Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCjYXX8bfDhcBGTRxpFhHjCmSS0066-782X2018000200124S0066-782X201800500120410.5935/abc.20180016Original ArticleThe Presence and Extension of Myocardial Fibrosis in the Undetermined Form of Chagas’ Disease: A Study Using Magnetic ResonanceNoya-RabeloMarcia Maria12MacedoCarolina The13LaroccaTiciana3MachadoAdmilson2PachecoThais2TorreãoJorge1SouzaBruno Solano de Freitas3SoaresMilena B. P.3Ribeiro-dos-SantosRicardo3CorreiaLuis Claudio Lemos12Fundação Monte TaborHospital São RafaelSalvadorBABrazilHospital São Rafael - Fundação Monte Tabor, Salvador, BA - BrazilEscola Bahiana de Medicina e Saúde PúblicaSalvadorBABrazilEscola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA - BrazilEscola Bahiana de Medicina e Saúde PúblicaCentro de Biotecnologia e Terapia CelularSalvadorBABrazilCentro de Biotecnologia e Terapia Celular, Salvador, BA - BrazilMailing Address: Marcia Maria Noya Rabelo, Rua Queira Deus Cond. Rio Joanes, Lt B13. Postal Code 42-713-480, Portão, Lauro de Freitas, BA - Brazil. E-mail: marcianoya@cardiol.br, marcianoya@gmail.com
Author contributions
Conception and design of the research: Rabelo MMR, Macedo CT, Larocca T, Soares MBP, Correia LCL; Acquisition of data: Rabelo MMR, Macedo CT, Larocca T, Machado A, Pacheco T; Analysis and interpretation of the data and Statistical analysis: Rabelo MMR, Correia LCL; Obtaining financing: Rabelo MMR, Larocca T, Soares MBP; Writing of the manuscript: Rabelo MMR, Macedo CT, Soares MBP, Correia LCL; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Rabelo MMR, Macedo CT, Souza BSF, Soares MBP, Ribeiro-dos-Santos R, Correia LCL; Interpretation of magnetic resonance data: Torreão J.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
19022018220181102124131030520171708201721082017This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly citedAbstractBackground:
Previous data has shown that patients in the indeterminate form of Chagas disease may present myocardial fibrosis as shown on through magnetic resonance imaging (MRI). However, there is little information available regarding the degree of severity of myocardial fibrosis in these individuals. This variable has the potential to predict the evolution of Chagas’ disease into its cardiac form.
Objectives:
To describe the frequency and extent of myocardial fibrosis evaluated using an MRI in patients in the indeterminate form, and to compare it with other forms of the disease.
Methods:
Patients were admitted one after another. Their clinical history was collected and they were submitted to laboratory exams and an MRI.
Results:
Sixty-one patients with Chagas’ disease, with an average age of 58 ± 9 years old, 17 patients in the indeterminate form, 16 in the cardiac form without left ventricular (LV) dysfunction and 28 in the cardiac form with LV dysfunction were studied. P <0.05 was considered to be statistically significant. Late enhancement was detected in 37 patients (64%). Myocardial fibrosis was identified in 6 individuals in indeterminate form (41%; 95% CI 23-66) in a proportion similar to that observed in cardiac form without LV dysfunction (44%); p = 1.0. Among the individuals with fibrosis, the total area of the affected myocardium was 4.1% (IIQ: 2.1 - 10.7) in the indeterminate form versus 2.3% (IIQ: 1-5) in the cardiac form without LV (p = 0.18). The left ventricular fraction ejection in subjects in the indeterminate form was similar to that of the individuals in the cardiac form without ventricular dysfunction (p = 0.09).
Conclusion:
The presence of fibrosis in the indeterminate form of Chagas’ disease has a frequency and extension similar to that of in the cardiac form without dysfunction, suggesting that the former is part of a subclinical disease spectrum, rather than lacking cardiac involvement.
Chagas’ disease is a potentially debilitating endemic problem in Latin American countries and has led to an estimated loss of 750,000 years of productive life.1-5 Three stages of Chagas’ disease are recognized: acute, indeterminate and chronic.4,6 After the acute phase, about two-thirds of infected patients remain in the indeterminate form, which is characterized by the absence of significant clinical, electrocardiographic or radiological manifestations. However, the disease does not manifest itself in these patients and one-third of them progress to some type of cardiac and/or digestive manifestation, and thus are reclassified as chronic.7
Identifying the indeterminate patients that are prone to progress to the chronic form serve as a basis for the research of preventive strategies and a better understanding of the pathological processes that lead to this evolution. However, there are no predictive markers or models capable of estimating the risk of this change.
As such, several researchers consider myocardial fibrosis to be a possible substrate for the development and progression of ventricular dysfunction, arrhythmia, and death.3,8-10 The etiopathogenic process that promotes fibrosis involves a multifactorial relationship between the aspects related to the etiologic agent and those related to the host2,11-14
The advent of cardiovascular magnetic resonance imaging (CMR), with the use of the late enhancement technique allows for the identification of myocardial fibrosis. Furthermore, it has a gold standard rating with a close anatomopathological correlation.15 There is evidence that CMR is able to provide images with high spatial resolution and a high level accuracy in assessing ventricular function.16 Previous data have shown that even patients with the indeterminate form may have myocardial fibrosis when tested using CMR.17 However, there is little data available on the degree of myocardial fibrosis presented by these individuals, which demonstrates the potential of this variable in the prediction of evolution to the cardiac form. The purpose of this paper is to describe the frequency and extent of myocardial fibrosis evaluated using CMR in patients in the indeterminate form. In order to contextualize this situation, these patients were compared to other individuals in the chronic cardiac form with and without left ventricular dysfunction.
MethodsStudy population
Individuals with Chagas’ disease were recruited between January of 2012 and December of 2013 at the Chagas’ disease outpatient clinic of the Hospital São Rafael, a tertiary referral center in Salvador, Bahia, Brazil.
Inclusion criteria were: between 18 and 70 years old and a diagnosis of Chagas’ disease confirmed by two positive serological tests (indirect hemagglutination and indirect immunofluorescence). The exclusion criteria were: an acute form of Chagas' disease; previous myocardial infarction, coronary artery disease, or the presence of two risk factors; primary valve disease; terminal renal disease on dialysis; active hepatitis or cirrhosis; hematological, neoplastic or bone diseases and contraindication to magnetic resonance imaging.
