Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCSnGvpDgVN6qZ3JtNqYmQVTcS0066-782X201700150056910.5935/abc.20170171S0066-782X2017005022103Original ArticlesResynchronizationPredictors of Total Mortality and Echocardiographic Response for Cardiac Resynchronization Therapy: A Cohort StudyGazzoniGuilherme Ferreira12FragaMatheus Bom1FerrariAndres Di Leoni1SolizPablo da Costa1BorgesAnibal Pires1BartholomayEduardo1KalilCarlos Antonio Abunader1GiarettaVanessa2RohdeLuis Eduardo Paim2Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do SulHospital São LucasPorto AlegreRSBrazilHospital São Lucas da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS) Porto Alegre, RS - BrazilPontifícia Universidade Católica do Rio Grande do SulUniversidade Federal do Rio Grande do SulPrograma de Pós-Graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares da Faculdade de MedicinaPorto AlegreRSBrazilPrograma de Pós-Graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - BrazilUniversidade Federal do Rio Grande do SulMailing Address: Guilherme Ferreira Gazzoni, Rua José Albano Volkmer, 340 apto 512. Postal Code 90520-020, Boa Vista, Porto Alegre, RS - Brazil. E-mail: ggazzoni@cardiol.br, gazzoni3@gmail.com
Author contributions
Conception and design of the research: Gazzoni GF, Fraga MB, Ferrari ADL, Soliz PC, Bartholomay E, Kalil CAA, Rohde LEP; Acquisition of data: Gazzoni GF, Fraga MB, Soliz PC, Borges AP, Rohde LEP; Analysis and interpretation of the data: Gazzoni GF, Fraga MB, Soliz PC, Borges AP, Bartholomay E, Kalil CAA, Giaretta V, Rohde LEP; Statistical analysis: Gazzoni GF, Fraga MB, Ferrari ADL, Bartholomay E, Kalil CAA, Giaretta V, Rohde LEP; Obtaining financing: Gazzoni GF; Writing of the manuscript: Gazzoni GF, Rohde LEP; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Gazzoni GF, Ferrari ADL, Soliz PC, Borges AP, Bartholomay E, Kalil CAA, Rohde LEP.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
271120171220171096569578130220170406201709082017This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.AbstractBackground:
Clinical studies demonstrate that up to 40% of patients do not respond to cardiac resynchronization therapy (CRT), thus, appropriate patient selection is critical to the success of CRT in heart failure.
Objective:
Evaluation of mortality predictors and response to CRT in the Brazilian scenario.
Methods:
Retrospective cohort study including patients submitted to CRT in a tertiary hospital in southern Brazil from 2008 to 2014. Survival was assessed through a database of the State Department of Health (RS). Predictors of echocardiographic response were evaluated using Poisson regression. Survival analysis was performed by Cox regression and Kaplan Meyer curves. A two-tailed p value less than 0.05 was considered statistically significant.
Results:
A total of 170 patients with an average follow-up of 1011 ± 632 days were included. The total mortality was 30%. The independent predictors of mortality were age (hazard ratio [HR] of 1.05, p = 0.027), previous acute myocardial infarction (AMI) (HR of 2.17, p = 0.049) and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (HR of 3.13, p = 0.015). The percentage of biventricular stimulation at 6 months was identified as protective factor of mortality ([HR] 0.97, p = 0.048). The independent predictors associated with the echocardiographic response were absence of mitral insufficiency, presence of left bundle branch block and percentage of biventricular stimulation.
Conclusion:
Mortality in patients submitted to CRT in a tertiary hospital was independently associated with age, presence of COPD and previous AMI. The percentage of biventricular pacing evaluated 6 months after resynchronizer implantation was independently associated with improved survival and echocardiographic response.
Cardiac resynchronization therapy (CRT) has the potential to improve morbidity, mortality, and reverse remodeling in patients with congestive heart failure (CHF) refractory to drug therapy.1-5 Over the past few years, based on benefits presented in large clinical trials.1,4,6 CRT is being widely used in patients with CHF, decreased left ventricular ejection fraction (LVEF) and presenting prolonged QRS, mainly In the presence of left bundle branch block (LBBB) pattern. In Brazil, there is documentation of an acceptable cost-effectiveness ratio for the use of CRTs in the public system scenario.7 However, in addition to the high cost to the health system, approximately 30%-40% of the cases selected for treatment do not benefit from CRT, according to data from large resynchronization studies. For this reason, redoubled efforts should be made in the selection, implantation and follow-up of patients potentially candidates for CRT. The appropriate selection or exclusion of patients with few benefits of therapy is a desired strategy to achieve a higher success rate in CRT.8 The evaluation of the responding patients can help in the selection of those who will undergo CRT, making the procedure more cost-effective and avoiding potential adverse events in patients who will not benefit from this therapy.
The main objective of the present study is the evaluation of total mortality and predictors of echocardiographic response to CRT. As secondary objectives, we aimed to evaluate the outcome of total mortality and hospitalization for CHF, survival and functional class of patients after CRT.
MethodsLogistics, Inclusion and Exclusion Criteria
This retrospective cohort study included patients with CHF undergoing CRT alone or associated with implantable cardioverter defibrillator (ICD). All patients submitted to the implantation of a multisite cardiac pacemaker (cardiac resynchronizer) by the single health system (SUS), at the Cardiology Department of the São Lucas Hospital of PUC-RS, between 2008 and 2014, were included. Hospital records by checking the list of procedures that included CRT. Patients younger than 18 years of age were excluded from the present protocol, who had only isolated generator exchange or were erroneously allocated on the records (e.g. patients submitted to ICD isolated implantation). Those patients who may have presented technical problems with the pacemaker generator or electrodes were not excluded. The selection of patients was based on 191 patients with CHF and optimized medical therapy (OMT) that were included in the Registry of CRT Implants in the HSL-PUCRS (SUS 2008-2014). After reviewing the medical records, 21 patients were excluded from the CRT registry: 13 patients had undergone a generator change, 4 patients were under 18 years of age, 2 patients had no access to their data, 1 patient was enrolled twice in the registry and 1 patient had been submitted to the implanted ICD isolated.
The study population consists of patients with severe ventricular dysfunction with optimized medical therapy. After completing the inclusion criteria, the patients' data were collected at the Heart Stimulation - Pacemaker outpatient clinic of this institution. The investigator in charge completed a systematized evaluation protocol based on the medical records of these patients until the last outpatient visit. All patients submitted to CRT are followed up at the cardiac stimulation outpatient clinic to evaluate the multisite pacemaker. The first evaluation occurs 30 days after the implant and after every 6 months (or earlier if necessary due to clinical intercurrences). Patients without recent clinical follow-up (last 6 months) were invited to perform a pacemaker review or interviewed by telephone. Mortality data were measured in the database of Death Records of the State Health Department of RS, through the Mortality Information Center (NIS-RS). The follow up of the patients was until 09/22/2015, the final date of the evaluation of the deaths in the Department of Health. A spreadsheet with the data of all the patients participating in the study was cross-referenced with the NIS-RS death chart up to the date established above. In addition, there was an attempt to make a telephone contact with the study participants.
Clinical outcomes
The main outcomes evaluated were total mortality in the medium term and the echocardiographic response to CRT. The secondary endpoint was the composite of mortality or hospitalization for CHF. The definition of echocardiographic response was considered as an increase in left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥ 5% or reduction in final left ventricular systolic volume (LVBSV) ≥ 15%. The definition of response was based on criteria described in previous studies.9
Statistical analysis
Quantitative variables were described as mean and standard deviation, except for the follow-up time, which was presented in median and interquartile range. Qualitative variables were described as absolute and percentage frequency. The distribution of the quantitative variables was evaluated by the Kolmogorov-Smirnov test. In the bivariate analysis, unpaired t-test for quantitative variables and chi-square test for qualitative variables were performed. Fisher's exact test was used when appropriate for qualitative variables.
To evaluate the predictors of echocardiographic response, univariate and multivariate analyzes of Poisson regression with robust variances (binary outcome) were used. Survival analysis was performed by Cox regression and Kaplan Meyer curves. The input criterion for the variable in the multivariate model was that it had a p-value of less than 0.20 in the univariate analysis. Initial sample size of 110 patients was calculated in the WinPEPI program (version 11.43) with the objective of identifying a risk of 2.2 for the ischemic etiology, considering a level of significance of 5%, 80% power and estimated mortality rate of 25%, Based on CARE-HF 10 sub-study data.10 The other statistical analyzes were performed in the SPSS version 20.0 program. A two-tailed p value of less than 0.05 was considered statistically significant.
Ethical aspects
This study consists of a retrospective cohort with the use of patient data, without the identification of included patient data. In this way, the data utilization term was filled out by the researcher responsible. When it was necessary to perform an interview or clinical evaluation with the patient, a free and informed consent form was applied. This research project was approved by the ethics and research committee of Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (CEP-PUCRS, CAAE: 46267815.3.0000.5336).
ResultsPatients
We included 170 patients who underwent CRT "again" from 2008 to 2014. The mean follow-up time was 1,011 ± 632 days (median 901 days, interquartile range 489-1473). There were 51 deaths in this period, corresponding to a total mortality rate of 30%. The cardiovascular mortality rate in the period was 15.3%, which corresponds to approximately half of the total mortality. The characteristics of the patients, stratified by mortality and echocardiographic response are described in Tables 1 and 2, respectively.
