coleta de dados.

Os voluntários responderam à anamnese que contemplou os dados clínicos dos mesmos e de seus pais e foram submetidos à avaliação antropométrica. Após os voluntários permanecerem 10 minutos em repouso em posição supina, foi iniciado o registro simultâneo da frequência cardíaca, da frequência respiratória e da PA por 15 minutos em repouso. Em seguida, o fluxo sanguíneo muscular do antebraço foi mensurado durante três minutos de repouso e três minutos de hiperemia reativa.

 Análise estatística

Os dados foram apresentados como média ± desvio padrão da média ou como mediana e intervalo interquartil. Para verificar a normalidade da distribuição de todas as variáveis analisadas, utilizou-se o teste de Shapiro-Wilk. Além disso, também foi verificado o pressuposto de homogeneidade de variância pelo teste de Lèvene. A distribuição dos sexos entre os grupos foi apresentada em valores absolutos e percentuais. O teste exato de Fisher foi empregado para verificar a possível diferença entre as proporções dos sexos e de voluntários com ambos os pais hipertensos nos grupos.

As possíveis diferenças relacionadas às características demográficas, clínicas e autonômicas dos grupos foram verificadas por meio do Teste t de Student não pareado para os dados que apresentaram distribuição normal e U de Mann-Whitney para as variáveis que violaram esse pressuposto. A análise de variância de dois fatores para medidas repetidas foi utilizada para testar as possíveis diferenças entre os grupos na condutância vascular durante repouso e hiperemia reativa. Os efeitos principais e os de interação foram analisados com ajuste do intervalo de confiança por Bonferroni.

Todas as análises estatísticas foram realizadas pelo software SPSS® versão 20. A significância estatística adotada foi p ≤ 0,05.

 Resultados

Dos 25 voluntários analisados, um voluntário normotenso não atendeu aos critérios de aceitabilidade das análises da modulação autonômica cardíaca e periférica e, um voluntário normotenso e dois pré-hipertensos não atenderam a análise da função barorreflexa arterial.

A tabela 1 apresenta as características demográficas e clínicas dos grupos avaliados. Além dos exames laboratoriais de glicemia, colesterol total e triglicérides (Tabela 1), 13 voluntários normotensos e nove pré-hipertensos dosaram os níveis séricos de creatinina (0,85 ± 0,21 e 0,94 ± 0,21 mg/dl, respectivamente; p = 0,350) e nove normotensos e sete pré-hipertensos dosaram os níveis séricos de ácido úrico (4,09 ± 1,55 e 4,84 ± 1,12 mg/dl, respectivamente; p = 296). Não foram observadas diferenças entre os grupos em nenhuma das variáveis laboratoriais analisadas. A análise da função vascular, mensurada por meio da condutância vascular do antebraço durante repouso e hiperemia reativa está representada na figura 1. A condutância vascular aumentou durante a hiperemia tanto no grupo normotenso (p < 0,01) quanto no pré-hipertenso (p < 0,01). Além disso, apesar de o grupo pré-hipertenso ter apresentado maior condutância vascular do antebraço tanto no repouso (p = 0,05) quanto no pico de hiperemia reativa (p = 0,04), essa diferença entre os grupos tende a ser mais pronunciada durante a manobra de hiperemia reativa (efeito interação: p = 0,05).