The study fulfilled its purpose from the Declaration of Helsinki and was approved by the Ethics Committee of the São Rafael Hospital. All of the individuals signed the Informed Consent Term prior to their participation.
The Forms of Chagas’ Disease
The indeterminate form was defined by the presence of a Trypanosoma cruzi infection in the absence of clinical manifestations. Signs of cardiac involvement were characterized by normal electrocardiograms, chest X-rays and echocardiograms. The cardiac form without ventricular dysfunction was defined by individuals with cardiac involvement known as abnormal electrocardiograms (typically right bundle branch blocks and left anterosuperior hemiblocks) and without left ventricular dysfunction on the echocardiogram. The cardiac form with ventricular dysfunction was composed of individuals with a reduced left ventricular ejection fraction.
Clinical and laboratory data
All of the individuals underwent biochemical tests, a 12-lead electrocardiogram, a chest X-ray, 24-hour holter monitoring, a cardiac stress test, a Doppler echocardiogram and a CMR. Scores were calculated as follows: functional classes III and IV by the New York Heart Association (NYHA) (5 points), X-ray cardiomegaly (5 points), left ventricular dysfunction, global or segmental echocardiography (3 points), non-sustained ventricular tachycardia during the 24 hour holter monitoring (3 points), low QRS voltage on the electrocardiogram (2 points) and male (2 points). They were then classified into three risk groups according to the score obtained: low risk (0 to 6 points), intermediate risk (7 to 11 points) and high risk (12 to 20 points).18
Cardiac magnetic resonance imaging
A CMR was performed using the Sigma HDx1,5-T system (General Electric; Fairfield, CT, USA). To evaluate how the functioning of the left ventricular, synchronized images were acquired from the electrocardiogram in the expiratory apnea, including in the short axis, long axis and the four chamber planes, in different sequences. The acquisition parameters applied to the dynamic sequence were: a repetition time (RT) of 3.5 ms, an echo time (ET) of 1.5 ms, a flip angle of 60º, a bandwidth of 125 kHz, a field of view of 35 x 35 cm, a matrix of 256 x 148, a temporal resolution (RT) of 35 ms, a cut thickness of 8.0 mm without an interval between cuts. Images from the late enhancement technique were acquired with each heart beat 10 to 20 minutes after the administration of a gadolinium-based contrast agent (0.1 mmol/kg), using a 7.2 ms RT, a 3.1 ms ET, an angle of inclination of 20º, the first phase of cardiac cycle, 16/32 lines per follow-up, a matrix size of 256 x 192, a cut thickness of 8.0 mm, an interval between 2 mm cuts, a field of view of 32 to 38 cm, an inversion time of 150 to 300 ms, a bandwidth of 31,25 kHz, and 2 NEX (number of excitations). The late enhancement technique was used to investigate the presence of myocardial fibrosis, which was estimated by a qualitative (visual) method in accordance with the presence or absence of late enhancement, location and pattern presented; and quantitatively, using percentage values in relation to the total myocardial mass. All analyses were performed with the Siemens Argus program (Simens AG, Munich, Germany).
Statistical analysis
The categorical data were expressed as numbers (percentages, 95% confidence interval - 95% CI), and continuous data were expressed as mean ± standard deviation (SD) or median and interquartile range (IIQ). Normality was determined by the Kolmogorov-Smirnov test. The comparison of the continuous variables with normal distribution was performed using Student's unpaired t test and Anova (one-way analysis). The Bonferroni method was used for a post-hoc comparison between the groups. Fisher's exact test was used to compare proportions. The Kruskal-Wallis test was used to analyze non-normal continuous variables. Simple linear regression was used in the associations between fibrotic mass and the fraction of the left ventricular ejection. The analyses were performed using the SPSS program, version 20.0 (IBM), and p values below 0.05 (two-tailed test) were considered statistically significant.
As an a priori primary analysis, the frequency and extent of myocardial fibrosis in the indeterminate form was described, and cardiac forms were compared with and without dysfunction. As a post-hoc secondary analysis, the association of fibrosis with the ejection fraction and the Rassi score was tested. Additionally, clinical and laboratory parameters were compared between the indeterminate form and the cardiac form without dysfunction.
ResultsClinical characteristics
A total of 61 individuals with Chagas' disease, 56% female, with a mean age of 58 ± 9 years old were evaluated. Seventeen of them were in the indeterminate form, sixteen were in the cardiac form without left ventricular (LV) dysfunction and twenty eight were in the cardiac form with LV dysfunction. The majority of the subjects (74%) were in the NYHA functional class I or II, and 4 (6.6%) had concurrent gastrointestinal involvement. 82% were from urban areas, 50 individuals had previously lived in a mud house, and 44 reported contact with triatomine bugs. 64% of the relatives of patients with Chagas' disease reported a testimony. Eight patients used benzonidazole as an etiological treatment. The prevalence of hypertension, diabetes mellitus, dyslipidemia and smoking was similar among the three groups. The median Rassi score was 5 (IIQ: 0 - 11), and was distributed as follows: 36 individuals were classified as low risk (59%), 10 were classified as intermediate risk (16%) and 15 as high risk (25%). Other clinical and demographic characteristics are described in Table 1 and in Figure 1.