Characteristics of the population submitted to CRT stratified by survival
All patients (n = 170)
Alive (n = 119)
Dead (n = 51)
p value
Idade. Anos Age, years
63.5 ± 12
61.4 ± 11.7
68.3 ± 11.4
p < 0.001a
Gender (Male)
115(67.6%)
79(66.4%)
36(70.6%)
p = 0.72b
Device type (ICD-CRT)
137(80.6%)
99(83.2%)
38(74.5%)
p = 0.21b
Etiology CFH (Non-Ischemic)
89(56.7%)
67(60.4%)
22(47.8%)
p = 0.16b
NYHA Class
p = 0.35b
I
1 (0.7%)
1(0.9%)
0(0%)
II
23 (15.2%)
17(15.7%)
6(14%)
III
98 (64.9%)
73(67.6%)
25(58.1%)
IV
29 (19.2%)
17(15.7%)
12(27.9%)
SAH
131 (79.9%)
90(78.9%)
41(31.3%)
p = 0.83b
DM
53 (32.3%)
36(31.6%)
17(34%)
p = 0.86b
Prior MI
57 (36.1%)
34(30.9%)
23(47.9%)
p = 0.048b
COPD
17 (10.4%)
9(7.9%)
8(16%)
p = 0.16b
IRC
40 (24.4%)
24(21.1%)
16(32%)
p = 0.17b
Atrial Fibrillation
52(31.7%)
29(25.4%)
23(46%)
p = 0.01b
Medications
ACE
97(60.2%)
70(62.5%)
27(55.1%)
p = 0.39b
ARA II
34(21.1%)
26(23.2%)
8(16.3%)
p = 0.40b
Beta blocker
140(87%)
98(87.5%)
42(85.7%)
p = 0.80b
Spironolactone
105(65.2%)
76(67.9%)
29(59.2%)
p = 0.36b
Electrocardiogram
QRS
157.6 ± 28.6
156.7 ± 28.5
159.7 ± 29
p = 0.58a
LBBB
102(61.8%)
76(66.1%)
26(52%)
p = 0.12b
RBBB
10(6.1%)
3(2.6%)
7(14%)
p = 0.009c
IBB
10(6.1%)
4(3.5%)
6(12%)
p = 0.069c
QRS ≥150ms
90(54.9%)
64(56.1%)
26(52%)
p = 0.73b
Rhythm
p = 0.16b
Sinus
111(67.3%)
82(71.9%)
29(56.9%)
Pacemaker
24(14.5%)
14(12.3%)
10(19.6%)
Atrial fibrillation
30(18.2%)
18(15.8%)
12(23.5%)
Echocardiogram
EF
26.8 ± 7
27.8 ± 6.5
24.6 ± 7.5
p = 0.01a
LA
4.8 ± 0.7
4.6 ± 0.7
5.2 ± 0.7
p ≤ 0.001a
PSAP
44 ± 16.5
40 ± 16.6
50.8 ± 13.7
p = 0.007a
LVESV
140 ± 53.1
139.3 ± 50.7
141.8 ± 58.7
p = 0.83a
LVDV
202 ± 63
202 ± 57
201.5 ± 74.6
p = 0.97a
Mitral insufficiency
p = 0.02b
Minimum
15(17.9%)
14(23.3%)
1(6.7%)
Light
50 (59.5%)
37(61.7%)
13(54.2%)
Moderate
14 (16.7%)
6(10%)
8(33.3%)
Serious
5 (6%)
3(5%)
2(8.3%)
EF post-CRT
34.7 ± 11.4
37.3% ± 11.1
26.9% ± 8.4
p ≤ 0.001a
LV electrode (coronary sinus)
158(92.9%)
108(90.8%)
50(98%)
p = 0.11c
BP
95.5%(± 9.7)
96.6%(± 8.2)
92.1%(± 12.9)
p = 0.02a
BP ≥ 95%
111 (79.3%)
92(86%)
19(57.6%)
p ≤ 0.001b
Data expressed as mean ± standard deviation or absolute numbers (percentage).
Test unpaired;
Test Chi-square;
Fisher exact test. ICD -CRT: implantable cardioverter defibrillator + Cardiac Resuscitation Therapy; CHF: congestive heart failure; SAH: systemic arterial hypertension; DM: diabetes mellitus; AMI: acute myocardial infarction; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; CRF: chronic renal failure; ACE inhibitor: angiotensin converting enzyme inhibitor; ARA II: angiotensin II receptor antagonist; LBBB: left bundle branch block; RBBB: right bundle branch block; IBB: indeterminate branch block; EF: ejection fraction; LA: left atrium; PSAP: pulmonary artery systolic pressure; LVESV: left ventricular end systolic volume; LVDV: left ventricular diastolic volume; LV electrode: place where electrode was positioned (with percentile positioning electrode via coronary sinus at the side); BP: biventricular pacing at 6 months.
Characteristics of the population submitted to CRT stratified by the presence of echocardiographic response
Patients with pre and post implant echo (n = 71)
With ECO Response (n = 42)
No ECO Response (n = 29)
p Value
Idade. anos Age, years
61.6 ± 10.4
61.7 ± 9.9
61.6 ± 11.2
p = 0.97a
Gender (Male)
51 (71.8%)
31 (73.8%)
20 (69%)
p = 0.79b
Device type (ICD-CRT)
64 (90.1%)
38 (90.5%)
26 (89.7%)
p = 0.9c
Etiology CFH (Non-Ischemic)
40 (57.1%)
26 (61.9%)
14 (50%)
p = 0.34b
NYHA Class
p = 0.13b
I
0 (0%)
0 (%)
0 (0%)
II
13 (20.3%)
7 (20%)
6 (20.7%)
III
38 (59.4%)
24 (68.6%)
14 (48.3%)
IV
13 (20.3%)
4 (11.4%)
9 (31%)
SAH
58 (81.7%)
35 (83.3%)
23 (79.3%)
p = 0.76b
DM
21 (29.6%)
12 (28.6%)
9 (31%)
p = 1b
Prior MI
27 (39.1%)
11 (26.8%)
16 (57.1%)
p = 0.01b
COPD
5 (7%)
4 9.5%)
1 (3.4%)
p = 0.32c
IRC
18 (25.4%)
10 (23.8%)
8 (27.6%)
p = 0.78b
Atrial Fibrillation
17 (23.9%)
10 (23.8%)
7 (24.1%)
p = 1b
Medications
ACE
51 (72.9%)
30 (73.2%)
21 (72.4%)
p = 1b
ARA II
15 (21.4%)
9 (22%)
6 (20.7%)
p = 1b
Beta blocker
63 (90%)
36 (87.8%)
27 (93.1%)
p = 0.7c
Spironolactone
48 (68.6%)
28 (68.3%)
20 (69%)
p = 1b
Electrocardiogram
QRS
158.4 ± 24.7
162.5 ± 24.4
152.6 ± 24.4
p = 0.13a
LBBB
46 (64.8%)
31 (73.8%)
15 (51.7%)
p = 0.08b
RBBB
6 (8.6%)
0(0%)
6 (21.4%)
p = 0.002c
IBB
6 (8.6%)
4 (9.5%)
2 (7.1%)
p = 0.7c
QRS ≥ 150 ms
45 (65.2%)
28 (68.3%)
17 (37.8%)
p = 0.6b
Rhythm
p = 0.86b
Sinus
52 (74.3%)
30 (73.2%)
22 (75.9%)
Pacemaker
9 (12.9%)
5 (12.2%)
4 (13.8%)
Atrial fibrillation
9 (12.9%)
6 (14.6%)
3 (10.3%)
Echocardiogram
EF
27.8 ± 7.8
27.8 ± 6.5
24.6 ± 7.6
p = 0.012a
LA
4.7 ± 0.8
4.5 ± 0.7
4.9 ± 0.9
p = 0.1a
PSAP
43.4 ± 16.2
39.93 ± 16.6
50.81 ± 13.7
p = 0.007a
LVESV
143 ± 55.9
155.6 ± 59.2
130.52 ± 49.9
p = 0.08a
LVDV
210 ± 62.8
218.5 ± 61.6
201 ± 64
p = 0.28a
Mitral insufficiency
p = 0.03b
Minimum
11 (21.2%)
9 (34.6%)
2 (7.7%)
Light
30 (57%)
15 (57.7%)
15 (57.7%%)
Moderate
9 (17.3%)
2 (7.7%)
7 (26.9%)
Serious
2 (3.8%)
0(0%)
2 (7.7%%)
EF post-CRT
34.4 ± 10.4
39.8% ± 9.4
26.7% ± 6.2
p ≤ 0.001a
LV electrode (coronary sinus)
66 (93%)
38 (90.5%)
28 (96.6%)
p = 0.32c
BP
95.3 ± 9.3%
98.4 ± 2.6%
90 ± 13.5%
p ≤ 0.001a
BP ≥ 95%
48 (77.4%)
36 (92.3%)
12 (52.2%)
p ≤ 0.001b
Data expressed as mean ± standard deviation or absolute numbers (percentage).
Test unpaired;
Test Chi-square;
Fisher exact test. ICD-CRT: implantable cardioverter defibrillator + Cardiac Resuscitation Therapy; CHF: congestive heart failure; SAH: systemic arterial hypertension; DM: diabetes mellitus; AMI: acute myocardial infarction; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; CRF: chronic renal failure; ACE inhibitor: angiotensin converting enzyme inhibitor; ARA II: angiotensin II receptor antagonist; LBBB: left bundle branch block; RBBB: right bundle branch block; IBB: indeterminate branch block; EF: ejection fraction; LA: left atrium; PSAP: pulmonary artery systolic pressure; LVESV: left ventricular end systolic volume; LVDV: left ventricular diastolic volume; LV electrode: place where electrode was positioned (with percentile positioning electrode via coronary sinus at the side); BP: biventricular pacing at 6 months.
Total mortality
Cumulative mortality in the 1st, 2nd and 3rd year of follow-up were, respectively, 11.2% (19 patients), 21.2% (36 patients) and 25.9% (44 patients). Table 3 shows the clinical predictors independently associated with mortality: age (hazard ratio [HR] of 1.05, p = 0.027), chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (HR of 3.13, p = 0.015) and prior acute myocardial infarction (AMI) (HR of 2.17; p = 0.049). Age was analyzed as a continuous variable, with an increase in mortality risk of 5% for each additional year of life. As expected, a higher percentage of biventricular stimulation was protective for mortality (HR of 0.972, p = 0.048). For each additional percentage of biventricular stimulation there was a reduction of 2.8% of mortality. In Figures 1 A and 1C, respectively, the survival curve for total mortality can be seen according to the presence of previous AMI and ventricular pacing percentage at the 6-month evaluation. We must highlight the intense effect on mortality in those patients who achieved a biventricular pacing rate greater than 95% in 6 months, with absolute differences of death after 1,500 days of follow-up of approximately 40%, was observed. In addition, we also performed stratification between patients with and without echocardiographic response on total mortality, which can be seen in Figure 2A.
Univariate analysis and proportional Cox risk model for outcome of total mortality
Kaplan-Meyer curve of total mortality (A) and total survival free of death or hospitalization (B) stratified by presence of AMI and total mortality (C) and total survival free of death or hospitalization (D) stratified by the presence of biventricular pacing greater than or equal to 95%.
Kaplan-Meyer curve of total mortality (A) and total survival free of death or hospitalization (B) stratified by ecocardiographic response.
Hospitalization or mortality
During follow-up, 64 patients (37.6%) had death or hospitalization due to CHF. Factors independently associated with mortality or hospitalization for CHF were atrial fibrillation (HR) (HR 2.01, p = 0.03), COPD (HR 2.84, p = 0.01), and prior AMI 2.02, p = 0.03) (Table 4). Similarly, a higher percentage of biventricular pacing was also a protective factor in relation to mortality or hospitalization for CHF (HR 0.97, p = 0.03). In Figures 1B and 1D, respectively, the survival curve can be seen according to the presence of previous AMI and ventricular pacing percentage at the 6-month evaluation.
