Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC nqZ6vnxC6wmRpqfsMwKNJ7c S0066-782X2018000200157 10.5935/abc.20180020 Original Articles Hypertension Correlation between Very Short and Short-Term Blood Pressure Variability in Diabetic-Hypertensive and Healthy Subjects Casali Karina R. 1 Schaan Beatriz D. 2 4 Montano Nicola 3 Massierer Daniela 4 M.F. Flávio Neto 5 Teló Gabriela H. 2 Ledur Priscila S. 2 Reinheimer Marilia 5 Sbruzzi Graciele 1 Gus Miguel 4 Fundação Universitária de Cardiologia Instituto de Cardiologia Porto Alegre RS Brazil Instituto de Cardiologia - Fundação Universitária de Cardiologia (IC/FUC), Porto Alegre, RS - Brazil Universidade Federal do Rio Grande do Sul Porto Alegre RS Brazil Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brazil Universidade Federal do Rio Grande do Sul University of Milan L. Sacco Hospital Milan Italy L. Sacco Hospital - University of Milan, Milan - Itália; Università degli Studi di Milano Hospital de Clínicas de Porto Alegre Divisão de Cardiologia Porto Alegre RS Brazil Divisão de Cardiologia - Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS - Brazil Hospital de Clinicas de Porto Alegre Serviço de Cardiologia Porto Alegre RS Brazil Serviço de Cardiologia - Hospital de Clinicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS - Brazil Mailing Address: Gabriela Teló, Rua Ramiro Barcelos, 2400 - 2° andar sala 218. Postal Code 90035-003, Santana, Porto Alegre, RS - Brazil. E-mail: gabitelo@hcpa.edu.br

Author contributions

Conception and design of the research and Analysis and interpretation of the data: Casali KR, Schaan B, Montano N, Massierer D, Neto FMF, Teló G, Ledur PS, Reinheimer M, Sbruzzi G, Gus M; Acquisition of data: Casali KR, Schaan B, Montano N, Massierer D, Teló G, Ledur PS, Reinheimer M, Sbruzzi G, Gus M; Statistical analysis: Casali KR, Teló G, Gus M; Obtaining financing: Schaan B, Gus M; Writing of the manuscript: Casali KR; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Schaan B, Montano N, Massierer D, Neto FMF, Teló G, Ledur PS, Reinheimer M, Sbruzzi G, Gus M.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 2 2018 110 2 157 165 19 05 2017 02 07 2017 21 07 2017 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Blood pressure (BP) variability can be evaluated by 24-hour ambulatory BP monitoring (24h-ABPM), but its concordance with results from finger BP measurement (FBPM) has not been established yet.

 Objective:

The aim of this study was to compare parameters of short-term (24h-ABPM) with very short-term BP variability (FBPM) in healthy (C) and diabetic-hypertensive (DH) subjects.

 Methods:

Cross-sectional study with 51 DH subjects and 12 C subjects who underwent 24h-ABPM [extracting time-rate, standard deviation (SD), coefficient of variation (CV)] and short-term beat-to-beat recording at rest and after standing-up maneuvers [FBPM, extracting BP and heart rate (HR) variability parameters in the frequency domain, autoregressive spectral analysis]. Spearman correlation coefficient was used to correlate BP and HR variability parameters obtained from both FBPM and 24h-ABPM (divided into daytime, nighttime, and total). Statistical significance was set at p < 0.05.

 Results:

There was a circadian variation of BP levels in C and DH groups; systolic BP and time-rate were higher in DH subjects in all periods evaluated. In C subjects, high positive correlations were shown between time-rate index (24h-ABPM) and LF component of short-term variability (FBPM, total, R = 0.591, p = 0.043); standard deviation (24h-ABPM) with LF component BPV (FBPM, total, R = 0.608, p = 0.036), coefficient of variation (24h-ABPM) with total BPV (FBPM, daytime, -0.585, p = 0.046) and alpha index (FBPM, daytime, -0.592, p = 0.043), time rate (24h-ABPM) and delta LF/HF (FBPM, total, R = 0.636, p = 0.026; daytime R = 0,857, p < 0.001). Records obtained from DH showed weak positive correlations.

 Conclusions:

Indices obtained from 24h-ABPM (total, daytime) reflect BP and HR variability evaluated by FBPM in healthy individuals. This does not apply for DH subjects.

 Keywords: Hypertension Diabetes Mellitus, Type 2 Autonomic Nervous System Blood Pressure Monitoring, Ambulatory Introduction

Blood pressure (BP) variability results from the interplay between external environmental stimuli, vascular system, and biological autonomic regulation of circulation.1 Abnormalities in BP variability, evaluated by continuous intra-arterial ambulatory BP monitoring, are associated with poor outcomes in normotensive and hypertensive subjects.2-4 Noninvasive methods such as finger BP measurement (FBPM) are good alternatives to invasive BP monitoring, as they are accurate non-invasive estimates of beat-to-beat radial BP, providing data that can estimate very short-term BP variability.5,6 In addition, beat-to-beat records allow the extraction of information regarding heart rate (HR) variability that is directly related to cardiac autonomic control impairment7,8 and associated with poor outcomes in both general9 and diabetic populations.10 However, due to practical and economic reasons, this method cannot be routinely used in the evaluation of outpatients.

The development of noninvasive 24-hour ambulatory BP monitoring (24h-ABPM), with multiple readings throughout day and night, has made short-term BP variability estimate through several indices possible.11 However, there are major differences between BP variability obtained from beat-to-beat records and that obtained by 24h-ABPM. Besides the duration of the series-very short- (FBPM) or short-term (24h-ABPM)-, BP series obtained by FBPM allows studying beat-to-beat variability, while 24h-ABPM series are sampled every 10-15 minutes within 24 hours.6 While non-invasive beat-to-beat methods allow detecting fast oscillations resulting from inter-beat variations, it is inefficient to access very slow waves in short series; 24h-ABPM, in turn, detects slow variations only.12,13 As both methods provide information about BP signals originating from the same cardiovascular system, a correlation between oscillatory components of overlapping bands obtained from FBPM and 24h-ABPM is expected; however, studies on the association between BP variability evaluated by 24h-ABPM indices and target organ damage have shown contradictory results.4,14

Our report was aimed to compare three different parameters of short-term BP variability in 24h-ABPM, with very short-term BP variability measured by indices obtained from the FBPM in healthy subjects and in a population at high cardiovascular risk comprised of diabetic hypertensive subjects.

 Methods Study design and population

This cross-sectional study was conducted at the outpatient clinic of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre (Porto Alegre, RS, Brazil), a tertiary teaching hospital, and Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul, Fundação Universitária de Cardiologia, from January 2009 to December 2012. The study was approved by the Ethics Committee of both Institutions (nº 0469.0.001.000-08 and 4313/09, respectively), which is accredited by the Office of Human Research Protections as an Institutional Review Board, in agreement with the principles outlined in the Declaration of Helsinki. After protocol approval, all subjects signed a written informed consent for participation. Adult patients of both genders, aged 18-65 years, and with hypertension and type 2 diabetes mellitus were invited to participate (DH group). Control group (C) consisted of healthy subjects, that is, without diagnosis or medication for hypertension and diabetes.

 Clinical evaluation

Patients underwent demographic and clinical baseline data collection. Diabetes mellitus was defined by two fasting plasma glucose ≥ 126 mg/dl or use of antidiabetic agents or personal history of diabetes. Blood pressure was measured with an office aneroid sphygmomanometer and the mean values were estimated after an two measures on average. The cuff size was selected according to arm circumference. Hypertension was defined by mean blood pressure ≥ 140/90 mmHg or use of antihypertensive medication. After baseline data collection, subjects were randomly assigned to evaluations, being first submitted to 24h-ABPM or to FBPM. The interval between the two examinations was of no more than 15 days.

Short-term blood pressure variability evaluation (24h-ABPM)

All individuals were submitted to a 24h-ABPM in a usual working day, using a monitor (Spacelabs 90207, Spacelabs, Redmond, WA). Measurements were obtained every 15 minutes from 7 a.m. to 11 p.m., and every 20 minutes from 11 p.m. to 7 a.m. to complete 24 hours of the period studied. Cuff size was selected according to subjects' arm circumference.14

Based on the results of 24h-ABPM, the mean 24-hour systolic (SBP) and diastolic (DBP) blood pressures were calculated for each patient. Three different parameters of SBP variability were calculated: 1) time-rate index (rate of change in SBP over time in mmHg/min, defined as the first derivative values of SBP by time); 2) coefficient of variation of systolic BP within 24 hours (SD/mean pressure x 100%); and 3) mean of standard deviation of 24-hour systolic BP. The time-rate index allows the calculation of angular coefficients' sum and aims to measure how fast or slow and in which direction SBP values change. The measure was calculated using the following formula, where r is the rate of BP variability over time (considering the differences between BP measurements at each time interval) and N is the number of recordings:15

R = r ¯ = ∑ i = 1 N − 1 ri N − 1

In addition, considering circadian variations of BP and possible differences between daytime and nighttime 24h-ABPM parameters, data were divided into daytime and nighttime according to patients' reports and were also analyzed separately, considering both periods. Circadian behavior differences were calculated by subtracting nighttime from daytime values for each parameter.

 Very short-term blood pressure variability evaluation (FBPM)

Blood pressure was recorded continuously, on a beat-to-beat basis, using the FINAPRES system (Ohmeda 2300, Monitoring Systems, Englewood, CO, USA).16 In this method, the pressure wave can be continuously monitored by a sensor placed on the patient's non-dominant middle finger, detecting small oscillations only. The experimental protocol had measurements at two different stages: ten minutes at rest in a sitting position and ten minutes after standing-up maneuver (sympathetic activation).

The BP signal was digitized by the CODAS system (Computer Operated Data Acquisition Software; DATAQ, Instruments, AKRON, OH, USA), sampling at 1 kHz and analyzed for each condition. Pulse interval (PI) tachogram and systolic arterial (SA) systogram series were constructed through the algorithm of Windaq/DATAQ, which identifies systolic peaks from BP waves. Systogram and tachogram series were analyzed by spectral analysis (frequency domain analysis) using an autoregressive model, applied to stationary intervals, which were selected in each segment condition. The stationarity of each time series was tested as previously reported.17 Short-term BP and HR variabilities were evaluated based on systogram and tachogram analyses, respectively.