Demographic and clinical characteristics
Variables
Subjects (n = 61)
Indeterminateform (n = 17)
Cardiac form without ventricular dysfunction (n = 16)
Cardiac form with ventricular dysfunction (n = 28)
Demographic characteristics
Age (years), mean ± standard deviation
58 ± 8
59 ± 11
59 ± 9
58 ± 7
Female, n (%)
36 (59)
12 (70)
12 (75)
12 (43)
Lived in a mud house, n (%)
50 (82)
15 (88)
15 (94)
20 (71)
Family members with positive serology, n (%)
39 (64)
11 (65)
14 (88)
14 (50)
Digestive form, n (%)
4 (6.6)
-
2 (12)
2 (7)
Body mass index (kg/m2), mean ± standard deviation
25 ± 4
26 ± 4
27 ± 4
26 ± 3
Comorbidities, n (%)
Arterial hypertension
44 (72)
14 (82)
12 (75)
18 (64)
Diabetes mellitus
9 (15)
4 (23)
-
5 (18)
Syncope
6 (7)
1 (6)
1 (6)
2 (7)
Smoking
16 (26)
3 (18)
3 (18)
10 (36)
Congestive heart failure NYHA III/IV
16 (26)
-
-
16 (57)*
Laboratory characteristics
Creatinine (mg/dL)
0.88 (0.7 - 0.99)
0.84 (0.7 - 0.98)
0.78 (0.6 - 0.91)
0.94 (0.7 - 1.0)
Sodium (mmoL/dL)
140 ± 3
138 ± 2
139 ± 2
139 ± 2
Hemoglobin (g/dL)
13.9 ± 0.9
14.2 ± 1.3
13.4 ± 0.7
14.2 ± 1.0
Total Cholesterol (mg/dL)
193 ± 38
202 ± 40
194 ± 42
200 ± 45
Reactive C protein (mg/dL)
1.15 (0.63 - 4.02)
1.71 (0.35 - 6.54)
1.24 (0.51 - 4.74)
1.09 (0.73 - 3.62)
NT-ProBNP (pg/mL)
686 (66 - 816)
60.5 (34 - 108)
96.0 (73 - 181)
839.5** (189 - 2271)
Troponin I (ng/mL)
0.684 (0.012 - 0.04)
0.012 (0.012 - 0.012)
0.012 (0.012 - 0.028)
0.038 (0.019 - 0.06)
LVEF (%)
54 ± 15
64 ± 3
64 ± 4
43 ± 10*
METS
9 ± 2.5
12 ± 3
9 ± 2
8 ± 2
NYHA: New York Heart Association; NT-ProBNP: N-terminal pro B-type natriuretic peptide; LVEF: left ventricular ejection fraction; METS: metabolic equivalent of task. Data expressed as mean ± standard deviation or percentage (%) for discrete variables and median and interquartile range for continuous variables with non-normal distribution.
p < 0.001, Fisher's exact text.
p < 0.001, Kruskal-Wallis one-way analysis of variance.
Rassi score in the different clinical forms of Chagas’ disease. LV: left ventricular.
The presence and extent of miocardial fibrose
Late enhancement was found in 37 of the 58 subjects submitted to a CMR (64%). The percentage of the total area of myocardium affected by fibrosis was 9.4% (IIQ: 2.4 - 18.4), and was located most frequently in the inferolateral and apical LV segments. The location of the fibrosis in the subnedocardial and transmural areas were the most prevalent (72%); however, transmural fibrosis occured more frequently in those with ventricular dysfunction; p = 0.001. Myocardial fibrosis was identified in 6 of the 17 individuals in the indeterminate form (41%; 95% CI: 23-66), which is a proportion similar to that observed in the cardiac form without LV dysfunction (44%, 7 of 16 individuals); p = 1.0. Among the individuals with fibrosis, the total area of the affected myocardium was 4.1% (IIQ: 2.1 - 10.7) in the indeterminate form versus 2.3% (IIQ: 1-5) in cardiac form without LV (p = 0.18). In those with ventricular dysfunction, the percentage of fibrosis was higher than in the other groups, occurring in 23 of the 25 subjects (92%), with a compromised area of 15.2% (IIQ: 7.8-25); p < 0.001 (Figure 2).
Myocardial fibrosis in the different clinical forms of Chagas’ disease. LV: left ventricular.
The impact of myocardial fibrosis
The LV ejection fraction was significantly lower in individuals with late enhancement when compared to subjects without enhancement (69 ± 13 versus 48 ± 19%); p < 0.0001. A negative correlation was observed between the extent of fibrosis and ejection fraction (r = 0.565; p < 0.001). Through linear regression analysis, progressive reduction of the ejection fraction was observed at each percentage increase in the area affected by fibrosis. This analysis showed a regression coefficient (b) of -0.968, which corresponds to the estimated reduction in the ejection fraction of the LV at each 1% increase in the area of fibrosis (Figure 3).
Linear regression analysis: influence of fibrosis on the left ventricular ejection fraction. LV: left ventricular.
There was a progressive increase in the amount of fibrosis in the different classes of the Rassi score, when subdivided into low, intermediate and high risk. The high-risk group had 13.8% (QI: 9 - 19) versus 4.9% (QI: 1 - 17) in the medium risk versus 0% (QI: 0 - 5) in the low risk group (p = 0.003). There was no difference in fibrotic mass between the low and intermediate risk classes (p = 0.19), nor was there a difference between intermediate and high risk (p = 1.0).
Severity of the disease in its indeterminate form versus in its cardiac form without left ventricular dysfunction
The left ventricular ejection fraction (LVEF) in individuals in the indeterminate form was 72 ± 8%, which is similar to the LVEF of patients in the cardiac form without ventricular dysfunction 67 ± 6%; p = 0.09. There were no NT-proBNP levels (125 pg/ml versus 159 pg/ml, p = 0.61), ultrasensitive CRP (4.6 mg/L versus 2.5 mg/L; p = 0, 40), TNF-alpha (0.9 pg/ml versus 1.2 pg/ml, p = 0.56), interleukins (p = 0.35), IFN-gamma (2.7 pg/ml vs. 3 3 pg/ml; p = 0.56) and MET (10 vs. 9.4, p = 0.66) achieved through exercise testing and the location of late enhancement (p = 0.44) when comparing patients in the indeterminate form with those in the cardiac form without dysfunction (Table 2).
