Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC ZkBfG9f8WD6kcPt6fKg8Zqf S0066-782X2018000200140 10.5935/abc.20180021 Original Articles Echocardiography - Adults Global Longitudinal Strain Accuracy for Cardiotoxicity Prediction in a Cohort of Breast Cancer Patients During Anthracycline and/or Trastuzumab Treatment Gripp Eliza de Almeida Oliveira Gabriela Escudini de Feijó Luiz Augusto Garcia Marcelo Iorio Xavier Sergio Salles Sousa Andréa Silvestre de Universidade Federal do Rio de Janeiro Hospital Universitário Clementino Fraga Filho Rio de Janeiro RJ Brazil Hospital Universitário Clementino Fraga Filho - Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ - Brazil Universidade Federal do Rio de Janeiro Mailing Address: Eliza de Almeida Gripp, Rua Belisário Távora, 302 / 101 - 2. CEP 22245-070, Laranjeiras, Rio de Janeiro, RJ - Brazil. E-mail: elizagripp@cardiol.br, elizagripp@yahoo.com.br

Author contributions

Conception and design of the research, Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Gripp EA, Oliveira GE, Feijó LA, Garcia MI, Xavier SS, Sousa AS; Acquisition of data: Gripp EA, Oliveira GE; Analysis and interpretation of the data: Gripp EA, Feijó LA, Garcia MI, Xavier SS, Sousa AS; Statistical analysis: Feijó LA, Garcia MI, Xavier SS, Sousa AS.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 2 2018 110 2 140 150 13 07 2017 10 02 2017 08 11 2017 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

The high cardiotoxicity morbidity and mortality rates associated with the antineoplastic therapy for breast cancer could be reduced with the early use of cardioprotective drugs. However, the low sensitivity of left ventricular ejection fraction limits its use in that preventive strategy. New parameters, such as global longitudinal strain, are being used in the early detection of contractile function changes.

 Objectives:

To assess the incidence of cardiotoxicity in patients treated for breast cancer, the independent factors associated with that event, and the ability of strain to identify it early.

 Methods:

Prospective observational study of consecutive outpatients diagnosed with breast cancer, with no previous antineoplastic treatment and no ventricular dysfunction, who underwent anthracycline and/or trastuzumab therapy. The patients were quarterly evaluated on a 6- to 12-month follow-up by an observer blind to therapy. Cox regression was used to evaluate the association of cardiotoxicity with clinical, therapeutic and echocardiographic variables. A ROC curve was built to identify the strain cutoff point on the third month that could predict the ejection fraction reduction on the sixth month. For all tests, the statistical significance level adopted was p ≤ 0.05.

 Results:

Of 49 women (mean age, 49.7 ± 12.2 years), cardiotoxicity was identified in 5 (10%) on the third (n = 2) and sixth (n = 3) months of follow-up. Strain was independently associated with the event (p = 0.004; HR = 2.77; 95%CI: 1.39-5.54), with a cutoff point for absolute value of -16.6 (AUC = 0.95; 95%CI: 0.87-1.0) or a cutoff point for percentage reduction of 14% (AUC = 0.97; 95%CI: 0.9-1.0).

 Conclusion:

The 14% reduction in strain (absolute value of -16.6) allowed the early identification of patients who could develop anthracycline and/or trastuzumab-induced cardiotoxicity.

 Keywords: Breast Neoplasms/drug therapy Cardiotoxicity Stroke Volume Trastuzumab Indicators of Morbidity and Mortality Introduction

Advances in the treatment of several tumors, such as the new antineoplastic drugs, have improved the survival of patients with cancer, resulting in more than 12 million survivors.1 That, however, has allowed the identification of side effects, such as cardiotoxicity, responsible for an increase in mortality.2,3

In 2016, the European Society of Cardiology has published a position paper recommending the diagnosis of cardiotoxicity be made in the presence of an ejection fraction (EF) reduction >10% for values below normality (53%).4 Prior to that publication, different definitions of cardiotoxicity were used, hindering the assessment of its real incidence.2 The most commonly used definition has been elaborated by the committee of cardiac review and assessment of trastuzumab-related cardiotoxicity, and consists of a reduction of 5% or more in EF values lower than 55%, accompanied by signs and/or symptoms of heart failure (HF), or a reduction of 10% or more in EF values lower than 55%, without clinical findings of HF.5-8

Cardiotoxicity is a well-established side effect of several antineoplastic drugs, particularly anthracyclines and trastuzumab, used for breast cancer treatment.9,10

The identification of patients at high risk for developing cardiotoxicity would be the ideal strategy to reduce mortality.

Global longitudinal strain (GLS) is used in clinical practice aimed at the early detection of changes in myocardial contractile function.11 However, neither GLS use nor its cutoff point to predict cardiotoxicity have been standardized.

The American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging have agreed that deformity changes precede ventricular dysfunction. A reduction > 15% in GLS, immediately after or during anthracycline treatment, was the most useful parameter to predict cardiotoxicity, while a reduction < 8% might exclude its diagnosis.12 However, there is a grey zone between those values.

This study was aimed at assessing the incidence of breast cancer treatment-induced cardiotoxicity, identifying the independent risk factors associated with that event (drugs, dose, radiotherapy, clinical data and echocardiographic variables), and at identifying the best GLS cutoff point for the early detection of cardiotoxicity, prior to EF reduction.

 Methods

This is a prospective and observational study of consecutive patients referred to the Oncology Outpatient Clinic of the Clementino Fraga Filho University-Affiliated Hospital (HUCFF), Rio de Janeiro, Brazil, with confirmed diagnosis of breast cancer and indication for potentially cardiotoxic antineoplastic treatment. Data were collected from January 22, 2015, to June 19, 2016, by filling in a form consisting of patient's clinical information, physical exam, echocardiographic data and proposed treatment.

The inclusion criteria were: age ≥ 18 years; diagnosis of breast cancer, with neither previous antineoplastic treatment nor radiotherapy; normal EF, according to the last recommendations of the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging13 (> 54%, by use of the Simpson's method), on the first Doppler echocardiogram before treatment; and antineoplastic treatment planning with anthracyclines and/or trastuzumab.

The exclusion criteria were as follows: impossibility of accurately assessing GLS because of an inappropriate acoustic window; presence of cardiac arrhythmias and/or non-sinus rhythms; use of beta-blockers and/or angiotensin-converting-enzyme inhibitors and/or angiotensin receptor blockers; and moderate or severe heart valve disease.

The patients who met the inclusion criteria underwent Doppler echocardiography at baseline, before initiating the anthracycline, and then every 3 months, during a 6- to 12-month follow-up at the HUCFF. All tests were performed by one single professional, who was blind to the treatment instituted. Two distinct protocols of antineoplastic drugs were used:

FEC (5-fluorouracil 500 mg/m2, epirubicin 100 mg/m2 and cyclophosphamide 500 mg/m2) in 3 cycles, every 21 days, followed by docetaxel 100 mg/m2 in other 3 cycles, every 21 days;

2. Doxorubicin 60 mg/m2 and cyclophosphamide 600 mg/m2 in 4 cycles, every 21 days, followed by paclitaxel 80 mg/m2 weekly, for 12 cycles, for both adjuvant and neoadjuvant treatments.

The patients eligible for trastuzumab should undergo genetic assessment with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) test. Those who had a positive HER2 test result (+++/+++) or undetermined HER2 test result (++/+++), but positive FISH (Fluorescence in Situ Hybridization), were assigned to adjuvant treatment. Trastuzumab would be offered for 1 year, with 18 applications at 21-day intervals, with an initial dose of 8 mg/kg, followed by a maintenance dose of 6mg/m2.

In 19 months (01/22/2015 to 06/19/2016), 58 patients were referred to the Oncology Service of the HUCFF to undergo Doppler echocardiography. Of those 58 patients, 9 were excluded because of inappropriate acoustic window (2 were on beta-blockers), leaving 49 patients as the study population.

Doppler echocardiography

Doppler echocardiography was performed with the patient at rest in the left lateral position, using the Vivid S6-GE device (GE, Vingmed Ultrassound Horten, Norway), LCD 17" monitor, with image acquisition with a 3S transducer and harmonic imaging. The measurements were reassessed by a second observer, also blind to the treatment instituted and specialized in the method. Interobserver agreement was assessed. All tests were performed with the same device. Sector and depth were adjusted to optimize the image. The measurements and image acquisition followed the recommendations of the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging.13

The following echocardiographic variables were assessed: EF, calculated by use of the Simpson's method, considering the normal value of EF > 54% for the female sex, according to the current recommendations;13 diastolic function, evaluated by use of mitral flow with anterograde values of E wave and A wave, tissue Doppler of septal and lateral mitral annulus, measures of S' wave (systolic velocity of the mitral ring) and E/E' ratio; S wave of the right ventricle (cm/s); indexed left atrial volume (mL/m2); tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE); and pulmonary artery systolic pressure (PASP).

In our study, cardiotoxicity was defined, in accordance with the cardiac review committee and expert recommendations on trastuzumab-related cardiotoxicity, as a reduction of at least 5% of EF values < 55% in symptomatic patients, or a reduction of at least 10% of EF values < 55% in asymptomatic patients.8

The GLS was acquired by use of Automated Functional Imaging (AFI) of three clips with images of the left ventricle on three apical views, so that all myocardial segments could be well visualized: 4-chamber, 2-chamber and 3-chamber views. The events of aortic valve opening and closure were marked. The images were acquired at a frame rate of 40-90 fps (> 70% of heart rate). Right ventricular (RV) strain was acquired by use of AFI. The acquisition of a clip of apical window projection adapted to RV assessment was necessary to include the entire RV free wall and its tip for further analysis. Three points were marked in the basal segments (inferior septum, tricuspid annulus) and apex. After that marking, the analysis was performed in the same way described for the left ventricle.