Univariate analysis and Cox proportional risk model for outcome of hospitalization or total mortality
According to previously described criteria, 42 patients (59%) presented echocardiographic response. For this analysis, we evaluated only those patients who had echocardiographic data before and after CRT (n = 71). In the multivariate analysis of possible predictors of beneficial echocardiographic response, the independently associated factors were presence of left bundle branch block (LBBB) (HR of 2.58, p = 0.03), higher percentage of biventricular pacing at 6 months 1.12, p = 0.03) and absence of moderate to severe mitral regurgitation (HR of 6.43, p = 0.005), as can be seen in Table 5.
Univariate and multivariate analysis for echocardiographic response after CRT
Univariate analysis
Multivariate analysis
RR
95 % CI
p
RR
95% CI
p
Minimal Mitral Insufficiency*
4.5
1.24-16.25
0.022
6.43
1.76-23.46
0.005
Mild Mitral Insufficiency
2.75
0.74-10.13
0.128
COPD
1.39
0.85-2.25
0.184
Narrowing QRS
1.42
0.84-2.40
0.193
LBBB
1.53
0.94-2.49
0.085
2.58
1.08-6.17
0.03
BP.6m
3.5
1.27-9.67
0.016
1.12
1.01-1.25
0.030
MI prior
0.57
0.35-0.93
0.026
Duration QRS
1.01
0.99-1.017
Left Atrium
0.75
0.55-1.02
0.070
FLVSV
1.01
1.00-1.01
0.042
Eject Fraction
0.97
0.95-0.99
0.032
RR: relative risk; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; LBBB: left bundle branch block; BP.6m: bi-ventricular pacing at 6 months; MI: acute myocardial infarction; FLVSV: final left ventricular systolic volume.
Comparison with moderate to severe mitral regurgitation.
In addition, a stratified survival analysis was performed between patients with and without echocardiographic response (Figure 2). Interestingly, patients who presented an echocardiographic response had a statistically lower risk of total mortality and a high impact on the combined outcome of mortality and hospitalization for HF, with absolute difference greater than 40% after 1,500 days of follow-up.
Clinical-functional class response
A total of 101 patients were analyzed, data on functional class were available in 12 months. We identified that 71.3% of the patients showed improvement of at least 1 functional class stage in the follow-up of this study. Patients who showed improvement in functional class presented a 69% lower risk of mortality, as assessed by Cox regression (HR of 0.31 for mortality, p = 0.006).
Discussion
The present study evaluates the effectiveness of CRT in day-to-day practice in a highly complex cardiology center of a university public tertiary hospital in Brazil. Our data demonstrate annual cumulative mortality rate similar to that observed in large international clinical trials, as well as an echocardiographic response rate around 60%. Consistently, we also found that biventricular pacing rate was an important predictor of clinical outcomes. In the national scenario, there are few studies that propose to evaluate the evolution of patients submitted to CRT in the real world, considering the circumstances and peculiarities of the HF care. In this context, our results are important for assessing the effectiveness of CRT at local and national levels, allowing better selection of candidates and better planning of follow-up of these patients. We emphasize that this study was performed only with SUS patients, in a tertiary hospital, which receives patients from all over the state of Rio Grande do Sul for evaluation and treatment. Thus, we believe that this study represents with reliability the reality of the majority of patients submitted to CRT in our country.
Our study included a majority of patients with ICD-CRT implants (80.6%) in relation to CRT alone. This is a retrospective study that evaluated all patients submitted to CRT alone or ICD-CRT in the assessed period. As previously described, there are cost-effectiveness data from the CRT implant in the public scenario.7 The CRT implant alone is cost-effective in patients of the Brazilian public system, as demonstrated by Bertoldi EG et al.11 This author has shown that for patients eligible for ICD, ICD-CRT implantation is still marginally cost-effective.11 We emphasize that all cases were discussed in the Cardiology Department with the participation of the assistant team and the conducts based on the best practices and evidences available at the time of implantation.
Total mortality in this cohort was 30% at a median follow-up of 34 months and 21.2% at 2-year follow-up. We noted a low rate of cardiovascular mortality (15.3%), corresponding to approximately half of the total deaths. These data were derived from the Death Information Service (SIM/RS) of the Health Department of Rio Grande do Sul, which compulsorily incorporates all state death certificates. Mortality of patients submitted to CRT of the CARE-HF study at 1 and 2 years was 9.2% and 18% respectively, with a total mortality of 20% at 29.4 months,1 lower than that that we found. Considering 2-year mortality, our data are close to CARE-HF mortality data for this period. Although the overall mortality in our study was greater than that of CARE, cardiovascular mortality in our study was low (51% vs. 83% of cardiovascular mortality in CARE-HF). In a recently published study conducted in a center in Brazil, with patients included between 2008 and 2013, total mortality was 25% (29/116) during follow-up of 34 ± 17 months.12
In the present study, independent predictors of total mortality were age, COPD and prior MI. Advanced age and clinical comorbidities are systematically identified as predictors of clinical outcomes in patients with HF.13-15 Several previous studies have shown that the patient with HF of ischemic etiology has a worse response to CRT, presumably related to the presence of extensive fibrotic scarring.16-17 In spite of this, there are ischemic patients who respond adequately to CRT, and efforts have been employed to identify factors that may identify a greater likelihood of response. The identification of cardiac areas with greater mechanical and/or electrical delay before and during the resynchronizer implantation through echocardiography or through direct measurement can help to refine the indication of CRT in ischemic and non-ischemic patients. Some current studies have already presented preliminary results in the use of these techniques.3,18-20 The use of cardiac nuclear magnetic resonance imaging may also help to prevent scarring and may improve the response rate to CRT, particularly in ischemic patients,21 with reports of more extensive scarring areas among non-responders.16,17
Additionally, we observed that the percentage of biventricular stimulation evaluated at 6 months post-implantation was associated with greater survival. There are consistent data in the literature that point in the same direction. It is recommended that the percentage of biventricular pacing should be as high as possible, ideally close to 100%, which would be associated with a higher probability of clinical improvement.22 These findings reinforce the concept that professionals dealing with patients with advanced ICC should be attentive and periodically accompany the patients in the post-implant to obtain the greatest possible clinical benefit. There are specific situations, such as the presence or appearance of atrial fibrillation and ectopies, for example that can significantly decrease the rate of biventricular stimulation, reducing the chance of clinical response. In this study, we can clearly observe that patients with a high percentage of biventricular stimulation (especially when ≥ 95%) had a reduction in total mortality and the combined outcome of death and hospitalization for CHF. Our data suggest that for every additional 1% biventricular stimulation we observed a reduction in mortality risk of 2.8, independent of other factors. This result was observed even considering that the mean biventricular stimulation of our patients was already relatively high. Therefore, our data are in agreement with previous studies and confirm the current concept of "the higher the stimulation the better the response". In addition, there are other potential adjustments related to timing of stimuli in the right and left ventricles and their relation to electrocardiographic findings, which were not possible to be performed in this study because it is a retrospective cohort.
We emphasize that the studied population agrees with the indication criteria in effect at the moment of implantation, since it is an expensive therapy and little available in our environment. Considering that 61% of the patients had LBBB and around 20% of the patients had pacemaker with ventricular pacing and worsening of the functional class, which is also an accurate indication of cardiac resynchronization, approximately 82% of the patients had LBBB or stimulation ventricular pacemaker.15
We also evaluated the composite endpoints of mortality and hospitalization for CHF, in addition to echocardiographic response. Regarding the composite endpoint of mortality and hospitalization for CHF, the clinical predictors were AF, COPD and previous MI. Consistent biventricular stimulation was a protective factor. In patients characterized with beneficial echocardiographic response (reverse remodeling) in this study (increase in LVEF and/or reduction in systolic volume), mortality was significantly lower. The main predictors of CRT response, already reported in the literature, are female gender, non-ischemic etiology of CHF, presence of LBBB and QRS ≥ 150 ms.15,23 In our study, the percentage of echocardiographic response was 59.1% with 40.9% of non-responders, which would be compatible with the 30-40% range of non-responders reported in the literature. Data from 15 studies grouped in a recent article demonstrated a clinical response rate of 67% and in sub-analysis of the PROSPECT study the echocardiographic response rate was 57%, with 43% of non-responders.23-26 The variables independently associated with the echocardiographic response in our analysis were absence of mitral insufficiency, presence of LBBB and biventricular stimulation. We emphasize that the percentage of patients with symptomatic clinical improvement at 12 months, evaluated by NYHA functional class, was 71.3%. Thus, considering the improvement of functional class as a response criterion, we had 28.7% of non-responders to CRT. As in the study by Boidol et al, functional class improvement is significantly correlated with decreased mortality, which gives a higher value to this response criterion, albeit of a subjective nature.9
In general, the present study confirms several findings in the literature and may help us to select CRT candidate patients in the national context. It should be noted that after the resynchronizer implantation, close contact should be maintained, with frequent reviews for evaluation and possible adjustments, such as interventions to optimize the percentage of biventricular pacing. These interventions may be medication or through procedures such as AV node ablation in patients with atrial fibrillation, which will allow the percentage of biventricular pacing to be close to 100%.
The main limitations of this study are related to possible information bias, since it is a retrospective review of medical records with a non-ideal rate of nonexistent information. In particular, we had a limited number of patients with adequate echocardiographic data before and after resynchronizer implantation (71), and a missing of 69 patients in the clinical evaluation of the functional class. Many patients did not do any control tests or did them in other different places, at the referral hospital. This is a retrospective real-life study with patients from the national public health system, which makes it relevant in the regional and national context. Limitations in the collection of data from this type of study are a major logistic problem, but we believe that our work can still represent a reliable sample of our population, even though the results obtained are consistent, despite missing data.