Characteristics of the indeterminate form versus the cardiac form without left ventricular dysfunction
Variables
Indeterminate form (n = 17)
Cardiac form without ventricular dysfunction (n = 16)
p value
Rassi Score
2 (0 - 2)
6 (1 - 8)
0.30‡
Area of fibrosis from the CMR (%)
4.1 (2.1 - 10.7)
2.3 (1 - 5)
0.18‡
LV ejection fraction (%)
72 ± 8
67 ± 6
0.09†
Ventricular Tachycardia (%)
-
20
0.001*
METS
10 ± 3
9.4 ± 2
0.60†
Maximum VO2
35 ± 10
33 ± 7
0.47†
NT-ProBNP (pg/mL)
125 (34 - 108)
171 (73 - 181)
0.61‡
Ultrasensitive PCR (mg/L)
1.7 (0.35 - 6.5)
1.2 (0.51 - 4.7)
0.40‡
Troponin I (ng/mL)
0.012 (0.0 - 0.012)
0.012 (0.012 - 0.028)
0.31‡
IL-2 (pg/mL)
0.21 (0.03 - 0.55)
0.27 (0.03 - 0.96)
0.14‡
IL-4 (pg/mL)
0.62 (0.00 - 1.6)
0.37 (0.2 - 2.2)
0.83‡
IL-6 (pg/mL)
2.26 (1.39 - 4.35)
3.98 (2.01 - 6.22)
0.50‡
IL-10 (pg/mL)
0.44 (0.19 - 1.06)
0.63 (0.50 - 1.61)
1.47‡
TNF-alfa (pg/mL)
0.48 (0.14 - 1.15)
0.72 (0.58 - 2.71)
1.16‡
IFN-gama (pg/mL)
2.07 (1.30 - 4.35)
2.15 (1.69 - 6.73)
0.51‡
CMR: cardiac magnetic resonance; LV: left ventricular; METS: metabolic equivalent of task; Maximum VO2: Maximum Oxygen volume; NT-ProBNP: N-terminal pro B-type natriuretic peptide.
Fisher's exact test;
Student's t test;
Mann-Whitney's test. Data expressed as mean ± standard deviation or percentage (%) for discrete variables and median and interquartile range for continuous variables with non-normal distribution.
All 17 individuals in the indeterminate form were classified as low risk according to the Rassi score. While 16 individuals were shown to be in the cardiac form without dysfunction, 12 (75%) were considered low risk and 4 were considered intermediate risk; p = 0.04.
Discussion
The present study highlighted the presence of myocardial fibrosis in patients in the indeterminate form of Chagas’ disease. It was present in a frequency and extension similar to that of the group who had the disease in the cardiac form without ventricular dysfunction. Additionally, it was shown that ventricular function and clinical parameters are similar between these two forms.
CMR has been used for decades for the anatomical and functional evaluation of the heart. It is important due to the fact that it is non-invasive, does not use ionizing radiation, and has a high resolution, which allows for multiple studies concerning cardiac anatomy, function and tissue characterization with the late enhancement technique.19-21
Previous studies have validated the quantification of myocardial fibrosis using CMR in populations with Chagas' disease.22,23 In 2005, Rochitte et al.17 evaluated CMR with the use of the late enhancement technique in 51 patients with Chagas' heart disease, and found fibrosis in 68.6% of all of the individuals evaluated, and in 100% in those with ventricular tachycardia.17 Regueiro et al.23 found fibrosis in patients living outside the endemic area of the disease in a distribution of 7.4% of those in the indeterminate form, 15.8% of those in the cardiac form without ventricular dysfunction, and 52.4% in those with ventricular dysfunction.23 We found a percentage of fibrosis involvement similar to the previous study (64%), also showing progressive involvement in patients with LV dysfunction (92%).17 However, in addition to previous research, our data demonstrate a prevalence of enhancement as well as the percentage of fibrosis-related area, which is similar between the indeterminate form and the non-dysfunctional form of the LV. We found no difference in the subendocardial and transmural location of fibrosis.
The description of the cardiac ultrastructural changes that occur in the indeterminate phase of Chagas' disease were initially reported in individuals with positive serology during necropsy after accidental death.12 However, its designation as an indeterminate form was impaired since it was impossible to analyze the electrocardiographic alterations. In 1997, Andrade et al.,24 using a canine model, interpreted that the indeterminate form of the disease is characterized by a self-limited cycle of focal inflammatory alterations, with modulation and suppression of immune responses mediated by cells. Thus, they considered that the indeterminate form of Chagas' disease is characterized by a host-parasite equilibrium instead of a progressive damaging process.24 As early as 1978, Andrade et al.13 reported that chronic chagasic myocarditis lesions are not randomly distributed through the atrioventricular conduction system, but rather that there is a clear distribution of lesions in the conduction system.13 We now know that a large percentage of patients in the indeterminate form show evidence of cardiac involvement in the detailed, non-invasive evaluation.25 The data from the present study demonstrate that a CMR is not capable of differentiating the indeterminate form from the clinical form without LV dysfunction, since the percentage of fibrosis is similar between the two clinical forms. In this study, the percentage of fibrosis involvement in the indeterminate form (41.2%) was similar to the percentage in the cardiac form without LV dysfunction (43.8%).
Some limitations of the study should be recognized. No anatomical tests were performed to definitively rule out ischemic etiology as a cause of myocardial fibrosis. In order to minimize this possibility, an ergometric test was performed with all of the individuals, in addition to including the exclusion criteria of the presence of risk factors for atherosclerosis. Although it is recognized that to rule out coronary artery disease definitively, a coronary angiography would be necessary, the negative predictive value of the exercise test in these circumstances is very high. Coronary artery disease was excluded without performing a coronary angiography in order to avoid radiation and complications resulting from the procedure.
Conclusion
The presence of fibrosis in the indeterminate form of Chagas' disease has a frequency and extension similar to that of the cardiac form without dysfunction, suggesting that the former is part of a subclinical disease spectrum, rather than lacking cardiac involvement. Thus, indeterminate and cardiac forms without dysfunction resemble each other and differ significantly from cardiac form with dysfunction.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Marcia Maria Noya-Rabelo, from Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública.
Ethics approval and consent to participate
This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital São Rafael under the protocol number Nº 41/10. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.
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Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Rabelo MMR, Macedo CT, Larocca T, Soares MBP, Correia LCL; Obtenção de dados: Rabelo MMR, Macedo CT, Larocca T, Machado A, Pacheco T; Análise e interpretação dos dados e Análise estatística: Rabelo MMR, Correia LCL; Obtenção de financiamento: Rabelo MMR, Larocca T, Soares MBP; Redação do manuscrito: Rabelo MMR, Macedo CT, Soares MBP, Correia LCL; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Rabelo MMR, Macedo CT, Souza BSF, Soares MBP, Ribeiro-dos-Santos R, Correia LCL; Interpretação dos dados da ressonância magnética: Torreão J.
Potencial conflito de interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
Dados prévios têm demonstrado que pacientes na forma indeterminada podem apresentar fibrose miocárdica à ressonância magnética (RM). No entanto, são poucas as informações disponíveis quanto ao grau de fibrose miocárdica apresentada por esses indivíduos, o que guardaria relação com o potencial dessa variável na predição de evolução para a forma cardíaca da doença de Chagas.
