Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCD3grK5YtZ6htB9RrNdWp68GS0066-782X201800020011110.5935/abc.20180027Short EditorialThe Indeterminate Form of Chagas DiseaseIssaVictor SarliUniversidade de São PauloFaculdade de MedicinaHospital das ClínicasSão PauloSPBrazilInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; Hospital do Coração (HCor), São Paulo, SP - BrazilMailing Address: Victor Sarli Issa, Rua Mato Grosso, 306, conjunto 1616-B. Postal Code 01239-040, Higienópolis, São Paulo, SP - Brazil. E-mail: victorissa@cardiol.br220181102111112This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.KeywordsChagas Disease/physiopathologyChagas CardiomyopathyVentricular DysfunctionEndomyocardial FibrosisDiagnostic Imaging, Epidemiology
The presence of diffuse fibrosis in the myocardial tissue is a characteristic of Chagas heart disease.1 The mechanisms proposed to explain such fibrosis areas vary and include direct injury by Trypanosoma cruzi to the cardiac tissue, as well as tissue ischemia due to microcirculation changes and microvascular thrombosis mediated by inflammatory2 and immune3 processes. The myocardial fibrosis not only reveals important aspects of the pathophysiology of the disease, but has a clinical significance,4 because its progression can lead to injury to the heart conduction system, contributing to generate arrhythmia, as well as systolic and diastolic ventricular dysfunction, in addition to favoring the appearance of thromboembolic phenomena from the hypokinetic or akinetic areas.
This issue of the Arquivos Brasileiros de Cardiologia presents the results of a study jointly conducted by three different centers in the city of Salvador, Bahia state, about the clinical significance of the fibrosis found in patients with Chagas disease, in both the indeterminate and heart disease (with and without left ventricular dysfunction) stages. The search for fibrosis was performed by use of late enhancement cardiac magnetic resonance imaging. The authors have reported late enhancement compatible with fibrosis in 41% of the patients with the indeterminate form, a figure similar to that found in patients with heart disease without ventricular dysfunction. In addition, it is worth noting the similar findings in the other groups regarding the clinical characteristics and the levels of type B natriuretic peptide, troponin, interleukins 2, 4, 6 and 10, tumor necrosis factor alpha and gamma interferon.5
Previous studies have identified myocardial fibrosis in patients with Chagas disease and correlated its intensity with the severity of ventricular dysfunction and symptoms. A study of 51 patients with Chagas disease using late enhancement technique has identified images compatible with myocardial fibrosis in 20% of the 15 patients with the indeterminate form.6 Similar results have been found by using other imaging techniques: a study of 40 patients with the indeterminate form of Chagas disease, using echocardiography and single photon emission computed tomography (gated-SPECT) myocardial perfusion imaging, has detected some changes in perfusion and myocardial motion in 25% of the individuals, including perfusion defects, reduced ejection fraction and intraventricular dyssynchrony.7
The finding by Rabelo et al.5 of similar phenotypes in patients with the indeterminate form and those with heart disease (and normal left ventricular function) draws attention to the discussion on the meaning of the indeterminate form definition. This concept has been applied to patients with positive serology for Trypanosoma cruzi and neither gastrointestinal disease nor myocardial injury identified on clinical assessment, chest X-rays and electrocardiogram. However, the value of that definition has been questioned based on the current methods to assess cardiac function and morphology. One way to estimate the value of those findings is to assess the long-term outcome of patients.8 A study from 2001 of 160 patients with the indeterminate form, followed up for 98 months, and based on clinical, electrocardiographic and echocardiographic findings (two-dimensional and M mode) has reported stable ejection fraction during follow-up despite the appearance of electrocardiographic changes.9 A study with a 10-year follow-up of blood donors with positive serology for Trypanosoma cruzi has estimated the incidence of the progression to heart disease in 1.85 per 100 individuals-year, with heart disease diagnosis based on electrocardiographic and two-dimensional echocardiographic changes.10 However, studies assessing the long-term follow-up of patients with the indeterminate form of Chagas disease by using the currently available techniques for analysis of myocardial function and morphology and mortality data still lack.
Finally, despite the progression over the last decades of the methods to identify the patients at higher risk or with subclinical morphological changes, the likelihood of the patients' prognostic improvement still faces the limitations of therapy, especially considering the negative results of the etiological treatment of Chagas disease's chronic forms.11 Those and other difficulties that persist in the management of patients with Chagas disease are a constant challenge for the doctors and researchers who cope with such a severe condition.