Características demográficas e clínicas da amostra
Variável Normotenso (n = 14) Pré-hipertenso (n = 11) p
Sexo masculino n (%) 5 (35,7) 6 (54,5) 0,43a
Filhos de ambos os pais hipertensos n (%) 4 (28,6) 5 (45,5) 0,43a
Idade (anos) 30 ± 6 29 ± 4 0,57b
IMC (kg/m2) 24 ± 4 25 ± 3 0,28b
Circunferência de cintura (cm) 79 ± 11 82 ± 9 0,51b
Glicemia (mg/dl) 83 [80-93] 89 [83-93] 0,23c
Colesterol total (mg/dl) 177,9 ± 39,6 187,3 ± 29,7 0,53b
Triglicérides (mg/dl) 91,5 [57,9-131] 103,5 [63-148] 0,60c
PAS (mmHg) 116 [105-119] 128 [124-132] < 0.01c
PAD (mmHg) 67 [60-71] 75 [71-75] < 0.01c
Índice cardíaco (L/min/m2) 3,3 ± 0,3 3,7 ± 0,6 0,05b
Resistência periférica total (mmHg/L) 15,0 [13,8-16,0] 13,8 [12,4-15,7] 0,15c
Índice de contratilidade cardíaca (mmHg/s) 1113 ± 195 1340 ± 167 < 0,01b
Frequência cardíaca (bpm) 67 [ 63-69] 63 [ 62-76] 0,70c
Frequência respiratória (ipm) 17 ± 2 17 ± 4 1,00b

Dados apresentados como média ± desvio padrão da média ou mediana [intervalo interquartil]; valor absoluto e percentual para sexo masculino;

Teste exato de Fisher;

Teste t de Student não pareado;

Teste U de Mann-Whitney; IMC: índice de massa corpórea; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica.

Função vascular. Dados representados como média ± desvio padrão; ANOVA de dois fatores para medidas repetidas: *: diferenças significativas em relação ao repouso; ᵻ: diferenças significativas em relação ao grupo normotenso.

Os índices da modulação autonômica cardíaca foram semelhantes entre os grupos (Tabela 2). Entretanto, na modulação autonômica periférica, foi observada maior variabilidade (VariânciaPAS) e maiores componentes espectrais MBFPAS e BFPAS nos pré-hipertensos em relação aos normotensos (Tabela 2). Adicionalmente, observamos menor ganho do controle barorreflexo nos pré-hipertensos (Ganho BFPAS-iRR), porém, tempo de retardo BFPAS-iRR semelhante entre os grupos (Figura 2).

Modulação autonômica cardíaca e periférica
Variável Normotenso (n = 13) Pré-hipertenso (n = 11) p
Modulação cardíaca
VariânciaIRR (ms2) 2050 [985-3264] 1718 [1067-3806] 0,50b
MBFiRR (ms2) 905 ± 699 1178 ± 625 0,33a
BFiRR (ms2) 565 [277-1067] 413 [263-1360] 0,98b
AFiRR (ms2) 481 [212-897] 340 [195-606] 0,54b
BFiRR (un) 51 ± 19 57 ± 17 0,46a
AFiRR (un) 49 ± 19 43 ± 17 0,46a
BF/AF 0,90 [0,58-1,87] 1,52 [0,98-1,91] 0,50b
Modulação periférica
VariânciaPAS (mmHg2) 9,4 [ 4,9-12,7] 18,3 [ 14,8-26,7] <0,01b
MBFPAS (mmHg2) 6,9 [2,0-11,1] 13,5 [10,7-22,4] 0,01b
BFPAS (mmHg2) 1,7 [1,0-3,0] 3,0 [2,0-4,0] 0,04b
AFPAS (mmHg2) 2,0 [1,0-2,0] 1,0[1,0-2,5] 0,77b
Respiração
BF (un) 0 [ 0-6] 0 [ 0-12] 0,92b
AF (un) 100 [94-100] 100 [88-100] 0,92b

Dados apresentados como média ± desvio padrão da média ou mediana [intervalo interquartil];

Teste t de Student não pareado;

Teste U de Mann-Whitney; iRR: intervalo RR; PAS: pressão arterial sistólica; MBF: muito baixa frequência; BF: baixa frequência; AF: alta frequência; um: unidades normalizadas.

Ganho BF PAS-iRR e Tempo de retardo BF PAS-iRR; Dados representados em Box plot (valor mínimo, primeiro quartil, mediana, terceiro quartil e valor máximo); iRR: intervalo RR; PAS: pressão arterial sistólica; BF: baixa frequência; Teste t de Student não pareado: *: diferença significativa em relação ao grupo normotenso (p = 0,03).