In humans, the frequency domain analysis considers three distinct bands: high frequency (HF), which includes the interval between 0.15 and 0.4 Hz; low frequency (LF) between 0.04 and 0.15 Hz; and very low frequency (VLF), lower than 0.04 Hz.18,19 The same analysis was applied to tachogram series. Among parameters obtained by frequency domain analysis, LF and HF components are distinguished by physiological significance. They are mainly related to sympathetic and parasympathetic cardiac modulations, respectively; the relation between them-LF/HF index-is related to sympathetic-vagal balance;20 and the absolute powers of LF and VLF components are predominantly related to vascular sympathetic modulation and to renin-angiotensin system modulation on SBP, respectively.1 The alpha index was obtained from the square root of the ratio between the LF component of tachogram and systogram when coherence, assessed by cross-spectral analysis, exceeded 0.5 in these bands21 and expressed spontaneous baroreflex sensitivity. All series were analyzed by a trained researcher who was also blinded to conditions and subjects.

Delta indices were calculated for HR variability (HRV), LF/HF index and LF component of BPV, using variable values before (rest) and after standing-up maneuver (sympathetic activation, SA) for normalization, as follows:

Delta = SA − REST REST

These indices had been previously proposed in order to quantify autonomic responses to standing-up maneuver.22,23

Biochemical measurements

Venous blood samples for biochemical measurements were drawn after 12-hour fasting. Plasma glucose was determined by the glucose oxidase method, serum creatinine by Jaffé's reaction, and glycated hemoglobin (HbA1c) by ion-exchange HPLC (Merck-Hitachi L-9100 HbA1c analyzer; Merck, Darmstadt, Germany). Serum cholesterol and triglycerides were measured by enzymatic-colorimetric methods (Merck Diagnostica, Darmstadt, Germany; Boehringer Mannheim, Buenos Aires, Argentina), and HDL cholesterol by a homogeneous direct method (autoanalyzer, ADVIA 1650). Low-density lipoprotein (LDL) cholesterol was calculated using Friedewald's formula.24

Statistical analyses

Data are expressed as mean ± standard deviation (SD) or medians and interquartile intervals, according to normality plots with tests and percentages. Pearson's chi-square, unpaired Student's t-test, Mann-Whitney rank sum test, two-way repeated measures ANOVA or Friedman repeated measures analysis of variance on rank, post hoc Student-Newman-Keuls were used when variables were compared between groups, as indicated. The correlation between the different indices obtained by 24h-ABPM and by FBPM were analyzed by the Spearman's correlation coefficient. Correlations were considered for discussion only if they were statistically significant and represented large-effect sizes, as defined by a correlation coefficient of 0.50 or higher.25 All statistical analyses were performed using the SPSS statistical software package version 17.0 for Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Statistical significance was set at p < 0.05.

Results

Twelve healthy subjects (C) and 73 diabetic-hypertensive patients (DH) were selected; all C and 51 DH had complete data from 24h-ABPM and FBPM. Controls were 51.7 ± 8.1 years old and 50% were men; DH were 57.3 ± 8.1 years-old, 12% were men, 54.9% had their office BP well-controlled (< 130/80 mmHg) and 35.8% had good metabolic control (HbA1c < 7.0%). Clinical characteristics are shown in Table 1.

Clinical characteristics of controls (C) and diabetic-hypertensive (DH) subjects.
Variables Controls (n = 12) Diabetic-hypertensive (n = 51) p
Age (years) 51.6 ± 4.4 57.3 ± 8.1 0.011
Male gender 6 (50.0) 11 (20.8) 0.065
BMI (Kg/m2) 23.5 ± 2.3 30.5 ± 4.2 < 0.001
Office SBP (mmHg) 116.0 ± 8.2 139.2 ± 17.2 < 0.001
Office DBP (mmHg) 77.0 ± 5.0 80.9 ± 11.9 0.086
Duration of diabetes (years) - 6.9 (3.0-10.0)
Fasting plasma glucose (mg/dL) - 156.5 ± 55.1
HbA1c (%) - 8.2 ± 2.0
Total cholesterol (mg/dl) - 181. 2 ± 32.6
HDL cholesterol (mg/dl) - 42.6 ± 13.2
Triglycerides (mg/dl) - 180.5 (132.8 - 248.5)
Creatinine (mg/dl) - 0.82 ± 0.2
Microalbuminuria (> 17 µg/min) - 14 (27.4)

BMI: body mass index, SBP: systolic blood pressure, DBP: diastolic blood pressure, HbA1c: glycated hemoglobin, HDL: high-density lipoprotein; FBPM: Short-Term Blood Pressure. Continuous variables are expressed as mean ± standard deviation or median and interquartile range (p25-p75) and percentiles. Categorical variables are expressed as number (%). Comparisons were tested by Pearson's χ2 test and Student's t test.

Short-term BP variability (24h-ABPM) results are displayed in Figure 1. There were differences among the indices obtained from total, daytime, and nighttime periods for both C and DH groups, confirming the expected circadian variations and justifying the division into periods. Comparisons between C and DH groups are represented by the bar graph, which shows that higher SBP and time-rate obtained from SBP in DH group for all periods evaluated. The mean of the standard deviation and the coefficient of variation of 24-hour SBP were different between C and DH in daytime only. Circadian behavior differences, calculated by subtracting nighttime from daytime values, show a lower reduction of mean SBP at night in DH patients as compared to controls. The differences obtained for the coefficient of variation and mean of standard deviation of 24-hour systolic BP were positive in DH, negative in C, and different between groups.

Short-term BP variability (24h-ABPM). Data are shown as mean ± SD. SBP, systolic blood pressure. Analysis using 24-hour records (total) and divided into daytime and nighttime periods. Graph shows a comparison between controls (C, green bars) and diabetic-hypertensive (DH, blue bars) groups, also including circadian behaviour differences, calculated by subtracting nighttime from daytime values (Difference, last bars of each graphic). * p < 0.05 vs. C, Student's t-test. Table reports all values, compared by Friedman repeated measures analysis of variance on rank, post hoc Student-Newman-Keuls. † p < 0.05 vs. total period; # p < 0.05 vs. daytime period.

Very short-term BP variability and HR variability (FBPM) results obtained by spectral analysis are displayed in Table 2. As expected, BP was higher in DH vs. C at rest and after standing-up maneuver. Heart rate variability, LF component of HRV, and alpha index were lower in DH vs. C. The standing-up maneuver, applied to induce sympathetic activation, resulted in differences for all HR variability components, showing the expected response to this maneuver in both groups. However, BP variability did not change after the maneuver in DH subjects, and the alpha index (spontaneous baroreflex sensitivity) was lower at rest and after the maneuver in this group when compared to controls.

Very short-term blood pressure variability and heart rate variability (FBPM) at rest and after standing-up maneuver.
Variable C (n = 12) DH (n = 51) P
At rest Standing up At rest Standing up Group Condition Interaction
Mean BP (mmHg) 114.6 ± 23.6 112.6 ± 18.2 129.4 ± 17.7 123.8 ± 21.6 0.019 0.494 0.147
Very short-term BPV (mmHg2) 21.57 ± 12.20 37.17 ± 16.12* 25.27 ± 20.08 25.23 ± 23.04 0.504 0.058 0.047
LF component of BPV (mmHg2) 1.80 ± 1.13 13.84 ± 11.93 4.59 ± 6.02 9.26 ± 10.61 0.879 < 0.001 0.060
HF component of BPV (mmHg2) 1.40 ± 1.57 3.73 ± 3.02* 3.44 ± 3.46# 2.25 ± 1.64* 0.538 0.323 < 0.001
Mean HR (bpm) 66.2 ± 9.3 77.8 ± 8.7* 70.8 ± 11.9 77.2 ± 13.9* 0.419 < 0.001 0.016
HRV (s2) 1.47 ± 1.71 1.07 ± 0.78 0.73 ± 0.79 0.45 ± 0.42 0.005 0.010 0.658
LF component of HRV (nu) 40.77 ± 16.84 61.48 ± 16.90 31.08 ± 21.07# 40.69 ± 23.62 0.014 < 0.001 0.339
HF component of HRV (nu) 50.65 ± 14.79 30.07 ± 15.33 49.91 ± 22.35 36.19 ± 20.48 0.842 < 0.001 0.464
LF/HF index 0.99 ± 0.76 3.33 ± 3.16 1.09 ± 1.54 2.69 ± 4.13 0.902 0.001 0.744
Alpha index (ms/mmHg) 15.04 ± 9.75 6.43 ± 5.24* 8.24 ± 7.70# 4.72 ± 3.89* < 0.001 < 0.001 0.003

Data are shown as mean ± SD. HR: heart rate, HRV: heart rate variability, BP: blood pressure, BPV: BP variability, LF: low frequency component, HF: high frequency component.

p < 0.05 vs. rest condition;

p < 0.05 vs. C; FBPM: Short-Term Blood Pressure. Two-way repeated measures ANOVA. Post hoc Student-Newman-Keuls.

Autonomic response to standing-up maneuver assessed by delta indices (Figure 2) had a lower response for LF/HF ratio in DH group as compared to C group. Changes in delta HRV and delta_LF/HF variability (BPV) were not different.

Autonomic response to standing-up maneuver as evaluated by delta indices: delta HRV (heart rate variability), delta LF/HF (low frequency/high frequency) and delta of LF of blood pressure variability (LF_BPV), calculated from HR variability, LF/HF index and LF component of BPV, respectively. Box plots (median, 25 and 75% interquartile intervals) showing comparison between controls (C, blue bars) and diabetic-hypertensive (DH, green bars) groups. * p < 0.001 and ** p = 0.009 vs. C, Mann-Whitney rank sum test.

Correlations between very short- and short-term BP variabilities are shown in Tables 3 (C group) and 4 (DH group). In C group, some correlations were found at rest, and some after the standing-up maneuver. At rest, standard deviation of 24-hour systolic BP (24h-ABPM) was positively correlated with the LF component of BP variability (FBPM) in 24-hour evaluation; the coefficient of variation (24h-ABPM) was negatively correlated with total BP variability and alpha index (FBPM) during daytime. After standing-up maneuver, time-rate (24h-ABPM) was positively correlated with the LF component of BP variability (FBPM, 24 hours, and daytime). Time-rate (24h-ABPM) was correlated with delta_LF/HF (FBPM, 24 hours, and daytime). In DH group, although some correlations were statistically significant, none of them represented large-effect sizes (correlation coefficient of 0.50 or higher). Moderate-effect sizes (correlation coefficient near 0.50) were shown for total BP variability (24h-ABPM), coefficient of variation, and standard deviation (FBPM, 24 hours, and daytime). There was no correlation between short-term (24h-ABPM) and very short-term variability (FBPM) parameters, considering delta indices for DH subjects.