References1 Rossi MA. The pattern of myocardial fibrosis in chronic Chagas' heart disease. Int J Cardiol. 1991;30(3):335-40.RossiMAThe pattern of myocardial fibrosis in chronic Chagas' heart diseaseInt J Cardiol19913033353402 Mocelin AO, Issa VS, Bacal F, Guimarães GV, Cunha E, Bocchi EA, et al. The influence of aetiology on inflammatory and neurohumoral activation in patients with severe heart failure: a prospective study comparing Chagas' heart disease and idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail .2005;7(5):869-73.MocelinAOIssaVSBacalFGuimarãesGVCunhaEBocchiEAThe influence of aetiology on inflammatory and neurohumoral activation in patients with severe heart failure: a prospective study comparing Chagas' heart disease and idiopathic dilated cardiomyopathyEur J Heart Fail2005758698733 Bocchi EA, Bestetti RB, Scanavacca MI, Cunha Neto E, Issa VS. Chronic Chagas heart disease management: from etiology to cardiomyopathy treatment. J Am Coll Cardiol. 2017;70(12):1510-24.BocchiEABestettiRBScanavaccaMICunhaENetoIssaVSChronic Chagas heart disease management: from etiology to cardiomyopathy treatmentJ Am Coll Cardiol20177012151015244 Bestetti RB. Chagas heart failure in patients from Latin America. Card Fail Rev. 2016;2(2):90-4.BestettiRBChagas heart failure in patients from Latin AmericaCard Fail Rev20162290945 Rabelo MMN, Macedo CT, Larocca T, et al. Presença e Extensão da Fibrose Miocárdica na Forma Indeterminada da Doença de Chagas: Estudo de Ressonância Magnética de. Arq Bras Cardiol. 2018; 110(2):124-131.RabeloMMNMacedoCTLaroccaTPresença e Extensão da Fibrose Miocárdica na Forma Indeterminada da Doença de Chagas: Estudo de Ressonância Magnética deArq Bras Cardiol201811021241316 Rochitte CE, Oliveira PF, Andrade JM, Ianni BM, Parga JR, Avila LF,et al. Myocardial delayed enhancement by magnetic resonance imaging in patients with Chagas' disease: a marker of disease severity. J Am Coll Cardiol. 2005;46(8):1553-8.RochitteCEOliveiraPFAndradeJMIanniBMPargaJRAvilaLFMyocardial delayed enhancement by magnetic resonance imaging in patients with Chagas' disease: a marker of disease severityJ Am Coll Cardiol2005468155315587 Peix A, García R, Sánchez J, Cabrera LO, Padrón K, Vedia O, et al. Myocardial perfusion imaging and cardiac involvement in the indeterminate phase of Chagas disease. Arq Bras Cardiol.2013;100(2):114-7.PeixAGarcíaRSánchezJCabreraLOPadrónKVediaOMyocardial perfusion imaging and cardiac involvement in the indeterminate phase of Chagas diseaseArq Bras Cardiol201310021141178 Espinosa R, Carrasco HA, Belandria F, Fuenmayor AM, Molina C, González R, et al. Life expectancy analysis in patients with Chagas' disease: prognosis after one decade (1973-1983). Int J Cardiol. 1985;8(1):45-56.EspinosaRCarrascoHABelandriaFFuenmayorAMMolinaCGonzálezRLife expectancy analysis in patients with Chagas' disease: prognosis after one decade (1973-1983)Int J Cardiol19858145569 Ianni BM, Arteaga E, Frimm CC, Pereira Barretto AC, Mady C. Chagas' heart disease: evolutive evaluation of electrocardiographic and echocardiographic parameters in patients with the indeterminate form. Arq Bras Cardiol. 2001;77(1):59-62.IanniBMArteagaEFrimmCCPereira BarrettoACMadyCChagas' heart disease: evolutive evaluation of electrocardiographic and echocardiographic parameters in patients with the indeterminate formArq Bras Cardiol2001771596210 Sabino EC, Ribeiro AL, Salemi VM, Di Lorenzo Oliveira C, Antunes AP, et al. National Heart, Lung, and Blood Institute Retrovirus Epidemiology Donor Study-II (REDS-II), International Component. Ten-year incidence of Chagas cardiomyopathy among asymptomatic Trypanosoma cruzi-seropositive former blood donors. Circulation. 2013;127(10):1105-15.SabinoECRibeiroALSalemiVMDi Lorenzo OliveiraCAntunesAPNational Heart, Lung, and Blood Institute Retrovirus Epidemiology Donor Study-II (REDS-II), International Component. Ten-year incidence of Chagas cardiomyopathy among asymptomatic Trypanosoma cruzi-seropositive former blood donorsCirculation2013127101105111511 Morillo CA, Marin-Neto JA, Avezum A,Sosa-Estani S, Rassi A Jr, Rosas F, et al. ,for the BENEFIT Investigators. Randomized trial of benznidazole for chronic Chagas' cardiomyopathy. N Engl J Med. 2015;373(14):1295-306.MorilloCAMarin-NetoJAAvezumASosa-EstaniSRassiAJrRosasFfor the BENEFIT InvestigatorsRandomized trial of benznidazole for chronic Chagas' cardiomyopathyN Engl J Med20153731412951306MinieditorialA Forma Indeterminada da Doença de ChagasIssaVictor SarliInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; Hospital do Coração (HCor), São Paulo, SP - BrasilCorrespondência: Victor Sarli Issa, Rua Mato Grosso, 306, conjunto 1616-B. CEP 01239-040, Higienópolis, São Paulo, SP - Brasil. E-mail: victorissa@cardiol.brPalavras-chaveDoença de Chagas/fisiopatologiaMiocardiopatia ChagásicaDisfunção VentricularFibrose EndomiocárdicaDiagnóstico por ImagemEpidemiologia
A presença de áreas de fibrose difusa no tecido miocárdico é uma característica marcante da cardiopatia da doença de Chagas.1 Os mecanismos propostos para o surgimento dessas áreas de fibrose são variados e incluem dano direto do Trypanosoma cruzi ao tecido cardíaco, isquemia tecidual por alterações da microcirculação e trombose microvascular mediada por processos inflamatórios2 e imunológicos.3 A fibrose miocárdica não somente revela aspectos importantes da fisiopatologia da doença, mas também possui significado clínico,4 já que sua progressão pode levar a lesões no sistema de condução, contribuir para a gênese de arritmias e para a disfunção ventricular sistólica e diastólica, bem como favorecer o surgimento de fenômenos tromboembólicos a partir de áreas de hipocinesia ou acinesia.