Objetivos:
Descrever a frequência e extensão da fibrose miocárdica avaliada por RM em pacientes da forma indeterminada, comparando com as outras formas da doença.
Métodos:
Pacientes consecutivamente admitidos tiveram história clínica colhida e foram submetidos à realização de exames laboratoriais e RM.
Resultados:
Foram estudados 61 pacientes portadores da doença de Chagas, com média de idade de 58 ± 9 anos, sendo 17 pacientes na forma indeterminada, 16 na forma cardíaca sem disfunção do ventrículo esquerdo (VE) e 28 na forma com disfunção do VE. Foi considerado estatisticamente significante p < 0,05. Realce tardio foi detectado em 37 pacientes (64%). Foi identificada fibrose miocárdica em 6 indivíduos na forma indeterminada (41%; IC95% 23 - 66), proporção semelhante à observada na forma cardíaca sem disfunção do VE (44%); p = 1,0. Entre os indivíduos com fibrose, a área total do miocárdio acometida foi de 4,1% (IIQ: 2,1 - 10,7) na forma indeterminada versus 2,3% (IIQ: 1 - 5) na forma cardíaca sem disfunção do VE (p = 0,18). A fração de ejeção do ventrículo esquerdo nos indivíduos na forma indeterminada foi semelhante aos portadores da forma cardíaca sem disfunção ventricular (p = 0,09).
Conclusão:
A presença de fibrose na forma indeterminada da doença de Chagas tem frequência e extensão semelhante à forma cardíaca sem disfunção, o que sugere que a primeira faz parte de um espectro de doença subclínica, em vez da ausência de acometimento cardíaco.
Palavras-chave:Doença de ChagasCardiomiopatia ChagásicaFibroseImagem por Ressonância MagnéticaIntrodução
A doença de Chagas é um problema endêmico em países da América Latina, de caráter potencialmente debilitante, já tendo promovido perda estimada de 750 mil anos de vida produtiva.1-5 Reconhece-se a presença de três estágios na doença de Chagas: agudo, indeterminado e crônico.4,6 Após a fase aguda, cerca de dois terços dos pacientes infectados permaneceram na forma indeterminada, caracterizada pela ausência de manifestações clínicas, eletrocardiográficas ou radiológicas significativas. No entanto, esses pacientes não ficam livres de ter a doença manifestada e um terço progride para algum tipo de manifestação cardíaca e/ou digestiva, sendo reclassificados como crônicos.7
A identificação do paciente da forma indeterminada propenso a evoluir para a forma crônica serviria de base para a pesquisa de estratégias preventivas e um melhor entendimento dos processos patológicos que levam a essa evolução. No entanto, não há marcadores nem modelos preditores capazes de estimar o risco dessa mudança.
Nessa linha de raciocínio, vários pesquisadores consideram a fibrose miocárdica como um possível substrato para o desenvolvimento e a progressão da disfunção ventricular, arritmia e para a morte.3,8-10 O processo etiopatogênico que promove a fibrose envolve uma relação multifatorial entre os aspectos relacionados ao agente etiológico e aqueles relativos ao hospedeiro2,11-14
O advento da ressonância magnética cardíaca (RMC), com a utilização da técnica de realce tardio, permite a identificação de fibrose miocárdica, sendo considerada padrão-ouro com estreita correlação anatomopatológica.15 Há evidências de que a RMC é capaz de fornecer imagens com alta resolução espacial e elevada acurácia na avaliação da função ventricular.16 Dados prévios têm demonstrado que mesmo pacientes com a forma indeterminada podem apresentar fibrose miocárdica quando testados por RMC.17 No entanto, são poucos os dados disponíveis quanto ao grau de fibrose miocárdica apresentada por esses indivíduos, o que guardaria relação com o potencial dessa variável na predição de evolução para a forma cardíaca. O intuito deste trabalho é descrever a frequência e a extensão da fibrose miocárdica avaliada por RMC em pacientes da forma indeterminada. A fim de contextualizar essa magnitude, esses pacientes foram comparados ao grupo com forma crônica cardíaca com ou sem disfunção do ventrículo esquerdo.
MétodosPopulação do estudo
Indivíduos com doença de Chagas foram recrutados, entre janeiro de 2012 e dezembro de 2013, no ambulatório de doença de Chagas do Hospital São Rafael, centro de referência terciário em Salvador, Bahia, Brasil.
Os critérios de inclusão foram: idade entre 18 e 70 anos e diagnóstico da doença de Chagas confirmado por dois testes sorológicos positivos (hemaglutinação indireta e imunofluorescência indireta). Os critérios de exclusão foram: forma aguda da doença de Chagas; infarto do miocárdio prévio ou doença arterial coronariana conhecida ou presença de dois fatores de risco; doença valvular primária; doença renal terminal em diálise; hepatite ativa ou cirrose; doenças hematológicas, neoplásicas ou ósseas e contraindicação para ressonância magnética.
O estudo cumpriu o determinado pela Declaração de Helsinki e foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital São Rafael. Todos os indivíduos assinaram o Termo de Consentimento Informado antes de sua inclusão.
Formas da Doença de Chagas
A forma indeterminada foi definida pela presença de infecção pelo Trypanosoma cruzi na ausência de manifestações clínicas e sinais de envolvimento cardíaco caracterizado por eletrocardiograma, radiografia de tórax e ecocardiograma normais. A forma cardíaca sem disfunção ventricular foi definida por indivíduos com envolvimento cardíaco conhecido por eletrocardiograma anormal (tipicamente, bloqueio de ramo direito e hemibloqueio ântero-superior esquerdo) e sem disfunção ventricular esquerda ao ecocardiograma; e a forma cardíaca com disfunção ventricular foi composta por indivíduos com fração de ejeção ventricular esquerda reduzida.