The images were analyzed in the same device and same working station (EchoPAC 13.0, GE Vingmed Ultrassound Horten, Norway).

 Reproducibility

The measures of left ventricular (LV) GLS, RV strain and RV free wall strain underwent intra- and interobserver agreement analysis by use of intraclass correlation coefficients. Bland-Altman plots were created to show the results of the interobserver analyses.

Tests at different follow-up times were randomly drawn, defining a sample of approximately 10% of all calculations of the GLS analyzed during the study. Data were reassessed by the same observer, blind to the treatment instituted and specialized in the method, so that intraobserver agreement could be assessed.

The interobserver analysis was performed by another professional, also specialized in the method with experience in GLS assessment, the major variable of this study. The second observer used the same clip selected by the first observer, with predefined configurations, such as depth, gain, value of pulse repetition frequency (PRF); however, the new regions of interest for myocardial markers were freely chosen during the reanalysis. If the observer agreed on the region of interest marked, the next step would be the approval of the six segments according to the walls assessed. Upon approval with a command on the working station screen, the values of GLS and segment strains were calculated and demonstrated by use of bull's eye. Therefore, the calculations of the LV GLS, RV strain and RV free wall strain were repeated at the working station by the second observer, who was blind to the time the Doppler echocardiography was performed, the treatment and the patient's outcome.

 Statistical analysis

Data were prospectively recorded in the program SPSS 15.0 for Windows, also used for statistical analysis.

The categorical variables were expressed as frequency, being compared by use of chi-square test. The continuous variables were expressed as mean and standard deviation or median and interquartile range, according to their distribution, and compared by use of paired Student t test or Mann Whitney U test. The baseline values and those at 3, 6, 9 and 12 months from Doppler echocardiography were compared by use of one-way analysis of variance (ANOVA).

Cox regression analysis was used to identify independent echocardiographic variables predictive of cardiotoxicity.

Receiver operating characteristic (ROC) curves were created to define the most accurate cutoff points for the continuous variables independently associated with the event assessed.

The intra- and interobserver variabilities were analyzed with intraclass correlation coefficients, and Bland-Altman plots were created to show the results of the interobserver analyses.

For all tests, the statistical significance level adopted was p ≤ 0.05.

 Results

Of the 58 female patients consecutively referred to the Oncology Outpatient Clinic of the HUCFF, 49 were included in this study. Nine patients were excluded because of their high body mass index (BMI), which generates an inappropriate acoustic window to the LV GLS acquisition and EF calculation with the Simpson's method.

The mean age of the population studied was 49.7 ± 12.2 years, and the follow-up duration, 381 ± 29,8 days. Table 1 shows the baseline characteristics of the patients included in this study and of those excluded from it.

General characteristics of the population included in the study and excluded from it.
Variable population included n= 49 population excluded n = 9 p
Age (years)* ll 49.7 ± 12.2 51.0 ± 12.9 0.78
Weight (kg)* ll 67.6 ± 12.6 90.5 ± 12.5 < 0.05
Height (m)* ll 1.5 ± 0.06 1.5 ± 0.09 0.75
BSA (m2)* ll 1.65 ± 0.2 1.9 ± 0.2 < 0.05
BMI (kg/m2)† § 26.1 (23.6 - 30.4) 37.9 (31.6 - 40.9) < 0.001
SBP (mm Hg)* ll 125.1 ± 17.4 132.2 ± 12.0 0.25
DBP (mm Hg)* § 74.7 ± 12.0 84.4 ± 5.3 0.02
HR (bpm)* ll 77.2 ± 10.1 83.4 ± 13.7 0.12
EF (Teicholz - %)* ll 69.0 ± 0.7 67.7 ± 9.3 0.59
Total AnthracyclineDose (Equivalence) (mg/m2)† § 600 (534-760) 600 (507-590) 0.68
Total Traztuzumab Dose (mg/m2)* ll 6823.3 ± 2395.6 7079 ± 2207.6 0.88
SAH ‡ 16 (32.7) 4 (44.4) 0.37
Type II DM ‡ 2 (4.1) 0 0.71
Beta-blocker‡ 0 1 (11.1) 0.15
ACEI / ARB ‡ 0 1 (11.1) 0.15
ASA ‡ 2 (4.1) 0 0.71
HCTZ ‡ 14 (28.6) 3 (33.3) 0.52
Statin ‡ 3 (6.1) 0 0.59
Right breast CA ‡ 24 (49.0) 8 (88.9) 0.03
Left breast CA ‡ 25 (51.0) 2 (22.2) 0.11
Invasive ductal carcinoma ‡ 34 (69.4) 9 (100)
Lobular carcinoma ‡ 7 (14.3) 0 0.16
Other subtypes ‡ 8 (16.3) 0
Pre-chemo surgery ‡ 20 (40.8) 3 (33.3) 0.49
Radiotherapy ‡ 26 (53.1) 7 (77.8) 0.16
Doxorubicin ‡ 20 (40.8) 2 (22.2) 0.25
Epirubicin ‡ 29 (59.2) 7 (77.8) 0.25
Trastuzumab ‡ 8 (16.3) 2 (22.2) 0.48

Mean (standard deviation);

Median (25th - 75th Percentile);

N (%); BSA: Body Surface Area; BMI: Body Mass Index; SBP: Systolic Blood Pressure; DBP: Diastolic Blood Pressure; HR: Heart Rate; EF: Ejection Fraction; SAH: Systemic Arterial Hypertension; DM: Diabetes Mellitus; ACEI: Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitor; ARB - Angiotensin Receptor Blocker; ASA: Acetylsalicylic Acid; HCTZ: Hydrochlorothiazide; CA: Cancer; Chemo: Chemotherapy; + Median (25th - 75th Percentile); bpm: beats per minute. Categorical variables compared by use of chi-square test ‡, p value ≤ 0.05. Continuous variables compared by use of Mann Whitney U test § or Student t test ll, p value ≤ 0.05.

Regarding the oncological data, the most common histological type of tumor was invasive ductal carcinoma, observed in 70% of the patients. In 51% of the patients, the tumor was located in the left breast, 40.8% of the patients underwent surgery before chemotherapy, and 53.1%, radiotherapy (all of them after chemotherapy).

The patients underwent serial Doppler echocardiography, the first test being performed prior to treatment, and the following tests, on the third, sixth, ninth and twelfth months, in accordance to the study protocol. The LV GLS and the EF (Simpson's method) were obtained at all tests of the 49 patients. The mean time between undergoing the first Doppler echocardiography and initiating the antineoplastic treatment was 9 days.

The population studied and that excluded from the study were compared, and a similarity between the groups was observed.

Intra- and interobserver analysis of global longitudinal strain

The intraobserver intraclass correlation coefficients for LV GLS, RV strain, and RV free wall strain were 0.97 (95%CI: 0.91-0.99), 0.98 (95%CI: 0.93-0.99) and 0.98 (95%CI: 0.95-0.99), respectively. The interobserver intraclass correlation coefficients were 0.97 (95%CI: 0.92-0.99), 0.97 (95%CI: 0.92-0.99) and 0.98 (95%CI: 0.93-0.99), respectively. The results showed excellent inter- and intraobserver agreements. The excellent result of the interobserver analysis of the LV GLS, RV strain, and RV free wall strain can also be observed in Figures 1A, 1B and 1C (Bland-Altman plots).

Bland-Altman plots showing interobserver analysis of left ventricular global longitudinal strain (LV GLS), right ventricular (RV) strain and right ventricular free wall (RVFW) strain in A, B and C, respectively.

Characteristics of the population that developed cardiotoxicity

All patients in our study received anthracyclines, and 80% of them underwent radiotherapy after chemotherapy. During the follow-up, five patients (10%) developed cardiotoxicity, two on the third month and three on the sixth month. Despite the lack of a statistically significant association, the mean age of the patients with cardiotoxicity was higher than that of the 44 patients without it. In addition, 80% of those patients underwent radiotherapy, which is clinically relevant. All patients used anthracyclines. For two patients (40%) who developed cardiotoxicity, trastuzumab was associated to the antineoplastic regimen. The baseline characteristics of the patients who developed cardiotoxicity are shown in Table 2.

Baseline characteristics of the patients treated with anthracyclines and trastuzumab - Association with cardiotoxicity.
Variable Cardiotoxicity P
Yes No
n = 5 n = 44
Age (years)*ll 56.4 ± 9.50 48.9 ± 12.30 0.60
Weight (kg)*ll 65.8 ± 10.80 67.9 ± 12.90 0.78
Height (m)*ll 1.58 ± 0.07 1.57 ± 0.08 0.80
BSA (m2)*ll 1.63 ± 0.17 1.66 ± 1.17 0.80
BMI (kg/m2)† § 27.3 (22.9-29.2) 26 (23.7-30.4) 0.94
SAH‡ 2 (40%) 14 (31.8%) 0.53
White ethnicity ‡ 4 (80%) 27 (61.4%) 0.39
Mixed ethnicity ‡ 1 (20%) 17 (38.6%)
Type II DM ‡ 1 (20%) 1 (2.3%) 0.20
ASA ‡ 1 (20%) 1 (2.3%) 0.20
Diuretic ‡ 2 (40%) 12 (27.3%) 0.45
Statin ‡ 0 3 (6.8%) 0. 72
SBP (mm Hg)‡ ll 128 ± 23.9 124.8 ± 16.9 0.30
DBP (mm Hg)‡ ll 72 ± 13.0 75 ± 12.0 0.88
HR (bpm)‡ ll 78.4 ± 8.3 77.1 ± 10.4 0.78
Invasive ductal carcinoma ‡ 3 (60%) 31 (71%)
Lobular carcinoma ‡ 2 (40%) 5 (11.4%) 0.17
Other types ‡ 0 8 (18.2%)
FEC protocol ‡ 4 (80%) 27 (61.4%) 0.64
AC protocol ‡ 1 (20%) 17 (38.6%)
Radiotherapy ‡ 4 (80%) 22 (50%) 0.35
Total Trastuzumab Dose (mg/m2)*ll 4257 ± 1899 6692 ± 2352 0.24
Total AnthracyclineDose (Equivalent dose mg/m2)† ll 480 (402-720) 600 (525-795) 0.17

Mean (standard deviation);

Median (25th - 75th Percentile);

N (%); BSA: Body Surface Area; BMI: Body Mass Index; SAH - Systemic Arterial Hypertension; DM: Diabetes Mellitus; ASA: Acetylsalicylic Acid; SBP: Systolic Blood Pressure; DBP: Diastolic Blood Pressure; HR: Heart Rate; FEC: 5-Fluorouracil + Epirubicin + Cyclophosphamide; AC: Doxorubicin + Cyclophosphamide. Categorical variables compared by use of chi-square test ‡, p value ≤ 0.05. Continuous variables compared by use of Mann Whitney U test § or Student t test ll, p value ≤ 0.05.