Nesta edição dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, são apresentados resultados de estudo realizado conjuntamente em três diferentes centros de Salvador, Bahia, a respeito do significado clínico do achado de fibrose em pacientes com doença de Chagas, tanto na forma indeterminada como na cardiopatia chagásica (com e sem disfunção ventricular esquerda). A pesquisa de fibrose foi feita pela aquisição de imagens em ressonância magnética com a técnica de realce tardio. Os autores reportam o achado de realce tardio compatível com fibrose em 41% dos pacientes com a forma indeterminada, valor semelhante ao encontrado em pacientes com cardiopatia sem disfunção ventricular. Como importante achado adicional, foram também semelhantes entre os grupos outras variáveis, como as características clínicas, nível de peptídeo natriurético tipo B, troponina, interleucinas 2, 4, 6 e 10, fator de necrose tumoral alfa e interferon gama.5
Estudos anteriores também identificaram fibrose miocárdica em pacientes com doença de Chagas e correlacionaram sua intensidade com o grau de disfunção ventricular e de sintomas. Uma análise de 51 pacientes com doença de Chagas com técnica de realce tardio encontrou imagens compatíveis com fibrose miocárdica em 20% dos 15 portadores da forma indeterminada.6 Achados semelhantes foram encontrados também por outras técnicas de imagem: estudo com 40 pacientes com a forma indeterminada da doença utilizou a tomografia computadorizada associada a cintilografia por emissão de pósitrons (gated-SPECT) e detectou algumas alterações na perfusão e contratilidade miocárdica em 25% dos indivíduos, incluindo defeitos de perfusão, redução da fração de ejeção e dissincronia intraventricular.7
É de se notar que o achado de fenótipo semelhante entre os pacientes com a forma indeterminada e aqueles com cardiopatia (e função ventricular esquerda normal) reportado por Rabelo et al.,5 traz à tona discussão sobre o significado da definição da forma indeterminada. Esse conceito tem sido aplicado a pacientes com sorologia positiva para o Trypanosoma cruzi e ausência de doença no trato gastrointestinal ou de dano miocárdico pela avaliação clínica, radiografia de tórax e eletrocardiograma. Entretanto, o valor dessa definição tem sido questionado frente aos métodos atuais de avaliação da função e morfologia cardíacas. Uma forma para se estimar o valor desses achados pode advir da análise da evolução dos pacientes no longo prazo.8 Nesse sentido, o estudo do ano 2001 com 160 pacientes com a forma indeterminada, seguidos por 98 meses, e baseado em dados clínicos, eletrocardiográficos e ecocardiográficos (estudo bidimensional em modo M) encontrou fração de ejeção estável no seguimento apesar do surgimento de alterações eletrocardiográficas.9 Um estudo com seguimento de 10 anos de doadores de sangue com sorologia positiva para Trypanosoma cruzi estimou incidência de progressão para cardiopatia em 1,85 casos por 100 pessoas-ano; também aqui, o diagnóstico de cardiopatia esteve restrito a alterações eletrocardiográficas e de ecocardiografia bidimensional.10 Não estão ainda disponíveis, entretanto, estudos que tenham analisado o seguimento de longo prazo de pacientes com a forma indeterminada da doença de Chagas à luz das técnicas correntemente disponíveis para a análise da função e morfologia miocárdicas e com dados a respeito de mortalidade.
Por fim, ainda que os métodos para identificação de pacientes de maior risco ou com alterações morfológicas subclínicas tenham progredido ao longo das últimas décadas, a possibilidade de melhora do prognóstico dos pacientes ainda esbarra nas limitações da terapia, em especial, em face dos resultados negativos a respeito do tratamento etiológico das formas crônicas da doença de Chagas.11 Essas e outras dificuldades que persistem no manejo de pacientes com doença de Chagas são estímulo constante para médicos e pesquisadores que lidam com tão grave afecção.