Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC dRGVwBXd4SrkkSWz5Pvsgjc S0066-782X2018000100004 10.5935/abc.20180010 Short Editorial Cardiovascular Risk Stratification: From Phenotype to Genotype? Bittencourt Marcio Sommer 1 Hospital Israelita Albert Einstein Faculdade Israelita de Ciências da Saúde Albert Einstein São Paulo SP Brazil Hospital Israelita Albert Einstein e Faculdade Israelita de Ciências da Saúde Albert Einstein; Centro de Pesquisa Clínica e Epidemiológica - Hospital Universitário e Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) - Universidade de São Paulo; Diagnósticos da América (DASA) – São Paulo, SP – Brazil Hospital Israelita Albert Einstein Universidade de São Paulo Hospital Universitário Centro de Pesquisa Clínica e Epidemiológica São Paulo SP Brazil Universidade de São Paulo Diagnósticos da América São Paulo SP Brazil Mailing Address: Marcio Sommer Bittencourt, Hospital Universitário - Universidade de São Paulo - Av. Lineu Prestes, 2565 Postal Code 05508-000, São Paulo - Brazil. E-mail: msbittencourt@mail.harvard.edu 01 2018 110 1 4 4 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Keywords Acute Coronary Syndrome/genetic Metabolic Syndrome Risk Factors Risk Assessment Polymorphism, Genetic

Cardiovascular risk scores, such as the Framingham score, have been strongly recommended by clinical guidelines on the assessment of cardiovascular risk.1 However, several studies have shown limitations for their use,2,3 particularly in patients at intermediate risk, young patients with a definite family history, and women. Among different tools aimed at improving risk stratification by complementary methods, the use of genetic information has been proposed to enhance risk prediction.4

Although many genetic polymorphisms have been associated with increased cardiovascular risk, the additional value of their use in the clinical practice has not been defined yet. One of the reason for such limitation lies on the fact that atherosclerosis is a multifactorial disease, and the individual role of each polymorphism is limited. Since many polymorphisms associated with atherosclerotic disease have been identified, some authors have investigated combinations of several polymorphisms aiming to develop genetic scores that serve as stronger predictors of cardiovascular risk. Nevertheless, despite great enthusiasm about the role of genetic information on the development of cardiovascular risk, previous data have suggested that even with the combination of more than 50 polymorphisms, the best risk stratification achieved was still poor, and of low clinical value in its current form.5

In another attempt to assess the role of genetic scores on atherosclerotic disease, Fisher et al. investigated 116 individuals with metabolic syndrome and recent history of acute coronary syndrome (ACS) to assess the association between several genetic polymorphisms and the extension of coronary artery disease (CAD).6 While lipoprotein lipase gene polymorphism was associated with atherosclerotic load, polymorphism-derived genetic score was not associated with atherosclerotic load defined by Gensini score in invasive angiography.

These findings may be explained by several reasons. First, the sample size was relatively small for a genetic study. Second, the value of each polymorphism, alone is usually small. In addition, while most studies use gene panels composed of tens of markers, only seven markers were used in this study. Finally, the population studied was different from those of population-based studies. Using recent ACS as an inclusion criterion, the present study included not only patients with clear evidence of atherosclerosis, but also with recent history of plaque instability. The selection of individuals with such different phenotypes may also have affected the development of a genetic score.

Despite these limitations, the study expands the literature on genetic assessment of CAD, demonstrating once again that this association is not simple.

In order to make genetic score part of routine clinical care, improvement of genetic sequencing techniques, development of studies involving larger, representative populations, and the use of modern data modeling methodologies that incorporate nuances beyond the linear association between predictors and outcomes are required.7

