Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 3mhTSFgBGNZqB5YVy5nzqrp S0066-782X2018000100068 10.5935/abc.20170182 Original Articles Intensive Cardiac Care / Emergency Situations Sensitive Troponin I Assay in Patients with Chest Pain - Association with Significant Coronary Lesions with or Without Renal Failure Soeiro Alexandre de Matos Gualandro Danielle Menosi Bossa Aline Siqueira Zullino Cindel Nogueira Biselli Bruno Soeiro Maria Carolina Feres de Almeida Leal Tatiana de Carvalho Andreucci Torres Serrano Carlos Vicente Jr. Oliveira Mucio Tavares de Junior Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas São Paulo SP Brazil Unidade Clínica de Emergência - InCor - HCFMUSP, São Paulo, SP - Brazil Universidade de São Paulo Mailing Address: Alexandre de Matos Soeiro, Rua João Moura, 870, apto 192b. CEP 05412-002, Pinheiros, São Paulo, SP - Brazil. E-mail: alexandre.soeiro@bol.com.br

Author contributions

Conception and design of the research: Soeiro AM, Gualandro DM, Biselli B, Soeiro MCFA, Leal TCAT; Acquisition of data: Soeiro AM, Bossa AS, Zullino CN, Biselli B, Soeiro MCFA, Leal TCAT; Analysis and interpretation of the data: Soeiro AM, Gualandro DM; Statistical analysis: Soeiro AM, Gualandro DM, Soeiro MCFA; Obtaining financing: Soeiro AM; Writing of the manuscript: Soeiro AM, Leal TCAT; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Soeiro AM, Serrano Jr. CV, Oliveira Junior MT.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 01 2018 110 1 68 73 05 01 2017 25 07 2017 27 07 2017 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Abstract Introduction:

Despite having higher sensitivity as compared to conventional troponins, sensitive troponins have lower specificity, mainly in patients with renal failure.

 Objective:

Study aimed at assessing the sensitive troponin I levels in patients with chest pain, and relating them to the existence of significant coronary lesions.

 Methods:

Retrospective, single-center, observational. This study included 991 patients divided into two groups: with (N = 681) and without (N = 310) significant coronary lesion. For posterior analysis, the patients were divided into two other groups: with (N = 184) and without (N = 807) chronic renal failure. The commercial ADVIA Centaur® TnI-Ultra assay (Siemens Healthcare Diagnostics) was used. The ROC curve analysis was performed to identify the sensitivity and specificity of the best cutoff point of troponin as a discriminator of the probability of significant coronary lesion. The associations were considered significant when p < 0.05.

 Results:

The median age was 63 years, and 52% of the patients were of the male sex. The area under the ROC curve between the troponin levels and significant coronary lesions was 0.685 (95% CI: 0.65 - 0.72). In patients with or without renal failure, the areas under the ROC curve were 0.703 (95% CI: 0.66 - 0.74) and 0.608 (95% CI: 0.52 - 0.70), respectively. The best cutoff points to discriminate the presence of significant coronary lesion were: in the general population, 0.605 ng/dL (sensitivity, 63.4%; specificity, 67%); in patients without renal failure, 0.605 ng/dL (sensitivity, 62.7%; specificity, 71%); and in patients with chronic renal failure, 0.515 ng/dL (sensitivity, 80.6%; specificity, 42%).

 Conclusion:

In patients with chest pain, sensitive troponin I showed a good correlation with significant coronary lesions when its level was greater than 0.605 ng/dL. In patients with chronic renal failure, a significant decrease in specificity was observed in the correlation of troponin levels and severe coronary lesions.

 Keywords: Troponin I Chest Pain Coronary Artery Disease Renal Insufficiency, Chronic Biomarkers Introduction

In recent years, cardiology has witnessed the constant development of several biomarkers, of which, current sensitive troponins and high-sensitivity troponins, widespread in Brazil and Europe, stand out.1

However, despite the huge gain in sensitivity, allowing early detection of a minimum threshold of myocardial lesion in patients presenting to the emergency department with chest pain, there was a reduction in specificity, which resulted in several patients with non-cardiological or non-coronary problems undergoing unnecessary and even harmful antithrombotic therapy and invasive coronary stratification.2-5 The adequate troponin level to be considered for the correct interpretation of clinical findings depends on the patient’s characteristics and on the troponin assay used, and should be ideally individualized for each service.2-4,6

Thus, this study was aimed at assessing the current sensitive troponin I levels for patients with chest pain, in addition to relating them to the existence of significant coronary lesions both in the presence and absence of chronic renal failure in the sample selected.

 Methods Study population

This is a retrospective, single-center, observational study, including 991 patients with chest pain admitted to the emergency department of a high-complexity tertiary cardiology center, between May 2013 and May 2015.

All patients with chest pain undergoing coronary angiography for suspected unstable angina or non-ST-elevation acute myocardial infarction were included. Presence of ST-segment elevation was the only exclusion criterion. The coronary lesion was considered significant when ≥ 70% on coronary angiography. Chronic renal failure was defined as a creatinine level > 1.5 mg/dL.

The patients were divided into two groups: with (N = 681) and without (N = 310) significant coronary lesion. For Receiver Operating Characteristic (ROC) curve analysis, the patients were divided into two other groups: with (N = 184) and without (N = 807) chronic renal failure.