Correlation between very short- (FBPM) and short-term (24h-ABPM) BP variability parameters - Control group.
24-hour Daytime Nighttime
Time-rate Coefficient of variation Standard deviation Time-rate Coefficient of variation Standard deviation Time-rate Coefficient of variation Standard deviation
AT REST
Total BPV R 0.236 -0.042 -0.007 -0.247 -0.585 -0.315 0.555 0.210 0.301
(P) 0.461 0.897 0.983 0.439 0.046 0.319 0.061 0.513 0.341
LF component BPV R 0.373 0.538 0.608 0.370 0.445 0.559 0.021 0.343 0.438
(P) 0.233 0.071 0.036 0.236 0.147 0.059 0.948 0.276 0.155
Alpha index R -0.127 -0.357 -0.322 -0.483 -0.592 -0.524 0.290 -0.056 0.063
(P) 0.695 0.255 0.308 0.111 0.043 0.080 0.361 0.863 0.846
AFTER SYMPATHETIC ACTIVATION (Standing‑up maneuver)
Total BPV R 0.418 0.350 0.427 0.138 -0.172 0.084 0.180 0.392 0.424
(P) 0.176 0.265 0.167 0.670 0.594 0.795 0.575 0.208 0.170
LF component BPV R 0.591 0.322 0.385 0.649 0.329 0.413 -0.074 0.315 0.263
(P) 0.043 0.308 0.217 0.022 0.296 0.183 0.819 0.319 0.409
Alpha index R -0.116 -0.392 -0.322 -0.346 -0.312 -0.322 0.191 -0.503 -0.270
(P) 0.720 0.208 0.308 0.271 0.324 0.308 0.552 0.095 0.397
DELTA INDEXES (AT REST/AFTER SYMPATHETIC ACTIVATION)
Delta_HRV R -0.056 -0.070 -0.105 0.353 0.081 -0.042 -0.541 -0.168 -0.340
(P) 0.862 0.829 0.746 0.261 0.803 0.897 0.070 0.602 0.280
Delta_LF/HF R 0.636 0.000 0.217 0.857 0.385 0.392 -0.233 -0.126 0.088
(P) 0.026 1.000 0.499 0.000 0.216 0.208 0.466 0.697 0.787
Delta LF_BPV R 0.299 -0.091 -0.077 0.282 0.011 -0.035 -0.170 -0.035 -0.217
(P) 0.346 0.779 0.812 0.374 0.974 0.914 0.598 0.914 0.498

BPV: blood pressure variability, LF: low frequency, LF­_BPV: LF component of BPV; FBPM: Short-Term Blood Pressure. Statistic correlation expressed as correlation coefficient (R) and significance (P), obtained by Spearman's test.

 Correlation between very short- (FBPM) and short-term (24h-ABPM) BP variability parameters - DH group.
24-hour Daytime Nighttime
Time-rate Coefficient of variation Standard deviation Time-rate Coefficient of variation Standard deviation Time-rate Coefficient of variation Standard deviation
AT REST
Total BPV R 0.03 0.280 0.240 0.210 0.261 0.286 -0.036 0.026 0.103
(P) 0.486 0.046 0.090 0.152 0.064 0.042 0.807 0.857 0.471
LF component BPV R 0.330 0.356 0.347 0.332 0.185 0.259 0.234 0.278 0.337
(P) 0.022 0.010 0.013 0.021 0.194 0.066 0.110 0.048 0.016
Alpha index R -0.371 -0.250 -0.264 -0.420 -0.171 -0.222 -0.158 -0.151 -0.220
(P) 0.009 0.076 0.062 0.003 0.229 0.117 0.283 0.289 0.122
AFTER SYMPATHETIC ACTIVATION (Standing‑up maneuver)
Total BPV R 0.192 0.403 0.413 0.269 0.447 0.486 0.033 0.029 0.176
(P) 0.191 0.003 0.003 0.065 0.001 0.000 0.826 0.841 0.218
LF component BPV R 0.140 0.274 0.283 0.156 0.166 0.245 0.042 0.090 0.134
(P) 0.341 0.052 0.044 0.290 0.244 0.083 0.777 0.532 0.349
Alpha index R -0.359 -0.206 -0.263 -0.405 -0.098 -0.192 -0.172 -0.306 -0.336
(P) 0.012 0.146 0.063 0.004 0.493 0.177 0.243 0.029 0.016
DELTA INDEXES (AT REST/AFTER SYMPATHETIC ACTIVATION)
Delta_HRV R 0.054 0.018 -0.011 -0.003 -0.045 -0.058 0.055 0.106 0.059
(P) 0.714 0.901 0.938 0.985 0.754 0.688 0.711 0.460 0.679
Delta_LF/HF R -0.015 -0.152 -0.099 -0.037 -0.215 -0.190 0.088 0.097 0.083
(P) 0.922 0.291 0.492 0.807 0.134 0.186 0.557 0.501 0.568
Delta LF_BPV R -0.162 -0.105 -0.077 -0.210 -0.093 -0.070 -0.069 -0.070 -0.097
(P) 0.271 0.464 0.590 0.152 0.515 0.623 0.643 0.623 0.500

BPV: blood pressure variability, LF: low frequency, LF_BPV: LF component of BPV; DH: Diabetic-Hypertensive. Statistic correlation expressed as correlation coefficient (R) and significance (P), obtained by Spearman's test

 Discussion

BP and HR variabilities were assessed in healthy and diabetic-hypertensive individuals by two well-known methods-24h-ABPM and FBPM-, seeking potential concordance between results of each method, which was indeed observed. Correlations between indices of BP variability (time rate with LF component BPV, standard deviation with LF component BPV, and coefficient of variation with total BPV and alpha index) and indices of HR variability (time rate with delta_LF/HF) were high and significant in controls. On the other hand, few moderate correlations were observed in diabetic-hypertensive patients only after sympathetic activation.

As expected, there were differences between 24h-ABPM indices obtained in total, daytime, and nighttime periods because of the well-known circadian variations of BP levels26,27 which occurred in both healthy and diabetic-hypertensive subjects. This leads us to conclude that data were adequately collected. Moreover, periods division showed differences between groups only when data collection included the day period, in accordance with previous reports.28,29

Additionally, indices obtained from FBPM had lower HRV, LF component of HRV, and alpha index (at rest and after standing-up maneuver) in DH vs. C group. This finding suggests the presence of autonomic neuropathy in the diabetic population, as expected and previously demonstrated by evaluating similar indices.30,31

In controls, correlations between very short- and short-term BP variability were present with FBPM data at rest and after the standing-up maneuver, but only when daytime data were included. This probably occurs because both methods are evaluating BP signals in similar situations, as 24h-ABPM provides data obtained mostly during routine activities in standing-up position (mean duration of nighttime period ~6.9h). The most significant correlations were those between time-rate index (24h-ABPM) and LF component of BP variability and delta_LF/HF (FBPM); also between the coefficient of variation (24h-ABPM) and between total BPV and the alpha index in all periods that included daytime data. The time-rate index obtained by 24h-ABPM (24-hour or daytime period) in healthy individuals is expected to reflect what the reference standard (FBPM) would show, considering LF component of BP variability and delta_LF/HF.

The weak correlations observed between 24h-ABPM and FBPM indices in the diabetic-hypertensive group depict a very different pattern, which is certainly related to their disease. Moreover, there was no correlation between short-term variability parameters and delta indices. These correlations are weak even though four times more patients were evaluated, which would show significant correlations if they in fact existed. We cannot exclude that one or both methods employed may provide false results for this specific population once FBPM, for example, depends on attaining good BP signals, and quality of such information was not good because of vascular disorders common to this population.32 Therefore, we do not recommend 24h-ABPM to estimate very short-term BP variability parameters based on short-term variability indices for diabetic-hypertensive individuals.

Currently, the evaluation of BP variability across the several indices that can be obtained from 24h-ABPM or home blood pressure monitoring is not recommended by guidelines,14,33 for predicting cardiovascular risk, or as additional goal for antihypertensive therapy, because literature has no consensus on these issues.4,14,34,35 It is possible that evidence available is not strong enough to support this use because the tools used are not so reliable. We suggest that equations derived from the 24h-ABPM measurement for non-diabetic subjects would be useful for risk prediction, but not for diabetic-hypertensive patients. It is unknown, though, whether this pattern occurs in hypertensive-only populations. The use of BP variability reduction as a new target to explore in further intervention trials related to hypertension should only be considered after this information is validated.

Considering the high prevalence of autonomic neuropathy in diabetes,36,37 and characteristic changes of this complication detected in the diabetic-hypertensive group (circadian behavior differences, lower spontaneous baroreflex sensitivity, HR variability and lower responses to stand-up in the LF/HF ratio vs. controls), we attributed to this complication some of the differences observed in other indices between groups. The standing-up maneuver is usually applied to induce sympathetic activation in very short-term BP variability evaluation, and in fact it induced the expected cardiac autonomic response for many indices in controls, but not for most of them in diabetic-hypertensive individuals.

Taking clinical characteristics of diabetic-hypertensive subjects into account and bearing in mind that the sample studied was obtained from a tertiary center, many patients were not adequately monitored (BP and metabolic control), indicating a high-risk group. Perhaps in this high-risk population, variability found in 24h-ABPM or other home BP evaluation methods may not successfully qualify higher cardiovascular risk beyond absolute systolic or diastolic BP, as previously described.34,38 Also, the age differences found could, at least partially, overestimate the differences between groups, and therefore configure a limitation of this study.

 Conclusions

In summary, short-term BP variability measured by time-rate index, standard deviation or coefficient of variation in 24h-ABPM are correlated with LF component BPV and delta_LF/HF obtained from FBPM in nondiabetic individuals. Such findings should be evaluated in further cohort studies adequately designed for this purpose, also seeking relations with hard outcomes. This correlation was not well established in diabetic-hypertensive subjects. Some indices obtained from FBPM for diabetic subjects are promising tools for the diagnosis of diabetic autonomic neuropathy. Considering a standard reference for the diagnosis of autonomic neuropathy, these indices and cutoff values should be evaluated in further studies adequately designed for this purpose.

Sources of Funding

This study was funded by CNPq and FIPE (Hospital de Clínicas de Porto Alegre).