Conclusion
Mortality in patients submitted to CRT at a tertiary hospital in southern Brazil was independently associated with age, presence of COPD and previous MI. The percentage of biventricular stimulation evaluated 6 months after resynchronizer implantation was independently associated with improved survival and lower risk of the combined outcome of death and hospitalization. Adequate echocardiographic response, measured by signs of reverse remodeling, was also associated with a lower risk of total mortality and hospitalization for CHF.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This article is part of the thesis of master submitted by Guilherme Ferreira Gazzoni, from Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Referências1 Cleland J, Daubert JC, Erdmann E, Freemantle N, Gras D, Kappenberger L, et al; Cardiac Resynchronization-Heart Failure (CARE-HF) Study Investigators. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med. 2005;352(15):1539-49. doi: 10.1056/NEJMoa050496.ClelandJDaubertJCErdmannEFreemantleNGrasDKappenbergerLCardiac Resynchronization-Heart Failure Study InvestigatorsThe effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failureN Engl J Med2005352151539154910.1056/NEJMoa0504962 Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, DeLurgio DB, Leon AR, Loh E, et al; MIRACLE Study Group. Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation. Cardiac resynchronization in chronic heart failure. N Engl J Med. 2002;346(24):1845-53. doi: 10.1056/NEJMoa013168.AbrahamWTFisherWGSmithALDeLurgioDBLeonARLohEMIRACLE Study GroupMulticenter InSync Randomized Clinical Evaluation Cardiac resynchronization in chronic heart failureN Engl J Med2002346241845185310.1056/NEJMoa0131683 Kandala J, Upadhyay GA, Altman RK, Parks KA, Orencole M, Mela T, et al. QRS morphology, left ventricular lead location, and clinical outcome in patients receiving cardiac resynchronization therapy. Eur Heart J. 2013;34(29):2252-62. doi: 10.1093/eurheartj/eht123.KandalaJUpadhyayGAAltmanRKParksKAOrencoleMMelaTQRS morphology, left ventricular lead location, and clinical outcome in patients receiving cardiac resynchronization therapyEur Heart J201334292252226210.1093/eurheartj/eht1234 Bristow M, Saxon LA, Boehmer J, Krueger S, Kass DA, De Marco T, et al; Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Heart Failure (COMPANION) Investigators. Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med. 2004;350(21):2140-50. doi: 10.1056/NEJMoa032423.BristowMSaxonLABoehmerJKruegerSKassDADe MarcoTComparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Heart Failure InvestigatorsCardiac-resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failureN Engl J Med2004350212140215010.1056/NEJMoa0324235 McAlister F, Ezekowitz J, Hooton N, Vandermeer B, Spooner C, Dryden DM, et al. Cardiac resynchronization therapy for patients with left ventricular systolic dysfunction: a systematic review. JAMA. 2007;297(22):2502-14. doi: 10.1001/jama.297.22.2502.McAlisterFEzekowitzJHootonNVandermeerBSpoonerCDrydenDMCardiac resynchronization therapy for patients with left ventricular systolic dysfunction: a systematic reviewJAMA2007297222502251410.1001/jama.297.22.25026 Moss A, Hall WJ , Cannom DS, Klein H, Brown MW, Daubert JP, et al; MADIT-CRT Trial Investigators. Cardiac-resynchronization therapy for the prevention of heart-failure events. N Engl J Med. 2009;361(14):1329-38. doi: 10.1056/NEJMoa0906431.MossAHallWJCannomDSKleinHBrownMWDaubertJPMADIT-CRT Trial InvestigatorsCardiac-resynchronization therapy for the prevention of heart-failure eventsN Engl J Med2009361141329133810.1056/NEJMoa09064317 Rohde L, Bertoldi EG, Goldraich L, Polanczyk CA. Cost-effectiveness of heart failure therapies. Nat Rev Cardiol. 2013;10(6):338-54. doi: 10.1038/nrcardio.2013.60.RohdeLBertoldiEGGoldraichLPolanczykCACost-effectiveness of heart failure therapiesNat Rev Cardiol201310633835410.1038/nrcardio.2013.608 Fuganti C, Melo CS, Moraes Jr AV, Pachon-Mateos JC, Pereira WL, Galvão Filho SS, et al. Diretriz: Terapia de Ressincronização Cardíaca. Relampa. 2015;28(2 Supl):S41-S62.FugantiCMeloCSMoraesAVJrPachon-MateosJCPereiraWLGalvãoSSFilhoDiretriz: Terapia de Ressincronização CardíacaRelampa2015282SupplS41S629 Boidol J, Sredniawa B, Kowalski O, Szulik M, Mazurek M, Sokal A, et al; Triple-Site Versus Standard Cardiac Resynchronisation Trial (TRUST CRT) Investigators. Many response criteria are poor predictors of outcomes after cardiac resynchronization therapy: validation using data from the randomized trial. Europace. 2013;15(6):835-44. doi: 10.1093/europace/eus390.BoidolJSredniawaBKowalskiOSzulikMMazurekMSokalATriple-Site Versus Standard Cardiac Resynchronisation Trial InvestigatorsMany response criteria are poor predictors of outcomes after cardiac resynchronization therapy: validation using data from the randomized trialEuropace201315683584410.1093/europace/eus39010 Cleland J, Freemantle N, Ghio S, Fruhwald F, Shankar A, Marijanowski M, et al. Predicting the long-term effects of cardiac resynchronization therapy on mortality from baseline variables and the early response. A report from the CARE-HF (Cardiac Resynchronization in Heart Failure) Trial. J Am Coll Cardiol. 2008;52(6):438-45. doi: 10.1016/j.jacc.2008.04.036.ClelandJFreemantleNGhioSFruhwaldFShankarAMarijanowskiMPredicting the long-term effects of cardiac resynchronization therapy on mortality from baseline variables and the early response. A report from the CARE-HF (Cardiac Resynchronization in Heart Failure) TrialJ Am Coll Cardiol200852643844510.1016/j.jacc.2008.04.03611 Bertoldi EG, Rohde LE, Zimerman LI, Pimentel M, Polanczyk CA. Cost-effectiveness of cardiac resynchronization therapy in patients with heart failure: the perspective of a middle-income country's public health system. Int J Cardiol. 2013;163(3):309-15. doi: 10.1016/j.ijcard.2011.06.046.BertoldiEGRohdeLEZimermanLIPimentelMPolanczykCACost-effectiveness of cardiac resynchronization therapy in patients with heart failure: the perspective of a middle-income country's public health systemInt J Cardiol2013163330931510.1016/j.ijcard.2011.06.04612 Rocha EA, Pereira FT, Abreu JS, Lima JW, Monteiro MP, Rocha Neto AC, et al. Development and validation of predictive models of cardiac mortality and transplantation in resynchronization therapy. Arq Bras Cardiol. 2015;105(4):399-409. doi: http://dx.doi.org/10.5935/abc.20150093.RochaEAPereiraFTAbreuJSLimaJWMonteiroMPRochaACNetoDevelopment and validation of predictive models of cardiac mortality and transplantation in resynchronization therapyArq Bras Cardiol20151054399409http://dx.doi.org/10.5935/abc.2015009313 Zeitler EP, Friedman DJ, Daubert JP, Al Kathib SM, Solomon SD, Biton Y, et al. Multiple Comorbidities and Response to Cardiac Resynchronization Therapy. MADIT-CRT Long-Term Follow-Up. J Am Coll Cardiol. 2017;69(19):2369-2379. doi: 10.1016/j.jacc.2017.03.531.ZeitlerEPFriedmanDJDaubertJPAl KathibSMSolomonSDBitonYMultiple Comorbidities and Response to Cardiac Resynchronization Therapy. MADIT-CRT Long-Term Follow-UpJ Am Coll Cardiol201769192369237910.1016/j.jacc.2017.03.53114 Pocock SJ, Wang D, Pfeffer MA, Yusuf S, McMurray JJV, Swedberg KB, et al. Predictors of mortality and morbidity in patients with chronic heart failure. Eur Heart J. 2006 Jan;27(1):65-75. doi: 10.1093/eurheartj/ehi555.PocockSJWangDPfefferMAYusufSMcMurrayJJVSwedbergKBPredictors of mortality and morbidity in patients with chronic heart failureEur Heart J200601271657510.1093/eurheartj/ehi55515 Brignole M, Auricchio A, Baron-Esquivias G, Bordachar P, Boriani G, Breithardt O, et al. 2013 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: the Task Force on cardiac pacing and resynchronization therapy of the European Society of Cardiology (ESC). Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association (EHRA). Eur Heart J. 2013;34(29):2281-329. doi: 10.1093/eurheartj/eht150.BrignoleMAuricchioABaron-EsquiviasGBordacharPBorianiGBreithardtO2013 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy the Task Force on cardiac pacing and resynchronization therapy of the European Society of Cardiology (ESC). Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association (EHRA)Eur Heart J201334292281232910.1093/eurheartj/eht15016 Cleland J, McDonagh T, Rigby AS, Yassin A, Whittaker T, Dargie HJ; National Heart Failure Audit Team for England and Wales. The national heart failure audit for England and Wales 2008-2009. Heart. 2011;97(11):876-86. doi: 10.1136/hrt.2010.209171.ClelandJMcDonaghTRigbyASYassinAWhittakerTDargieHJNational Heart Failure Audit Team for England and WalesThe national heart failure audit for England and Wales 2008-2009Heart2011971187688610.1136/hrt.2010.20917117 Adelstein E, Saba S. Scar burden by myocardial perfusion imaging predicts echocardiographic response to cardiac resynchronization therapy in ischemic cardiomyopathy. Am Heart J. 2007;153(1):105-12. doi: 10.1016/j.ahj.2006.10.015.AdelsteinESabaSScar burden by myocardial perfusion imaging predicts echocardiographic response to cardiac resynchronization therapy in ischemic cardiomyopathyAm Heart J2007153110511210.1016/j.ahj.2006.10.01518 Wong J, Yee R, Stirrat J, Scholl D, Krahn AD, Gula LJ, et al. Influence of pacing site characteristics on response to cardiac resynchronization therapy. Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6(4):542-50. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.111.000146.WongJYeeRStirratJSchollDKrahnADGulaLJInfluence of pacing site characteristics on response to cardiac resynchronization therapyCirc Cardiovasc Imaging20136454255010.1161/CIRCIMAGING.111.00014619 Singh J, Fan D, Heist EK, Alabiad CR, Taub C, Reddy V, et al. Left ventricular lead electrical delay predicts response to cardiac resynchronization therapy. Heart Rhythm. 2006;3(11):1285-92. Epub 2006 Aug 10. Erratum in: Heart Rhythm. 2006;3(12):1515.SinghJFanDHeistEKAlabiadCRTaubCReddyVLeft ventricular lead electrical delay predicts response to cardiac resynchronization therapyHeart Rhythm200631112851292Epub 2006 Aug 10. Erratum in: Heart Rhythm. 