Dados clínicos e laboratoriais
Todos os indivíduos realizaram exames bioquímicos, eletrocardiograma de 12 derivações, radiografia de tórax, holter 24 horas, teste ergométrico, ecocardiograma com doppler e RMC. Para classificação do escore de Rassi foi conferida pontuação da seguinte forma: classes funcionais III e IV pela New York Heart Association (NYHA) (5 pontos), cardiomegalia ao raio-X (5 pontos), disfunção ventricular esquerda global ou segmentar ao ecocardiograma (3 pontos), taquicardia ventricular não sustentada ao holter 24 horas (3 pontos), baixa voltagem do QRS ao eletrocardiograma (2 pontos) e sexo masculino (2 pontos). Foram então classificados em 3 grupos de risco de acordo com a pontuação obtida: baixo risco (0 a 6 pontos), risco intermediário (7 a 11 pontos) e alto risco (12 a 20 pontos).18
Ressonância magnética cardíaca
A RMC foi realizada utilizando-se o sistema Sigma HDx1,5-T (General Electric; Fairfield, CT, EUA). Para avaliação da função do ventrículo esquerdo foram adquiridas imagens sincronizadas ao eletrocardiograma, em apneia expiratória, nos planos eixo curto, eixo longo e quatro câmaras, em sequências diferentes. Os parâmetros de aquisição aplicados para a sequência dinâmica foram: tempo de repetição (TR) de 3,5 ms, tempo de eco (TE) de 1,5 ms, ângulo de inclinação (flip angle) de 60º, largura de banda de 125 kHz, campo de visão de 35 x 35 cm, matriz de 256 x 148, resolução temporal (RT) de 35 ms, espessura de corte de 8,0 mm, sem intervalo entre os cortes. Imagens por técnica de realce tardio foram adquiridas a cada batimento cardíaco, 10 a 20 minutos após a administração de um contraste à base de gadolínio (0,1 mmol/kg), utilizando TR de 7,2 ms, TE de 3,1 ms, ângulo de inclinação de 20º, primeira fase do ciclo cardíaco, número de linhas por seguimento de 16/32, tamanho da matriz 256 x 192, espessura de corte de 8,0 mm, intervalo entre os cortes de 2 mm, campo de visão de 32 a 38 cm, tempo de inversão de 150 a 300 ms, largura de banda de 31,25 kHz, 2 NEX (número de excitações). A técnica de realce tardio foi usada para investigar a presença de fibrose miocárdica, a qual foi estimada por um método qualitativo (visual), pela presença ou ausência de realce tardio, localização e padrão apresentados; e de modo quantitativo, em valores percentuais em relação à massa total do miocárdio. Todas as análises foram realizadas com o programa Siemens Argus (Simens AG, Munique, Alemanha).
Análise estatística
Os dados categóricos foram expressos em números (percentagens, intervalo de confiança de 95% - IC95%), e os dados contínuos foram expressos como média ± desvio padrão (DP) ou mediana e intervalo interquartil (IIQ). Determinou-se a normalidade pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. A comparação das variáveis contínuas com distribuição normal foi realizada pelo teste t de Student não pareado e Anova (one-way analysis). Foi utilizado o método de Bonferroni para comparação post-hoc entre os grupos. O teste exato de Fisher foi utilizado para comparação de proporções. Para análise das variáveis contínuas não normais utilizou-se o teste de Kruskal-Wallis. Regressão linear simples foi usada nas associações entre massa fibrótica e fração de ejeção do ventrículo esquerdo. As análises foram realizadas empregando o programa SPSS, versão 20.0 (IBM), e valores de p inferiores a 0,05 (teste bicaudal) foram considerados estatisticamente significativos.
Como análise primária a priori, foi descrita frequência e extensão da fibrose miocárdica na forma indeterminada, sendo comparadas as formas cardíacas sem e com disfunção. Como análises secundárias post-hoc, foi testada associação de fibrose com fração de ejeção e escore de Rassi, assim como parâmetros clínicos e laboratoriais foram comparados entre a forma indeterminada e cardíaca sem disfunção.
ResultadosCaracterísticas clínicas
Foram avaliados 61 indivíduos portadores da doença de Chagas, 56% do sexo feminino, idade média de 58 ± 9 anos, sendo 17 indivíduos na forma indeterminada, 16 na forma cardíaca sem disfunção do ventrículo esquerdo (VE) e 28 na forma cardíaca com disfunção do VE. A maioria dos indivíduos (74%) estava em classe funcional I ou II da NYHA e 4 (6,6%) apresentaram envolvimento gastrintestinal concomitante. 82% eram procedentes da zona urbana, sendo que 50 indivíduos moravam previamente em casa de taipa e 44 informaram contato com o triatomíneo. O relato de familiares dos portadores da doença de Chagas ocorreu em 64%. Oito pacientes utilizaram benzonidazol com finalidade de tratamento etiológico. A prevalência de hipertensão, diabetes mellitus, dislipidemia e tabagismo foi semelhante entre os três grupos. A mediana do escore de Rassi foi 5 (IIQ: 0 - 11), assim distribuídos: 36 indivíduos classificados como de baixo risco (59%), 10 como de risco intermediário (16%) e 15 como alto risco (25%). Demais características clínicas e demográficas estão descritas na Tabela 1 e na Figura 1.
Características demográficas e clínicas
Variáveis
Sujeitos (n = 61)
Forma indeterminada (n = 17)
Forma cardíaca sem disfunção ventricular (n = 16)
Forma cardíaca com disfunção ventricular (n = 28)
Características demográficas
Idade (anos), média ± desvio padrão
58 ± 8
59 ± 11
59 ± 9
58 ± 7
Sexo feminino, n (%)
36 (59)
12 (70)
12 (75)
12 (43)
Morava em casa de taipa, n (%)
50 (82)
15 (88)
15 (94)
20 (71)
Familiares com sorologia positiva, n (%)
39 (64)
11 (65)
14 (88)
14 (50)
Forma digestiva, n (%)
4 (6.6)
-
2 (12)
2 (7)
Índice de massa corpórea (kg/m2), média ± desvio padrão
25 ± 4
26 ± 4
27 ± 4
26 ± 3
Comorbidades, n (%)
Hipertensão arterial
44 (72)
14 (82)
12 (75)
18 (64)
Diabetes mellitus
9 (15)
4 (23)
-
5 (18)
Síncope
6 (7)
1 (6)
1 (6)
2 (7)
Tabagismo
16 (26)
3 (18)
3 (18)
10 (36)
Insuficiência cardíaca congestiva NYHA III/IV
16 (26)
-
-
16 (57)*
Características laboratoriais
Creatinina (mg/dL)
0,88 (0,7 - 0,99)
0,84 (0,7 - 0,98)
0,78 (0,6 - 0,91)
0,94 (0,7 - 1,0)
Sódio (mmoL/dL)
140 ± 3
138 ± 2
139 ± 2
139 ± 2
Hemoglobina (g/dL)
13,9 ± 0,9
14,2 ± 1,3
13,4 ± 0,7
14,2 ± 1,0
Colesterol total (mg/dL)
193 ± 38
202 ± 40
194 ± 42
200 ± 45
Proteína C reativa (mg/dL)
1,15 (0,63 - 4,02)
1,71 (0,35 - 6,54)
1,24 (0,51 - 4,74)
1,09 (0,73 - 3,62)
NT-ProBNP (pg/mL)
686 (66 - 816)
60,5 (34 - 108)
96,0 (73 - 181)
839,5** (189 - 2271)
Troponin I (ng/mL)
0,684 (0,012 - 0,04)
0,012 (0,012 - 0,012)
0,012 (0,012 - 0,028)
0,038 (0,019 - 0,06)
LVEF (%)
54 ± 15
64 ± 3
64 ± 4
43 ± 10*
METS
9 ± 2,5
12 ± 3
9 ± 2
8 ± 2
NYHA: New York Heart Association; NT-ProBNP: N-terminal pro B-type natriuretic peptide; LVEF: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; METS: metabolic equivalent of task. normal.