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS) and Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul / Fundação Universitária de Cardiologia under the protocol number 0469.0.001.000-08 and 4313/09. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

 References 1 Stauss HM. Identification of blood pressure control mechanisms by power spectral analysis. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2007;34(4):362-8. doi: 10.1111/j.1440-1681.2007.04588.x. Stauss HM Identification of blood pressure control mechanisms by power spectral analysis Clin Exp Pharmacol Physiol 2007 34 4 362 368 10.1111/j.1440-1681.2007.04588.x 2 Ribeiro AH, Lotufo PA, Fujita A, Goulart AC, Chor D, Mill JG, et al. Association between short-term systolic blood pressure variability and carotid intima-media thickness in ELSA-Brasil baseline. Am J Hypertens. 2017;30(10):954-960. doi: 10.1093/ajh/hpx076. Ribeiro AH Lotufo PA Fujita A Goulart AC Chor D Mill JG Association between short-term systolic blood pressure variability and carotid intima-media thickness in ELSA-Brasil baseline Am J Hypertens 2017 30 10 954 960 10.1093/ajh/hpx076 3 Frattola A, Parati G, Cuspidi C, Albini F, Mancia G. Prognostic value of 24-hour blood pressure variability. J Hypertens. 1993;11(10):1133-7. PMID: 8258679. Frattola A Parati G Cuspidi C Albini F Mancia G Prognostic value of 24-hour blood pressure variability J Hypertens 1993 11 10 1133 1137 8258679 4 Parati G, Pomidossi G, Albini F, Malaspina D, Mancia G. Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability to severity of target-organ damage in hypertension. J Hypertens. 1987;5(1):93-8. PMID: 3584967. Parati G Albini F Mancia G Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability to severity of target-organ damage in hypertension J Hypertens 1987 5 1 93 98 3584967 5 Parati G, Casadei R, Groppelli A, Di Rienzo M, Mancia G. Comparison of finger and intra-arterial blood pressure monitoring at rest and during laboratory testing. Hypertension. 1989;13(6 Pt 1):647-55. PMID: 2500393. Parati G Casadei R Groppelli A Di Rienzo M Mancia G Comparison of finger and intra-arterial blood pressure monitoring at rest and during laboratory testing Hypertension 1989 13 6 Pt 1 647 655 2500393 6 Parati G, Ochoa JE, Salvi P, Lombardi C, Bilo G. Prognostic value of blood pressure variability and average blood pressure levels in patients with hypertension and diabetes. Diabetes Care. 2013;36 Suppl 2:S312-24. doi: 10.2337/dcS13-2043. Parati G Ochoa JE Salvi P Lombardi C Bilo G Prognostic value of blood pressure variability and average blood pressure levels in patients with hypertension and diabetes Diabetes Care 2013 36 Suppl 2 S312 S324 10.2337/dcS13-2043 7 La Rovere MT, Pinna GD, Hohnloser SH, Marcus FI, Mortara A, Nohara R, et al; ATRAMI Investigators. Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarcton. Baroreflex sensitivity and heart rate variability in the identification of patients at risk for life-threatening arrhythmias: implications for clinical trials. Circulation. 2001;103(16):2072-7. PMID: 11319197. La Rovere MT Pinna GD Hohnloser SH Marcus FI Mortara A Nohara R ATRAMI Investigators Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarcton. Baroreflex sensitivity and heart rate variability in the identification of patients at risk for life-threatening arrhythmias: implications for clinical trials Circulation 2001 103 16 2072 2077 11319197 8 Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care. 2003;26(5):1553-79. PMID: 12716821. Vinik AI Maser RE Mitchell BD Freeman R Diabetic autonomic neuropathy Diabetes Care 2003 26 5 1553 1579 12716821 9 Tsuji H, Larson MG, Venditti FJ Jr, Manders ES, Evans JC, Feldman CL, et al. Impact of reduced heart rate variability on risk for cardiac events. The Framingham Heart Study. Circulation. 1996;94(11):2850-5. PMID: 8941112. Tsuji H Larson MG Venditti FJ Jr Manders ES Evans JC Feldman CL Impact of reduced heart rate variability on risk for cardiac events. The Framingham Heart Study Circulation 1996 94 11 2850 2855 8941112 10 Gerritsen J, Dekker JM, TenVoorde BJ, Kostense PJ, Heine RJ, Bouter LM, et al. Impaired autonomic function is associated with increased mortality, especially in subjects with diabetes, hypertension, or a history of cardiovascular disease: the Hoorn Study. Diabetes Care. 2001;24(10):1793-8. PMID: 11574444. Gerritsen J Dekker JM TenVoorde BJ Kostense PJ Heine RJ Bouter LM Impaired autonomic function is associated with increased mortality, especially in subjects with diabetes, hypertension, or a history of cardiovascular disease: the Hoorn Study Diabetes Care 2001 24 10 1793 1798 11574444 11 Wittke E, Fuchs SC, Fuchs FD, Moreira LB, Ferlin E, Cichelero FT, et al. Association between different measurements of blood pressure variability by ABP monitoring and ankle-brachial index. BMC Cardiovasc Disord. 2010 Nov 5;10:55. doi: 10.1186/1471-2261-10-55. Wittke E Fuchs SC Fuchs FD Moreira LB Ferlin E Cichelero FT Association between different measurements of blood pressure variability by ABP monitoring and ankle-brachial index BMC Cardiovasc Disord 2010 11 5 10 55 55 10.1186/1471-2261-10-55 12 Castiglioni P, Parati G, Omboni S, Mancia G, Imholz BP, Wesseling KH, et al. Broad-band spectral analysis of 24 h continuous finger blood pressure: comparison with intra-arterial recordings. Clin Sci (Lond). 1999;97(2):129-39. PMID: 10409467. Castiglioni P Parati G Omboni S Mancia G Imholz BP Wesseling KH Broad-band spectral analysis of 24 h continuous finger blood pressure: comparison with intra-arterial recordings Clin Sci (Lond) 1999 97 2 129 139 10409467 13 Parati G, di Rienzo M, Omboni S, Castiglioni P, Frattola A, Mancia G. Spectral analysis of 24 h blood pressure recordings. Am J Hypertens. 1993;6(6 Pt 2):188S-93S. PMID: 8347316. Parati G di Rienzo M Omboni S Castiglioni P Frattola A Mancia G Spectral analysis of 24 h blood pressure recordings Am J Hypertens 1993 6 6 Pt 2 188S 193S 8347316 14 Hansen TW, Thijs L, Li Y, Boggia J, Kikuya M, Björklund-Bodegård K, et al. Prognostic value of reading-to-reading blood pressure variability over 24 hours in 8938 subjects from 11 populations. Hypertension. 2010;55(4):1049-57. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.140798. Erratum in: Hypertension. 2010;55(6):e27. Hansen TW Thijs L Li Y Boggia J Kikuya M Björklund-Bodegård K Prognostic value of reading-to-reading blood pressure variability over 24 hours in 8938 subjects from 11 populations Hypertension 2010 55 4 1049 1057 10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.140798 15 Zakopoulos NA, Tsivgoulis G, Barlas G, Papamichael C, Spengos K, Manios E, et al. Time rate of blood pressure variation is associated with increased common carotid artery intima-media thickness. Hypertension. 2005;45(4):505-12. doi: 10.1161/01.HYP.0000158306.87582.43. Zakopoulos NA Tsivgoulis G Barlas G Papamichael C Spengos K Manios E Time rate of blood pressure variation is associated with increased common carotid artery intima-media thickness Hypertension 2005 45 4 505 512 10.1161/01.HYP.0000158306.87582.43 16 Yamakoshi K, Kamiya A, Shimazu H, Ito H, Togawa T. Noninvasive automatic monitoring of instantaneous arterial blood pressure using the vascular unloading technique. Med Biol Eng Comput. 1983;21(5):557-65. PMID: 6633005. Yamakoshi K Kamiya A Shimazu H Ito H Togawa T Noninvasive automatic monitoring of instantaneous arterial blood pressure using the vascular unloading technique Med Biol Eng Comput 1983 21 5 557 565 6633005 17 Porta A, D'Addio G, Guzzetti S, Lucini D, Pagani M. Testing the presence of non stationarities in short heart rate variability series. Comp Cardiol. 2004;31:645-8. Porta A D'Addio G Guzzetti S Lucini D Pagani M Testing the presence of non stationarities in short heart rate variability series Comp Cardiol 2004 31 645 648 18 Malliani A, Pagani M, Lombardi F, Cerutti S. Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain. Circulation. 1991;84(2):482-92. PMID: 1860193. Malliani A Pagani M Lombardi F Cerutti S Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain Circulation 1991 84 2 482 492 1860193 19 Pagani M, Montano N, Porta A, Malliani A, Abboud FM, Birkett C, et al. Relationship between spectral components of cardiovascular variabilities and direct measures of muscle sympathetic nerve activity in humans. Circulation. 1997;95(6):1441-8. PMID: 9118511. Pagani M Montano N Porta A Malliani A Abboud FM Birkett C Relationship between spectral components of cardiovascular variabilities and direct measures of muscle sympathetic nerve activity in humans Circulation 1997 95 6 1441 1448 9118511 20 Montano N, Porta A, Cogliati C, Costantino G, Tobaldini E, Casali KR, et al. Heart rate variability explored in the frequency domain: a tool to investigate the link between heart and behavior. Neurosci Biobehav Rev. 2009;33(2):71-80. doi: 10.1016/j.neubiorev.2008.07.006. Montano N Porta A Cogliati C Costantino G Tobaldini E Casali KR Heart rate variability explored in the frequency domain: a tool to investigate the link between heart and behavior Neurosci Biobehav Rev 2009 33 2 71 80 10.1016/j.neubiorev.2008.07.006 21 Fazan R Jr, de Oliveira M, da Silva VJ, Joaquim LF, Montano N, Porta A, et al. Frequency-dependent baroreflex modulation of blood pressure and heart rate variability in conscious mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289(5):H1968-75. doi: 10.1152/ajpheart.01224.2004. Fazan R Jr de Oliveira M da Silva VJ Joaquim LF Montano N Porta A Frequency-dependent baroreflex modulation of blood pressure and heart rate variability in conscious mice Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005 289 5 H1968 H1975 10.1152/ajpheart.01224.2004 22 Lucini D, Norbiato G, Clerici M, Pagani M. Hemodynamic and autonomic adjustments to real life stress conditions in humans. Hypertension. 