 Description of the echocardiographic parameters

The means of the echocardiographic variables of the patients with and without cardiotoxicity are shown in Table 3. On the third month, the mean LV GLS, as well as its difference regarding the baseline value, were significantly higher in the group with cardiotoxicity. Although the EF value on the third month differed between the groups, its difference from the baseline value did not behave like that. On the sixth month, there was a significant drop in the EF and LV GLS, in addition to changes in the S wave of the left ventricle and E/E'.

Echocardiographic characteristics of the patients treated with anthracyclines and trastuzumab - Association with cardiotoxicity.
ECHO Variable* Cardiotoxicity P
Sim Não
n = 5 n = 44
Baseline ECHO EF (%) 64 ± 4.8 68.3 ± 7.7 0.120
GLS (%) -19.3 ± 1.2 -20.5 ± 2.0 0.100
E/E' 8.9 ± 2.5 7.9 ± 1.6 0.450
LV S (cm/s) 7.8 ± 1.1 8.3 ± 1.1 0.380
RV S (cm/s) 12.6 ± 2.1 12.9 ± 2.0 0.760
ECHO 3 months EF (%) 57.6 ± 12.3 67.2 ± 6.4 0.006
EF Dif. 3 months (%) 6.4 ± 16.2 1.1 ± 7.2 0.190
GLS (%) -15.2 ± 2 -19.6 ± 2.1 0.005
GLS Dif. 3 months (%) 4.1 ± 1.6 0.8 ± 1.6 0.008
E/E' 7.1 ± 1.6 8.6 ± 1.9 0.230
LV S (cm/s) 8 ± 0.8 8.5 ± 1.6 0.600
RV S (cm/s) 12.6 ± 2.2 12.9 ± 2.3 0.800
ECHO 6 months EF (%) 52 ± 5.1 67.4 ± 6.6 0.001
EF Dif. 6 months (%) 12 ± 5.2 0.9 ± 9.8 0.004
GLS (%) -15.6 ± 1.1 -19.4 ± 2 < 0.001
GLS Dif. 6 months (%) 3.7 ± 1.8 1 ± 1.6 0.026
E/E' 9 8.2 ± 2.4 0.040
LV S (cm/s) 6.3 ± 0.5 7.8 ± 1.4 < 0.001
RV S (cm/s) 11.8 ± 1.6 13 ± 2 0.200

Means ± SD; ECHO: Echocardiography; EF: Ejection Fraction (Simpson's); EF Dif.: Ejection Fraction Difference; GLS Dif.: Global Longitudinal Strain Difference; E/E': Ratio between E and E' wave values on Doppler echocardiography; LV S: S wave of the left ventricle; RV S: S wave of the right ventricle. The echocardiographic variables were compared by using paired Student t test, p value ≤ 0.05.

Table 4 shows the five cases of cardiotoxicity.

Description of the cases with cardiotoxicity.
Cases EF LV GLS
Baseline 3 Months 6 Months Baseline 3 Months (% ∆GLS) 6 Months
1 66% 52% 58% -19.4% -12.9% (33.50) -17.0%
2 65% 69% 50% -18.7% -16.0% (14.40) -14.3%
3 56% 69% 49% -19.2% -16.5% (14.10) -15.5%
4 64% 58% 45% -21.2% -17.4% (17.90) -15.0%
5 69% 40% 53% -18.0% -13.3% (26.10) -16.4%

EF: Ejection Fraction (Simpson's method); GLS: Global Longitudinal Strain; % ∆GLS: Percentage Variation of Global Longitudinal Strain.

When assessing the percentage reduction in the LV GLS, from baseline to the third month, between patients with and without cardiotoxicity, a clear difference is observed between the two groups (Figure 2A). That same behavior was not observed when assessing the percentage reduction in the EF in the same period, confirming that EF is not as sensitive as GLS to diagnose cardiotoxicity (Figure 2B).

Boxplot illustrating the difference between the groups with and without cardiotoxicity. A, percentage reduction in left ventricular global longitudinal strain (GLS) variation; and B, percentage reduction in left ventricular ejection fraction (LVEF) variation.

The RV strain and RV free wall strain were acquired by using the same software developed for the analysis of the left ventricle, and showed mild non-significant changes on the third and sixth months, with subsequent normalization. However, TAPSE and tissue Doppler of the tricuspid annulus, measures related to the right ventricle, did not change during the follow-up.

 Predictors of cardiotoxicity

Aiming at assessing the association of each echocardiographic variable with cardiotoxicity (outcome), Cox regression analysis was performed (Table 5).

Cox Regression Models.
B SE p HR 95%CI
Cox regression model (Univariate)
Diastolic function 0.551 0.221 0.013 1.735 1.126-2.675
Left Atrial Volume (ml/m2) - 0.354 0.154 0.022 0.702 0.519-0.950
LVEF (%) - 0.117 0.046 0.011 0.889 0.813-0.973
GLS (%) 1.020 0.353 0.004 2.773 1.389-5.536
Cox regression model (Multivariate - A)
Left Atrial Volume (ml/m2) - 0.218 0.249 0.382 0.804 0.494-1.311
LVEF (%) 0.108 0.084 0.198 1.115 0.945-1.314
GLS (%) 1.41 0.686 0.040 4.097 1.068-15.716
Cox regression model (Multivariate - B)
LVEF (%) 0.143 0.103 0.163 1.154 0.944-1.412
GLS (%) 1.975 0.952 0.038 7.207 1.115-46.573
Diastolic function - 0.153 0.345 0.658 0.858 0.436-1.688

B: Coefficient; SE: Standard Error; HR: Hazard Ratio; CI: Confidence Interval; LVEF: Left Ventricular Ejection Fraction; GLS: Global Longitudinal Strain.

The variables with p ≤0.05 on Cox regression univariate analysis went to multivariate analysis of independent predictors of cardiotoxicity: EF (Simpson's method), LV GLS on the third month, left atrial volume, and diastolic function. Two models were created, separating the information of left atrial volume and diastolic function, because both variables express similar information, and can be interpreted in the concept of collinearity. Only LV GLS on the third month remained an independent predictor of cardiotoxicity, maintaining a statistically significant association in the multivariate models, even when the variables selected on univariate regression were tested two by two.

 ROC curves to predict cardiotoxicity by use of LV GLS

To define the most accurate cutoff point of the absolute LV GLS value on the third month to predict cardiotoxicity on the sixth month, a ROC curve was built (Figure 3A). The LV GLS value of -16.6 showed sensitivity of 80% and specificity of 95% to predict cardiotoxicity on the sixth month. Similarly, a second ROC curve was built to define the most accurate cutoff point of the percentage reduction of the LV GLS capable of predicting cardiotoxicity (Figure 3B). The LV GLS value of -14% showed sensitivity of 80% and specificity of 99% for that diagnosis. The accuracy of the percentage drop of 14% of the GLS (strain of the third month in regard to that of baseline) was assessed by use of its sensitivity and specificity (100% and 93%, respectively).

ROC curves to assess the cutoff point of the absolute value of left ventricular global longitudinal strain (GLS) (A), and the cutoff point of the percentage reduction in left ventricular GLS (B) as predictors of cardiotoxicity.

Discussion

The results of the present study showed that the LV GLS was an excellent predictor of cardiotoxicity in our population, with high efficacy for its early diagnosis.

Profile of morbidity of the population studied

Our population was considered to have a low morbidity profile. The incidence of the risk factors that could be related to cardiotoxicity was very low, and no statistically significant association could be demonstrated. That profile differs from that of other studies, which had cases of smoking, previous use of chemotherapy, radiotherapy, in addition to a higher frequency of systemic arterial hypertension and diabetes mellitus.14,15 The low morbidity profile can be associated with the lower incidence of cardiotoxicity observed in our population. Patients with the highest BMI were excluded from our study, because they could be considered at higher risk for cardiotoxicity, limiting the incidence rate of that event.

 Definition of cardiotoxicity

The definition of cardiotoxicity is fundamental, because it is not uniform in different studies, hindering the assessment of the real incidence of the event. The cardiotoxicity incidence in a systematic review published in 2014 ranged from 13% to 32%.15 Studies published by Sawaya et al.16 and Baratta et al.17 have found an incidence of 20%, using the same criterion of the trastuzumab committee. Our study found a cardiotoxicity incidence of 10%, lower than that reported by those studies. That could be explained by the low morbidity profile of our population, composed only by patients with breast cancer, with similar treatment protocols. In the study by Baratta et al.,17 if the cardiotoxicity incidence would be calculated only among patients with breast cancer, a 12% rate would be found, similar to that of our population.