References 1 Faludi AA, Izar MCO, Saraiva JFK, Chacra APM, Bianco HT, Afiune AN, et al,.Sociedade Brasileira de Cardiologia. Atualização da diretriz brasileira de dislipidemias e prevenção da aterosclerose-2017. . Arq Bras Cardiol. 2017;109(2 supl 1):1-76. doi:10.5935/abc.20170121 Faludi AA Izar MCO Saraiva JFK Chacra APM Bianco HT Afiune AN Sociedade Brasileira de Cardiologia. Atualização da diretriz brasileira de dislipidemias e prevenção da aterosclerose-2017 Arq Bras Cardiol 2017 109 2 Suppl 1 1 76 10.5935/abc.20170121 2 Nasir K, Bittencourt MS, Blaha MJ, Blankstein R, Agatson AS, Rivera JJ, et al.. Implications of Coronary Artery Calcium Testing Among Statin Candidates According to American College of Cardiology/American Heart Association Cholesterol Management Guidelines: MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis). J Am Coll Cardiol. 2015;66(15):1657-68. doi:10.1016/j.jacc.2015.07.066 Nasir K Bittencourt MS Blaha MJ Blankstein R Agatson AS Rivera JJ Implications of Coronary Artery Calcium Testing Among Statin Candidates According to American College of Cardiology/American Heart Association Cholesterol Management Guidelines: MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) J Am Coll Cardiol 2015 66 15 1657 1668 10.1016/j.jacc.2015.07.066 3 Cesena FHY, Laurinavicius AG, Valente VA, Conceicao RD, Santos RD, Bittencourt MS. Cardiovascular Risk Stratification and Statin Eligibility Based on the Brazilian vs. North American Guidelines on Blood Cholesterol Management. Arq Bras Cardiol. 2017;108(6):508-15. doi: 10.5935/abc20170088 Cesena FHY Laurinavicius AG Valente VA Conceicao RD Santos RD Bittencourt MS Cardiovascular Risk Stratification and Statin Eligibility Based on the Brazilian vs. North American Guidelines on Blood Cholesterol Management Arq Bras Cardiol 2017 108 6 508 515 10.5935/abc20170088 4 Dudbridge F. Polygenic Epidemiology. Genetic Epidemiol. 2016;40(4):268-72. doi:10.1002/gepi.21966 Dudbridge F Polygenic Epidemiology Genetic Epidemiol 2016 40 4 268 272 10.1002/gepi.21966 5 Morris RW, Cooper JA, Shah T, Wong A, Drenos F, Engmann J, et al. Marginal role for 53 common genetic variants in cardiovascular disease prediction. Heart . 2016;102(20):1640-7. doi:10.1136/heartjnl.2016.309298 Morris RW Cooper JA Shah T Wong A Drenos F Engmann J Marginal role for 53 common genetic variants in cardiovascular disease prediction Heart 2016 102 20 1640 1647 10.1136/heartjnl.2016.309298 6 Fischer SCP, Pinto SP, Lins LCA, Bianco HT, Monteiro CMC, Pinheiro LFM, et al. Associação múltiplas variantes genéticas com a extensão e gravidade da doença coronária. Arq Bras Cardiol.2018;110(1)online/ahead of print Doi:10.5935/abc.2017.0177 Fischer SCP Pinto SP Lins LCA Bianco HT Monteiro CMC Pinheiro LFM Associação múltiplas variantes genéticas com a extensão e gravidade da doença coronária Arq Bras Cardiol 2018 110 1 online/ahead of print 10.5935/abc.2017.0177 7 Keyes KM, Davey Smith G, Koenen KC, Galea S. The mathematical limits of genetic prediction for complex chronic disease. J Epidemiol Community Health.2015;69(6):574-9. doi:10.1136/jech.2014-204983 Keyes KM Davey Smith G Koenen KC Galea S The mathematical limits of genetic prediction for complex chronic disease J Epidemiol Community Health 2015 69 6 574 579 10.1136/jech.2014-204983 Minieditorial Estratificação de Risco Cardiovascular: Do Fenótipo para o Genótipo? Bittencourt Marcio Sommer Hospital Israelita Albert Einstein e Faculdade Israelita de Ciências da Saúde Albert Einstein; Centro de Pesquisa Clínica e Epidemiológica - Hospital Universitário e Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) - Universidade de São Paulo; Diagnósticos da América (DASA) – São Paulo, SP – Brasil Correspondência: Marcio Sommer Bittencourt, Hospital Universitário - Universidade de São Paulo - Av. Lineu Prestes, 2565 CEP 05508-000, São Paulo - Brasil. E-mail: msbittencourt@mail.harvard.edu Palavras-chave Síndrome Coronariana Aguda/genética Síndrome Metabólica Fatores de Risco Medição de Risco Polimorfismo Genético

Os escores de risco cardiovascular, como o escore de risco de Framingham, são amplamente recomendados pelas diretrizes clínicas de avaliação de risco cardiovascular.1 No entanto, diversos estudos demonstram limitações para o seu uso,2,3 particularmente em pacientes de risco intermediário, jovens com história familiar francamente positiva e mulheres. Dentre as diversas ferramentas adicionais estudadas para refinar a estratificação de risco com métodos complementares, o uso de informações genéticas tem sido proposto como uma forma de melhorar a predição de risco.4

Diversos polimorfismos genéticos estão associados com um maior risco cardiovascular, todavia, o valor adicional do seu uso na prática clínica ainda não está definido. Um dos principais motivos para esta limitação é que a doença aterosclerótica é multifatorial, e o papel individual de cada polimorfismo é restrito. Como diversos polimorfismos associados à doença aterosclerótica já foram identificados, muitos autores têm combinado diversos polimorfismos na tentativa de desenvolver escores genéticos mais robustos para a predição de risco cardiovascular. Apesar do grande entusiasmo com a importância da carga genética individual no desenvolvimento do risco cardiovascular, dados prévios sugerem que mesmo com a inclusão de mais de 50 polimorfismos diferentes a melhor da estratificação de risco é bastante limitada, e de pouco valor para uso clínico em sua forma atual.5

Em mais uma tentativa de avaliar o papel de escores genéticos na doença aterosclerótica, Fisher et al., estudaram 116 indivíduos com síndrome metabólica e história de síndrome coronariana aguda (SCA) recente para a avaliação a associação entre diversos polimorfismos genéticos com a extensão de doença arterial coronariana (DAC).6 Enquanto que o polimorfismo da lipoproteína lipase esteve associado com a carga aterosclerótica, o escore genético derivado dos polimorfismos analisados não se associou com a carga aterosclerótica definida pelo escore de Gensini na angiografia invasiva.

Diversas razões podem explicar tais achados. Primeiro, o tamanho amostral é relativamente pequeno para estudos genéticos. Segundo, o valor isolado de cada polimorfismo costuma ser limitado. A maior parte dos estudos genéticos utiliza painéis com dezenas de marcadores, enquanto que o presente estudo se limitou a sete marcadores. Por fim, a população selecionada é diferente de outros estudos de base populacional. Com o critério de inclusão de SCA recente, o presente estudo selecionou apenas pacientes não só com aterosclerose manifesta, mas também com história recente de instabilidade de placa. Esta seleção de indivíduos com fenótipos bastante semelhantes de DAC pode também ter limitado a capacidade de detecção do escore genético.

Apesar destas limitações, este estudo amplia a literatura da avaliação genética da DAC, demonstrando mais uma vez que esta associação não é simples. Para que os escores genéticos tornem-se parte da rotina clínica, será necessário não só melhor desenvolvimento nas técnicas de sequenciamento, mas também o estudo de populações representativas e uso de ferramentas de modelagem de dados mais modernas que possam incorporar nuances que ultrapassam a simples associação linear entre os preditores e desfechos.7