2006;3(12):151520 Singh J, Klein HU, Huang DT, Reek S, Kuniss M, Quesada A, et al. Left ventricular lead position and clinical outcome in the multicenter automatic defibrillator implantation trial-cardiac resynchronization therapy (MADIT-CRT) trial. Circulation. 2011;123(11):1159-66. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.000646.SinghJKleinHUHuangDTReekSKunissMQuesadaALeft ventricular lead position and clinical outcome in the multicenter automatic defibrillator implantation trial-cardiac resynchronization therapy (MADIT-CRT) trialCirculation2011123111159116610.1161/CIRCULATIONAHA.110.00064621 Gold M, Birgersdotter-Green U, Singh JP, Ellenbogen KA, Yu Y, Meyer TE, et al. The relationship between ventricular electrical delay and left ventricular remodeling with cardiac resynchronization therapy. Eur Heart J. 2011;32(20):2516-24. doi: 10.1093/eurheartj/ehr329.GoldMBirgersdotter-GreenUSinghJPEllenbogenKAYuYMeyerTEThe relationship between ventricular electrical delay and left ventricular remodeling with cardiac resynchronization therapyEur Heart J201132202516252410.1093/eurheartj/ehr32922 Leyva F, Foley P, Chalil S, Ratib K, Smith RE, Prinzen F, et al. Cardiac resynchronization therapy guided by late gadolinium-enhancement cardiovascular magnetic resonance. J Cardiovasc Magn Reson. 2011;13:29. doi: 10.1186/1532-429X-13-29.LeyvaFFoleyPChalilSRatibKSmithREPrinzenFCardiac resynchronization therapy guided by late gadolinium-enhancement cardiovascular magnetic resonanceJ Cardiovasc Magn Reson2011132910.1186/1532-429X-13-2923 Koplan B, Kaplan AJ, Weiner S, Jones PW, Seth M, Christman SA. Heart failure decompensation and all-cause mortality in relation to percent biventricular pacing in patients with heart failure: is a goal of 100% biventricular pacing necessary? J Am Coll Cardiol. 2009;53(4):355-60. doi: 10.1016/j.jacc.2008.09.043.KoplanBKaplanAJWeinerSJonesPWSethMChristmanSAHeart failure decompensation and all-cause mortality in relation to percent biventricular pacing in patients with heart failure: is a goal of 100% biventricular pacing necessary?J Am Coll Cardiol200953435536010.1016/j.jacc.2008.09.04324 Zhang Q, Zhou Y, Yu CM. Incidence, definition, diagnosis, and management of the cardiac resynchronization therapy nonresponder. Curr Opin Cardiol. 2015;30(1):40-9. doi: 10.1097/HCO.0000000000000140.ZhangQZhouYYuCMIncidence, definition, diagnosis, and management of the cardiac resynchronization therapy nonresponderCurr Opin Cardiol2015301404910.1097/HCO.000000000000014025 Shanks M, Delgado V, Ng AC, Auger D, Mooyaart EA, Bertini M, et al. Clinical and echocardiographic predictors of nonresponse to cardiac resynchronization therapy. Am Heart J. 2011;161(3):552-7. doi: 10.1016/j.ahj.2010.11.011.ShanksMDelgadoVNgACAugerDMooyaartEABertiniMClinical and echocardiographic predictors of nonresponse to cardiac resynchronization therapyAm Heart J2011161355255710.1016/j.ahj.2010.11.01126 Bax J, Gorcsan J 3rd. Echocardiography and noninvasive imaging in cardiac resynchronization therapy: results of the PROSPECT (Predictors of Response to Cardiac Resynchronization Therapy) study in perspective. J Am Coll Cardiol. 2009;53(21):1933-43. doi: 10.1016/j.jacc.2008.11.061.BaxJGorcsanJ3rdEchocardiography and noninvasive imaging in cardiac resynchronization therapy: results of the PROSPECT (Predictors of Response to Cardiac Resynchronization Therapy) study in perspectiveJ Am Coll Cardiol200953211933194310.1016/j.jacc.2008.11.061Artigos OriginaisRessincronizadorPreditores de Mortalidade Total e de Resposta Ecocardiográfica à Terapia de Ressincronização Cardíaca: Um Estudo de CoorteGazzoniGuilherme Ferreira12FragaMatheus Bom1FerrariAndres Di Leoni1SolizPablo da Costa1BorgesAnibal Pires1BartholomayEduardo1KalilCarlos Antonio Abunader1GiarettaVanessa2RohdeLuis Eduardo Paim2Hospital São Lucas da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS) Porto Alegre, RS - BrasilPrograma de Pós-Graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - BrasilCorrespondência: Guilherme Ferreira Gazzoni, Rua José Albano Volkmer, 340 apto 512. CEP 90520-020, Boa Vista, Porto Alegre, RS - Brasil. E-mail: ggazzoni@cardiol.br, gazzoni3@gmail.com
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Gazzoni GF, Fraga MB, Ferrari ADL, Soliz PC, Bartholomay E, Kalil CAA, Rohde LEP; Obtenção de dados: Gazzoni GF, Fraga MB, Soliz PC, Borges AP, Rohde LEP; Análise e interpretação dos dados: Gazzoni GF, Fraga MB, Soliz PC, Borges AP, Bartholomay E, Kalil CAA, Giaretta V, Rohde LEP; Análise estatística: Gazzoni GF, Fraga MB, Ferrari ADL, Bartholomay E, Kalil CAA, Giaretta V, Rohde LEP; Obtenção de financiamento: Gazzoni GF; Redação do manuscrito: Gazzoni GF, Rohde LEP; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Gazzoni GF, Ferrari ADL, Soliz PC, Borges AP, Bartholomay E, Kalil CAA, Rohde LEP
Potencial conflito de interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
Estudos Clínicos demonstram que até 40% dos pacientes não respondem à terapia de ressincronização cardíaca (TRC), assim a seleção apropriada dos pacientes é fundamental para o sucesso da TRC na insuficiência cardíaca.
Objetivo:
Avaliação de preditores de mortalidade e resposta à TRC no cenário brasileiro.
Métodos:
Estudo de coorte retrospectivo incluindo os pacientes submetidos à TRC em hospital terciário no Sul do Brasil entre 2008-2014. A sobrevida foi avaliada através de banco de dados da Secretaria Estadual de Saúde (RS). Os preditores de resposta ecocardiográfica foram avaliados utilizando método de regressão de Poisson. A análise de sobrevida foi feita por regressão de Cox e curvas de Kaplan Meyer. Um valor de p bicaudal inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Resultados:
Foram incluídos 170 pacientes com seguimento médio de 1011 ± 632 dias. A mortalidade total foi de 30%. Os preditores independentes de mortalidade identificados foram idade (hazzard ratio [HR] de 1,05; p = 0,027), infarto agudo do miocárdio (IAM) prévio (HR de 2,17; p = 0,049) e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) (HR de 3,13; p = 0,015). O percentual de estimulação biventricular em 6 meses foi identificado com fator protetor de mortalidade ([HR] 0,97; p = 0,048). Os preditores independentes associados à reposta ecocardiográfica foram ausência de insuficiência mitral, presença de bloqueio de ramo esquerdo e percentual de estimulação biventricular.
Conclusão:
A mortalidade nos pacientes submetidos à TRC em hospital terciário foi independentemente associada à idade, presença de DPOC e IAM prévio. O percentual de estimulação biventricular avaliado 6 meses após o implante do ressincronizador foi independentemente associado a melhora da sobrevida e resposta ecocardiográfica.
Palavras-chave:Insuficiência Cardíaca / mortalidadeTerapia de Ressincronização CardíacaVolume SistólicoBloqueio de RamoEstudo de CoortesIntrodução
A terapia de ressincronização cardíaca (TRC) tem o potencial de melhorar morbidade, mortalidade e remodelamento reverso em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) refratária à terapia medicamentosa.1-5 Ao longo dos últimos anos, baseado nos benefícios apresentados em grandes ensaios clínicos1,4,6 a TRC está sendo largamente utilizada em pacientes com ICC, fração de ejeção (FE) do ventrículo esquerdo (VE) diminuída e que apresentam QRS largo, principalmente na presença de padrão de bloqueio de ramo esquerdo (BRE). No Brasil, existe documentação de relação de custo-efetividade aceitável para o uso de TRC no cenário do sistema público.7 Contudo, além do alto custo para o sistema de saúde, aproximadamente 30%-40% dos casos selecionados para o tratamento não se beneficiam da TRC, conforme dados dos grandes estudos em ressincronização. Por isso, esforços redobrados devem ser realizados na seleção, implante e acompanhamento dos pacientes potencialmente candidatos à TRC. A seleção apropriada ou a exclusão de pacientes com poucos benefícios da terapia é estratégia desejada para que se obtenha maior taxa de sucesso na TRC.8 A avaliação dos pacientes respondedores pode ajudar na seleção daqueles que serão submetidos à TRC, tornando o procedimento mais custo-efetivo e evitando potenciais eventos adversos a pacientes que não terão benefício clínico dessa terapia.
O objetivo principal do presente estudo é a avaliação de mortalidade total e de preditores de resposta ecocardiográfica à TRC. Como objetivos secundários, buscou-se avaliar o desfecho composto mortalidade total e hospitalização por ICC, a sobrevida e a classe funcional dos pacientes após a TRC.
MétodosLogística, critérios de inclusão e exclusão
Esse estudo de coorte retrospectivo incluiu pacientes portadores de ICC, submetidos à TRC isolada ou associada ao cardiodesfibrilador implantável (CDI). Foram incluídos todos os pacientes submetidos ao implante de marcapasso cardíaco multissítio (ressincronizador cardíaco) pelo sistema único de saúde (SUS), no Serviço de Cardiologia do Hospital São Lucas da PUC-RS, entre os anos de 2008 a 2014. Foi realizada pesquisa nos prontuários do hospital conferindo a lista de procedimentos que incluíram TRC. Foram excluídos do presente protocolo pacientes com idade inferior a 18 anos, que fizeram apenas troca isolada do gerador ou que estavam alocados erroneamente nos registros (ex: pacientes submetidos ao implante de isolado de CDI). Não foram excluídos aqueles pacientes que pudessem ter apresentado problemas técnicos do gerador do marcapasso ou eletrodos. A seleção de pacientes partiu de 191 pacientes portadores de ICC e terapia médica otimizada (TMO) que constavam no Registro de Implantes de TRC no HSL-PUCRS (SUS 2008-2014). Após revisão dos prontuários foram excluídos 21 pacientes que constavam nesse registro de TRC: 13 pacientes tinham sido submetidos à troca de gerador, 4 pacientes tinham idade inferior a 18 anos, 2 pacientes não tiveram seus dados acessados, 1 paciente constava 2 vezes no registro e 1 paciente havia sido submetido ao implante de CDI isolado.