 Characteristics of the population that developed cardiotoxicity

In our study, cardiotoxicity showed no statistically significant risk association with the clinical and anthropometric variables, histological type of tumor and treatment instituted. However, some variables evidenced clinically relevant information. The first was age, which was higher in the group that developed cardiotoxicity (mean of 56 years versus 49 years, in the group without cardiotoxicity), and could lead to a higher risk of events according to the literature. Another interesting variable, the total dose of anthracyclines and trastuzumab administered, which was lower in the group with cardiotoxicity, might be justified by the suspension or dose reduction of the antineoplastic drug by the oncology team in face of the drop in EF.

 Choosing the best time for doppler echocardiography

There is no consensus between the European and American Societies of Cardiology about the time during the treatment in which the echocardiographies should be performed. In our population, two patients had cardiotoxicity on the third month. Analyzing retrospectively, if the Doppler echocardiography would be performed after each anthracycline cycle, the drop in LV GLS might have occurred before the reduction in EF on the third month. Therefore, Doppler echocardiography would ideally be performed after the end of each anthracycline cycle.

 Marker of cardiotoxicity: 2D strain

Ejection fraction is not considered a good predictor of cardiotoxicity, because it does not detect early myocardial contractile function changes. Recent studies have demonstrated that strain changes precede EF changes in patients undergoing antineoplastic treatment.14,16,18-21 However, no consensus has been reached regarding the specific cutoff point of that variable that should be used as a predictor of cardiotoxicity.

The results of our study confirm LV GLS as an excellent independent predictor of cardiotoxicity, which can be assessed by use of the data from Cox regression (p = 0.004, HR = 2.77; 95%CI: 1.39-5.54). None of the patients assessed showed the LV GLS drop after the EF drop. The LV GLS change occurred from the third month onward, while EF (Simpson's method) changed only on the sixth month.

There is no consensus in the literature regarding the LV GLS value that can predict cardiotoxicity. Some articles have mentioned that, using the Speckle Tracking technique, a 10% to 15% reduction could predict that outcome. The last European recommendation from 2016 states that a reduction > 15% could predict cardiotoxicity, while a reduction < 8% could exclude its diagnosis. However, there is a grey zone between those values.12,22

Because of data inconsistency, our study aimed at finding the best cutoff point of the absolute value and percentage reduction of LV GLS to predict cardiotoxicity. The five events that occurred in our study enabled the construction of ROC curves to assess the diagnosis of cardiotoxicity on the sixth month. The need to define the ideal cutoff point of the GLS drop percentage capable of preventing cardiotoxicity has also been approached by some authors in recent years. According to Sawaya et al.,16 a 10% GLS drop on the third month of assessment could predict ventricular dysfunction occurring on the sixth month, with sensitivity of 78%, specificity of 79% and negative predictive value of 93%. The sample calculation of that study was based on the hypothesis that a 14% GLS drop could predict cardiotoxicity, exactly the same value found in our study.

It is worth noting that all prognostic models, in addition to predictive accuracy, should have the variables easily obtained. Doppler echocardiography is widely available and easily accessible, involves no radiation, being performed at the bedside. Its use in the follow-up of patients with breast cancer is a criterion of quality in healthcare services, mainly when using GLS, capable of predicting cardiotoxicity in those patients. However, it should be performed by echocardiography professionals trained in the method, with excellent image acquisition, to minimize the intra- and interobserver variabilities, using the same device and software, creating an individualized set for image acquisition and subsequent assessment. In our study, those values were found using the GE software. The different brands of devices have different normality range values. An agreement regarding those values has not been achieved between the manufacturers. Most studies and guidelines use a percentage variation of strain to define the presence of cardiotoxicity. Using the patient's baseline measures as control, and guaranteeing that all measures are taken with the same equipment and technique, the variations seem more reliable.

 Study limitations

The sequential echocardiographies were performed by the same examiner. Although the examiner was blind to the treatment instituted, an influence of the previous assessment on the subsequent tests could exist. However, the interobserver analysis showed an excellent correlation between data, and the second observer was blind not only to treatment, but also to the echocardiography times and previous results. Thus, although an assessment bias might have existed, it would not be strong enough to alter the results found.

The strain calculation requires an appropriate acoustic window. The patients excluded were those with the highest BMI, who would be at higher risk for cardiotoxicity according to the literature. In addition, in patients undergoing left breast surgery before the antineoplastic treatment, the presence of the expander or the surgical wound itself could interfere with the analysis. Limitations regarding the method also apply, and could be related to the test being performed by an untrained professional, or might be related to the devices available, taking into account that the strain values vary according to the brand of the device used.

Our study showed a low incidence of cardiotoxicity, which could limit the multivariate analysis. Currently, the literature is reviewing the assumption that a robust multivariate analysis should involve at least ten outcomes for each variable analyzed. There are three well-known simulation studies that assess that criterion for regression models, and they do not agree. Currently, in addition to the number of events per variable, the regression model depends on several other factors, such as the association of variables and outcomes, and some statistical studies report on the use of a smaller number of outcomes for each variable analyzed.23,24

Conclusions

The incidence of cardiotoxicity associated with the antineoplastic treatment for breast cancer was 10% in our institution.

Our population with a low cardiovascular morbidity profile showed no association between cardiotoxicity and the risk factors classically described, such as clinical and anthropometric variables and treatment.

A significant LV GLS drop was observed from the third month onward, characterizing that variable as an independent predictor of cardiotoxicity, with a cutoff point of an absolute LV GLS value of -16.6% or a percentage LV GLS variation of -14%.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Eliza de Almeida Gripp, from Universidade Federal do Rio de Janeiro.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital Universitário Clementino Fraga Filho - UFRJ under the protocol number 926775. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

 Acknowledgements

The authors thank all the staff of the Oncology Service of the Clementino Fraga Filho University-affiliated Hospital for making this study possible.

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Time trends of left ventricular ejection fraction and myocardial deformation indices in a cohort of women with breast cancer treated with anthracyclines, taxanes, and trastuzumab. J Am Soc Echocardiogr. 2015;28(5):509-14. doi: 10.1016/j.echo.2015.02.001. Tan T Bouras S Sawaya H Sebag IA Cohen V Picard MH Time trends of left ventricular ejection fraction and myocardial deformation indices in a cohort of women with breast cancer treated with anthracyclines, taxanes, and trastuzumab J Am Soc Echocardiogr 2015 28 5 509 514 10.1016/j.echo.2015.02.001 12 Plana JC, Galderisi M, Barac A, Ewer MS, Ky B, Scherrer-Crosbie M, et al. Expert Consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2014;27(9):911-39. doi: 10.1016/j.echo.2014.07.012. 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Almeida AL Silva VA de Souza AT Filho Rios VG Lopes JR de Afonseca SO Subclinical ventricular dysfunction detected by speckle tracking two years after use of anthracycline Arq Bras Cardiol 2015 104 4 274 283 10.5935/abc.20140209 22 Thavendiranathan P, Grant AD, Negishi T, Plana JC, Popovic ZB, Marwick TH. Reproducibility of echocardiographic techniques for sequential assessment of left ventricular ejection fraction and volumes. J Am Coll Cardiol. 2013;61(1):77-84. doi: 10.1016/j.jacc.2012.09.035. Thavendiranathan P Grant AD Negishi T Plana JC Popovic ZB Marwick TH Reproducibility of echocardiographic techniques for sequential assessment of left ventricular ejection fraction and volumes J Am Coll Cardiol 2013 61 1 77 84 10.1016/j.jacc.2012.09.035 23 Van Smeden M, De Groot JA, Moons KG, Collins GS, Altman DG, Eijkemans MJ, et al. No rationale for 1 variable per 10 events criterion for binary logistic regression analysis. 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Courvoisier DS Combescure C Agoritsas T Gayet-Ageron A Perneger TV Performance of logistic regression modeling: beyond the number of events per variable, the role of data structure J Clin Epidemiol 2011 64 9 993 1000 10.1016/j.jclinepi.2010.11.012 Artigos Originais Ecocardiografia – Adultos Acurácia do Strain Longitudinal Global na Predição de Cardiotoxicidade em uma Coorte de Pacientes com Câncer de Mama em Tratamento com Antracíclicos e/ou Trastuzumab Gripp Eliza de Almeida Oliveira Gabriela Escudini de Feijó Luiz Augusto Garcia Marcelo Iorio Xavier Sergio Salles Sousa Andréa Silvestre de Hospital Universitário Clementino Fraga Filho - Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ - Brasil Correspondência: Eliza de Almeida Gripp, Rua Belisário Távora, 302 / 101 - 2. CEP 22245-070, Laranjeiras, Rio de Janeiro, RJ - Brasil. E-mail: elizagripp@cardiol.br, elizagripp@yahoo.com.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Gripp EA, Oliveira GE, Feijó LA, Garcia MI, Xavier SS, Sousa AS; Obtenção de dados: Gripp EA, Oliveira GE; Análise e interpretação dos dados: Gripp EA, Feijó LA, Garcia MI, Xavier SS, Sousa AS; Análise estatística: Feijó LA, Garcia MI, Xavier SS, Sousa AS.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamentos:

A elevada morbimortalidade da cardiotoxicidade associada à terapia antineoplásica para o câncer de mama poderia ser reduzida com uso precoce de drogas cardioprotetoras. No entanto, a baixa sensibilidade da fração de ejeção limita sua utilização nessa estratégia preventiva. Novos parâmetros, como o strain longitudinal global, estão sendo utilizados na detecção precoce das alterações da função contrátil.

 Objetivos:

Avaliar a incidência de cardiotoxicidade entre pacientes tratados para câncer de mama, os fatores independentes associados a esse evento e a capacidade do strain em identificá-la precocemente.