2002;39(1):184-8. PMID: 11799100. Lucini D Norbiato G Clerici M Pagani M Hemodynamic and autonomic adjustments to real life stress conditions in humans Hypertension 2002 39 1 184 188 11799100 23 Pagani M, Lombardi F, Guzzetti S, Rimoldi O, Furlan R, Pizzinelli P, et al. Power spectral analysis of heart rate and arterial pressure variabilities as a marker of sympatho-vagal interaction in man and conscious dog. Circ Res. 1986;59(2):178-93. PMID: 2874900. Pagani M Lombardi F Guzzetti S Rimoldi O Furlan R Pizzinelli P Power spectral analysis of heart rate and arterial pressure variabilities as a marker of sympatho-vagal interaction in man and conscious dog Circ Res. 1986 59 2 178 193 2874900 24 Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem. 1972;18(6):499-502. PMID: 4337382. Friedewald WT Levy RI Fredrickson DS Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge Clin Chem 1972 18 6 499 502 4337382 25 Cohen J. A power primer. Psychol Bull. 1992;112(1):155-9. PMID: 19565683. Cohen J A power primer Psychol Bull 1992 112 1 155 159 19565683 26 Imai Y, Abe K, Munakata M, Sakuma H, Hashimoto J, Imai K, et al. Circadian blood pressure variations under different pathophysiological conditions. J Hypertens Suppl. 1990;8(1):S125-32. PMID: 2095380. Imai Y Abe K Munakata M Sakuma H Hashimoto J Imai K Circadian blood pressure variations under different pathophysiological conditions J Hypertens Suppl 1990 8 1 S125 S132 2095380 27 Matteucci E, Giampietro O. Circadian rhythm of blood pressure in diabetes mellitus: evidence, mechanisms and implications. Curr Diabetes Rev. 2012;8(5):355-61. PMID: 22698080. Matteucci E Giampietro O Circadian rhythm of blood pressure in diabetes mellitus: evidence, mechanisms and implications Curr Diabetes Rev 2012 8 5 355 361 22698080 28 Spallone V, Bernardi L, Maiello MR, Cicconetti E, Ricordi L, Fratino P, et al. Twenty-four-hour pattern of blood pressure and spectral analysis of heart rate variability in diabetic patients with various degrees of autonomic neuropathy. Comparison to standard cardiovascular tests. Clin Sci (Lond). 1996;91 Suppl:105-7. PMID: 8813845. Spallone V Bernardi L Maiello MR Cicconetti E Ricordi L Fratino P Twenty-four-hour pattern of blood pressure and spectral analysis of heart rate variability in diabetic patients with various degrees of autonomic neuropathy. Comparison to standard cardiovascular tests Clin Sci (Lond) 1996 91 Suppl 105 107 8813845 29 Spallone V, Bernardi L, Ricordi L, Soldà P, Maiello MR, Calciati A, et al. Relationship between the circadian rhythms of blood pressure and sympathovagal balance in diabetic autonomic neuropathy. Diabetes. 1993;42(12):1745-52. PMID: 8243821. Spallone V Bernardi L Ricordi L Soldà P Maiello MR Calciati A Relationship between the circadian rhythms of blood pressure and sympathovagal balance in diabetic autonomic neuropathy Diabetes 1993 42 12 1745 1752 8243821 30 Chessa M, Butera G, Lanza GA, Bossone E, Delogu A, De Rosa G, et al. Role of heart rate variability in the early diagnosis of diabetic autonomic neuropathy in children. Herz. 2002;27(8):785-90. doi: 10.1007/s00059-002-2340-4. Chessa M Butera G Lanza GA Bossone E Delogu A De Rosa G Role of heart rate variability in the early diagnosis of diabetic autonomic neuropathy in children Herz 2002 27 8 785 790 10.1007/s00059-002-2340-4 31 May O, Arildsen H. Simple function tests for autonomic neuropathy have a higher predictive value on all-cause mortality in diabetes compared to 24-h heart rate variability. J Diabetes Complications. 2012;26(3):246-50. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2012.03.004. May O Arildsen H Simple function tests for autonomic neuropathy have a higher predictive value on all-cause mortality in diabetes compared to 24-h heart rate variability J Diabetes Complications 2012 26 3 246 250 10.1016/j.jdiacomp.2012.03.004 32 Forbes JM, Cooper ME. Mechanisms of diabetic complications. Physiol Rev. 2013;93(1):137-88. doi: 10.1152/physrev.00045.2011. Forbes JM Cooper ME Mechanisms of diabetic complications Physiol Rev 2013 93 1 137 188 10.1152/physrev.00045.2011 33 O'Brien E, Asmar R, Beilin L, Imai Y, Mancia G, Mengden T, et al; European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring. Practice guidelines of the European Society of Hypertension for clinic, ambulatory and self blood pressure measurement. J Hypertens. 2005;23(4):697-701. PMID: 15775768. O'Brien E Asmar R Beilin L Imai Y Mancia G Mengden T European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring Practice guidelines of the European Society of Hypertension for clinic, ambulatory and self blood pressure measurement J Hypertens 2005 23 4 697 701 15775768 34 Asayama K, Kikuya M, Schutte R, Thijs L, Hosaka M, Satoh M, et al. Home blood pressure variability as cardiovascular risk factor in the population of Ohasama. Hypertension. 2013;61(1):61-9. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.00138. Asayama K Kikuya M Schutte R Thijs L Hosaka M Satoh M Home blood pressure variability as cardiovascular risk factor in the population of Ohasama Hypertension 2013 61 1 61 69 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.00138 35 Zhang Y, Agnoletti D, Safar ME, Blacher J. Effect of antihypertensive agents on blood pressure variability: the Natrilix SR versus candesartan and amlodipine in the reduction of systolic blood pressure in hypertensive patients (X-CELLENT) study. Hypertension. 2011;58(2):155-60. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.174383. Zhang Y Agnoletti D Safar ME Blacher J Effect of antihypertensive agents on blood pressure variability: the Natrilix SR versus candesartan and amlodipine in the reduction of systolic blood pressure in hypertensive patients (X-CELLENT) study Hypertension 2011 58 2 155 160 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.174383 36 Ko SH, Song KH, Park SA, Kim SR, Cha BY, Son HY, et al. Cardiovascular autonomic dysfunction predicts acute ischaemic stroke in patients with Type 2 diabetes mellitus: a 7-year follow-up study. Diabet Med. 2008;25(10):1171-7. doi: 10.1111/j.1464-5491.2008.02567.x. Ko SH Song KH Park SA Kim SR Cha BY Son HY Cardiovascular autonomic dysfunction predicts acute ischaemic stroke in patients with Type 2 diabetes mellitus: a 7-year follow-up study Diabet Med 2008 25 10 1171 1177 10.1111/j.1464-5491.2008.02567.x 37 Pappachan JM, Sebastian J, Bino BC, Jayaprakash K, Vijayakumar K, Sujathan P, et al. Cardiac autonomic neuropathy in diabetes mellitus: prevalence, risk factors and utility of corrected QT interval in the ECG for its diagnosis. Postgrad Med J. 2008;84(990):205-10. doi: 10.1136/pgmj.2007.064048. Pappachan JM Sebastian J Bino BC Jayaprakash K Vijayakumar K Sujathan P Cardiac autonomic neuropathy in diabetes mellitus: prevalence, risk factors and utility of corrected QT interval in the ECG for its diagnosis Postgrad Med J 2008 84 990 205 210 10.1136/pgmj.2007.064048 38 Leiria L, Ledur M, Severo MD, Becker A, Aguiar D, Massierer D, et al. Office hypertension and masked hypertension and their association with left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction in patients with type 2 diabetes and hypertension. In: 15th International & 14th European Congress of Endocrinology (ICE/ECE 2012), 05-09 May, 2012; Florence (Italy). Endocrine Abstracts; 2012;29:P652. Leiria L Ledur M Severo MD Becker A Aguiar D Massierer D Office hypertension and masked hypertension and their association with left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction in patients with type 2 diabetes and hypertension 15th International & 14th European Congress of Endocrinology (ICE/ECE 2012) 05-09 May, 2012 Florence, Italy Endocrine Abstracts; 2012 29 P652 P652 Artigos Originais Hipertensão Arterial Correlação entre a Variabilidade da Pressão Arterial de Muito Curto Prazo e Curto Prazo em Indivíduos Diabéticos-Hipertensos e Saudáveis Casali Karina R. 1 Schaan Beatriz D. 2 4 Montano Nicola 3 Massierer Daniela 4 M.F. Flávio Neto 5 Teló Gabriela H. 2 Ledur Priscila S. 2 Reinheimer Marilia 5 Sbruzzi Graciele 1 Gus Miguel 4 Instituto de Cardiologia - Fundação Universitária de Cardiologia (IC/FUC), Porto Alegre, RS - Brasil Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brasil L. Sacco Hospital - University of Milan, Milan - Itália, Porto Alegre, RS - Brasil Divisão de Cardiologia - Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS - Brasil Serviço de Cardiologia - Hospital de Clinicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS - Brasil Correspondência: Gabriela Teló, Rua Ramiro Barcelos, 2400 - 2° andar sala 218. CEP 90035-003, Santana, Porto Alegre, RS - Brasil. E-mail: gabitelo@hcpa.edu.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa e Análise e interpretação dos dados: Casali KR, Schaan B, Montano N, Massierer D, Neto FMF, Teló G, Ledur PS, Reinheimer M, Sbruzzi G, Gus M; Obtenção de dados: Casali KR, Schaan B, Montano N, Massierer D, Teló G, Ledur PS, Reinheimer M, Sbruzzi G, Gus M; Análise estatística: Casali KR, Neto FMF, Teló G, Gus M; Obtenção de financiamento: Schaan B, Gus M; Redação do manuscrito: Casali KR; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Schaan B, Montano N, Massierer D, Neto FMF, Teló G, Ledur PS, Reinheimer M, Sbruzzi G, Gus M.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