A população do estudo é constituída de pacientes com disfunção ventricular grave com terapia médica otimizada. Após o preenchimento dos critérios de inclusão, foram coletados os dados dos pacientes no ambulatório de Estimulação Cardíaca - Marcapasso desta instituição. O investigador responsável preencheu um protocolo sistematizado de avaliação baseado no prontuário desses pacientes até a última consulta no ambulatório. Todos os pacientes submetidos à TRC tem seguimento no ambulatório de estimulação cardíaca para avaliação do marcapasso multissítio. A primeira avaliação ocorre em 30 dias após o implante e após a cada 6 meses (ou antes se necessário por intercorrências clínicas). Pacientes sem acompanhamento clínico recente (últimos 6 meses) foram convidados a realizar revisão do seu marcapasso ou entrevistados por telefone. Os dados de mortalidade foram aferidos no banco de dados de Notas de Óbito da Secretaria Estadual de Saúde do RS, através do Núcleo de Informação de Mortalidade (NIS-RS). O seguimento dos pacientes foi até 22/09/2015, data final da avaliação dos óbitos na Secretaria de Saúde. Uma planilha com os dados de todos os pacientes participantes do estudo foi cruzada com a planilha de óbitos do NIS-RS até data estabelecida acima. Além disso houve tentativa de contato telefônico com os participantes do estudo.
Desfechos clínicos
Os desfechos principais avaliados foram a mortalidade total em médio prazo e a resposta ecocardiográfica à TRC. O desfecho secundário foi o composto de mortalidade ou hospitalização por ICC. A definição de resposta ecocardiográfica foi considerada como um incremento da fração de ejeção (FE) de ventrículo esquerdo (VE) ≥ 5% ou redução no volume sistólico final de ventrículo esquerdo (VSFVE) ≥ 15%. A definição de resposta foi baseada em critérios descritos em estudos prévios.9
Análise estatística
As variáveis quantitativas foram descritas como média e desvio-padrão, exceto pelo tempo de seguimento, que foi apresentado em mediana e amplitude interquartílica. As variáveis qualitativas foram descritas como frequência absoluta e percentual. A distribuição das variáveis quantitativas foi avaliada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. Na análise bivariada foram realizados teste t não-pareado para variáveis quantitativas e teste de qui-quadrado para variáveis qualitativas. Teste exato de Fisher foi usado quando apropriado para as variáveis qualitativas.
Para avaliar os preditores de resposta ecocardiográfica foram utilizadas análises univariadas e multivariadas de regressão de Poisson com variâncias robustas (desfecho binário). A análise de sobrevida foi feita por regressão de Cox e curvas de Kaplan Meyer. O critério de entrada para a variável no modelo multivariado foi de que a mesma apresentasse um valor p inferior a 0,20 na análise univariada. Tamanho de amostra inicial de 110 pacientes foi calculado no programa WinPEPI (versão 11.43) com objetivo de identificar risco de 2,2 para a etiologia isquêmica considerando um nível de significância de 5%, poder de 80% e taxa de mortalidade estimada em 25%, usando como base dados de sub-estudo do CARE-HF.10 As demais análises estatísticas foram realizadas no programa SPSS versão 20.0. Um valor de p bicaudal inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Aspectos éticos
Esse estudo consiste numa coorte retrospectiva com utilização de dados de prontuário, sem a identificação de dados de pacientes incluídos. Dessa forma, foi aplicado termo de utilização de dados, preenchido pelo pesquisador responsável. Quando foi necessário realizar entrevista ou avaliação clínica com o paciente foi aplicado termo de consentimento livre e esclarecido. Esse projeto de pesquisa foi aprovado no comitê de ética em pesquisa da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (CEP-PUCRS, CAAE: 46267815.3.0000.5336).
ResultadosPacientes
Foram incluídos 170 pacientes submetidos à TRC "de novo" entre os anos de 2008 a 2014. O tempo médio de seguimento foi de 1.011 ± 632 dias (mediana de 901 dias; intervalo interquartil de 489-1473). Houve 51 mortes nesse período, correspondendo a uma taxa de mortalidade total de 30%. A mortalidade cardiovascular avaliada no período foi de 15,3%, o que corresponde a aproximadamente metade da mortalidade total. As características dos pacientes, estratificadas por mortalidade e resposta ecocardiográfica estão descritas nas Tabelas 1 e 2 respectivamente.
Características da população submetida a TRC estratificada pela sobrevida
Todos pacientes (n = 170)
Vivos (n = 119)
Mortos (n = 51)
Valor de p
Idade, IdadeIIdade, anos
63,5 ± 12
61,4 ± 11,7
68,3 ± 11,4
p < 0,001a
Sexo (Masculino)
115(67,6%)
79(66,4%)
36(70,6%)
p = 0,72b
Tipo dispositivo (CDI-TRC)
137(80,6%)
99(83,2%)
38(74,5%)
p = 0,21b
Etiologia ICC (Não-Isquêmica)
89(56,7%)
67(60,4%)
22(47,8%)
p = 0,16b
Classe NYHA
p = 0,35b
I
1 (0,7%)
1(0,9%)
0(0%)
II
23 (15,2%)
17(15,7%)
6(14%)
III
98 (64,9%)
73(67,6%)
25(58,1%)
IV
29 (19,2%)
17(15,7%)
12(27,9%)
HAS
131 (79,9%)
90(78,9%)
41(31,3%)
p = 0,83b
DM
53 (32,3%)
36(31,6%)
17(34%)
p = 0,86b
IAM prévio
57 (36,1%)
34(30,9%)
23(47,9%)
p = 0,048b
DPOC
17 (10,4%)
9(7,9%)
8(16%)
p = 0,16b
IRC
40 (24,4%)
24(21,1%)
16(32%)
p = 0,17b
Fibrilação Atrial
52(31,7%)
29(25,4%)
23(46%)
p = 0.01b
Medicações
IECA
97(60,2%)
70(62,5%)
27(55,1%)
p = 0,39b
ARA II
34(21,1%)
26(23,2%)
8(16,3%)
p = 0,40b
Beta bloqueador
140(87%)
98(87,5%)
42(85,7%)
p=0,80b
Espironolactona
105(65,2%)
76(67,9%)
29(59,2%)
p=0,36b
Eletrocardiograma
QRS
157,6 ± 28,6
156,7 ± 28,5
159,7 ± 29
p = 0,58a
BRE
102(61,8%)
76(66,1%)
26(52%)
p = 0,12b
BRD
10(6,1%)
3(2,6%)
7(14%)
p = 0,009c
BRI
10(6,1%)
4(3,5%)
6(12%)
p = 0,069c
QRS ≥ 150 ms
90(54,9%)
64(56,1%)
26(52%)
p = 0,73b
Ritmo
p = 0,16b
Sinusal
111(67,3%)
82(71,9%)
29(56,9%)
Marca-passo
24(14,5%)
14(12,3%)
10(19,6%)
Fibrilação Atrial
30(18,2%)
18(15,8%)
12(23,5%)
Ecocardiograma
FE
26,8 ± 7
27,8 ± 6,5
24,6 ± 7,5
p = 0,01a
AE
4,8 ± 0,7
4,6 ± 0,7
5,2 ± 0,7
p ≤ 0,001a
PSAP
44 ± 16,5
40 ± 16,6
50,8 ± 13,7
p = 0,007a
VSFVE
140 ± 53,1
139,3 ± 50,7
141,8 ± 58,7
p = 0,83a
VDFVE
202 ± 63
202 ± 57
201,5 ± 74,6
p = 0,97a
Insuficiência mitral
p = 0,02b
Mínima
15(17,9%)
14(23,3%)
1(6,7%)
Leve
50 (59,5%)
37(61,7%)
13(54,2%)
Moderada
14 (16,7%)
6(10%)
8(33,3%)
Grave
5 (6%)
3(5%)
2(8,3%)
FE pós-TRC
34,7 ± 11,4
37,3% ± 11,1
26,9% ± 8,4
p ≤ 0,001a
Eletrodo VE (Seio Coronário)
158(92,9%)
108(90,8%)
50(98%)
p = 0,11c
BIV
95,5%(± 9,7)
96,6%(± 8,2)
92,1%(± 12,9)
p = 0,02a
BIV ≥ 95%
111 (79,3%)
92(86%)
19(57,6%)
p ≤ 0,001b
Dados expressos com média ± desvio padrão ou números absolutos (percentual).
Teste T não pareado; bTeste Qui-quadrado;
Teste Qui-quadrado;
Teste Exato de Fisher. CDI - TRC: cardiodesfibrilador implantável + Terapia de Ressinconização Cardíaca; ICC: insuficiência cardíaca congestiva; HAS: hipertensão arterial sistêmica; DM: diabetes mellitus; IAM: infarto agudo do miocárdio; DPOC: doença pulmonar obstrutuva crônica; IRC: insuficiência Renal Crônica; IECA: Inibidor da enzima de conversão em angiontensina; ARA II: antagonista do receptor de angitensina II; BRE: bloqueio de ramo esquerdo; BRD - bloqueio de ramo direito; BRI: bloqueio de ramo indeterminado; FE: fração de ejeção, AE: átrio esquerdo; PSAP: pressão sistólica da artéria pulmonar; VSFVE: volume sistólico final do ventrículo esquerdo; VDFVE - volume diastólico do ventrículo esquerdo; Eletrodo de VE - local onde foi posicionado eletrodo (com percentil de posicionamento eletrodo via seio coronário ao lado); BIV: estimulação biventricular em 6 meses.