 Métodos:

Estudo prospectivo observacional de pacientes ambulatoriais consecutivos com diagnóstico de câncer de mama, sem tratamento antineoplásico prévio, sem disfunção ventricular, submetidos ao uso de antracíclicos e/ou trastuzumab, avaliados trimestralmente de forma cega em relação à terapia, seguidos por 6 a 12 meses. Regressão de Cox foi utilizada para avaliar a associação de variáveis clínicas, terapêuticas e ecocardiográficas com cardiotoxicidade. Curva ROC foi construída para identificar o ponto de corte do strain capaz de prever redução da fração de ejeção. Para todos os testes, o nível de significância estatística foi definido com p ≤ 0,05.

 Resultados:

Dentre 49 mulheres com idade média de 49,7 ± 12,2 anos, identificamos 5 casos de cardiotoxicidade (10%), aos 3 (n = 2) e 6 (n = 3) meses de seguimento. Strain foi associado de forma independente ao evento (p = 0,004; HR = 2,77; IC95%: 1,39-5,54), tendo como ponto de corte o valor absoluto de -16,6 (ASC = 0,95; IC95%: 0,87-1,0) ou redução de 14% (ASC = 0,97; IC95%: 0,9-1,0).

 Conclusão:

A redução de 14% do strain (ou valor absoluto de -16,6) foi capaz de identificar precocemente pacientes que podem evoluir com cardiotoxicidade associada ao antracíclico e/ou trastuzumab.

 Palavras-chave: Neoplasias da Mama/tratamento farmacológico Cardiotoxicidade Volume Sistólico Trastuzumab, Indicadores de Morbimortalidade Introdução

O progresso no tratamento de inúmeros tumores, incluindo a utilização de novos antineoplásicos, permitiu a redução da mortalidade associada ao câncer, com mais de 12 milhões de sobreviventes.1 Entretanto, o aumento da sobrevida permitiu identificar efeitos colaterais, entre eles a cardiotoxicidade, responsável pelo aumento da mortalidade.2,3

A Sociedade Europeia de Cardiologia em 2016 recomenda como diagnóstico: redução > 10% na fração de ejeção (FE), para valores abaixo da normalidade (53%).4 Anterior a essa publicação, diferentes definições foram usadas para cardiotoxicidade, gerando dificuldades na avaliação da real incidência.2 A definição mais comumente utilizada foi descrita pelo comitê de revisão cardíaca e de avaliação de cardiotoxicidade associada ao trastuzumab, sendo caracterizada pela redução de 5% ou mais para valores abaixo de 55% de FE, acompanhado de sinais e/ou sintomas de insuficiência cardíaca (IC) ou redução de 10% ou mais para valores abaixo de 55% de FE, sem clínica de IC.5-8

A cardiotoxicidade é um efeito colateral bem estabelecido de vários antineoplásicos, particularmente antracíclicos e trastuzumab, usados no tratamento de câncer de mama.9,10

A identificação de pacientes com alto risco de desenvolver a cardiotoxicidade seria a estratégia ideal para redução da mortalidade.

O strain longitudinal global (SLG) está sendo utilizado na prática clínica com o intuito de detectar precocemente as alterações da função contrátil miocárdica;11 no entanto, ainda não há uma padronização de seu uso e o ponto de corte como preditor de cardiotoxicidade.

O consenso realizado entre a Sociedade Americana e a Europeia demonstrou que as alterações de deformidade precedem a disfunção ventricular. Redução > 15% do SLG, imediatamente após ou durante o tratamento com antracíclicos, foi o parâmetro mais útil em predizer cardiotoxicidade, enquanto uma redução menor que 8% provavelmente excluiria seu diagnóstico.12 Entretanto, existe uma zona cinzenta entre esses valores.

Os objetivos de nosso estudo foram avaliar a incidência de cardiotoxicidade associada ao tratamento antineoplásico para o câncer de mama, identificar os fatores de risco independentes associados com esse evento (medicamentos, dose, radioterapia, dados clínicos e variáveis ecocardiográficas) e identificar o melhor ponto de corte do valor do SLG para a detecção precoce, anterior à redução da FE.

 Métodos

Estudo prospectivo e observacional de pacientes ambulatoriais consecutivos, encaminhados ao ambulatório de Oncologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF), Rio de Janeiro, Brasil, com diagnóstico confirmado de câncer de mama e indicação de tratamento antineoplásico potencialmente cardiotóxico. A coleta de dados foi realizada no período de 22/01/2015 a 19/06/2016, mediante preenchimento de uma ficha onde constavam informações clínicas do paciente, exame físico, dados ecocardiográficos e o tratamento proposto.

Os critérios de inclusão foram: idade ≥ 18 anos; diagnóstico de câncer de mama, sem tratamento com antineoplásicos e/ou radioterapia prévios; FE normal, de acordo com as últimas recomendações das sociedades americana e europeia de ecocardiografia13 (acima de 54% pelo Simpson), no primeiro ecodopplercardiograma antes do tratamento; e planejamento de tratamento antineoplásico com antracíclicos e/ou trastuzumab.

Os critérios de exclusão foram: impossibilidade de avaliação precisa do SLG devido à janela acústica inadequada; presença de arritmias cardíacas e/ou ritmos não sinusais; uso de b-bloqueadores e/ou inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou bloqueadores do receptor da angiotensina; e patologias valvares com graduação maior que leve.

Os pacientes que contemplaram os critérios de inclusão foram encaminhados para a realização de ecodopplercardiograma basal (antes do início do antracíclico) e a cada 3 meses, com seguimento de 6 a 12 meses no HUCFF. Todos os exames foram realizados por um único ecocardiografista, cego para o tratamento instituído. Dois protocolos distintos de antineoplásicos foram utilizados:

FEC (5-fluoracil 500 mg/m2, epirrubicina 100 mg/m2 e ciclofosfamida 500 mg/m2 em 3 ciclos, a cada 21 dias, seguido de docetaxel 100 mg/m2 em outros 3 ciclos, a cada 21 dias;

Doxorrubicina 60 mg/m2 e ciclofosfamida 600 mg/m2 a cada 21 dias, em quatro aplicações, seguido de paclitaxel 80 mg/m2 semanal por 12 ciclos, tanto para tratamento adjuvante como neoadjuvante.

As pacientes elegíveis para trastuzumab deveriam ter a avaliação genética com pesquisa do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). Naquelas com HER2 positivo (+++/+++) ou ainda HER2 duvidoso (++/+++), mas FISH (Fluorescence in Situ Hybridization) positivo, era indicado tratamento adjuvante. O trastuzumab era oferecido por 1 ano, compreendendo 18 aplicações com intervalo de 21 dias, com dose de ataque correspondendo a 8 mg/kg, seguida de manutenção 6mg/m2.

No período de 19 meses (22/01/2015 a 19/06/2016), 58 pacientes foram encaminhadas pelo Serviço de Oncologia do HUCFF para realização do ecodopplercardiograma. Dessas, 9 foram excluídas devido à janela acústica inadequada e, dentre essas, 2 estavam em uso de b-bloqueador, restando 49 pacientes que constituíram a população do estudo.

Ecodopplercardiograma

O ecodopplercadiograma foi realizado na posição lateral esquerda, em repouso e no aparelho Vivid S6-GE (GE, Vingmed Ultrassound Horten, Noruega), monitor LCD 17", com aquisição de imagens pelo transdutor 3S, com harmônica, sendo as medidas reavaliadas por um segundo observador, também cego e com expertise no método, seguindo-se de testes de concordância interobservador. Todos os exames foram realizados em um único aparelho. O setor e profundidade foram ajustados para otimizar a imagem. As medidas e aquisição de imagens seguiram as recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia e da Associação Europeia de Imagem Cardiovascular.13

As seguintes medidas foram realizadas: FE foi calculada usando o método de Simpson e considerado valor normal > 54% (sexo feminino), de acordo com as recomendações atuais.13 A função diastólica foi avaliada pelo fluxo mitral com os valores anterógrados da onda E e onda A, o Doppler tecidual do anel septal e lateral, medidas da onda S' (velocidade sistólica do anel mitral) e a relação E/E'. Além disso, foram avaliados onda S do ventrículo direito (VD - cm/s), volume atrial esquerdo indexado (ml/m2), excursão sistólica do anel tricuspídeo (TAPSE) e pressão sistólica de artéria pulmonar (PSAP).

A cardiotoxicidade foi definida como a redução de 5% ou mais para valores abaixo de 55% de FE em pacientes sintomáticos ou a redução de 10% ou mais para valores abaixo de 55% de FE para pacientes assintomáticos, de acordo com a definição descrita pelo comitê de revisão cardíaca e de avaliação de cardiotoxicidade associada ao trastuzumab.8

O SLG foi adquirido através do Automated Functional Imaging (AFI) de 3 clipes com imagens do ventrículo esquerdo (VE) em 3 cortes apicais, de forma que todos os segmentos miocárdicos estivessem bem visualizados: 4 câmaras, 2 câmaras e 3 câmaras. Foi realizada a marcação dos eventos de abertura e fechamento da valva aórtica. As imagens foram adquiridas com frame rate de 40-90 fps (> 70% da frequência cardíaca). O strain do VD foi realizado através do AFI. Foi necessária a aquisição de um clipe de projeção da janela apical adaptada para o estudo do VD de forma a incluir toda a parede livre do VD e sua ponta para posterior análise. Foi realizada a marcação de 3 pontos nos segmentos basais (septo inferior, anel tricuspídeo) e ápice. Após essa marcação, a análise foi realizada de modo idêntico ao descrito para o VE.

As imagens foram analisadas no próprio aparelho e na estação de trabalho (EchoPAC 13.0, GE Vingmed Ultrassound Horten, Noruega).

 Reprodutibilidade

As medidas do SLG do VE e do strain do VD e da parede livre do VD foram submetidas à análise de concordância intra e interobservador, utilizando-se os coeficientes de correlação intraclasse. Gráficos de Bland-Altman foram criados para demonstrar os resultados das análises interobservador.