A variabilidade da pressão arterial (PA) pode ser avaliada por meio da monitorização ambulatorial da PA em 24 horas (MAPA-24h), mas sua concordância com os resultados da medição da PA digital (MPAD) ainda não foi estabelecida.

 Objetivo:

O objetivo deste estudo foi comparar os parâmetros da variabilidade a curto prazo (MAPA-24h) com a variabilidade da PA a muito curto prazo (MPAD) em sujeitos saudáveis (C) e diabéticos-hipertensos (DH).

 Métodos:

Estudo transversal com 51 sujeitos DH e 12 sujeitos C que se submeteram a MAPA-24h [extraindo time rate, desvio padrão (SD) e coeficiente de variação (CV)] e registro batimento-a-batimento em repouso e após manobra de manobra de ortostatismo ativo [MPAD, extraindo parâmetros de variabilidade da PA e da frequência cardíaca (FC) no domínio da frequência, análise espectral por modelagem autoregressiva]. O coeficiente de correlação de postos de Spearman foi utilizado para correlacionar os parâmetros de variabilidade de PA e FC obtidos tanto da MPAD quanto da MAPA-24h (dividida em dia, noite e total). A significância estatística foi estabelecida em p < 0.05.

 Resultados:

Houve uma variação circadiana dos níveis de PA nos grupos C e DH; A PA sistólica e a taxa de tempo foram maiores em indivíduos DH em todos os períodos avaliados. Em indivíduos C, foram apresentadas altas correlações positivas entre o índice de taxa de tempo (MAPA-24h) e o componente de baixa frequência (LF, do inglês low frequency) da variabilidade de curto prazo (MPAD, total, R = 0,591, p = 0,043); desvio padrão (MAPA-24h) com o componente de LF VPA (MPAD, total, R = 0,608, p = 0,036), coeficiente de variação (24h-ABPM) com VPA total (MPAD, dia, -0,585, p = 0,046) e índice alfa (MPAD, dia, -0,592, p = 0,043), taxa de tempo (MAPA-24h) e delta LF/HF (MPAD, total, R = 0,636, p = 0,026; dia R = 0,857, p < 0,001). Os registros obtidos dos pacientes DH apresentaram correlações positivas fracas.

 Conclusões:

Os índices obtidos a partir da MAPA-24h (total, durante o dia) refletem a variabilidade da PA e da FC avaliada pela MPAD em indivíduos saudáveis, o que não se aplica a indivíduos DH.

 Palavras-chave: Hipertensão Diabetes Mellitus Tipo 2 Sistema Nervoso Autônomo Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial Introdução

A variabilidade da pressão arterial (PA) resulta da interação entre os estímulos ambientais externos, o sistema vascular e a autorregulação biológica da circulação.1 As anormalidades na variabilidade da PA, avaliadas pela monitorização ambulatorial contínua intra-arterial da PA, estão associadas a resultados desfavoráveis em indivíduos normotensos e hipertensos.2-4 Métodos não-invasivos, como a medição da pressão digital (MPAD), são boas alternativas à monitorização invasiva da PA, uma vez que são estimativas não-invasivas precisas da PA radial contínua entre cada batimento, fornecendo dados que podem estimar a variabilidade da PA a muito curto prazo.5,6 Além disso, os registros entre cada batimento permitem a extração de informações sobre a variabilidade da frequência cardíaca (FC) que está diretamente relacionada ao comprometimento do controle autonômico cardíaco7,8 e associada a resultados desfavoráveis tanto na população geral9 quanto na diabética.10 No entanto, devido a razões práticas e econômicas, esse método não pode ser rotineiramente utilizado na avaliação de pacientes ambulatoriais.

O desenvolvimento de monitorização ambulatorial da PA não invasiva de 24 horas (MAPA-24h), com leituras múltiplas ao longo do dia e da noite, possibilitou a realização de estimativas de curto prazo da variabilidade da PA por meio de diversos índices possíveis.11 Entretanto, existem diferenças importantes entre a variabilidade da PA obtida a partir de registros realizados entre cada batimento e os obtidos por MAPA-24h. Além da duração da série - a muito curto prazo (MPAD) ou a curto prazo (MAPA-24h) -, séries de PA obtidas pela MPAD permitem estudar a variabilidade entre cada batimento, enquanto as séries MAPA-24h são amostradas a cada 10-15 minutos dentro de 24 horas.6 Embora os métodos não-invasivos de aferição a cada batimento permitam detectar oscilações rápidas resultantes de variações entre as batimentos, não apresentam eficiência para acessar ondas muito lentas em séries curtas. O método MAPA-24h, por sua vez, só detecta variações lentas.12,13 Como ambos os métodos fornecem informações sobre sinais de PA provenientes do mesmo sistema cardiovascular, espera-se uma correlação entre componentes oscilatórios de bandas sobrepostas obtidas a partir da MPAD e da MAPA-24h. No entanto, estudos sobre a associação entre a variabilidade da PA avaliada por índices MAPA-24h e danos nos órgãos-alvo mostraram resultados contraditórios.4,14

Nosso artigo teve como objetivo comparar três parâmetros diferentes da variabilidade da PA a curto prazo na MAPA-24h, com variabilidade da PA a muito curto prazo medida por índices obtidos da MPAD em indivíduos saudáveis e em uma população com alto risco cardiovascular, composta por indivíduos DH.

 Métodos Desenho do estudo e população

Este estudo transversal foi realizado no ambulatório do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS), um hospital terciário de ensino, e no Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul, Fundação Universitária de Cardiologia, de janeiro de 2009 a dezembro de 2012. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética de ambas as Instituições (n(os) 0469.0.001.000-08 e 4313/09, respectivamente), que são credenciadas pelo Escritório de Proteção à Pesquisa Humana como um Conselho de Revisão Institucional, de acordo com os princípios delineados na Declaração de Helsinque. Após a aprovação do protocolo, todos os sujeitos assinaram um termo de consentimento informado para a participação no estudo. Pacientes adultos de ambos os sexos entre 18 e 65 anos com hipertensão e diabetes mellitus tipo 2 foram convidados a participar do estudo (grupo DH). O grupo controle (C) consistiu de sujeitos hígidos, ou seja, sem diagnóstico ou uso de medicação para hipertensão e diabetes.

 Avaliação clínica

Os pacientes foram submetidos à coleta de dados demográficos e clínicos de base. O diabetes mellitus foi definido por dois resultados de glicose plasmática em jejum ≥ 126 mg/dl ou pelo uso de agentes antidiabéticos ou histórico pessoal de diabetes. A pressão arterial foi medida com um esfigmomanômetro aneroide no ambulatório e os valores médios foram estimados após a média de duas medidas. O tamanho do manguito foi selecionado de acordo com a circunferência do braço. A hipertensão foi definida por pressão arterial média ≥ 140/90 mmHg ou pelo uso de medicação anti-hipertensiva. Após a coleta de dados de linha de base, os sujeitos foram distribuídos aleatoriamente para avaliações, sendo submetidos pela primeira vez à MAPA-24h ou à MPAD. O intervalo entre os dois exames não era superior a 15 dias.

 Avaliação de variabilidade da pressão arterial a curto prazo (MAPA-24h)

Todos os indivíduos foram submetidos a uma MAPA-24h em um dia útil normal, com o uso de um monitor Spacelabs 90207 (Spacelabs, Redmond, WA). As medições foram obtidas a cada 15 minutos das 7 da manhã às 11 da noite, e a cada 20 minutos a partir das 11 da noite às 7 da manhã para completar as 24 horas do período estipulado para o estudo. O tamanho do manguito foi selecionado de acordo com a circunferência do braço dos sujeitos.14

Com base nos resultados da MAPA-24h, as pressões sistólica (PAS) e diastólica (PAD) médias durante as 24 horas foram calculadas para cada paciente. Foram considerados três parâmetros diferentes da variabilidade da PAS: 1) índice de taxa de tempo (taxa de variação da PAS ao passar do tempo em mmHg/min, definida como os primeiros valores derivativos da PAS divididos pelo tempo); 2) coeficiente de variação da PAS em 24 horas (DP/pressão média x 100%); e 3) desvio padrão médio da PAS de 24 horas. O índice de taxa de tempo permite o cálculo da soma dos coeficientes angulares e visa medir o quão rápido ou lento e em que direção os valores da PAS mudam. A medida foi calculada por meio da seguinte fórmula, onde R é a taxa de variabilidade da PA ao longo do tempo (considerando as diferenças entre as medidas de PA em cada intervalo de tempo) e N é o número de registros:15

R = r ¯ ∑ i = 1 N − 1 ri N − 1

Além disso, considerando as variações circadianas da PA e possíveis diferenças entre os parâmetros das MAPA-24h diurnas e noturnas, os dados foram divididos em dia e noite de acordo com os relatórios dos pacientes e foram analisados separadamente, considerando ambos os períodos. As diferenças de comportamento circadiano foram calculadas subtraindo-se os valores do período noturno dos valores diurnos para cada parâmetro.

 Avaliação da variabilidade da pressão arterial de muito curto prazo (MPAD)

A pressão arterial foi gravada de forma contínua entre cada batimento, com base no sistema FINAPRES (Ohmeda 2300, Monitoring Systems, Englewood, CO, EUA).16 Neste método, a onda de pressão pode ser monitorada continuamente por um sensor colocado no dedo médio não dominante do paciente, detectando pequenas oscilações apenas. O protocolo experimental teve medidas em dois estágios diferentes: dez minutos em repouso em uma posição sentada e dez minutos após a manobra de ortostatismo ativo (ativação simpática).

O sinal da PA foi digitalizado pelo sistema CODAS (Computer Operated Data Acquisition Software; DATAQ, Instruments, AKRON, OH, USA), com amostragem de 1 kHz e analisado para cada condição. Os tacogramas de intervalos de pulsos (IP) e as séries de sistogramas arteriais sistólicos (AS) foram construídos por meio do algoritmo de Windaq/DATAQ, que identifica os picos sistólicos a partir das ondas da PA. As séries de sistogramas e tacogramas foram analisadas por análise espectral (análise de domínio de frequência) com o uso de um modelo autorregressivo aplicado a intervalos estacionários, que foram selecionados em cada condição de segmento. A estacionariedade de cada série de tempo foi testada como relatado anteriormente.17 As variações de PA e FC a curto prazo foram avaliadas com base em análises de sistogramas e tacogramas, respectivamente.

Em humanos, a análise de domínio de frequência considera três bandas distintas: alta frequência (high frequency - HF), que inclui o intervalo entre 0,15 Hz e 0,4 Hz; baixa frequência (low frequency - LF) entre 0,04 Hz e 0,15 Hz; e muito baixa frequência (very low frequency - VLF), inferior a 0,04 Hz.18,19 A mesma análise foi aplicada às séries de tacograma. Entre os parâmetros obtidos por análise de domínio de frequência, os componentes de LF e HF são distinguidos por significância fisiológica. Eles estão principalmente relacionados a modulações cardíacas simpáticas e parassimpáticas, respectivamente; a relação entre eles - índice LF/HF - está relacionada ao equilíbrio simpático-vagal.20 E os poderes absolutos dos componentes LF e VLF estão predominantemente relacionados à modulação simpática vascular e à modulação do sistema renina-angiotensina na PAS, respectivamente.1 O índice alfa foi obtido a partir da raiz quadrada da razão entre os componentes LF do tacograma e do sistograma quando a coerência - avaliada por correlação espectral - foi maior que 0,5 entre as bandas21 e expressou sensibilidade barorreflexa espontânea. Todas as séries foram analisadas por um pesquisador treinado que também estava cego às condições e aos sujeitos.