A tabela 3 apresenta a frequência central, o desvio de fase e a coerência do componente BF da relação PAS-iRR, bem como a frequência central e a coerência dos componentes BF e AF da relação entre a atividade respiratória e o iRR.

Função barorreflexa arterial
Variável Normotenso (n = 13) Pré-hipertenso (n = 9) p
PAS-iRR
Frequência central BF (Hz) 0,10 ± 0,02 0,10 ± 0,01 0,58a
Desvio de fase BF (rad) -0,96 ± 0,33 - 0,94 ± 0,31 0,90a
Coerência BF 0,85 ± 0,08 0,79 ±0,14 0,15a
Resp-iRR
Frequência central BF (Hz) 0,14 [0,10-0,15] 0,10 [0,07-0,12] 0,08b
Coerência BF 0,47 ± 0,19 0,42 ± 0,16 0,56a
Frequência central AF (Hz) 0,29 [0,28-0,30] 0,32 [0,27-0,33] 0,42b
Coerência AF 0,96 [0,91-0,98] 0,93 [0,92-0,95] 0,22b

Dados apresentados como média ± desvio padrão da média ou mediana [intervalo interquartil];

Teste t de Student não pareado;

Teste U de Mann-Whitney; iRR: intervalo RR; PAS: pressão arterial sistólica; BF: baixa frequência; AF: alta frequência.

 Discussão

O principal achado deste estudo é que a disfunção autonômica periférica precede a possível disfunção vascular em indivíduos pré-hipertensos com HFHAS.

Conforme esperado, o grupo pré-hipertenso apresentou maior PAS e PAD. Tendo em vista que os valores pressóricos são determinados pelo débito cardíaco e pela resistência vascular periférica, neste estudo, o aumento do débito cardíaco por meio do aumento do volume sistólico, possivelmente, modulado por maior contratilidade cardíaca, parece estar relacionado à elevação pressórica, uma vez que tanto a frequência cardíaca quanto a resistência vascular periférica foram semelhantes entre os grupos. Resultados semelhantes foram obtidos por Davis et al.,12 os quais também observaram elevação do índice cardíaco e da contratilidade cardíaca, porém resistência periférica semelhante, em indivíduos jovens pré-hipertensos quando comparados aos normotensos. Assim, embora o achado hemodinâmico típico da hipertensão seja a elevação da resistência periférica, a elevação do débito cardíaco parece ser a responsável pela elevação pressórica nas fases iniciais do desenvolvimento da doença.25

Adicionalmente, estudos têm demonstrado prejuízos na função vascular de pré-hipertensos tais como redução da vasodilatação dependente do endotélio, avaliada por meio da infusão de acetilcolina,10 redução da concentração plasmática de substâncias vasodilatadoras, como o óxido nítrico26 e elevação de vasoconstritores como a endotelina-1.10,26 Entretanto, neste estudo, observamos maior condutância vascular do antebraço tanto no repouso quanto no pico de hiperemia reativa nos pré-hipertensos quando comparados aos normotensos. Outros estudos, também utilizando a técnica de pletismografia de oclusão venosa, obtiveram resultados controversos no que diz respeito à função vascular de pré-hipertensos. Por exemplo, Schwartz et al.,27 avaliaram a condutância vascular do antebraço em repouso de homens jovens normotensos e pré-hipertensos e não observaram diferenças entre os grupos. Já Beck et al.,28 avaliaram jovens de ambos os sexos e observaram menor condutância vascular nos pré-hipertensos em relação aos normotensos.