Foi realizado um sorteio aleatório incluindo exames em vários tempos de seguimento, definindo uma amostra de aproximadamente 10% de todos os cálculos de SLG analisados ao longo do estudo. Os dados foram reavaliados pelo mesmo observador, cego para o tratamento instituído e com expertise no método, de modo a permitir a análise de concordância intraobservador.

A análise interobservador foi realizada por outro ecocardiografista, também com expertise e grande experiência na avaliação do SLG, a principal variável do estudo. Ele utilizou o mesmo clipe selecionado pela primeira observadora, com configurações pré-definidas, como profundidade, ganho, valor da frequência de repetição de pulsos (PRF); no entanto, as novas regiões de interesse para demarcação do miocárdio são executadas livremente no momento da reanálise. Caso o observador concorde com a região de interesse assinalada, o próximo passo é a aprovação dos seis segmentos de acordo com as paredes avaliadas. Realizada a aprovação por um comando na tela da estação de trabalho, os valores do SLG e segmentar serão calculados e demonstrados através do bull's eye. Os cálculos de SLG do VE e strain do VD e da parede livre do VD foram assim repetidos na estação de trabalho pelo segundo observador desconhecendo o momento de realização do ecodopplercardiograma, o tratamento e a evolução do paciente.

 Análise estatística

Os dados foram registrados de forma prospectiva no programa SPSS 15.0 for Windows, também utilizado para análise estatística.

As variáveis categóricas foram descritas pela sua frequência e comparadas através do teste do qui-quadrado. As variáveis contínuas foram descritas através da média e desvio-padrão ou por mediana e intervalo interquartil, conforme sua distribuição, sendo comparadas através do teste t de Student pareado ou U de Mann Whitney. Os valores basais, aos 3, 6, 9 e 12 meses do ecodopplercardiograma foram comparados através da análise de variância ANOVA (one way).

Análise de regressão de Cox foi realizada para identificar variáveis ecocardiográficas preditoras independentes de cardiotoxicidade.

Curvas ROC foram criadas para definir os pontos de corte de melhor acurácia para as variáveis contínuas associadas de forma independente com o evento avaliado.

As análises de variabilidade intra e interobservador foram avaliadas pelos coeficientes de correlação intraclasse, sendo ainda construídos gráficos de Bland-Altman para os dados de análise interobservador.

Para todos os testes, o nível de significância estatística foi definido com p ≤ 0,05.

 Resultados

Foram encaminhadas 58 pacientes do sexo feminino provenientes do Serviço de Oncologia do HUCFF, das quais, 49 foram incluídas no estudo. O fator de exclusão de 9 pacientes foi o biotipo, com maior índice de massa corporal (IMC), gerando janela acústica inadequada para realização do SLG do VE e da FE pelo Simpson.

A idade média da população do estudo foi de 49,7 ± 12,2 anos, com tempo de seguimento de 381 ± 29,8 dias. As características basais das pacientes incluídas no estudo e daquelas excluídas dele estão listadas na Tabela 1.

Características gerais da população incluída e excluída no estudo
Variável população incluída n = 49 população excluída n = 9 p
Idade (anos)*ll 49,7 ± 12,2 51,0 ± 12,9 0,78
Peso (kg)*ll 67,6 ± 12,6 90,5 ± 12,5 < 0,05
Altura (m)*ll 1,5 ± 0,06 1,5 ± 0,09 0,75
ASC (m2)*ll 1,65 ± 0,2 1,9 ± 0,2 < 0,05
IMC (kg/m2)† § 26,1 (23,6 - 30,4) 37,9 (31,6 - 40,9) < 0,001
PAS (mmHg)*ll 125,1 ± 17,4 132,2 ± 12,0 0,25
PAD (mmHg)*§ 74,7 ± 12,0 84,4 ± 5,3 0,02
FC (bpm)*ll 77,2 ± 10,1 83,4 ± 13,7 0,12
FE (Teicholz - %)*ll 69,0 ± 0,7 67,7 ± 9,3 0,59
Dose Total Antracíclico(Equivalência) (mg/m2)† § 600 (534-760) 600 (507-590) 0,68
Dose Total Traztuzumab (mg/m2)*ll 6823,3 ± 2395,6 7079 ± 2207,6 0,88
HAS‡ 16 (32,7) 4 (44,4) 0,37
DM tipo II‡ 2 (4,1) 0 0,71
Betabloq.‡ 0 1 (11,1) 0,15
IECA / BRA‡ 0 1 (11,1) 0,15
AAS‡ 2 (4,1) 0 0,71
HCTZ‡ 14 (28,6) 3 (33,3) 0,52
Estatina‡ 3 (6,1) 0 0,59
CA mama direita‡ 24 (49,0) 8 (88,9) 0,03
CA mama esquerda‡ 25 (51,0) 2 (22,2) 0,11
Carcinoma ductal infiltrante‡ 34 (69,4) 9 (100)
Carcinoma lobular‡ 7 (14,3) 0 0,16
Outros subtipos‡ 8 (16,3) 0
Cirurgia pré-QT‡ 20 (40,8) 3 (33,3) 0,49
Radioterapia‡ 26 (53,1) 7 (77,8) 0,16
Doxorrubicina‡ 20 (40,8) 2 (22,2) 0.25
Epirrubicina‡ 29 (59,2) 7 (77,8) 0,25
Trastuzumab‡ 8 (16,3) 2 (22,2) 0,48

Média (desvio-padrão);

Mediana (Percentil 25-75);

N (%); ASC: área da superfície corporal; IMC: índice de massa corpórea; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; FC: frequência cardíaca; FE: fração de ejeção; HAS: hipertensão arterial sistêmica; DM: diabetes mellitus; IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueador do receptor de angiotensina; AAS: ácido acetilsalicílico; HCTZ: hidroclorotiazida; CA: câncer; QT: quimioterapia; + Mediana (Percentil 25-75); kg: quilograma; m: metros; m2: metro quadrado; mmHg: milímetros de mercúrio; bpm: batimentos por minuto. As variáveis categóricas comparadas por teste do qui-quadrado ‡, com valor de p ≤ 0,05. As variáveis contínuas foram comparadas por teste U de Mann Whitney § ou Teste t de Student ll, com valor de p ≤ 0,05.

Quanto aos dados oncológicos, o tipo histológico mais comum foi o carcinoma ductal infiltrante, observado em 70% dos casos. O tumor se localizava na mama esquerda em 51% das pacientes, sendo 40,8% submetidas à cirurgia pré-quimioterapia e 53,1% à radioterapia (todas após quimioterapia).

As pacientes foram submetidas à realização de ecodopplercardiogramas seriados, sendo o primeiro antes do início do tratamento, e os seguintes no 3°, 6°, 9° e 12° meses, conforme o protocolo do estudo. Obrigatoriamente, o SLG do VE e a FE pelo Simpson foram obtidos em todos os exames das 49 pacientes. O tempo médio da realização entre o primeiro exame e o início do tratamento antineoplásico foi de 9 dias.

Foi realizada uma análise comparativa entre a população estudada e aquela excluída do estudo, sendo observada semelhança entre os grupos.

Análise intra e interobservador do strain longitudinal global

Os coeficientes de correlação intraclasse intraobservador para SLG de VE e strain do VD e da parede livre do VD foram 0,97 (IC95%: 0,91 a 0,99), 0,98 (IC95%: 0,93 a 0,99) e 0,98 (IC95%: 0,95 a 0,99). Os coeficientes de correlação intraclasse interobservador foram 0,97 (IC95%: 0,92 a 0,99), 0,97 (IC95%: 0,92 a 0,99) e 0,98 (IC95%: 0,93 a 0,99), respectivamente. Os resultados demonstraram uma excelente concordância inter e intraobservador. A análise interobservador de SLG do VE e strain do VD e da parede livre do VD também podem ser avaliadas através das Figuras 1A, 1B e 1C (Gráficos de Bland-Altman) com excelente resultado.

Gráficos de Bland-Altman demonstrando análise interobservador do strain longitudinal global (SLG) do ventrículo esquerdo, strain do ventrículo direito e da parede livre do ventrículo direito (PLVD) em A, B e C, respectivamente.

Características da população que evoluiu com cardiotoxicidade

Todas as pacientes de nosso estudo receberam antracíclico; 80% dessas pacientes fizeram radioterapia após a quimioterapia. Durante o seguimento, 10% das pacientes desenvolveram cardiotoxicidade (n = 5), sendo duas no 3º mês e três no 6º mês. Embora não tenha sido encontrada uma associação estatisticamente significativa, pode-se observar que a média de idade das pacientes com cardiotoxicidade foi maior quando comparada à das 44 pacientes que não a desenvolveram. Além disso, 80% dessas pacientes foram submetidas à radioterapia, o que sem dúvida alguma representa relevância clínica. Todas as pacientes fizeram uso de antracíclicos. Em duas pacientes (40%) que evoluíram com cardiotoxicidade, o trastuzumab foi associado ao esquema antineoplásico. As características basais das pacientes que evoluíram com cardiotoxicidade estão reportadas na Tabela 2.