Os índices Delta foram calculados para a variabilidade de FC (VFC), índice de LF/HF e componente LF da VPA, com o uso de valores variáveis antes (repouso) e após a manobra de ortostatismo ativo (ativação simpática, AS) para a normalização, da seguinte forma:

Delta = AS − REPOUSO REPOUSO

Esses índices foram previamente propostos para quantificar as respostas autonômicas à manobra de suspensão.22,23

Medições bioquímicas

As amostras de sangue venoso para medições bioquímicas foram coletadas após 12 horas de jejum. A glicose plasmática foi determinada pelo método da glicose oxidase, a creatinina sérica pela reação de Jaffé e a hemoglobina glicada (HbA1c) por HPLC de permuta iónica (analisador Merck-Hitachi L-9100 HbA1c, Merck, Darmstadt, Alemanha). O colesterol sérico e os triglicerídeos foram medidos por métodos enzimáticos colorimétricos (Merck Diagnostica, Darmstadt, Alemanha, Boehringer Mannheim, Buenos Aires, Argentina) e colesterol HDL por meio de um método direto homogêneo (autoanalizador, ADVIA 1650). O colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) foi calculado por meio da fórmula de Friedewald.24

Análise estatística

Os dados foram expressos como média ± desvio padrão (DP) ou medianas e intervalos interquartis, de acordo com gráficos de normalidade com testes e porcentagens. Para a comparação das variáveis entre os grupos foram utilizados os testes chi-quadrado de Pearson, t de Student não pareado, soma de pontos Mann-Whitney, ANOVA de duas vias com medidas repetidas ou análise de variância para medidas repetidas de Friedman e Student-Newman-Keuls post hoc, conforme indicado. A correlação entre os diferentes índices obtidos por MAPA-24h e MPAD foi analisada pelo coeficiente de correlação de Spearman. As correlações eram consideradas apenas para discussão se fossem estatisticamente significativas e representassem tamanhos de grande efeito, conforme definido por um coeficiente de correlação de 0,50 ou superior.25 Todas as análises estatísticas foram realizadas com o pacote de software estatístico SPSS versão 17.0 para Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). A significância estatística foi definida em p < 0,05.

 Resultados

Doze indivíduos saudáveis (C) e 73 pacientes DH foram selecionados. Todos os C e 51 DH tinham dados completos de MAPA-24h e MPAD. Os controles eram compostos por indivíduos de 51,7 ± 8,1 anos com 50% de homens. O grupo DH apresentava 57,3 ± 8,1 anos e era formado por 12% de homens. Nesse grupo, 54,9% tinham a PA no consultório bem controlada (< 130/80 mmHg) e 35,8% tinham bom controle metabólico (HbA1c < 7,0%). As características clínicas são mostradas na Tabela 1.

Características clínicas de sujeitos controles (C) e diabéticos-hipertensos (DH)
Variáveis Controles (n = 12) Diabéticos-hipertensos (n = 51) p
Idade (anos) 51,6 ± 4,4 57,3 ± 8,1 0,011
Masculino 6 (50,0) 11 (20,8) 0,065
IMC (Kg/m2) 23,5 ± 2,3 30,5 ± 4,2 < 0,001
PAS no consultório (mmHg) 116,0 ± 8,2 139,2 ± 17,2 < 0,001
PAD no consultório (mmHg) 77,0 ± 5,0 80,9 ± 11,9 0,086
Duração da diabetes (anos) - 6,9 (3,0-10,0)
Glicemia de jejum (mg/dL) - 156,5 ± 55,1
HbA1c (%) - 8,2 ± 2,0
Colesterol total (mg/dl) - 181. 2 ± 32,6
Colesterol HDL (mg/dl) - 42,6 ± 13,2
Triglicerídeos (mg/dl) - 180,5 (132,8 - 248,5)
Creatina (mg/dl) - 0,82 ± 0,2
Microalbuminuria (> 17 µg/min) - 14 (27,4)

IMC: índice de massa corporal; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; HbA1c: hemoglobina glicada; HDL: lipoproteína de alta densidade; FBPM: Short-Term Blood Pressure. As variáveis contínuas são expressas como média ± desvio padrão ou intervalo mediano e interquartil (p25-p75) e percentis. Variáveis categóricas são expressas como número (%). As comparações foram testadas pelo teste chi-quadrado de Pearson e pelo teste t de Student.

Os resultados da variabilidade da PA a curto prazo (MAPA-24h) são apresentados na Figura 1. Houve diferenças entre os índices obtidos a partir dos períodos total, diurno e noturno para grupos C e DH, confirmando as variações circadianas esperadas e justificando a divisão em períodos. As comparações entre os grupos C e DH são representadas pelo gráfico de barras, que mostra PAS e taxa de tempo mais alta obtida das aferições feitas no grupo DH para todos os períodos avaliados. A média do desvio padrão e o coeficiente de variação da PAS de 24 horas foram diferentes entre C e DH apenas durante o dia. As diferenças de comportamento circadiano, calculadas pela subtração dos valores noturnos dos valores diurnos, mostram uma redução menor da PAS média na noite em pacientes DH, em comparação com os controles. As diferenças obtidas para o coeficiente de variação e a média do desvio padrão da PAS de 24 horas foram positivas no grupo DH, negativas no grupo C e diferentes entre os grupos.

Variabilidade a curto prazo da PA (MAPA-24h). Os dados são exibidos como média ± DP, pressão arterial sistólica. Análise usando registros de 24 horas (total) divididos em períodos diurnos e noturnos. O gráfico mostra uma comparação entre os grupos de controles (C, barras verdes) e diabéticos-hipertensos (DH, barras azuis), incluindo também diferenças de comportamento circadiano calculadas pela subtração de valores noturnos de valores diurnos (Diferença representada pelas últimas barras de cada gráfico). *p < 0,05 vs. C, teste t de Student. A tabela mostra todos os valores comparados pela análise de variância em classificação de Friedman para medidas repetidas, Student-Newman-Keuls post hoc. † p < 0,05 vs. período total; # p < 0,05 vs. período diurno.

Os resultados da variabilidade da PA a curto prazo e da variabilidade da FC (MPAD) obtidos por análise espectral são apresentados na Tabela 2. Como esperado, a PA foi maior em pacientes DH do que no grupo C em repouso e após a manobra de ortostatismo ativo. A variabilidade da freqüência cardíaca, o componente LF da VFC e o índice alfa foram menores em pacientes DH do que no grupo C. A manobra de ortostatismo ativo, aplicada para induzir a ativação simpática, resultou em diferenças para todos os componentes da variabilidade de FC, mostrando a resposta esperada a essa manobra em ambos grupos. No entanto, a variabilidade da PA não mudou após a manobra em indivíduos DH e o índice alfa (sensibilidade barorreflexa espontânea) foi menor em repouso e após a manobra nesse grupo quando comparado aos controles.

Variabilidade da pressão arterial a muito curto prazo e variabilidade da frequência cardíaca (MPAD) em repouso e após manobra de bipedistação
Variável C (n = 12) DH (n = 51) p
Em repouso Em pé Em repouso Em pé Grupo Condição Interação
PA média (mmHg) 114,6 ± 23,6 112,6 ± 18,2 129,4 ± 17,7 123,8 ± 21,6 0,019 0,494 0,147
VPA a muito curto prazo (mmHg2) 21,57 ± 12,20 37,17 ± 16,12* 25,27 ± 20,08 25,23 ± 23,04 0,504 0,058 0,047
Componente de LF da VPA (mmHg2) 1,80 ± 1,13 13,84 ± 11,93 4,59 ± 6,02 9,26 ± 10,61 0,879 < 0,001 0,060
Componente de HF da VPA (mmHg2) 1,40 ± 1,57 3,73 ± 3,02* 3,44 ± 3,46# 2,25 ± 1,64* 0,538 0,323 < 0,001
FC média (bpm) 66,2 ± 9,3 77,8 ± 8,7* 70,8 ± 11,9 77,2 ± 13,9* 0,419 < 0,001 0,016
VFC (s2) 1,47 ± 1,71 1,07 ± 0,78 0,73 ± 0,79 0,45 ± 0,42 0,005 0,010 0,658
Componente de LF da VFC (nu) 40,77 ± 16,84 61,48 ± 16,90 31,08 ± 21,07# 40,69 ± 23,62 0,014 < 0,001 0,339
Componente de AF da VFC (nu) 50,65 ± 14,79 30,07 ± 15,33 49,91 ± 22,35 36,19 ± 20,48 0,842 < 0,001 0,464
Índice LF/HF 0,99 ± 0,76 3,33 ± 3,16 1,09 ± 1,54 2,69 ± 4,13 0,902 0,001 0,744
Índice alfa (ms/mmHg) 15,04 ± 9,75 6,43 ± 5,24* 8,24 ± 7,70# 4,72 ± 3,89* < 0,001 < 0,001 0,003

Dados exibidos como média ± DP. FC: frequência cardíaca; VFC: variabilidade da frequência cardíaca; PA: pressão arterial; VPA: Variabilidade da PA; LF: componente de baixa frequência; HF: componente de alta frequência;

p < 0,05 vs. condição de repouso;

p < 0,05 vs. C; FBPM: Short-Term Blood Pressure. ANOVA de duas vias com medidas repetidas. Post hoc Student-Newman-Keuls.

A resposta autonômica à manobra de ortostatismo ativo avaliada pelos índices delta (Figura 2) teve uma resposta menor para a relação LF/HF no grupo DH em relação ao grupo C. As mudanças na variabilidade do Delta VFC e delta LF/HF (VPA) não foram diferentes.

Resposta autonômica à manobra de manobra de ortostatismo ativo, conforme avaliado por índices delta: Delta VFC (variabilidade da frequência cardíaca), delta LF/HF (baixa frequência/alta frequência) e delta de LF da variabilidade da pressão arterial (LF_VPA), calculado a partir da variabilidade da FC, índice de LF/HF e componente de LF da VPA, respectivamente. Diagramas de caixa (mediana, 25% e 75% de intervalos interquartis) mostrando comparação entre os grupos controles (C, barras verdes) e hipertensos-diabéticos (DH, barras azuis). * p < 0,001 e ** p = 0,009 vs. C, teste U de Mann-Whitney.