Características da população submetida a TRC estratificada pela presença de resposta ecocardiográfica
Pacientes com eco pré e pós implante (n = 71)
Com Resposta ECO (n = 42)
Sem Resposta ECO (n = 29)
Valor de p
Idade, anos Idade, anos
61,6 ± 10,4
61,7 ± 9,9
61,6 ± 11,2
p = 0,97a
Sexo (Masculino)
51(71,8%)
31(73,8%)
20(69%)
p = 0,79b
Tipo dispositivo (CDI-TRC)
64(90,1%)
38(90,5%)
26(89,7%)
p = 0,9c
Etiologia ICC (Não-Isquêmica)
40(57,1%)
26(61,9%)
14(50%)
p = 0,34b
Classe NYHA
p = 0,13b
I
0 (0%)
0(%)
0(0%)
II
13 (20,3%)
7(20%)
6(20,7%)
III
38 (59,4%)
24(68,6%)
14(48,3%)
IV
13(20,3%)
4(11,4%)
9(31%)
HAS
58(81,7%)
35(83,3%)
23(79,3%)
p = 0,76b
DM
21(29,6%)
12(28,6%)
9(31%)
p = 1b
IAM prévio
27(39,1%)
11(26,8%)
16(57,1%)
p = 0,01b
DPOC
5(7%)
4(9,5%)
1(3,4%)
p = 0,32c
IRC
18(25,4%)
10(23,8%)
8(27,6%)
p = 0,78b
Fibrilação atrial
17(23,9%)
10(23,8%)
7(24,1%)
p = 1b
Medicações
IECA
51(72,9%)
30(73,2%)
21(72,4%)
p = 1b
ARA II
15(21,4%)
9(22%)
6(20,7%)
p = 1b
Beta bloqueador
63(90%)
36(87,8%)
27(93,1%)
p = 0,7c
Espironolactona
48(68,6%)
28(68,3%)
20(69%)
p = 1b
Eletrocardiograma
QRS
158,4 ± 24,7
162,5 ± 24,4
152,6 ± 24,4
p = 0,13a
BRE
46 (64,8%)
31(73,8%)
15(51,7%)
p = 0,08b
BRD
6 (8,6%)
0(0%)
6(21,4%)
p = 0,002c
BRI
6 (8,6%)
4(9,5%)
2(7,1%)
p = 0,7c
QRS≥150ms
45(65,2%)
28(68,3%)
17(37,8%)
p = 0,6b
Ritmo
p = 0,86b
Sinusal
52 (74,3%)
30(73,2%)
22(75,9%)
Marcapasso
9(12,9%)
5(12,2%)
4(13,8%)
Fibrilação Atrial
9(12,9%)
6(14,6%)
3(10,3%)
Ecocardiograma
FE
27,8 ± 7,8
27,8 ± 6,5
24,6 ± 7,6
p = 0,012a
AE
4,7 ± 0,8
4,5 ± 0,7
4,9 ± 0,9
p = 0,1a
PSAP
43,4 ± 16,2
39,93 ± 16,6
50,81 ± 13,7
p = 0,007a
VSFVE
143 ± 55,9
155,6 ± 59,2
130,52 ± 49,9
p = 0,08a
VDFVE
210 ± 62,8
218,5 ± 61,6
201 ± 64
p = 0,28a
Insuficiência mitral
p = 0,03b
Mínima
11(21,2%)
9(34,6%)
2(7,7%)
Leve
30 (57%)
15(57,7%)
15(57,7%%)
Moderada
9 (17,3%)
2(7,7%)
7(26,9%)
Grave
2 (3,8%)
0(0%)
2(7,7%%)
FE pós-TRC
34,4 ± 10,4
39,8% ± 9,4
26,7% ± 6,2
p ≤ 0,001a
Eletrodo VE (Seio Coronário)
66 (93%)
38(90,5%)
28(96,6%)
p = 0,32c
BIV
95,3 ± 9,3%
98,4 ± 2,6%
90 ± 13,5%
p ≤ 0,001a
BIV ≥ 95%
48(77,4%)
36(92,3%)
12(52,2%)
p ≤ 0,001b
Dados expressos com média ± desvio padrão ou números absolutos (percentual).
Teste T não pareado;
Teste Qui-quadrado;
Teste Exato de Fisher. CDI-TRC: cardiodesfibrilador implantável+Terapia de Ressincronização Cardíaca; ICC: insuficiência cardíaca; HAS: hipertensão arterial sistêmica; DM: diabetes mellitus; IAM: infarto agudo do miocárdio; DPOC: doença pulmonar obstrutuva crônica; IRC: insuficiência Renal Crônica; IECA: Inibidor da enzima de conversão em angiontensina; ARA II: antagonista do receptor de angitensina II; BRE: bloqueio de ramo esquerdo; BRD: bloqueio de ramo direito; BRI: bloqueio de ramo indeterminado; FE: fração de ejeção; AE: átrio esquerdo; PSAP: pressão sistólica da artéria pulmonar; VSFVE: volume sistólico final do ventrículo esquerdo; VDFVE: volume diastólico do ventrículo esquerdo; Eletrodo de VE: local onde foi posicionado eletrodo (com percentil de posicionamento eletrodo via seio coronário ao lado); BIV: estimulação biventricular em 6 meses.
Mortalidade total
A mortalidade cumulativa no 1º, 2º e 3º ano de seguimento foram, respectivamente, 11,2% (19 pacientes), 21,2% (36 pacientes) e 25,9% (44 pacientes). A Tabela 3 ilustra os preditores clínicos independentemente associados à mortalidade: idade (hazzard ratio [HR] de 1,05; p = 0,027), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) (HR de 3,13; p = 0,015) e infarto agudo do miocárdio (IAM) prévio (HR de 2,17; p = 0,049). A idade foi analisada como variável contínua, sendo identificado um aumento do risco de mortalidade de 5% para cada ano de vida a mais. Como esperado, um maior percentual de estimulação biventricular foi característica protetora para mortalidade (HR de 0,972; p = 0,048). Para cada percentual a mais de estimulação biventricular houve uma redução de 2,8% de mortalidade. Nas Figuras 1A e 1C, respectivamente, pode ser vista a curva de sobrevida para mortalidade total de acordo com a presença de IAM prévio e porcentagem de estimulação ventricular na avaliação de 6 meses. Ressalta-se o intenso efeito sobre a mortalidade daqueles pacientes que alcançaram taxa de estimulação biventricular maior do que 95% em 6 meses, com diferenças absolutas de morte após 1.500 dias de acompanhamento de aproximadamente 40%. Além disso, também realizamos estratificação entre pacientes com e sem resposta ecocardiográfica sobre mortalidade total, que pode ser apreciada na Figura 2A.
Análise univariada e modelo de risco proporcional de Cox para desfecho de mortalidade total.
Análise univariada
Análise multivariada
HR
95% CI
p
HR
95% CI
p
Idade
1,05
1,02-1,1
0,001
1,05
1.01-1,09
0,027
DPOC
2,33
1,09-5,01
0,030
3,13
1,25-7,82
0,015
FA crônica
1,79
1,03-3,13
0,039
BRE
0,60
0,34-1,04
0,070
BIV.6m
0,97
0,95-0,99
0,008
0,972
0,94-1
0,048
IAM prévio
1,91
1,08-3,37
0,026
2,17
1,003-4,70
0,049
IRC
1,82
1,005-3,30
0,048
TRC sem CDI
1,63
0,87-3,06
0,130
HR: "Hazard Ratio"; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; FA: fibrilação atrial; BRE: bloqueio de ramo esquerdo; BIV.6m: estimulação biventricular em 6 meses; IAM: infarto agudo do miocárdio; IRC: insuficiência renal crônica; TRC: terapia de ressincronização cardíaca; CDI: cardiodesfibrilador implantável.
Curva de Kaplan-Meyer de mortalidade total (A) e de sobrevida livre de morte total ou hospitalização (B) estratificados por presença de IAM e de mortalidade total (C) e de sobrevida livre de morte total ou hospitalização (D) estratificados por presença de estimulação biventricular superior ou igual a 95%
Curva de Kaplan-Meyer de mortalidade total (A) e de sobrevida livre de morte total ou hospitalização (B) estratificados por presença de resposta ecocardiográfica
Hospitalização ou mortalidade
Durante o seguimento, 64 pacientes (37,6%) apresentaram morte ou hospitalização por ICC. Os fatores independentemente associados à mortalidade ou hospitalização por ICC foram fibrilação atrial (FA) (HR de 2,01; p = 0,03), DPOC (HR de 2,84; p = 0,01) e IAM prévio (HR de 2,02; p = 0,03) ( Tabela 4). De forma similar, um maior percentual de estimulação biventricular também foi fator protetor em relação à mortalidade ou hospitalização por ICC (HR de 0,97; p = 0,03). Nas Figuras 1B e 1D, respectivamente, pode ser vista a curva de sobrevida de acordo com a presença de IAM prévio e porcentagem de estimulação ventricular na avaliação de 6 meses.
Análise univariada e modelo de risco proporcional de Cox para desfecho de hospitalização ou mortalidade total.
Análise univariada
Análise multivariada
HR
95% CI
p
HR
95% CI
p
FA Crônica
1,74
1,05-2,86
0,030
2,01
1,06-3,84
0,03
Idade
1,03
1,01-1,06
0,002
DPOC
2,73
1,36-5,45
0,004
2,84
1,27-6,37
0,01
BRD
3,18
1,56-6,47
0,001
BRE
0,51
0,31-0,84
0,008
BIV.6m
0,97
0,95-0,99
0,004
0,97
0,95-0,99
0,035
IAM prévio
2,08
1,26-3,45
0,004
2,02
1,06-3,87
0,03
QRS>150
0,65
0,40-1,07
0,095
HR: "Hazard Ratio"; FA: fibrilação atrial; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; BRD: bloqueio de ramo direito; BRE: bloqueio de ramo esquerdo; BIV.6m: estimulação biventricular em 6 meses; IAM: infarto agudo do miocárdio.
Resposta ecocardiográfica
Conforme critérios previamente descritos, 42 pacientes (59%) apresentaram resposta ecocardiográfica. Para esta análise, avaliamos apenas aqueles pacientes que tinham dados ecocardiográficos antes e após TRC (n = 71). Na análise multivariada de possíveis preditores de resposta ecocardiográfica benéfica, os fatores independentemente associados foram presença de bloqueio de ramo esquerdo (BRE) (HR de 2,58; p = 0,03), maior percentual de estimulação biventricular em 6 meses (HR de 1,12; p = 0,03) e ausência de insuficiência mitral moderada a grave (HR de 6,43; p = 0,005), como pode ser visto na Tabela 5.
Análise univariada e multivariada para resposta ecocardiográfica após TRC
Análise univariada
Análise multivariada
RR
95 % CI
p
RR
95% CI
p
Insuf. Mitral Mín.*
4,5
1,24-16,25
0,022
6,43
1.76-23,46
0,005
Insuf. Mitral leve*
2,75
0,74-10,13
0,128
DPOC
1,39
0,85-2,25
0,184
Estreitamento QRS
1,42
0,84-2,40
0,193
BRE
1,53
0,94-2,49
0,085
2,58
1,08-6,17
0,03
BIV.6m
3,5
1,27-9,67
0,016
1,12
1,01-1,25
0,030
IAM prévio
0,57
0,35-0,93
0,026
Duração QRS
1,01
0,99-1,017
Atrio Esquerdo
0,75
0,55-1,02
0,070
VSFVE
1,01
1,00-1,01
0,042
Fração Ejeção
0,97
0,95-0,99
0,032
RR: risco relativo; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica ; BRE: bloqueio de ramo esquerdo; BIV.6m: estimulação bi-ventricular em 6 meses; IAM: infarto agudo do miocárdio; VSFVE: volume sistólico final de ventrículo esquerdo.
Comparação com insuficiência mitral moderada a grave.
Além disso, foi realizada análise de sobrevida estratificada entre pacientes com e sem resposta ecocardiográfica (Figura 2). De forma interessante, os pacientes que apresentaram resposta ecocardiográfica tiveram um risco estatisticamente menor de mortalidade total e grande impacto no desfecho combinado de mortalidade e hospitalização por IC, com diferença absoluta superior a 40% após 1.500 dias de seguimento.