The commercial ADVIA Centaur® TnI-Ultra assay (Siemens Healthcare Diagnostics, Tarrytown, NY, USA) was used for current sensitive troponin with a 99th percentile value of 0.04 ng/mL. The flowchart of the management of all patients with chest pain met the criteria established by the last American Heart Association guideline.7-9 Non-ST-elevation acute coronary syndrome was defined as presence of chest pain associated with electrocardiographic changes or troponin elevation/drop on admission or, in the lack thereof, clinical findings and risk factors compatible with unstable angina (chest pain at rest or on minimal exertion, of severe intensity or occurring in a crescendo pattern). The highest troponin level during hospitalization before coronary angiography was considered for analysis, following the every 6-hour marker collection protocol of the institution.

The following data were obtained: age, sex, presence of diabetes mellitus, systemic arterial hypertension, smoking habit, dyslipidemia, family history of early coronary artery disease, chronic coronary artery disease, previous acute myocardial infarction, creatinine, ST-segment depression or T-wave inversion on the electrocardiogram.

This study was submitted to the Ethics Committee in Research and approved by it. All patients provided written informed consent.

 Statistical analysis

The ROC curve analysis was performed to identify the sensitivity and specificity of the best cutoff point of troponin as a discriminator of the probability of significant coronary lesion, and 95% confidence interval (CI) was used. That analysis was performed for the general population and separately for patients with and without chronic renal failure.

Descriptive analysis of the categorical variables was performed by use of percentages. Continuous variables with non-normal distribution were expressed as medians and interquartile intervals, and those with normal distribution, as means and standard deviations. The comparison between groups was performed by use of the chi-square test for categorical variables. The continuous variables, when the Kolmogorov-Smirnov test showed normal distribution, were assessed by using the unpaired T test, and when the distribution was not normal, the Mann-Whitney U test was used. Both troponin cutoff points analyzed (the 99th percentile of the method and the best cutoff point found in this study) were entered into the univariate analysis. Comparison between patients with versus without significant coronary lesion was performed.

Multivariate analysis was performed with logistic regression, p < 0.05 being the significance level adopted. All baseline characteristics listed in Table 1 that reached statistical significance on univariate analysis were considered as variables in the analysis. Multivariate analysis was performed separately for each troponin cutoff point assessed (the 99th percentile of the method and the best cutoff point found in this study).

Baseline characteristics and univariate analysis comparing patients with versus without significant coronary lesion
Coronary lesions ≥ 70% p
Present (N = 681) Absent (N = 310)
Male sex (%) 72.10% 65.10% 0.018#
Age (median) 62.9 ± 11.30 63.9 ± 13.23 0.202π
Diabetes mellitus (%) 38.82% 40% 0.725#
Arterial hypertension (%) 79.30% 84.80% 0.038#
Chronic coronary disease (%) 13.70% 14.50% 0.724#
Dyslipidemia (%) 51.00% 50.00% 0.797#
FH of early CAD (%) 12.50% 10.60% 0.404#
Previous AMI (%) 39.70% 36.10% 0.284#
Smoking (%) 43.50% 31.30% < 0.0001#
Creatinine (mg/dL) (mean) 1.31 ± 1.20 1.32 ± 1.25 0.896*
ST depression/T-wave inversion 36.30% 18.70% < 0.0001#
Troponin + / 99th percentile 91.50% 72.60% < 0.0001#
Troponin + / Best cutoff point 63.40% 32.60% < 0.0001#

FH: family history; CAD: coronary artery disease; AMI: acute myocardial infarction;

chi square test;

unpaired T test;

Mann-Whitney U test.

The calculations were performed with the SPSS software, version 10.0.

 Results

The median age was 63 years, and 52% of the patients were of the male sex. The area under the ROC curve between the troponin levels and significant coronary lesions was 0.685 (95% CI: 0.65 - 0.72). In patients with or without renal failure, the areas under the ROC curve were 0.703 (95% CI: 0.66 - 0.74) and 0.608 (95% CI: 0.52 - 0.70), respectively. The best cutoff points to discriminate the presence of significant coronary lesion were: in the general population, 0.605 ng/dL (sensitivity, 63.4%; specificity, 67%; positive predictive value, 65.9%; negative predictive value, 64.7%; accuracy, 65.3%; and likelihood ratio, 1.9); in patients without renal failure, 0.605 ng/dL (sensitivity, 62.7%; specificity, 71%; accuracy, 66.9%; and likelihood ratio, 2.2); and in patients with chronic renal failure, 0.515 ng/dL (sensitivity, 80.6%; specificity, 42%; accuracy, 61.3%; and likelihood ratio, 1.4) (Figure 1). In the general population, the level of 0.05 ng/dL (immediately above the 99th percentile) showed sensitivity of 93.7% and specificity of 23%. For patients with chronic renal failure to reach a specificity of 67% (as in the general population), an elevation in the troponin level to 1.58 ng/dL was necessary.

ROC curve identifying the sensitivity and the specificity of the best cutoff point of troponin as a discriminator of the probability of significant coronary lesion. AUC: area under the curve.

Troponin was negative in 143 patients, and, in 40.6% of them, significant lesions were observed on coronary angiography. In addition, 10.5% of those patients with negative troponin showed ST-segment depression/T-wave inversion on electrocardiogram. Using the gold-standard procedure of cardiac catheterization, the acute coronary syndrome diagnosis was confirmed in 68.7% of the patients admitted due to chest pain. In 9.1% of those without significant coronary lesion on coronary angiography and with positive troponin, the acute coronary syndrome diagnosis was confirmed by cardiac magnetic resonance. The baseline characteristics of the population studied and the univariate analysis between the groups are shown in Table 1.