Dados expressos em média ± desvio-padrão ou percentual (%) para variáveis discretas e mediana e intervalo interquartil para variáveis contínuas com distribuição não
p < 0,001, Teste exato de Fisher.
p < 0,001, Kruskal-Wallis one-way analysis of variance.
Escore de Rassi nas diferentes formas clínicas da doença de Chagas. VE: ventrículo esquerdo.
Presença e extensão da fibrose miocárdica
Realce tardio foi encontrado em 37 dos 58 indivíduos submetidos à RMC (64%). O percentual de área total do miocárdio acometida por fibrose foi de 9,4% (IIQ: 2,4 - 18,4), localizada com maior frequência nos segmentos ínfero-lateral e apical do VE. A localização subnedocárdica e transmural da fibrose foram as mais prevalentes (72%), entretanto, a fibrose transmural ocorre com maior frequência naqueles com disfunção ventricular; p = 0,001. Foi identificada fibrose miocárdica em 6 dos 17 indivíduos na forma indeterminada (41%; IC95%: 23 - 66), proporção semelhante à observada na forma cardíaca sem disfunção do VE (44%; 7 dos 16 indivíduos); p = 1,0. Entre os indivíduos com fibrose, a área total do miocárdio acometida foi de 4,1% (IIQ: 2,1 - 10,7) na forma indeterminada versus 2,3% (IIQ: 1 - 5) na forma cardíaca sem disfunção do VE (p = 0,18). Naqueles com disfunção ventricular, o percentual de fibrose foi maior do que nos outros grupos, ocorrendo em 23 dos 25 indivíduos (92%), com área acometida de 15,2 % (IIQ: 7,8 - 25); p < 0,001 (Figura 2).
Fibrose miocárdica nas diferentes formas clínicas da doença de Chagas. VE: ventrículo esquerdo.
Impacto da fibrose miocárdica
A fração de ejeção do VE foi significativamente mais baixa nos indivíduos com realce tardio, quando comparados aos indivíduos sem realce (69 ± 13 versus 48 ± 19%); p < 0,0001. Foi observada correlação negativa entre a extensão da fibrose e fração de ejeção (r = 0,565; p < 0,001), evidenciada uma redução progressiva da fração de ejeção, por análise de regressão linear, a cada incremento percentual da área acometida por fibrose. Essa análise demonstrou com coeficiente de regressão (b) de -0,968, o que corresponde à estimativa de redução da fração de ejeção do VE a cada aumento de 1% na área de fibrose (Figura 3).
Análise de regressão linear: influência da fibrose na fração de ejeção do ventrículo esquerdo. VE: ventrículo esquerdo.
Houve aumento progressivo do quantitativo de fibrose nas diferentes classes do escore de Rassi, quando subdivididos em baixo, intermediário e alto risco. O grupo de alto risco apresentou 13,8% (IIQ: 9 - 19) versus 4,9% (IIQ: 1 - 17) no médio risco versus 0% (IIQ: 0 - 5) no baixo risco (p = 0,003). Não evidenciada diferença de massa fibrótica entre as classes de risco baixo e intermediário (p = 0,19), assim como não houve diferença entre os riscos intermediário e alto (p = 1,0).
Gravidade da doença na forma indeterminada <italic>versus</italic> forma cardíaca sem disfunção do ventrículo esquerdo
A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) nos indivíduos na forma indeterminada foi de 72 ± 8%, semelhante à FEVE nos portadores da forma cardíaca sem disfunção ventricular 67 ± 6%; p = 0,09. Não foram observadas diferenças quando avaliados os níveis de NT-ProBNP (125 pg/mL versus 159 pg/mL; p = 0,61), PCR ultrassensível (4,6 mg/L versus 2,5 mg/L; p = 0,40), TNF-alfa (0,9 pg/mL versus 1,2 pg/mL; p = 0,56), interleucinas (p = 0,35), IFN-gama (2,7 pg/mL versus 3,3 pg/mL; p = 0,56) e METs (10 versus 9,4; p = 0,66) alcançado no teste ergométrico e a localização do realce tardio (p = 0,44) quando comparados os portadores da forma indeterminada com aqueles da forma cardíaca sem disfunção (Tabela 2).