Características basais dos pacientes tratados com antracíclicos e trastuzumab - Associação com cardiotoxicidade
Variável Cardiotoxicidade p
Sim Não
n = 5 n = 44
Idade (anos)*ll 56,4 ± 9,50 48,9 ± 12,30 0,60
Peso (kg)*ll 65,8 ± 10,80 67,9 ± 12,90 0,78
Altura (m)*ll 1,58 ± 0,07 1,57 ± 0,08 0,80
ASC (m2)*ll 1,63 ± 0,17 1,66 ± 1,17 0,80
IMC (kg/m2)† § 27,3 (22,9-29,2) 26 (23,7-30,4) 0,94
HAS‡ 2 (40%) 14 (31,8%) 0,53
Raça Branca‡ 4 (80%) 27 (61,4%) 0,39
Raça Parda‡ 1 (20%) 17 (38,6%)
DM tipo II‡ 1 (20%) 1 (2,3%) 0,20
AAS‡ 1 (20%) 1 (2,3%) 0.20
Diurético‡ 2 (40%) 12 (27,3%) 0,45
Estatina‡ 0 3 (6,8%) 0, 72
PAS (mmHg)‡ ll 128 ± 23,9 124,8 ± 16,9 0,30
PAD (mmHg)‡ ll 72 ± 13,0 75 ± 12,0 0,88
FC (bpm)‡ ll 78,4 ± 8,3 77,1 ± 10,4 0,78
Carcinoma ductal infiltrante‡ 3 (60%) 31 (71%)
Carcinoma lobular‡ 2 (40%) 5 (11,4%) 0,17
Outros tipos‡ 0 8 (18,2%)
Esquema FEC‡ 4 (80%) 27 (61,4%) 0,64
Esquema AC‡ 1 (20%) 17 (38,6%)
Radioterapia‡ 4 (80%) 22 (50%) 0,35
Dose total trastuzumab (mg/m2)*ll 4257 ± 1899 6692 ± 2352 0,24
Dose total antracíclico (dose equivalente mg/m2)† ll 480 (402-720) 600 (525-795) 0,17

Média (desvio-padrão)

Mediana (Percentil 25-75)

N (%); ASC: área da superfície corporal; IMC: índice de massa corpórea; HAS: hipertensão arterial sistêmica; DM: diabetes mellitus; AAS: ácido acetilsalicílico; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; FC: frequência cardíaca; FEC: 5-Fluoracil + Epirrubicina + Ciclofosfamida; AC: Doxorrubicina + Ciclofosfamida. As variáveis categóricas foram comparadas por teste do qui-quadrado‡, com valor de p ≤0,05. As variáveis contínuas foram comparadas por teste U de Mann Whitney § ou Teste t de Student ll, com valor de p ≤ 0,05.

 Descrição dos parâmetros ecocardiográficos

As médias das variáveis ecocardiográficas das pacientes com e sem cardiotoxicidade estão descritas na Tabela 3. No 3° mês, a média do SLG do VE, assim como a sua diferença em relação ao basal foram significativamente maiores no grupo com cardiotoxicidade. Apesar de a FE do 3º mês ser diferente entre os grupos, sua diferença em relação ao basal não apresentou esse comportamento. No 6º mês, ocorre queda significativa da FE e SLG do VE, além de alterações de onda S do VE e E/E'.

Características ecocardiográficas dos pacientes tratados com antracíclicos e traztuzumab - Associação com cardiotoxicidade
ECO Variável* Cardiotoxicidade p
Sim Não
n = 5 n = 44
ECO Basal FE (%) 64 ± 4,8 68,3 ± 7,7 0,120
SLG (%) -19,3 ± 1,2 -20,5 ± 2,0 0,100
E/E' 8,9 ± 2,5 7,9 ± 1,6 0,450
S VE (cm/s) 7,8 ± 1,1 8,3 ± 1,1 0,380
S VD (cm/s) 12,6 ± 2,1 12,9 ± 2,0 0,760
ECO 3 meses FE (%) 57,6 ± 12,3 67,2 ± 6,4 0,006
Dif. FE 3 meses (%) 6,4 ± 16,2 1,1 ± 7,2 0,190
SLG (%) -15,2 ± 2 -19,6 ± 2,1 0,005
Dif SLG 3 meses (%) 4,1 ± 1,6 0,8 ± 1,6 0,008
E/E' 7,1 ± 1,6 8,6 ± 1,9 0,230
S VE (cm/s) 8 ± 0,8 8,5 ± 1,6 0,600
S VD (cm/s) 12,6 ± 2,2 12,9 ± 2,3 0,800
ECO 6 meses FE (%) 52 ± 5,1 67,4 ± 6,6 0,001
Dif FE 6 meses (%) 12 ± 5,2 0,9 ± 9,8 0,004
SLG (%) -15,6 ± 1,1 -19,4 ± 2 < 0,001
Dif SLG 6 meses (%) 3,7 ± 1,8 1 ± 1,6 0,026
E/E' 9 8,2 ± 2,4 0,040
S VE (cm/s) 6,3 ± 0,5 7,8 ± 1,4 < 0,001
S VD (cm/s) 11,8 ± 1,6 13 ± 2 0,200

médias ± DP; FE: fração de ejeção pelo Simpson; Dif. FE: diferença da fração de ejeção; Dif. SLG: Diferença do Strain Longitudinal Global; E/E': Relação entre valores das ondas E e E' do ecodopplercardiograma; S VE: Onda S do ventrículo esquerdo; S VD: Onda S do Ventrículo Direito.

As variáveis ecocardiográficas foram comparadas por teste t de Student pareado, com valor de p ≤ 0,05.

A Tabela 4 descreve os cinco casos de cardiotoxicidade.

Descrição dos casos de cardiotoxicidade
Casos FE SLG do VE
Basal 3 Meses 6 Meses Basal 3 Meses (% ∆SLG) 6 Meses
1 66% 52% 58% -19,4% -12,9% (33,50) -17,0%
2 65% 69% 50% -18,7% -16.0% (14,40) -14,3%
3 56% 69% 49% -19,2% -16,5% (14,10) -15,5%
4 64% 58% 45% -21,2% -17,4% (17,90) -15,0%
5 69% 40% 53% -18,0% -13,3% (26,10) -16,4%

FE: fração de ejeção pelo Simpson; SLG: Strain Longitudinal Global; % ∆SLG: variação do percentual do Strain Longitudinal Global.

Quando avaliada a redução percentual do SLG do VE, do basal em relação ao 3º mês entre pacientes com e sem cardiotoxicidade, percebemos uma nítida diferença entre os dois grupos, conforme demonstrado na Figura 2A. O mesmo comportamento não ocorreu quando avaliamos a redução percentual da FE no mesmo período, confirmando que essa última variável não é tão sensível quanto o SLG no diagnóstico de cardiotoxicidade conforme Figura 2B.

Boxplot ilustrando a diferença entre os grupos com e sem cardiotoxicidade. Em A) redução percentual da variação do strain longitudinal global (SLG) do ventrículo esquerdo; e, em B) redução percentual da variação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE).

Os strains da parede livre do VD e do VD foram adquiridos utilizando-se o mesmo software desenvolvido para análise do VE, e demostraram discretas alterações no 3° e 6° meses, não significativas e com subsequente normalização. No entanto, TAPSE e Doppler tecidual do anel tricuspídeo, medidas relacionadas ao VD, não se alteraram durante o seguimento.

 Preditores de cardiotoxicidade

Com o objetivo de avaliar a associação de cada variável ecocardiográfica com o desfecho de cardiotoxicidade, foi realizada análise de regressão de Cox (Tabela 5).

Modelos de Regressão de Cox
B SE p HR IC95%
Modelo de regressão de Cox (Univariada)
Função diastólica 0,551 0,221 0,013 1,735 1,126-2,675
Volume de Átrio Esquerdo (ml/m2) - 0,354 0,154 0,022 0,702 0,519-0,950
FEVE (%) - 0,117 0,046 0,011 0,889 0,813-0,973
SLG (%) 1,020 0,353 0,004 2,773 1,389-5,536
Modelo de regressão de Cox (Multivariada - A)
Volume de Átrio Esquerdo (ml/m2) - 0,218 0,249 0,382 0,804 0,494-1,311
FEVE (%) 0,108 0,084 0,198 1,115 0,945-1,314
SLG (%) 1,41 0,686 0,040 4,097 1,068-15,716
Modelo de regressão de Cox (Multivariada - B)
FEVE (%) 0,143 0,103 0,163 1,154 0,944-1,412
SLG (%) 1,975 0,952 0,038 7,207 1,115-46,573
Função Diastólica - 0,153 0,345 0,658 0,858 0,436-1,688

B: coeficiente; SE: erro padrão; HR: Hazard Ratio; IC: intervalo de confiança; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; SLG: Strain Longitudinal Global.

As variáveis que tiveram p ≤ 0,05 na análise de regressão de Cox univariada foram para a análise multivariada de preditores independentes de cardiotoxicidade: FE pelo Simpson, o SLG do VE do 3° mês, volume de átrio esquerdo e análise da função diastólica. Dois modelos foram idealizados, separando as informações de volume atrial esquerdo e função diastólica, pois as duas variáveis expressam informação similar, podendo ser interpretadas no conceito de colinearidade. Somente SLG do VE no 3 mês permaneceu como preditor independente de cardiotoxicidade, mantendo uma associação estatisticamente significativa nos modelos multivariados, mesmo quando as variáveis selecionadas na regressão univariada foram testadas duas a duas.

 Curvas ROC para predição de cardiotoxicidade pelo SLG do VE

Para definição do ponto de corte do valor absoluto do SLG do VE no 3º mês com a melhor acurácia para prever cardiotoxicidade no 6º mês, foi construída uma curva ROC (Figura 3A). O valor do SLG do VE de -16,6 apresentou sensibilidade de 80% e especificidade de 95% para prever a cardiotoxicidade no 6º mês. De forma similar, uma segunda curva ROC foi construída para definir o ponto de corte de maior acurácia para redução percentual do SLG do VE capaz de prever cardiotoxicidade (Figura 3B). O valor de -14% apresentou sensibilidade de 80% e especificidade de 99% para esse diagnóstico. A acurácia da queda percentual de 14% do SLG (strain do 3° mês em relação ao basal) foi avaliada através de sua sensibilidade e sua especificidade, com valores de 100% e 93%, respectivamente.