In multivariate analysis, considering the 99th percentile of the method, there were significant differences between the groups with and without coronary lesion regarding smoking habit (OR = 1.58, p = 0.002), ST-segment depression/T-wave inversion (OR = 2.05, p < 0.0001) and troponin positivity (OR = 3.39, p < 0.0001), respectively. However, when considering the best troponin cutoff point found in this study, there were significant differences between the groups with and without coronary lesion regarding the male sex (OR = 1.35, p = 0.039), smoking habit (OR = 1.64, p = 0.001), ST-segment depression/T-wave inversion (OR = 2.22, p < 0.0001) and troponin positivity (OR = 3.39, p < 0.0001), respectively. The multivariate analysis results are shown in Table 2.

Multivariate analysis comparing patients with <italic>versus</italic> without significant coronary lesion: A. Using the 99<sup>th</sup> percentile of the troponin assay; B. using the best cutoff point for troponin found in the study
A
OR 95% CI p
Male sex (%) 1.32 0.99 - 1.76 0.052
Arterial hypertension (%) 0.81 0.55 - 1.18 0.272
Smoking (%) 1.58 1.18 - 2.14 0.002
ST depression/T-wave inversion 2.05 1.47 - 2.88 < 0.0001
Troponin + / 99th percentile 3.39 2.32 - 4.94 < 0.0001
B
OR 95% CI p
Male sex (%) 1.35 1.02 - 0.180 0.039
Arterial hypertension (%) 0.89 0.60 - 1.31 0.548
Smoking (%) 1.64 1.21 - 2.22 0.001
ST depression/T-wave inversion 2.22 1.58 - 3.12 < 0.0001
Troponin + / Best cutoff point 3.39 2.53 - 4.54 < 0.0001

OR: odds ratio; CI: confidence interval.

 Discussion

The results of this study in the Brazilian population are in accordance with those of recently published literature. Troponin positivity without association with coronary angiographic findings was observed in 31.3% of the patients. In addition, better specificity values were only achieved with a troponin cutoff point of 0.605 ng/dL, approximately 15 times the 99th percentile of the method. When assessing the subgroup with renal failure, that level is even higher, hindering its correct interpretation.

In a study published in 2012 derived from the Scottish Heart Health Extended Cohort, blood samples were collected and high-sensitivity troponin I levels were measured. The results showed that, in a population of 15340 individuals, 31.7% of the men and 18.1% of the women had high high-sensitivity troponin with no clinical manifestation at the time of blood collection, highlighting the problem of the specificity of the method. Positivity and worse prognosis were correlated in the long run (p < 0.0001), as reported in other studies.4,10-12 That prevalence of troponin positivity not related to acute coronary artery disease is similar to that found in our study, although we assessed specifically patients with chest pain.

Likewise, a prospective cohort study of 6304 patients with chest pain presenting to the emergency department has reported positive high-sensitivity troponin T in 39% of the cases diagnosed as non-coronary.13

Irfan et al.14 have conducted an observational multicenter study with 1181 patients hospitalized because of non-cardiac causes, 15% of whom had positive high-sensitivity troponin T. Of the major factors related to that unexpected elevation, the presence of kidney dysfunction was identified as a significantly influencing factor. In addition, once again, patients with elevated troponin were at higher risk for death (HR = 3.0; p = 0.02).14

In individuals older than 75 years, high-sensitivity troponin T was assessed in the context of chest pain, being measured at baseline and 3-4 hours. Approximately 27% of the patients were classified as having acute coronary syndrome. The sensitivity and specificity found in that population were 88% and 38%, respectively. The greater the initial level or the increase (mainly absolute) in the subsequent measures, the higher the specificity found.15 That specificity value can be greater than ours found in the general population, probably because of the inclusion of more patients with other heart diseases, because we belong to a referral tertiary cardiology center.

The concept of variation in the levels of sensitive troponin and high-sensitivity troponin in different measurements has been studied, and establishing a correlation between the amplitude of variability and the probability of coronary artery disease has been consecutively attempted. In addition, amplitude can be relative (expressed as percentages) or absolute, with possible implications and distinct interpretations.1

A retrospective study published in 2014, including 1054 patients with chest pain, assessed the variability related to high-sensitivity troponin T. Approximately 40% of the patients showed alteration in at least one measurement. Even with a variation greater than 20% as compared to the initial level, the specificity did not exceed 70%.16

Assessing specifically the same current sensitive troponin assay used in this study, in 2013 Bonaca et al.17 published a study comparing current sensitive troponin I versus high-sensitivity troponin I in 381 patients with chest pain at the emergency department. Those authors found sensitivity values for the two assays of 94% and 97%, and negative predictive values of 98% and 99%, respectively, with no significant difference.17 Another similar study of 1807 patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome has shown no significant difference regarding prognosis when comparing the positivity of current sensitive troponin I versus high-sensitivity troponin I.18 Differently from the findings of those studies and using the same assay, ours showed lower sensitivity and specificity of 23% when using the 99th percentile of the method. That shows the importance of assessing each center’s population, respecting their specific individualities.