Características da forma indeterminada versus cardíaca sem disfunção do ventrículo esquerdo
Variáveis
Forma indeterminada (n = 17)
Forma cardíaca sem disfunção ventricular (n = 16)
valor de p
Escore de Rassi
2 (0 - 2)
6 (1 - 8)
0,30‡
Área de fibrose à RMC (%)
4,1 (2,1 - 10,7)
2,3 (1 - 5)
0,18‡
Fração de ejeção do VE (%)
72 ± 8
67 ± 6
0,09†
Taquicardia ventricular (%)
-
20
0,001*
METS
10 ± 3
9,4 ± 2
0,60†
VO2 máximo
35 ± 10
33 ± 7
0,47†
NT-ProBNP (pg/mL)
125 (34 - 108)
171 (73 - 181)
0,61‡
PCR ultrassensível (mg/L)
1,7 (0,35 - 6,5)
1,2 (0,51 - 4,7)
0,40‡
Troponina I (ng/mL)
0,012 (0,0 - 0,012)
0,012 (0,012 - 0,028)
0,31‡
IL-2 (pg/mL)
0,21 (0,03 - 0,55)
0,27 (0,03 - 0,96)
0,14‡
IL-4 (pg/mL)
0,62 (0,00 - 1,6)
0,37 (0,2 - 2,2)
0,83‡
IL-6 (pg/mL)
2,26 (1,39 - 4,35)
3,98 (2,01 - 6,22)
0,50‡
IL-10 (pg/mL)
0,44 (0,19 - 1,06)
0,63 (0,50 - 1,61)
1,47‡
TNF-alfa (pg/mL)
0,48 (0,14 - 1,15)
0,72 (0,58 - 2,71)
1,16‡
IFN-gama (pg/mL)
2,07 (1,30 - 4,35)
2,15 (1,69 - 6,73)
0,51‡
RMC: ressonância magnética cardíaca; VE: ventrículo esquerdo; METS: metabolic equivalent of task; VO2 máximo: volume de oxigênio máximo; NT-ProBNP: N-terminal pro B-type natriuretic peptide.
Teste exato de Fisher;
teste t de Student;
teste de Mann-Whitney. Dados expressos em média ± desvio-padrão ou percentual (%) para variáveis discretas e mediana e intervalo interquartil para variáveis continuas com distribuição não normal.
Todos os 17 indivíduos na forma indeterminada foram classificados como de baixo risco pelo escore de Rassi. Enquanto dos 16 indivíduos na forma cardíaca sem disfunção, 12 (75%) foram considerados como de baixo risco e 4 como de risco intermediário; p = 0,04.
Discussão
O presente trabalho evidenciou fibrose miocárdica em pacientes na forma indeterminada da doença de Chagas, em frequência e extensão semelhantes ao grupo classificado como forma cardíaca sem disfunção ventricular. Adicionalmente, demonstrou-se que a função ventricular e os parâmetros clínicos são semelhantes entre essas duas formas.
A RMC é utilizada há décadas com a finalidade de avaliação anatômica e funcional do coração. A sua importância deriva das características de ser não invasiva, não usar radiação ionizante e sua alta resolução, que permite múltiplos estudos da anatomia cardíaca, função e caracterização tecidual com a técnica de realce tardio.19-21
Estudos anteriores validaram a quantificação de fibrose miocárdica pela RMC na população portadora de doença de Chagas.22,23 Rochitte et al.,17 em 2005, avaliaram a RMC, com o uso da técnica de realce tardio, em 51 pacientes com cardiopatia chagásica, descrevendo fibrose em 68,6% de todos os indivíduos avaliados e em 100% naqueles com taquicardia ventricular.17 Enquanto Regueiro et al.,23 relatam fibrose em 7,4% na forma indeterminada, 15,8% na forma cardíaca sem disfunção ventricular e 52,4% naqueles com disfunção ventricular, em pacientes que vivem fora da zona endêmica da doença. Nós encontramos percentual de acometimento de fibrose similar ao estudo anterior (64%), evidenciando também progressivo acometimento nos pacientes com disfunção do VE (92%).17 Entretanto, adicionalmente a pesquisas anteriores, nossos dados demonstram prevalência de realce, assim como o percentual de área acometida por fibrose, similar entre a forma indeterminada e a forma sem disfunção do VE. Não encontramos diferença quanto à localização subendocárdica e transmural da fibrose.
A descrição das alterações ultraestruturais cardíacas que ocorrem na fase indeterminada da doença de Chagas foram inicialmente relatadas em indivíduos com sorologia positiva durante necropsia após morte acidental.12 No entanto, a designação como forma indeterminada ficou prejudicada visto a impossibilidade da análise de alterações eletrocardiográficas. Utilizando modelo canino, em 1997, Andrade et al.,24 interpretaram que a forma indeterminada da doença é caracterizada por ciclo autolimitado de alterações inflamatórias focais, com modulação e supressão de respostas imunes mediadas por células. Assim, consideraram que a forma indeterminada da doença de Chagas caracteriza-se pelo equilíbrio hospedeiro-parasita em vez de um processo de dano progressivo.24 Já em 1978, Andrade et al.,13 relataram que as lesões de miocardite chagásica crônica não são distribuídas aleatoriamente pelo sistema de condução atrioventricular, havendo claramente uma distribuição preferencial das lesões no sistema de condução. Atualmente, sabemos que uma grande percentagem de pacientes na forma indeterminada tem evidências de envolvimento cardíaco na avaliação não invasiva mais detalhada.25 Os dados do presente estudo demonstram que o uso da RMC não é capaz de diferenciar a forma indeterminada da forma clínica sem disfunção do VE, visto que o percentual de fibrose foi similar entre as duas formas clínicas. Neste estudo o percentual de acometimento de fibrose na forma indeterminada (41,2%) foi semelhante ao percentual na forma cardíaca sem disfunção do VE (43,8%), dado esse não relatado previamente.
Algumas limitações do estudo devem ser reconhecidas. Não foram realizados testes anatômicos visando afastar em definitivo a etiologia isquêmica como causa da fibrose miocárdica. Para minimizar essa possibilidade foi feito teste ergométrico em todos os indivíduos, além de ter como critério de exclusão a presença de fatores de risco para aterosclerose. Embora reconheça-se que para descartar definitivamente a doença arterial coronariana seria necessária uma angiografia coronária, o valor preditivo negativo do teste de esforço, nessas circunstâncias, é muito alto. A doença arterial coronariana foi excluída sem a realização de uma angiografia coronária para evitar radiação e complicações decorrentes do procedimento.
Conclusão
A presença de fibrose na forma indeterminada da doença de Chagas tem frequência e extensão semelhantes à forma cardíaca sem disfunção, o que sugere que a primeira faz parte de um espectro de doença subclínica, em vez da ausência de acometimento cardíaco. Sendo assim, as formas indeterminada e cardíaca sem disfunção assemelham-se entre si e se diferenciam significativamente da forma cardíaca com disfunção.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte da tese de Doutorado de Marcia Maria Noya-Rabelo pela Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública.
Aprovação Ética e consentimento informado
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital São Rafael sob o número de protocolo Nº 41/10. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.