Curvas ROC da avaliação do ponto de corte do valor absoluto do strain longitudinal global (SLG) do ventrículo esquerdo (em A) e do ponto de corte da redução percentual do SLG do ventrículo esquerdo (em B) como preditores de cardiotoxicidade.

Discussão

Os resultados do presente estudo demonstram que o SLG do VE é um excelente preditor de cardiotoxicidade em nossa população, com elevada eficácia para seu diagnóstico precoce.

Perfil de morbidade da população estudada

O perfil de morbidade de nossa população foi considerado baixo. A incidência dos fatores de risco que poderiam estar relacionados com o desfecho cardiotoxicidade foi muito pequena, não sendo possível demonstrar associação estatisticamente significativa. Esse perfil difere de outros estudos, onde há casos de tabagismo, uso prévio de quimioterápicos, relato de radioterapia, além de maior frequência de hipertensão artéria sistêmica e diabetes mellitus.14,15 O perfil de baixa morbidade pode ser associado com menor incidência de cardiotoxicidade avaliada em nossa população. Os maiores IMC foram excluídos do nosso estudo, que poderiam ser considerados pacientes com maior risco de cardiotoxicidade, limitando a taxa de incidência.

 Definição de cardiotoxicidade

A definição de cardiotoxicidade é uma questão fundamental a ser mencionada, pois não há uma uniformidade nos estudos, dificultando a avaliação da real incidência do evento. A incidência de cardiotoxicidade em uma revisão sistemática publicada em 2014 variou entre 13% e 32%.15 Estudos publicados por Sawaya et al.,16 e Baratta et al.,17 encontraram uma incidência em torno de 20%, utilizando o mesmo critério do comitê do trastuzumab. Em nosso estudo, a incidência encontrada foi de 10%, inferior à descrita nos trabalhos acima. Isso poderia ser explicado pelo baixo perfil de morbidade de nossa população e composta apenas por pacientes com câncer de mama, com protocolos semelhantes de tratamento. No trabalho do Baratta et al.,17 se calcularmos a incidência de cardiotoxicidade apenas entre pacientes com câncer de mama, encontramos uma taxa de 12%, semelhante à observada em nossa população.

 Características da população que evoluiu com cardiotoxicidade

Em nosso estudo, não encontramos associação de risco estatisticamente significativa entre variáveis clínicas e antropométricas, tipo histológico do tumor e tratamento instituído com presença de cardiotoxicidade. Entretanto, algumas variáveis apresentavam informações com relevância clínica. A primeira a ser mencionada foi a idade, que era maior no grupo que desenvolveu cardiotoxicidade (média de 56 anos versus 49 anos, no grupo sem cardiotoxicidade), o que poderia levar a um risco maior de evento segundo os dados da literatura. Outra variável interessante, as doses totais de antracíclico e trastuzumab, que foram menores no grupo com cardiotoxicidade, justificadas provavelmente pela suspensão ou redução da dose da medicação pelo serviço de oncologia mediante a informação de queda da FE.

Escolha do melhor período para realização do ecodopplercardiograma

Não há consenso entre as Sociedades Europeia e Americana de Cardiologia sobre os períodos ao longo do tratamento em que se deveriam realizar os acompanhamentos ecocardiográficos. Em nossa população, dois casos de cardiotoxicidade ocorreram no 3º mês. Analisando retrospectivamente, se tivéssemos realizado o ecodopplercardiograma após cada ciclo de antracíclico, provavelmente a queda do SLG do VE seria anterior à redução da FE no 3º mês. Mediante essas informações, talvez o ideal fosse realizar o ecodopplercardiograma após o término de cada ciclo do antracíclico.

 Marcador de cardiotoxicidade: strain 2D

A FE não é considerada um bom preditor de cardiotoxicidade, dado que não detecta alterações precoces da função contrátil do miocárdio. Estudos recentes demostraram que as alterações do strain precedem as mudanças na FE neste grupo de pacientes submetidos ao tratamento antineoplásico.14,16,18-21 Contudo, não há consenso até o momento em relação ao ponto de corte específico dessa variável que deve ser utilizada como preditor de cardiotoxicidade.

Os resultados do nosso estudo confirmam o SLG do VE como um excelente preditor independente de cardiotoxicidade, o que pode ser avaliado pelos dados da regressão de Cox (p = 0,004, HR = 2,77; IC95%: 1,39-5,54). Em nenhum caso avaliado, a queda do SLG do VE ocorreu após a queda da FE. A alteração do SLG do VE ocorreu a partir do 3° mês, enquanto a FE pelo Simpson se alterou apenas no 6° mês.

Na literatura não há um consenso em relação ao valor do SLG do VE capaz de prever cardiotoxicidade. Os artigos mencionam que a redução entre 10% e 15% utilizando a técnica do Speckle Tracking poderia predizer esse desfecho. A última recomendação europeia de 2016 cita que uma redução maior que 15% poderia prever cardiotoxicidade, enquanto que uma redução menor que 8% poderia excluir o diagnóstico. Entretanto, ainda assim, há uma zona cinzenta entre esses valores.12,22

Devido à inconsistência dos dados, nosso estudo se propôs a encontrar o melhor ponto de corte do valor absoluto e redução percentual do SLG do VE para predição de cardiotoxicidade. Com os cinco eventos descritos, foi possível construir curvas ROC para avaliar o diagnóstico de cardiotoxicidade no 6º mês. A necessidade de se definir o ponto de corte ideal do percentual de queda do SLG capaz de prever a cardiotoxicidade foi também abordada por alguns autores nos últimos anos. Segundo a descrição de Sawaya et al.,16 uma queda de 10% nessa variável no 3° mês de avaliação era capaz de prever a disfunção ventricular ocorrida no 6° mês, com sensibilidade de 78%, especificidade de 79% e valor preditivo negativo de 93%. O cálculo amostral desse estudo era baseado na hipótese de que uma queda de 14% do SLG seria capaz de prever a cardiotoxicidade, exatamente o mesmo valor encontrado em nossa análise.

Em todo modelo prognóstico é fundamental, além da acurácia preditiva, que as variáveis sejam facilmente obtidas. O ecodopplercardiograma é um método amplamente disponível, de fácil acesso, sem radiação e realizado à beira do leito. Sua utilização para acompanhamento dos pacientes com câncer de mama é um critério de qualidade de atendimento nos serviços, principalmente ao se utilizar o SLG, capaz de prever cardiotoxicidade nesses pacientes. Entretanto, essa técnica deve ser realizada por ecocardiografistas com expertise no método, com a aquisição de imagem de excelente qualidade, para minimizar a variabilidade intra e interobservador, utilizando o mesmo aparelho e software, criando um presset individualizado para aquisição de imagens e subsequente aferição. Em nosso caso, esses valores foram encontrados utilizando o software da GE. As diferentes marcas de aparelhos apresentam diferentes valores de normalidade. Ainda não há uma conformidade nesse valor entre as empresas. A maioria dos estudos mencionados na literatura e as diretrizes utilizam a variação percentual do strain para definir a presença de cardiotoxicidade. Ao se utilizar a medida de base do paciente como sendo seu próprio controle, assegurando-se o pressuposto de medidas em um mesmo equipamento e técnica, as variações parecem ser mais fidedignas.

 Limitações do estudo

Os exames sequenciais ecocardiográficos foram realizados pelo mesmo examinador. Apesar de estar cega para o tratamento instituído, poderia haver uma influência da avaliação prévia em exames subsequentes. No entanto, a análise interobservador demonstrou uma excelente correlação entre os dados, estando o segundo observador cego não só para o tratamento, mas também para o momento de realização do exame e o resultado de avaliações prévias. Dessa forma, ainda que seja possível um viés de aferição, esse não teria força aparente para alterar os resultados encontrados.

Para o cálculo do strain, é fundamental uma janela acústica adequada. Os pacientes excluídos foram aqueles com maior IMC, que seriam pacientes com maior risco de cardiotoxicidade de acordo com dados da literatura. Além disso, em pacientes que realizem a cirurgia de mama esquerda anteriormente ao tratamento antineoplásico, a presença do expansor ou a própria cicatriz cirúrgica poderia interferir nessa análise. A limitação associada ao método também pode ser descrita se o exame for realizado por profissionais sem expertise nessa aferição, ou pode estar relacionada aos aparelhos disponíveis, conhecendo-se que os valores do strain variam de acordo com a marca do aparelho utilizado.

O nosso estudo mostrou uma baixa incidência de cardiotoxicidade e isso poderia ser um limitador da análise multivariada. Atualmente, na literatura está sendo revista a assertiva que a análise multivariada considerada robusta envolve pelo menos dez desfechos por cada variável analisada. Existem três estudos de simulação bem conhecidos que examinam esse critério para modelos de regressão e são altamente discordantes. Atualmente observa-se que o modelo de regressão depende de vários fatores, além do número de eventos por variável, como a associação das variáveis, desfechos, e alguns estudos em estatística comentam sobre o uso de um menor número de desfechos para cada variável analisada.23,24

Conclusões

A incidência de cardiotoxicidade associada ao uso de antineoplásicos no tratamento do câncer de mama foi de 10% em nosso centro.

Nessa população com baixo perfil de morbidade cardiovascular não foi observada associação entre cardiotoxicidade e os fatores de risco classicamente descritos, como variáveis clinicas e antropométricas e tratamento.

Foi observada queda significativa do SLG do VE a partir do 3° mês, caracterizando essa variável como preditora independente de cardiotoxicidade, tendo como ponto de corte de detecção o valor absoluto de -16,6% ou variação percentual de -14%.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Eliza de Almeida Gripp pela Universidade Federal do Rio de Janeiro.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho - UFRJ sob o número de protocolo 926775. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

 Agradecimentos

Os autores gostariam de agradecer a todo o Serviço de Oncologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho por tornar esse trabalho possível.