In alignment with that, the meta-analysis published in 2014 with 17 studies and 8644 patients with chest pain compared the use of high-sensitivity troponin with that of conventional troponin. There were differences regarding sensitivity (88.4% vs. 74.9%; p < 0.001) and specificity (81.6% vs. 93.8%; p < 0.001), respectively. Despite that increase in sensitivity with high-sensitivity troponin, the number of patients with the final diagnosis of myocardial infarction and the need for additional tests for ischemia did not differ between the groups, showing no additional clinical advantage with the use of high-sensitivity troponin.2

Finally, some studies have validated the new troponin assays.1,19,20 The study conducted in 2015 compared seven assays of current sensitive troponins and high-sensitivity troponin in 2813 patients with chest pain, and with (16%) or without kidney dysfunction. Of the patients with nephropathy, in only 45-80% of those with positive troponin, the final diagnosis was myocardial infarction. The optimal cutoff point varied from 1.9 to 3.4 times that of the general population to detect acute coronary artery disease. Assessing only the same current sensitive troponin assay used in this study, in 27% of those with positive troponin, the final diagnosis of myocardial infarction was ruled out. The area under the curve of accuracy of that assay decreased from 0.92 to 0.87 (p = 0.013), comparing the general population with the patients with kidney dysfunction.19 That cutoff point elevation is in accordance with our findings, showing a clear specificity reduction in the group of patients with nephropathy.

Limitations

Despite the large case series, this is a retrospective (hindering the blinded analysis) single-center study, with a much higher number of patients without chronic renal failure than with it. In addition, we used only one troponin assay, and most patients were of the male sex.

 Conclusion

In the study population of patients with chest pain, sensitive troponin I showed a good correlation with significant coronary lesions when its level was greater than 0.605 ng/dL. In patients with chronic renal failure, a significant decrease in specificity was observed in the correlation of troponin levels and severe coronary lesions.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo under the protocol number CAAE 38511114.7.0000.0068. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

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High-sensitivity cardiac troponin I at presentation in patients with suspected acute coronary syndrome: a cohort study. Lancet. 2015;386(10012):2481-8. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00391-8. Shah AS Anand A Sandoval Y Lee KK Smith SW Adamson PD High-sensitivity cardiac troponin I at presentation in patients with suspected acute coronary syndrome: a cohort study Lancet 2015 386 10012 2481 2488 10.1016/S0140-6736(15)00391-8 14 Irfan A, Twerenbold R, Reiter M, Reichlin T, Stelzig C, Freese M, et al. Determinants of high-sensitivity troponin T among patients with a noncardiac cause of chest pain. Am J Med. 2012;125(5):491-498.e1. doi: 10.1016/j.amjmed.2011.10.031. Irfan A Twerenbold R Reiter M Reichlin T Stelzig C Freese M Determinants of high-sensitivity troponin T among patients with a noncardiac cause of chest pain Am J Med 2012 125 5 491 498 10.1016/j.amjmed.2011.10.031 15 Borna C, Frostred KL, Ekelund U. Predictive role of high sensitivity troponin T within four hours from presentation of acute coronary syndrome in elderly patients. BMC Emerg Med. 2016 Jan 4;16:1. doi: 10.1186/s12873-015-0064-z. Borna C Frostred KL Ekelund U Predictive role of high sensitivity troponin T within four hours from presentation of acute coronary syndrome in elderly patients BMC Emerg Med 2016 01 4 16 1 1 10.1186/s12873-015-0064-z 16 Sajeev JK, New G, Roberts L, Menon SK, Gunawan F, Wijesundera P. High sensitivity troponin: does the 50% delta change alter clinical outcomes in chest pain presentations to the emergency room? Int J Cardiol. 2015 Apr 1;184:170-4. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.01.074. Sajeev JK New G Roberts L Menon SK Gunawan F Wijesundera P High sensitivity troponin: does the 50% delta change alter clinical outcomes in chest pain presentations to the emergency room? Int J Cardiol 2015 04 1 184 170 174 10.1016/j.ijcard.2015.01.074 17 Bonaca MP, Ruff CT, Kosowsky J, Conrad MJ, Murphy SA, Sabatine MS, et al. Evaluation of the diagnostic performance of current and next-generation assays for cardiac troponin I in the BWH-TIMI ED Chest Pain Study. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2013;2(3):195-202. doi: 10.1177/2048872613486249. Bonaca MP Ruff CT Kosowsky J Conrad MJ Murphy SA Sabatine MS Evaluation of the diagnostic performance of current and next-generation assays for cardiac troponin I in the BWH-TIMI ED Chest Pain Study Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2013 2 3 195 202 10.1177/2048872613486249 18 Bonaca MP, O'Malley RG, Murphy SA, Jarolim P, Conrad MJ, Braunwald E, et al. Prognostic performance of a high-sensitivity assay for cardiac troponin I after non-ST elevation acute coronary syndrome: Analysis from MERLIN-TIMI 36. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2015;4(5):431-40. doi: 10.1177/2048872614564081. Bonaca MP O'Malley RG Murphy SA Jarolim P Conrad MJ Braunwald E Prognostic performance of a high-sensitivity assay for cardiac troponin I after non-ST elevation acute coronary syndrome: Analysis from MERLIN-TIMI 36 Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2015 4 5 431 440 10.1177/2048872614564081 19 Twerenbold R, Wildi K, Jaeger C, Gimenez MR, Reiter M, Reichlin T, et al. Optimal cutoff levels of more sensitive cardiac troponin assays for the early diagnosis of myocardial infarction in patients with renal dysfunction. Circulation. 2015;131(23):2041-50. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.014245. Twerenbold R Wildi K Jaeger C Gimenez MR Reiter M Reichlin T Optimal cutoff levels of more sensitive cardiac troponin assays for the early diagnosis of myocardial infarction in patients with renal dysfunction Circulation 2015 131 23 2041 2050 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.014245 20 Sittichanbuncha Y, Sricharoen P, Tangkulpanich P, Sawanyawisuth K. The appropriate troponin T level associated with coronary occlusions in chronic kidney disease patients. Ther Clin Risk Manag. 2015 Aug 4;11:1143-7. doi: 10.2147/TCRM.S85671. Sittichanbuncha Y Sricharoen P Tangkulpanich P Sawanyawisuth K The appropriate troponin T level associated with coronary occlusions in chronic kidney disease patients Ther Clin Risk Manag 2015 08 4 11 1143 1147 10.2147/TCRM.S85671 Artigos Originais Terapia Intensiva Cardiológica/Emergências Troponinas I Sensíveis em Pacientes com Dor Torácica - Associação com Lesões Coronarianas Significativas e Variação em Insuficiência Renal Crônica Soeiro Alexandre de Matos Gualandro Danielle Menosi Bossa Aline Siqueira Zullino Cindel Nogueira Biselli Bruno Soeiro Maria Carolina Feres de Almeida Leal Tatiana de Carvalho Andreucci Torres Serrano Carlos Vicente Jr. Oliveira Mucio Tavares de Junior Unidade Clínica de Emergência - InCor - HCFMUSP, São Paulo, SP - Brasil Correspondência: Alexandre de Matos Soeiro, Rua João Moura, 870, apto 192b. CEP 05412-002, Pinheiros, São Paulo, SP - Brasil. E-mail: alexandre.soeiro@bol.com.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Soeiro AM, Gualandro DM, Biselli B, Soeiro MCFA, Leal TCAT; Obtenção de dados: Soeiro AM, Bossa AS, Zullino CN, Biselli B, Soeiro MCFA, Leal TCAT; Análise e interpretação dos dados: Soeiro AM, Gualandro DM; Análise estatística: Soeiro AM, Gualandro DM, Soeiro MCFA; Obtenção de financiamento: Soeiro AM; Redação do manuscrito: Soeiro AM, Leal TCAT; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Soeiro AM, Serrano Jr. CV, Oliveira Junior MT.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