Já durante a manobra de hiperemia reativa, Beck et al.,26 e Beck et al.,28 em contraposição aos resultados deste estudo, observaram menor fluxo pico nos pré-hipertensos utilizando, respectivamente, as técnicas de pletismografia de oclusão venosa e ultrassom de alta resolução. As divergências entre os resultados deste estudo e os demais podem estar relacionadas às características da população estudada como, por exemplo, a presença do HFHAS em ambos os grupos, uma vez que indivíduos com esse fator de risco têm demonstrado disfunção vascular em vários estudos.6,7 Além do HFHAS, os voluntários pré-hipertensos deste estudo apresentam maiores índices cardíaco e de contratilidade, o qual pode ter desencadeado uma resposta homeostática vasodilatadora local na tentativa de atenuar a elevação pressórica,12 embora esse mecanismo tenha se mostrado falho sistemicamente tendo em vista que não foi observada diferença entre os grupos na resistência vascular periférica. Não foram encontrados estudos que investigaram a associação entre os índices cardíaco e de contratilidade e a condutância vascular em pré-hipertensos. Em hipertensos com circulação hipercinética, caracterizada por elevação do índice cardíaco e da pressão arterial média, Stevo et al.,29 observaram, maior fluxo sanguíneo muscular do antebraço quando comparados aos normotensos. Entretanto, nesse estudo o cálculo da condutância vascular não foi realizado. Assim, futuros estudos devem investigar a associação entre as referidas variáveis em pré-hipertensos com histórico familiar de hipertensão arterial.

Segundo Davis et al.,12 a elevação da PA na pré-hipertensão resulta de distúrbios hereditários que apresentam um conjunto de determinantes genéticos e traços patogênicos que atuam em eventos hemodinâmicos e autonômicos em série e desencadeiam a HAS. Nesse cenário, as alterações autonômicas parecem ser as primeiras alterações observadas nos pré-hipertensos.12 Entretanto, embora alterações nos índices espectrais da modulação autonômica cardíaca em pré-hipertensos tenham sido demonstradas em outros estudos,8,30 neste elas não foram observadas. Resultados semelhantes aos nossos foram reportados por Lin et al.,13 os quais também observaram componentes BF e AF em unidades normalizadas, assim como a razão BF/AF da variabilidade da frequência cardíaca, semelhantes entre jovens normotensos e pré-hipertensos. Uma possível explicação para esses resultados contraditórios é a população estudada. Neste estudo avaliamos indivíduos normotensos e pré-hipertensos com HFHAS, enquanto que os outros trabalhos não controlaram a distribuição desse fator de risco nos grupos analisados. Assim, tendo em vista que alterações na modulação autonômica cardíaca têm sido demonstrada em indivíduos normotensos filhos de pai e/ou mãe hipertensos,4,5 mais estudos são necessários para elucidar as referidas alterações em indivíduos que tem ambos os fatores de risco, pré-hipertensão e HFHAS.

Já no que diz respeito à modulação autonômica periférica, neste estudo verificamos disfunções nesse sistema nos indivíduos pré-hipertensos. Observamos maior componente BF da variabilidade da PAS nos pré-hipertensos em relação aos normotensos, o que demonstra maior atuação da modulação simpática do tônus vascular, bem como da função vascular miogênica nessa população.23 Resultados semelhantes foram reportados por Hering et al.,31 e Seravalle et al.,9 os quais avaliaram indivíduos com pressão normal-alta e também observaram maior modulação simpática periférica, avaliada por meio da técnica de microneurografia, nesses indivíduos quando comparada aos normotensos.

A variabilidade da PAS batimento a batimento, assim como a elevação dos níveis pressóricos, tem sido reconhecida como importante fator de risco para danos em órgãos alvo.32 Neste estudo, os indivíduos pré-hipertensos apresentaram maior variância da PAS em relação aos normotensos corroborando os resultados de Duprez et al.33 Entretanto, esses autores não reportaram o HFHAS dos participantes do estudo.

As flutuações na PA são desencadeadas por múltiplos sistemas que incluem o sistema renina-angiotensina, o barorreflexo, a resposta vascular miogênica e a liberação de óxido nítrico.23 Sendo assim, as elevações dos componentes BF e MBF, observadas neste estudo, podem estar relacionadas ao aumento da variabilidade da PAS via alterações na função vascular miogênica.23 Já o componente AF, que parece ser relacionado ao óxido nítrico endotelial,23 foi semelhante entre os grupos e não parece estar envolvido no aumento da variabilidade pressórica.