As correlações entre as variabilidades de PA de muito curto e curto prazo são mostradas nas Tabelas 3 (grupo C) e 4 (grupo DH). No grupo C, algumas correlações foram encontradas para a aferição em repouso, e algumas após a manobra de ortostatismo ativo. Em repouso, o desvio padrão da PA sistólica de 24 horas (MAPA-24h) foi positivamente correlacionado com o componente LF da variabilidade da PA (MPAD) na avaliação de 24 horas; o coeficiente de variação (MAPA-24h) foi correlacionado negativamente com a variabilidade da PA total e o índice alfa (MPAD) durante o dia. Após a manobra de ortostatismo ativo, a taxa de tempo (MAPA-24h) foi positivamente correlacionada com o componente LF da variabilidade da PA (MPAD, 24 horas e dia). A taxa de tempo (MAPA-24h) foi correlacionada com o delta_LF/HF (MPAD, 24 horas e dia). No grupo DH, embora algumas correlações tenham sido estatisticamente significativas, nenhuma delas apresentou tamanho de efeito significante (coeficiente de correlação de 0,50 ou superior). Os tamanhos de efeito médios (coeficiente de correlação próximo a 0,50) foram mostrados para a variabilidade da PA total (MAPA-24h), coeficiente de variação e desvio padrão (MPAD, 24 horas e dia). Não houve correlação entre parâmetros de variabilidade de muito curto prazo (MAPA-24h) e de curto prazo (MPAD), considerando-se índices delta para sujeitos DH.

Correlação entre parâmetros de variabilidade da PA a muito curto prazo (MPAD) e curto prazo (MAPA-24h) - Grupo controle
24 horas Dia Noite
Taxa de tempo Coeficiente de variação Desvio padrão Taxa de tempo Coeficiente de variação Desvio padrão Taxa de tempo Coeficiente de variação Desvio padrão
EM REPOUSO
VPA Total R 0,236 -0,042 -0,007 -0,247 -0,585 -0,315 0,555 0,210 0,301
(P) 0,461 0,897 0,983 0,439 0,046 0,319 0,061 0,513 0,341
Componente de LF da VPA R 0,373 0,538 0,608 0,370 0,445 0,559 0,021 0,343 0,438
(P) 0,233 0,071 0,036 0,236 0,147 0,059 0,948 0,276 0,155
Índice alfa R -0,127 -0,357 -0,322 -0,483 -0,592 -0,524 0,290 -0,056 0,063
(P) 0,695 0,255 0,308 0,111 0,043 0,080 0,361 0,863 0,846
APÓS ATIVAÇÃO SIMPÁTICA (Manobra de manobra de ortostatismo ativo)
VPA Total R 0,418 0,350 0,427 0,138 -0,172 0,084 0,180 0,392 0,424
(P) 0,176 0,265 0,167 0,670 0,594 0,795 0,575 0,208 0,170
Componente de LF da VPA R 0,591 0,322 0,385 0,649 0,329 0,413 -0,074 0,315 0,263
(P) 0,043 0,308 0,217 0,022 0,296 0,183 0,819 0,319 0,409
Índice alfa R -0,116 -0,392 -0,322 -0,346 -0,312 -0,322 0,191 -0,503 -0,270
(P) 0,720 0,208 0,308 0,271 0,324 0,308 0,552 0,095 0,397
ÍNDICES DELTA (EM REPOUSO/APÓS ATVIAÇÃO SIMPÁTICA)
Delta_VFC R -0,056 -0,070 -0,105 0,353 0,081 -0,042 -0,541 -0,168 -0,340
(P) 0,862 0,829 0,746 0,261 0,803 0,897 0,070 0,602 0,280
Delta_LF/HF R 0,636 0,000 0,217 0,857 0,385 0,392 -0,233 -0,126 0,088
(P) 0,026 1,000 0,499 0,000 0,216 0,208 0,466 0,697 0,787
Delta LF_VPA R 0,299 -0,091 -0,077 0,282 0,011 -0,035 -0,170 -0,035 -0,217
(P) 0,346 0,779 0,812 0,374 0,974 0,914 0,598 0,914 0,498

VPA: variabilidade da pressão arterial; LF: baixa frequência; LF_VPA: Componente de baixa frequência da VPA; FBPM: Short-Term Blood Pressure. Correlação estatística expressa como coeficiente de correlação (R) e significância (P), obtida pela correlação de Spearman.

 Discussão

As variabilidades de PA e FC foram avaliadas em indivíduos DH e saudáveis por dois métodos bem conhecidos - MAPA-24h e MPAD. O presente estudo buscou possíveis concordâncias entre os resultados de cada método, o que de fato foi observado. As correlações entre índices de variabilidade da PA (taxa de tempo com o componente LF da VPA, desvio padrão com componente LF da VPA e coeficiente de variação com VPA total e índice alfa) e índices de variabilidade de FC (taxa de tempo com delta_LF/HF) foram altas e significativas no grupo controle. Por outro lado, pequenas correlações moderadas foram observadas em pacientes DH somente após a ativação simpática.

Como esperado, houve diferenças entre os índices MAPA-24h obtidos nos períodos total, diurno e noturno devido às variações circadianas bem conhecidas dos níveis de PA,26,27 que ocorreram em indivíduos saudáveis e DH. Isso nos leva a concluir que os dados foram adequadamente coletados. Além disso, a divisão de períodos mostrou diferenças entre os grupos apenas quando a coleta de dados incluiu o período do dia, de acordo com relatos anteriores.28,29

Além disso, os índices obtidos a partir da MPAD apresentaram menores VFC, componente LF da VFC e índice alfa (em repouso e após a manobra de ortostatismo ativo) no grupo DH comparado ao grupo C. Esse achado sugere a presença de neuropatia autonômica na população diabética, conforme esperado e previamente demonstrado pela avaliação de índices similares.30,31

Nos controles, as correlações entre a variabilidade da PA de muito curto e curto prazo estavam presentes com dados de MPAD em repouso e após a manobra de ortostatismo ativo, mas somente quando os dados diurnos foram incluídos. Isso provavelmente ocorre porque ambos os métodos avaliam sinais de PA em situações semelhantes, pois a MAPA de 24 horas fornece dados obtidos principalmente durante atividades de rotina com indivíduos em pé (duração média do período noturno ~6,9h). As correlações mais significativas foram as entre o índice de taxa de tempo (MAPA-24h) e o componente LF da variabilidade da PA e delta_LF/HF (MPAD). Também encontramos correlações significantes com o coeficiente de variação (MAPA-24h) e entre o VPA total e o índice alfa em todos os períodos que incluíram dados diurnos. Espera-se que o índice de taxa de tempo obtido por MAPA-24h (período de 24 horas ou dia) em indivíduos saudáveis reflita o que o padrão de referência (MPAD) mostraria, considerando o componente LF da variabilidade da PA e delta_LF/HF.

As fracas correlações observadas entre os índices MAPA-24h e MPAD no grupo DH representam um padrão muito diferente, que certamente está relacionado à doença. Além disso, não houve correlação entre os parâmetros de variabilidade de curto prazo e os índices delta. Essas correlações são fracas, embora um número quatro vezes maior de pacientes tenha sido avaliado, o que mostraria correlações significativas se de fato existissem. Não podemos excluir que um ou ambos os métodos empregados possam fornecer resultados falsos para esta população específica, uma vez que a MPAD, por exemplo, depende da obtenção de bons sinais de PA e a qualidade dessa informação não era boa por causa de distúrbios vasculares comuns a essa população.32 Portanto, não recomendamos a MAPA-24h para estimar parâmetros de variabilidade da PA de muito curto prazo com base em índices de variabilidade de curto prazo para indivíduos DH.

Atualmente, a avaliação da variabilidade da PA para os vários índices que podem ser obtidos a partir da MAPA-24h ou da monitorização doméstica da pressão arterial não é recomendada por diretrizes14,33 para a previsão de risco cardiovascular ou como objetivo adicional para a terapia anti-hipertensiva, já que a literatura não apresenta um consenso sobre estas questões.4,14,34,35 É possível que a evidência disponível não seja suficientemente forte para suportar esse uso porque as ferramentas utilizadas não são tão confiáveis. Sugerimos que as equações derivadas da medição MAPA-24h para indivíduos não diabéticos seriam úteis para a predição de risco, mas não para pacientes DH. Desconhece-se, no entanto, se este padrão também ocorre em populações formadas apenas por pessoas com hipertensão. O uso da redução da variabilidade da PA como novo alvo a ser explorado em novos ensaios de intervenção relacionados à hipertensão só deve ser considerado após a validação dessa informação.

Considerando a alta prevalência de neuropatia autonômica no diabetes36,37 e as alterações típicas dessa complicação detectadas no grupo DH (diferenças de comportamento circadiano, sensibilidade barorreflexa espontânea mais baixa, variabilidade de FC e menores respostas à manobra de levantar-se da relação LF/HF em comparação aos controles), esta complicação foi atribuída a algumas das diferenças observadas em outros índices entre os grupos. A manobra de ortostatismo ativo é geralmente aplicada para induzir a ativação simpática na avaliação da variabilidade da PA a muito curto prazo e, de fato, induziu a resposta autonômica cardíaca esperada para muitos índices nos controles, mas não para a maioria deles em indivíduos DH.

Levando em consideração as características clínicas dos sujeitos DH e tendo em mente que a amostra estudada foi obtida a partir de um centro terciário, muitos pacientes não estavam adequadamente controlados (PA e controle metabólico), indicando um grupo de alto risco. Talvez nessa população de alto risco, a variabilidade encontrada na MAPA-24h ou outros métodos domésticos de avaliação da PA possam não se associar com maior risco cardiovascular além dos valores absolutos de PA sistólica ou diastólica conforme descrito anteriormente.34,38 Além disso, as diferenças de idade encontradas poderiam, pelo menos parcialmente, superestimar as diferenças entre os grupos e, portanto, configurar uma limitação deste estudo.

 Conclusões

Em resumo, a variabilidade da PA a curto prazo, medida pelo índice de taxa de tempo, desvio padrão ou coeficiente de variação na MAPA-24h, está correlacionada com o componente LF da VPA e delta_LF/HF obtido da MPAD em indivíduos não-diabéticos. Tais achados devem ser avaliados em outros estudos de coorte adequadamente projetados para esse fim, buscando também relações com desfechos duros. Esta correlação não foi bem estabelecida em indivíduos DH. Alguns índices obtidos a partir da MPAD em sujeitos diabéticos são ferramentas promissoras para o diagnóstico de neuropatia autonômica diabética. Considerando uma referência padrão para o diagnóstico de neuropatia autonômica, esses índices e valores de corte devem ser avaliados em estudos adicionais adequadamente projetados para esse propósito.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pelo CNPq e FIPE (Hospital de Clínicas de Porto Alegre).

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação Ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS) e Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul / Fundação Universitária de Cardiologia, sob o número de protocolo 0469.0.001.000-08 e 4313/09, respectivamente. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.