Apesar de apresentar maior sensibilidade em comparação às troponinas convencionais, as troponinas sensíveis apresentam menor especificidade, principalmente em pacientes com insuficiência renal.

 Objetivo:

Avaliar os valores de troponina I sensível em pacientes com dor torácica, relacionando-os à presença de lesões coronarianas significativas.

 Métodos:

Estudo retrospectivo, unicêntrico e observacional. Foram incluídos 991 pacientes, divididos em dois grupos: com (N = 681) ou sem lesão coronariana (N = 310). Para análise posterior, os pacientes foram separados em outros dois grupos: com (N = 184) ou sem insuficiência renal (N = 807). A troponina utilizada pertence ao kit comercial ADVIA Centaur® TnI-Ultra (Siemens Healthcare Diagnostics). A análise foi feita por curva ROC para identificar a sensibilidade e a especificidade do melhor ponto de corte da troponina como discriminador de probabilidade de lesão coronariana. As associações foram consideradas significativas quando p < 0,05.

 Resultados:

Cerca de 52% dos pacientes eram do sexo masculino e a idade mediana da amostra foi de 63 anos. A área sob a curva ROC entre os valores de troponina e lesões coronarianas significativas foi de 0,685 (IC 95%: 0,65 - 0,72). Em pacientes sem e com insuficiência renal, as áreas sob a curva foram 0,703 (IC 95%: 0,66 - 0,74) e 0,608 (IC 95%: 0,52 - 0,70), respectivamente. Os melhores pontos de corte para discriminar a presença de lesão coronária significativa foram: 0,605 ng/dL (sensibilidade de 63,4%, especificidade de 67%) no grupo geral, 0,605 ng/dL (sensibilidade de 62,7% e especificidade de 71%) em pacientes sem insuficiência renal e 0,515 ng/dL (sensibilidade de 80,6% e especificidade de 42%) no grupo com insuficiência renal crônica.

Conclusão:

Na população avaliada de pacientes com dor torácica, a troponina I sensível apresentou boa correlação com lesões coronarianas significativas quando acima de 0,605 ng/dL. Em pacientes com insuficiência renal crônica, observamos uma queda importante de especificidade na correlação dos valores com lesões coronarianas graves.

 Palavras-chave: Troponina I Dor no Peito Doença da Artéria Coronariana Insuficiência Renal Crônica Biomarcadores Introdução

Nos últimos anos, a cardiologia tem presenciado o desenvolvimento constante de inúmeros biomarcadores. Dentre eles, destacam-se as troponinas contemporâneas sensíveis e as troponinas ultrassensíveis (tropo-US), atualmente em grande expansão no Brasil e na Europa.1

No entanto, apesar do enorme ganho em sensibilidade, permitindo detectar precocemente e com mínimo limiar a presença de lesão miocárdica em pacientes com dor torácica na unidade de emergência, houve uma redução da especificidade, fazendo com que diversos pacientes com problemas não cardiológicos ou não coronarianos sejam submetidos à terapia antitrombótica e, por vezes, estratificação coronária invasiva, de forma desnecessária e até mesmo prejudicial.2-5 O valor adequado de troponina a ser considerado para correta interpretação do quadro clínico depende das características do doente e do kit de troponina utilizado, devendo idealmente ser individualizado para cada serviço.2-4,6

Dessa forma, desenvolvemos este estudo com o objetivo de avaliar os valores de troponina I sensível contemporânea em pacientes com dor torácica, relacionando-os à presença de lesões coronarianas significativas, na presença ou não de insuficiência renal crônica na amostra selecionada.

 Métodos População do estudo

Trata-se de estudo retrospectivo, unicêntrico e observacional. Incluíram-se 991 pacientes com dor torácica admitidos entre maio de 2013 e maio de 2015 no setor de emergência em um centro terciário de cardiologia de alta complexidade.

Foram incluídos todos os pacientes com dor torácica submetidos à cineangiocoronariografia (suspeita de angina instável ou infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento de ST). Presença de supradesnivelamento do segmento ST foi o único critério de exclusão utilizado. Lesão coronária significativa foi considerada quando ≥ 70% na cineangiocoronariografia. Insuficiência renal crônica foi estabelecida quando creatinina > 1,5 mg/dl.

Os pacientes foram divididos em dois grupos: com (N = 681) ou sem lesão coronariana significativa (N = 310). Para análise posterior de curva Receiver Operating Characteristic (ROC), os pacientes foram separados em outros dois grupos: com insuficiência renal (N = 184) ou sem insuficiência renal crônica (N = 807).

A troponina sensível contemporânea utilizada pertence ao kit comercial ADVIA Centaur® TnI-Ultra (Siemens Healthcare Diagnostics, Tarrytown, NY, EUA) com valor de percentil 99 de 0,04 ng/ml. O fluxograma de atendimento de todos os pacientes com dor torácica preencheu os critérios estabelecidos pela última diretriz da American Heart Association.7-9 Síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento de ST foi definida como presença de dor torácica associada às alterações eletrocardiográficas ou elevação/queda de troponina na internação ou, na ausência desses, quadro clínico e fatores de risco compatíveis com angina instável (dor torácica ao repouso ou aos mínimos esforços, severa ou ocorrendo em padrão em crescendo). O valor de troponina considerado foi o mais elevado durante a internação, antes da realização da cineangiocoronariografia, seguindo o protocolo de coleta de 6 em 6 horas do marcador da instituição.

Os seguintes dados foram obtidos: idade, sexo, presença de diabetes mellitus, hipertensão arterial sistêmica, tabagismo, dislipidemia, história familiar para doença coronária precoce, doença arterial coronária crônica, infarto agudo do miocárdio prévio, creatinina, infradesnivelamento do segmento ST ou inversão de onda T ao eletrocardiograma.

O trabalho foi submetido ao comitê de ética e pesquisa e aprovado por ele. O termo de consentimento livre e esclarecido foi preenchido por todos os pacientes incluídos no estudo.

 Análise estatística

A análise foi feita por curva ROC para identificar a sensibilidade e a especificidade do melhor ponto de corte da troponina como discriminador de probabilidade de lesão coronariana significativa. Foi utilizado intervalo de confiança (IC) de 95%. Tal análise foi realizada para a população geral e separadamente para pacientes com ou sem insuficiência renal crônica.

Análise descritiva das variáveis categóricas foi realizada através de porcentagens. As variáveis contínuas de distribuição não normal foram descritas através de medianas e intervalos interquartis, ao passo que as de distribuição normal, através de médias e desvios-padrão. A comparação entre grupos foi realizada através de qui-quadrado para as variáveis categóricas. Para as variáveis contínuas, quando o teste de normalidade Kolmogorov-Smirnov mostrava distribuição normal, as variáveis eram calculadas utilizando teste T não-pareado. Caso a distribuição não seguisse o padrão de normalidade, utilizamos o teste Mann-Whitney U. Foram incluídas na análise univariada ambos os cortes de troponina analisados (percentil 99 do método e melhor ponto de corte encontrado no estudo). A comparação foi realizada entre pacientes com versus sem lesão coronariana significativa.

A análise multivariada foi realizada por regressão logística, sendo considerado significativo p < 0,05. Foram consideradas como variáveis na análise todas as características basais apresentadas na Tabela 1 que apresentaram significância estatística na análise univariada pregressa. A avaliação multivariada foi efetuada separadamente para ambos os cortes de troponina analisados (percentil 99 do método e melhor ponto de corte encontrado no estudo).

Característica basais e análise univariada comparando os pacientes com <italic>versus</italic> sem lesão coronariana significativa
Lesões coronarianas ≥ 70% p
Presente (N = 681) Ausente (N = 310)
Sexo masculino (%) 72,10% 65,10% 0,018#
Idade (mediana) 62,9 ± 11,30 63,9 ± 13,23 0,202π
Diabetes mellitus (%) 38,82% 40% 0,725#
Hipertensão arterial (%) 79,30% 84,80% 0,038#
Doença coronária crônica (%) 13,70% 14,50% 0,724#
Dislipidemia (%) 51,00% 50,00% 0,797#
HF de DAC precoce (%) 12,50% 10,60% 0,404#
IAM prévio (%) 39,70% 36,10% 0,284#
Tabagismo (%) 43,50% 31,30% < 0,0001#
Creatinina (mg/dL) (média) 1,31 ± 1,20 1,32 ± 1,25 0,896*
Infra-ST / Inversão de onda T 36,30% 18,70% < 0,0001#
Troponina + / Percentil 99 91,50% 72,60% < 0,0001#
Troponina + / Melhor ponto de corte 63,40% 32,60% < 0,0001#

HF: história familiar; DAC: doença arterial coronariana; IAM: infarto agudo do miocárdio; Infra-ST: infradesnivelamento do segmento ST;

teste Qui-quadrado;

teste T não-pareado;

teste Mann-Whitney U.

Todos os cálculos foram realizados utilizando o programa SPSS v. 10.0.