Resposta clínica-classe funcional
Foram analisados 101 pacientes nos quais foram disponibilizados dados relativos à classe funcional em 12 meses. Identificamos que 71,3% dos pacientes apresentaram melhora de pelo menos 1 estágio de classe funcional no seguimento desse estudo. Os pacientes que apresentaram melhora na classe funcional apresentaram um risco 69% menor de mortalidade, conforme avaliado por regressão de Cox (HR de 0,31 para mortalidade; p = 0,006).
Discussão
O presente estudo avalia a efetividade da TRC na prática do dia-a-dia, em um centro cardiológico de alta complexidade de um hospital terciário público e universitário no Brasil. Nossos dados demonstram taxa de mortalidade anual cumulativa semelhante àquela observada em grandes ensaios clínicos internacionais, bem como taxa de resposta ecocardiográfica ao redor de 60%. De forma consistente, também encontramos que a taxa de estimulação biventricular foi importante preditor de desfechos clínicos. No cenário nacional, existem poucos estudos que se propõem a avaliar a evolução de pacientes submetidos a TRC no mundo real, considerando as circunstâncias e peculiaridades do atendimento da IC. Neste contexto, nossos resultados são importantes para avaliação da efetividade da TRC em âmbitos local e nacional, permitindo aprimoramento na seleção de candidatos e no planejamento do melhor acompanhamento desses pacientes. Enfatizamos que esse estudo foi realizado apenas com pacientes do SUS, em um hospital terciário, que recebe pacientes de todo o estado do Rio Grande do Sul para avaliação e tratamento. Dessa forma acreditamos que esse estudo representa com fidedignidade a realidade da maior parte dos pacientes submetidos à TRC no nosso país.
O nosso estudo incluiu maioria de pacientes com implante de CDI-TRC (80,6%) em relação à TRC isolada. Este é um estudo retrospectivo que avaliou todos os pacientes submetidos à TRC isolada ou CDI-TRC no período avaliado. Como já descrito anteriormente, existem dados de custo-efetividade do implante de TRC no cenário público.7O implante de TRC isolado é custo-efetivo em pacientes do sistema público brasileiro, como demonstrou Bertoldi EG et al.11 Esse autor demonstrou que para pacientes elegíveis para CDI o implante de CDI-TRC ainda é marginalmente custo-efetivo.11Salientamos que todos os casos foram discutidos no Serviço de Cardiologia com participação da equipe assistente e as condutas baseadas nas melhores práticas e evidências disponíveis no momento do implante.
A mortalidade total nesta coorte foi de 30% em um seguimento médio de 34 meses e de 21,2% em 2 anos de seguimento. Destacamos uma taxa baixa de mortalidade cardiovascular (15,3%), correspondendo a aproximadamente metade das mortes totais. Estes dados foram derivados do Serviço de Informação de Óbito (SIM/RS) da Secretaria de Saúde do Rio Grande do Sul, que incorpora compulsoriamente todas as declarações de óbito do estado. A mortalidade dos pacientes submetidos à TRC do estudo CARE-HF em 1 e 2 anos foi de 9,2% e 18% respectivamente, sendo a mortalidade total de 20% em 29,4 meses,1 inferior à que encontramos. Considerando a mortalidade em 2 anos os nossos dados são próximos aos dados da mortalidade do CARE-HF nesse período. Embora a mortalidade total do nosso estudo seja maior do que a do CARE, a mortalidade cardiovascular do nosso estudo foi baixa (51% vs. 83% de mortalidade cardiovascular no do CARE-HF). Em estudo recentemente publicado realizado em um centro no Brasil, com pacientes incluídos entre 2008 e 2013, a mortalidade total foi de 25% (29/116) durante seguimento de 34 ± 17 meses.12
No presente estudo, os preditores independentes de mortalidade total foram: idade, DPOC e IAM prévio. Idade avançada e comorbidades clínicas são sistematicamente identificados como preditores de desfechos clínicos em pacientes com IC.13-15 Diversos estudos prévios já demonstram que o paciente com IC de etiologia isquêmica apresenta pior resposta à TRC, presumivelmente relacionada à presença de cicatrizes fibróticas extensas.16,17 A despeito disso, existem pacientes isquêmicos que respondem adequadamente à TRC, e esforços têm sido empregados para identificação de fatores que possam identificar maior probabilidade de resposta. A identificação de áreas cardíacas com maior atraso mecânico e/ou elétrico, antes e durante o implante do ressincronizador, através de ecocardiografia ou através da mensuração direta, pode ajudar a refinar a indicação de TRC nos pacientes isquêmicos e não isquêmicos. Alguns estudos atuais já têm apresentado resultados preliminares no emprego dessas técnicas.3,18-20 O uso da ressonância magnética nuclear cardíaca também pode ajudar a evitar cicatrizes e pode melhorar a taxa de resposta à TRC, particularmente nos pacientes isquêmicos,21 havendo relatos de áreas cicatriciais mais extensas entre os não-respondedores.16,17
Adicionalmente, observamos que o percentual de estimulação biventricular avaliado em 6 meses pós-implante foi associado a maior sobrevida. Existem dados consistentes na literatura que apontam na mesma direção. Recomenda-se que o percentual de estimulação biventricular deva ser o máximo possível, idealmente perto de 100%, o que se associaria a uma maior probabilidade de melhora clínica.22 Estes achados reforçam o conceito de que profissionais que lidam com pacientes com ICC avançada devam estar atentos e acompanhando periodicamente os pacientes no pós-implante para obter o maior benefício clínico possível. Existem situações específicas, como a presença ou surgimento de fibrilação atrial e ectopias, por exemplo, que podem diminuir significativamente a taxa de estimulação biventricular, reduzindo a chance de resposta clínica. Nesse estudo podemos observar claramente que pacientes com percentual de estimulação biventricular elevado (especialmente quando ≥ 95%) tiveram redução de mortalidade total e do desfecho combinado de morte e hospitalização por ICC. Nossos dados sugerem que para cada 1% a mais de estimulação biventricular, observamos redução do risco de mortalidade em 2,8%, independente de outros fatores. Esse resultado foi observado mesmo considerando que a média de estimulação biventricular dos nossos pacientes já era relativamente alta. Portanto, nossos dados estão de acordo com estudos prévios e confirmam o conceito vigente de "quanto maior a estimulação melhor será a resposta". Além disso, existem outros ajustes potenciais relativos à temporização dos estímulos em ventrículos direito e esquerdo e sua relação com achados eletrocardiográficos, que não foram possíveis de serem realizados nesse estudo por se tratar de uma coorte retrospectiva.
Destacamos que a população estudada concorda com os critérios de indicação vigentes no momento do implante, visto ser uma terapia onerosa e pouco disponível no nosso meio. Considerando que 61% dos pacientes apresentavam BRE e em torno de 20% dos pacientes eram portadores marcapasso com estimulação ventricular e piora da classe funcional, o que também é uma indicação precisa de ressincronização cardíaca, ao todo aproximadamente 82% dos pacientes tinham BRE ou estimulação ventricular pelo marcapasso.15
Avaliamos também os desfechos composto de mortalidade e hospitalização por ICC, além de resposta ecocardiográfica. Quanto ao desfecho composto de mortalidade e hospitalização por ICC, os preditores clínicos foram FA, DPOC e IAM prévio. A estimulação biventricular, de forma consistente, foi fator protetor. Nos pacientes caracterizados com resposta ecocardiográfica benéfica (remodelamento reverso) nesse estudo (aumento de FEVE e/ou redução de volume sistólico), a mortalidade foi significativamente menor. Os principais preditores de resposta à TRC, já relatados na literatura, são sexo feminino, etiologia não isquêmica da ICC, presença de BRE e QRS ≥ 150 ms.15,23 No nosso estudo o percentual de resposta ecocardiográfica foi de 59,1% com 40,9% de não respondedores, o que estaria compatível com a faixa de 30-40% de não respondedores relatados na literatura. Dados de 15 estudos agrupados em artigo recente demonstraram uma taxa de resposta clínica de 67% e em sub-análise do estudo PROSPECT a taxa de resposta ecocardiográfica foi de 57%, com 43% de não respondedores.23-26 As variáveis independentemente associadas à resposta ecocardiográfica na nossa análise foram ausência de insuficiência mitral, presença de BRE e estimulação biventricular. Enfatizamos que o percentual de pacientes com melhora clínica sintomática em 12 meses, avaliada pela classe funcional da NYHA, foi de 71,3%. Dessa forma, considerando-se a melhora da classe funcional como critério de resposta, tivemos 28,7% de não respondedores à TRC. Assim como no estudo de Boidol et al, a melhora da classe funcional está significativamente correlacionada com diminuição da mortalidade, o que confere maior valor a esse critério de resposta, embora de caráter subjetivo.9
De uma forma geral, o presente estudo confirma vários achados da literatura e pode nos ajudar a selecionar pacientes candidatos à TRC no contexto nacional. Deve-se salientar que após o implante de ressincronizador deve ser mantido contato próximo, com revisões frequentes para avaliação e possíveis ajustes, como, por exemplo, intervenções para otimizar o percentual de estimulação biventricular. Essas intervenções podem ser medicamentosas ou através de procedimentos como, por exemplo, a ablação do nó AV em pacientes com fibrilação atrial, o que permitirá percentual de estimulação biventricular estar próximo de 100%.
As principais limitações desse estudo referem-se a possíveis viéses de informação, visto se tratar de estudo retrospectivo de revisão de prontuário com taxa não ideal de informações inexistentes. Em especial, tivemos número limitado de pacientes com dados ecocardiográficos adequados antes e após implante do ressincronizador (71), e um "missing" de 69 pacientes na avaliação clínica da classe funcional. Muitos pacientes não fizeram exames de controle ou os fizeram em outros locais diferentes, no hospital de referência. Esse é um estudo retrospectivo de vida real, com pacientes do sistema público de saúde nacional, o que o torna relevante no contexto regional e nacional. Limitações na coleta de dados desse tipo de estudo são um grande problema de logística, mas acreditamos que o nosso trabalho possa ainda representar amostra fidedigna da nossa população, até mesmo porque os resultados obtidos são coerentes, à despeito do "missing" de dados.
Conclusão
A mortalidade nos pacientes submetidos à TRC em hospital terciário no sul do Brasil foi independentemente associada à idade, presença de DPOC e IAM prévio. O percentual de estimulação biventricular avaliado 6 meses após o implante do ressincronizador foi independentemente associado à melhora da sobrevida e menor risco do desfecho combinado de morte e hospitalização. Resposta ecocardiográfica adequada, aferida por indícios de remodelamento reverso, também foi associada a menor risco de mortalidade total e hospitalização por ICC.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Guilherme Ferreira Gazzoni pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul.