Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCr6ddTqHTCwDR4YCr5zCJGsHS0066-782X201800010000510.5935/abc.20180011Short EditorialCardioprotective Effects of Melatonin in Reperfusion InjuryLaurindoFrancisco R. M.Universidade de São PauloFaculdade de MedicinaInstituto do CoraçãoSão PauloSPBrazilLaboratório de Biologia Vascular - Instituto do Coração (InCor) - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - BrazilUniversidade de São PauloMailing Address: Francisco R. M. Laurindo, Laboratório de Biologia Vascular do InCor - Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44. Postal Code 05403-900, Pinheiros, São Paulo, SP - Brasil. Email: francisco.laurindo@incor.usp.br012018110156This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly citedKeywordsMelatonin / pharmacologyMyocardial Reperfusion / physiopathologyMyocardial Reperfusion / prevention & controlAntioxidants / pharmacologyFundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo2013/07937-8Research in the author's laboratory is supported by Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), CEPID-Redoxoma grant 2013/07937-8.
The possibility of limiting ischemic myocardial injury has been a major focus of cardiovascular research over 4 decades and literally thousands of interventions have been tested in this direction.1 Unfortunately, this has been a long, unsolved saga, and, apart from reperfusion, most interventions have been largely unsuccessful at the clinical arena.1 With the advent of clinical forms of reperfusion, the goal of these studies has slightly changed to identify adjuvant therapies that protect the myocardium from reperfusion injury. However, essentially no interventions have yet come to a realistic clinical testing scenario, although cellular therapies and other emerging interventions such as mitochondrial transplantation have concrete possibilities to bring a novel perspective to cardioprotection. The overall worldwide investments in cardioprotection research by funding agencies alone can be estimated to be over US$ 1 billion so far.1 Thus, it is plausible to ask whether it is reasonable to keep pursuing this type of investigation.1 To this end, the National Institutes of Health in the USA has created a consortium to perform a rigorous preclinical assessment of cardioprotective therapies (CAESAR).2 At present, the answer to these questions in the ischemia/reperfusion setting has yet to wait results of ongoing studies.1,3 Meanwhile, it is likely that understanding the mechanisms whereby specific interventions afford cardioprotection in reperfusion injury can have additional mechanistic implications in other areas. For example, several abnormalities of calcium handling observed in ischemia/reperfusion can be relevant to understand the pathophysiology of heart failure,4 and signaling pathways associated with hypoxia responses can modulate several aspects of vascular response to injury.5 Therefore, the investigation of nontoxic affordable interventions that provide cardiomyocyte protection, and in particular the identification of underlying associated mechanisms, can be relevant in diverse aspects.
The article by Hu S et al.,6 in this issue, brings a contribution to this scenario. The authors show that pharmacological concentrations of the pineal hormone melatonin (N-acetyl-5-metoxytriptamine) support cardioprotection. They first used an in vitro cardiomyocyte culture model submitted to hypoxia/reperfusion and showed that melatonin pretreatment results in decreased cell death and improved organization of the actin cytoskeleton. The authors interrogated whether these protective mechanisms could be associated with improved calcium handling. Indeed, melatonin incubation promoted decrease in cellular calcium overload and prevented the hypoxia/reperfusion-associated increase in the expression of the inositol trisphosphate receptor, as well the associated decrease in the expression of SERCA (sarcoplasmic reticulum calcium ATPase). The latter two alterations were reproduced in a rat model of ischemia/ reperfusion. Together, they indicate that the handling of calcium by the sarcoplasmic reticulum was improved, allowing the inference of a possible mechanism of cardioprotection. Of additional interest, melatonin incubation increased the phosphorylation of ERK1 (i.e., activation of the extracellular signal-regulated kinase 1) and pharmacological inhibition of ERK1 with the compound PD98059 negated the protective effects of melatonin on cell survival, actin organization and calcium handling. Thus, preservation of ERK1 activation is a likely mechanism of the protective effects of melatonin.
This study adds to other reports indicating a cardioprotective effect of melatonin by an array of antioxidant mechanisms,7 which include the preservation of mitochondrial integrity.8 It is likely that such antioxidant effect may have contributed to the improved calcium handling. Altogether, these data suggest that the mechanisms associated with melatonin-dependent cardioprotection deserve further investigation that may lead to the development of affordable non-toxic interventions. These, in turn, might have multiple implications, including showing that cardioprotection is not yet dead.1
Sources of support
Research in the author's laboratory is supported by Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), CEPID-Redoxoma grant 2013/07937-8.
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A possibilidade de se limitar uma lesão miocárdica isquêmica tem sido um importante foco de pesquisa cardiovascular ao longo de 4 décadas e, literalmente, milhares de intervenções foram testadas nesse sentido.1 Infelizmente, essa tem sido uma longa saga não concluída e, com exceção da reperfusão, a maioria das intervenções não foram bem-sucedidas na área clínica.1 Com o advento das formas clínicas de reperfusão, o objetivo desses estudos passou a ser identificar terapias adjuvantes que protejam o miocárdio da lesão de reperfusão. Contudo, praticamente nenhuma intervenção conseguiu alcançar, de fato, um cenário realista de teste clínico, apesar de terapias celulares e outras intervenções emergentes, tais como o transplante mitocondrial, apresentar possibilidades concretas de trazer uma nova perspectiva de cardioproteção. Estima-se que o total de investimentos mundiais em pesquisa sobre cardioproteção realizados por agências de financiamento tenha ultrapassado 1 bilhão de dólares americanos até o momento.1 Portanto, é plausível questionar se é justificável insistir nesse tipo de investigação.1 Com esse intuito, o Instituto Nacional da Saúde dos EUA (National Institutes of Health) criou um consórcio para realizar uma rigorosa avaliação pré-clínica das terapias cardioprotetoras (CAESAR).2 Hoje, a resposta para essas questões na área de isquemia/reperfusão depende dos resultados dos estudos em andamento.1,3 Enquanto isso, é possível que compreender os mecanismos pelos quais intervenções específicas promovam cardioproteção na lesão de reperfusão tenha implicações mecanísticas em outras áreas. Por exemplo, várias anormalidades relacionadas à regulação do cálcio na isquemia/reperfusão podem ser relevantes para compreender a fisiopatologia da insuficiência cardíaca,4 e vias de sinalização associadas com respostas à hipóxia podem modular muitos aspectos da resposta vascular à lesão.5 Portanto, a investigação de intervenções acessíveis e não tóxicas, que promovam proteção ao cardiomiócito e em particular a identificação de mecanismos associados, pode ser relevante em diversos aspectos.
O artigo de Hu S et al.,6 nesta edição, traz uma contribuição a esse cenário. Os autores demonstram que as concentrações farmacológicas do hormônio melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina), produzido pela glândula pineal, promove cardioproteção. Primeiramente, os autores utilizaram um modelo de cultura de uma linhagem de cardiomiócitos submetidos à hipóxia/reperfusão, e mostraram que o pré-tratamento com melatonina resulta em redução na morte celular e melhor organização do citoesqueleto da actina. Os autores questionaram se esses mecanismos protetores poderiam estar associados a uma melhor regulação do cálcio. De fato, a incubação com melatonina promoveu uma diminuição na sobrecarga de cálcio intracelular. Ainda, preveniu o aumento na expressão do receptor inositol trifosfato e a diminuição na expressão de Ca2+ -ATPase do retículo sarcoplasmático (SERCA), ambos associados à hipóxia/reperfusão. Esses dois últimos foram reproduzidos em um modelo de isquemia/reperfusão em ratos. Esses resultados indicam uma melhora na regulação do cálcio pelo retículo sarcoplasmático, e consequentemente a existência de um possível mecanismo de cardioproteção. Ainda, vale mencionar que a incubação com melatonina causou um aumento na fosforilação de ERK1 (isto é, ativação da quinase 1 regulada por sinal extracelular) e a inibição farmacológica do ERK1 na presença do composto PD98059 anulou os efeitos protetores da melatonina sobre a sobrevivência celular, organização da actina e regulação do cálcio. Assim, a preservação da ativação da ERK1 é um mecanismo provável dos efeitos protetores da melatonina.
Este estudo soma-se a outros trabalhos, indicando um efeito cardioprotetor da melatonina por uma gama de mecanismos antioxidantes,7 que inclui a preservação da integridade mitocondrial.8 É provável que tal efeito antioxidante possa ter contribuído para a melhor regulação do cálcio. Todos esses dados sugerem que os mecanismos associados com cardioproteção dependente de melatonina merecem mais estudos, os quais podem resultar no desenvolvimento de intervenções não tóxicas e acessíveis. Essas, por sua vez, podem ter muitas implicações, inclusive mostrar que a cardioproteção não está morta.1
Fontes de financiamento
A pesquisa realizada no laboratório do autor recebe o apoio financeiro da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), CEPID-Redoxoma grant 2013/07937-8.