 Resultados

A mediana de idade foi de 63 anos e cerca de 52% eram do sexo masculino. A área sob a curva ROC entre os valores de troponina e lesões coronarianas significativas foi de 0,685 (IC 95%: 0,65 - 0,72). Em pacientes sem e com insuficiência renal, as áreas sob a curva foram, respectivamente, de 0,703 (IC 95%: 0,66 - 0,74) e 0,608 (IC 95%: 0,52 - 0,70). Os melhores pontos de corte para discriminar a presença de lesão coronária significativa foram: no grupo geral, 0,605 ng/dL (sensibilidade de 63,4%, especificidade de 67%, valor preditivo positivo de 65,9%, valor preditivo negativo de 64,7%, acurácia de 65,3% e razão de verossimilhança de 1,9); em pacientes sem insuficiência renal, 0,605 ng/dL (sensibilidade de 62,7%, especificidade de 71%, acurácia de 66,9% e razão de verossimilhança de 2,2); e no grupo com insuficiência renal crônica, 0,515 ng/dL (sensibilidade de 80,6%, especificidade de 42%, acurácia de 61,3% e razão de verossimilhança de 1,4) (Figura 1). Na população geral, o valor de 0,05 ng/dL (imediatamente superior ao percentil 99) apresentou sensibilidade de 93,7% e especificidade de 23%. Em pacientes com insuficiência renal crônica para alcance de especificidade de 67% (idem grupo geral), foi necessária elevação do valor de troponina para 1,58 ng/dL.

Curva ROC identificando a sensibilidade e a especificidade do melhor ponto de corte da troponina como discriminador de probabilidade de lesão coronariana significativa. AUC: área sob a curva.

Em 143 pacientes, a troponina encontrava-se negativa e, em 40,6% desse grupo, foram observadas lesões significativas à coronariografia. Ainda em pacientes com troponina negativa, em 10,5% houve infradesnivelamento de ST/inversão de onda T ao eletrocardiograma. Utilizando o cateterismo como padrão-ouro, o diagnóstico de síndrome coronariana aguda foi confirmado pelo cateterismo cardíaco em 68,7% dos casos de pacientes admitidos por dor torácica. Em 9,1% dos pacientes sem lesões significativas na coronariografia e com troponina positiva, o diagnóstico de síndrome coronariana aguda foi confirmado por ressonância cardíaca. As características basais da população estudada e a análise univariada entre os grupos encontram-se na Tabela 1.

Na análise multivariada, considerando-se o percentil 99 do método, observaram-se diferenças significativas entre os grupos com e sem lesão coronariana em relação a tabagismo (OR = 1,58, p = 0,002), infradesnivelamento de ST/inversão de onda T (OR = 2,05, p < 0,0001) e positividade da troponina (OR = 3,39, p < 0,0001), respectivamente. Já considerando o melhor ponto de corte da troponina encontrado no estudo, observaram-se diferenças significativas entre os grupos com e sem lesão coronariana em relação a sexo masculino (OR = 1,35, p = 0,039), tabagismo (OR = 1,64, p = 0,001), infradesnivelamento de ST/inversão de onda T (OR = 2,22, p < 0,0001) e positividade da troponina (OR = 3,39, p < 0,0001), respectivamente. Os resultados da análise multivariada são apresentados na Tabela 2.

Análise multivariada comparando os pacientes com <italic>versus</italic> sem lesão coronariana significativa: A. Utilizando percentil 99 do kit de troponina; B. utilizando o melhor ponto de corte de troponina encontrado no estudo
A
OR IC (95%) p
Sexo masculino (%) 1,32 0,99 - 1,76 0,052
Hipertensão arterial (%) 0,81 0,55 - 1,18 0,272
Tabagismo (%) 1,58 1,18 - 2,14 0,002
Infra-ST / Inversão de onda T 2,05 1,47 - 2,88 < 0,0001
Troponina + / Percentil 99 3,39 2,32 - 4,94 < 0,0001
B
OR IC (95%) p
Sexo masculino (%) 1,35 1,02 - 0,180 0,039
Hipertensão arterial (%) 0,89 0,60 - 1,31 0,548
Tabagismo (%) 1,64 1,21 - 2,22 0,001
Infra-ST / Inversão de onda T 2,22 1,58 - 3,12 < 0,0001
Troponina + / Melhor ponto de corte 3,39 2,53 - 4,54 < 0,0001

Infra-ST: infradesnivelamento do segmento ST; OR: odds ratio; IC: intervalo de confiança.

 Discussão

O estudo apresentado mostrou dados importantes reproduzidos na população brasileira que condizem com os resultados de publicações recentes na literatura. Observou-se em 31,3% dos pacientes positividade da troponina sem associação com achados angiográficos coronarianos. Além disso, valores melhores de especificidade somente foram alcançados com corte de 0,605 ng/dL, cerca de 15 vezes o percentil 99 do método. Quando avaliado o subgrupo de pacientes com insuficiência renal, esse valor torna-se ainda maior, criando uma barreira ainda mais ampla para sua correta interpretação.

Em trabalho publicado em 2012 derivado do Scottish Heart Health Extended Cohort, foram coletadas amostras sanguíneas e aferidas dosagens de tropo-US I. Os resultados mostraram que, em uma população de 15340 pessoas, cerca de 31,7% dos homens e 18,1% das mulheres apresentam tropo-US elevada sem nenhuma manifestação clínica no momento da coleta, ressaltando o problema de especificidade do método. Houve correlação entre a positividade e o pior prognóstico em longo prazo (p < 0,0001), assim como já relatado em outros estudos.4,10-12 Essa prevalência de positividade de troponina não relacionada à coronariopatia aguda é similar à encontrada em nosso estudo, apesar de termos avaliado especificamente pacientes com dor torácica.