Adicionalmente, este estudo demonstrou redução no ganho do controle barorreflexo da frequência cardíaca nos indivíduos pré-hipertensos quando comparados aos normotensos, fator que também pode estar relacionado ao aumento da variabilidade pressórica e da modulação simpática periférica observados.34 Os resultados deste estudo corroboram os achados de trabalhos prévios9,11,13 que também observaram redução da sensibilidade barorreflexa em pré-hipertensos. Entretanto, este é o primeiro a demonstrar alterações autonômicas em pré-hipertensos com HFHAS em relação a normotensos com o mesmo fator de risco.

Além da sensibilidade, o tempo de resposta do barorreflexo também pode determinar a eficiência desse reflexo.35 Neste estudo, verificamos tempo de resposta do barorreflexo preservado nos pré-hipertensos. Essa característica do controle barorrreflexo é afetada, principalmente, por mudanças na modulação nervosa parassimpática cardíaca,36 alteração essa que não foi observada nos pré-hipertensos avaliados neste estudo. Sendo assim, é possível que o tempo de resposta do barorreflexo seja afetado mais tardiamente no curso da elevação pressórica e desenvolvimento da hipertensão e que na fase de pré-hipertensão apenas a redução do ganho contribua para a redução da eficiência desse reflexo. Além disso, o fato de os voluntários deste estudo possuírem HFHAS podem estar relacionados aos resultados observados. Não foram encontrados estudos com o propósito de investigar esse tempo de atraso da resposta efetora do barorreflexo em pré-hipertensos, bem como em filhos de pais hipertensos, o que dificultou a comparação dos nossos resultados.

Este estudo demonstrou que jovens pré-hipertensos com HFHAS apresentam disfunção autonômica e função vascular semelhante a normotensos com o mesmo fator de risco. Assim, os resultados deste estudo ressaltam a importância de intervenção de caráter preventivo com medidas que visem atenuar essa disfunção e, consequentemente, atuar na prevenção da HAS nessa população. Nesse sentido, o exercício físico tem sido considerado efetivo uma vez que o mesmo atua de forma benéfica em múltiplos sistemas fisiológicos.37 Além disso, os benefícios da prática regular de exercícios físicos aeróbios na atenuação da disfunção autonômica já foram demonstrados tanto em pré-hipertensos37 quanto em descendentes de pais hipertensos38 o que nos leva a acreditar que indivíduos com ambos os fatores de risco também poderão se beneficiar dos efeitos dessa prática.

Limitações

O diagnóstico de HAS dos pais dos voluntários deste estudo foi autorreportado. Apesar do autorrelato ter sido utilizado em muitos estudos,38,39 futuras pesquisas devem incluir avaliação médica detalhada dos pais. A presença de doenças renais não foi critério de exclusão deste estudo, uma vez que não foram realizados todos os exames necessários para excluir com segurança essa característica. Apesar disso, todos os voluntários declararam não possuir diagnóstico de doenças renais e os que fizeram os exames de creatinina e ácido úrico apresentaram valores de normalidade para essas variáveis. Adicionalmente, as mulheres deste estudo não foram avaliadas no mesmo período do ciclo menstrual, fato que também pode se configurar uma limitação deste trabalho. No entanto, Jarvis et al.,40 e Carter et al.,41 não observaram influência da fase do ciclo ovariano sobre a modulação simpática, frequência cardíaca e PA durante repouso em mulheres jovens. Apesar das limitações apontadas, ressalta-se que a grande força deste estudo está no fato de termos avaliado adultos jovens, sem uso de medicações e com perfil glicêmico e lipídico semelhantes.

 Conclusão

Conclui-se que jovens pré-hipertensos com HFHAS tem disfunção autonômica, caracterizada por aumento da modulação simpática periférica e redução no ganho do controle barorreflexo da frequência cardíaca, e condutância vascular aumentada quando comparados a normotensos com o mesmo fator de risco.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Josária Ferraz Amaral pela Universidade Federal de Juiz de Fora.

Aprovação Ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal de Juiz de Fora sob o número de protocolo 720/370. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.