De maneira semelhante, outro estudo de coorte prospectiva com 6304 pacientes, que apresentaram dor torácica e compareceram a serviços de emergência, mostrou que, em 39% dos casos diagnosticados como não coronarianos, houve positividade de tropo-US T.13

Irfan et al.,14 publicaram um estudo observacional e multicêntrico com 1181 pacientes internados por causas não cardíacas em que se observou positividade da tropo-US T em até 15% dos indivíduos. Entre os fatores principais relacionados a essa elevação inesperada, encontrou-se a presença de disfunção renal como um dos fatores que influenciaram de forma significativa. Além disso, mais uma vez, pacientes com troponina elevada apresentaram maior risco de morte (HR = 3,0; p = 0,02).14

Especificamente em idosos acima de 75 anos, a tropo-US T foi avaliada no contexto de dor torácica e sendo aferida com 0 e 3-4 horas. Cerca de 27% dos pacientes foram classificados com síndrome coronariana aguda. A sensibilidade e a especificidade encontradas nessa população foram de 88% e 38%, respectivamente. Quanto maior o valor inicial ou o incremento (principalmente absoluto) em medidas subsequentes, maior foi a especificidade encontrada.15 Esse valor de especificidade chega a ser superior ao nosso encontrado na população geral, provavelmente devido à maior inclusão de pacientes com outras cardiopatias em conjunto, já que pertencemos a um centro terciário de referência.

O conceito de variação de valores de troponinas sensíveis ou ultrassensíveis em diferentes medidas é algo que também vem sendo estudado e de maneira consecutiva tenta-se estabelecer correlação entre amplitude de variabilidade e probabilidade de doença coronariana. Além disso, a amplitude pode ser relativa (expressa em porcentagens) ou absoluta, com possíveis implicações e interpretações distintas.1

Estudo retrospectivo publicado em 2014, incluindo 1054 pacientes com dor torácica, avaliou a questão da variabilidade relacionada à tropo-US T. Cerca de 40% dos pacientes apresentaram pelo menos uma medida alterada. Mesmo com variação maior que 20% em relação à inicial, a especificidade não foi maior que 70%.16

Avaliando especificamente o mesmo kit de troponina sensível contemporânea utilizado neste estudo, Bonaca et al.,17 em 2013 publicaram um estudo comparando a troponina I contemporânea sensível versus a tropo-US I em 381 pacientes com dor torácica na emergência. Como resultado, os autores observaram valores de sensibilidade dos dois kits de 94% vs. 97% e valores preditivos negativos de 98% vs. 99%, respectivamente, sem diferença significativa.17 Outro estudo semelhante com 1807 pacientes com síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST, mostrou não haver diferença significativa em termos de prognóstico quando comparada a positividade da troponina I contemporânea sensível versus a tropo-US I.18 Diferentemente do encontrado nesses estudos, nosso trabalho mostrou com o mesmo kit sensibilidade menor e especificidade próxima a 23% quando utilizado o percentil 99 do método. Tal achado mostra a importância de se avaliar a população em cada centro, respeitando suas individualidades específicas.

Seguindo a mesma linha, meta-análise publicada em 2014 com 17 estudos e 8644 pacientes com dor torácica comparou o uso da tropo-US com a troponina convencional. Observaram-se, respectivamente, diferenças quanto à sensibilidade (88,4% vs. 74,9%, p < 0,001) e à especificidade (81,6% vs. 93,8%, p < 0,001). Apesar desse aumento em sensibilidade com a tropo-US, o número de pacientes com diagnóstico final de infarto do miocárdio e a necessidade de testes adicionais de isquemia não foram diferentes entre os grupos, mostrando não haver uma vantagem clínica adicional até o momento com o uso das tropo-US.2

Por último, a validação de novos kits de troponinas já foi realizada em alguns estudos.1,19,20 Trabalho conduzido em 2015 comparou 7 kits de troponinas contemporâneas sensíveis e tropo-US em 2813 pacientes com dor torácica, com (16%) e sem disfunção renal. Dentre os pacientes com nefropatia, somente em cerca de 45-80% daqueles com troponina positiva, o diagnóstico final foi de infarto do miocárdio. O cut-off ótimo variou entre 1,9 e 3,4 vezes o da população geral para detecção de coronariopatia aguda. Avaliando somente o mesmo kit de troponina contemporânea sensível incluída neste estudo, em cerca de 27% daqueles com troponina positiva, o diagnóstico final de infarto miocárdico foi descartado. A área sob a curva da acurácia desse kit reduziu de 0,92 para 0,87 (p = 0,013), comparando a população geral com os pacientes com disfunção renal.19 Essa elevação de cut-off é condizente com o achado em nosso estudo, claramente apresentando redução da especificidade nesse grupo de pacientes com nefropatia.

Limitações

Apesar da grande casuística, este estudo é retrospectivo (o que impede o cegamento da análise), unicêntrico e apresenta um número muito maior de pacientes sem insuficiência renal crônica do que com disfunção renal. Além disso, utilizamos somente um kit de troponina e a maior parte da casuística é de pacientes do sexo masculino.

 Conclusão

Na população avaliada de pacientes com dor torácica, a troponina I sensível apresentou boa associação com lesões coronarianas significativas quando acima de 0,605 ng/dL. Em pacientes com insuficiência renal crônica, observamos uma queda importante de especificidade na associação dos valores com lesões coronarianas graves.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação Ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo sob o número de protocolo CAAE 38511114.7.0000.0068. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.