Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC ZDPdBsBGjSWppfgTGWRrkTg S0066-782X2017001500533 10.5935/abc.20170179 Original Articles Ergospirometry Characterization of Cardiopulmonary Exercise Testing Variables in Patients with Endomyocardial Fibrosis after Endocardial Resection Sayegh Ana Luiza C. Santos Marcelo R. dos Oliveira Patricia de Fernandes Fábio Rondon Eduardo Souza Francis R. de Salemi Vera M. C. Alves Maria Janieire de N. N. Mady Charles Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Instituto do Coração São Paulo SP Brazil Instituto do Coração (InCor) - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil Universidade de São Paulo Mailing Address: Ana Luiza Sayegh, InCor - Unidade Clínica de Cardiopatias Gerais - Av. Dr. Enéas C. Aguiar, 44 - 05403-900- São Paulo, SP - Brazil. E-mail: ana_luizas@hotmail.com

Author contributions

Conception and design of the research: Sayegh ALC, Fernandes F, Mady C; Acquisition of data: Sayegh ALC, Santos MR, Oliveira P, Rondon E, Souza FR, Salemi VMC, Alves MJNN; Analysis and interpretation of the data: Sayegh ALC, Oliveira P, Fernandes F, Rondon E, Souza FR, Salemi VMC, Alves MJNN, Mady C; Statistical analysis: Sayegh ALC, Santos MR; Obtaining financing: Sayegh ALC, Mady C; Writing of the manuscript: Sayegh ALC, Santos MR, Oliveira P, Fernandes F, Alves MJNN, Mady C; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Sayegh ALC, Santos MR, Oliveira P, Fernandes F, Rondon E, Souza FR, Salemi VMC, Alves MJNN, Mady C.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 12 2017 109 6 533 540 25 01 2017 08 06 2017 21 07 2017 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Abstract Background:

Endomyocardial fibrosis (EMF) is a rare disease, characterized by diastolic dysfunction which leads to reduced peak oxygen consumption (VO2). Cardiopulmonary exercise testing (CPET) has been proved to be a fundamental tool to identify central and peripheral alterations. However, most studies prioritize peak VO2 as the main variable, leaving aside other important CPET variables that can specify the severity of the disease and guide the clinical treatment.

 Objective:

The aim of this study was to evaluate central and peripheral limitations in symptomatic patients with EMF by different CPET variables.

 Methods:

Twenty-six EMF patients (functional class III, NYHA) were compared with 15 healthy subjects (HS). Functional capacity was evaluated using CPET and diastolic and systolic functions were evaluated by echocardiography.

 Results:

Age and gender were similar between EMF patients and HS. Left ventricular ejection fraction was normal in EMF patients, but decreased compared to HS. Peak heart rate, peak workload, peak VO2, peak oxygen (O2) pulse and peak pulmonary ventilation (VE) were decreased in EMF compared to HS. Also, EMF patients showed increased Δ heart rate /Δ oxygen uptake and Δ oxygen uptake /Δ work rate compared to HS.

 Conclusion:

Determination of the aerobic capacity by noninvasive respiratory gas exchange during incremental exercise provides additional information about the exercise tolerance in patients with EMF. The analysis of different CPET variables is necessary to help us understand more about the central and peripheral alterations cause by both diastolic dysfunction and restrictive pattern.

 Keywords: Respiratory Function Tests Exercise Test Cardiomyopathies Endocardium / surgery Cardiomyopathy, Restrictive Breathing Exercises Introduction

Endomyocardial fibrosis (EMF) is a neglected disease of unknown cause.1 It is characterized by fibrotic thickening of the endocardium and myocardium of one or both ventricles, resulting in ventricular filling restriction,2 therefore, is classified as a restrictive cardiomyopathy.3

Endocardial scar tissue causes diastolic dysfunction (DD) in these patients.4 This diastolic alteration limits ventricular filling and reduces cardiac output (CO).5 Previous studies suggested that the major contributor to exercise intolerance in patients with DD is reduced cardiac output.6,7 During exercise, this central alteration (decreased CO) that causes DD, is limited by stroke volume, causing early dyspnea and fatigue and, consequently, reduces peak oxygen consumption (VO2).8

Considering that CO is limited by DD, a stiff left ventricular chamber results in higher filling pressure which usually leads to left atrial dilation causing a pathological hypertrophy.9 This pathological alteration is one of the most important adaptations in EMF patients.10 However, it has been showed that increased left atrium diastolic volume (LADV) is correlated with low peak VO211 in these patients, and that the greater the LADV, the lower is the peak VO2.12

Currently, for patients with EMF with functional class (FC) III (decompensated) or IV (New York Heart Association, NYHA), the most common treatment is the endocardial resection surgery.10,13 However, even after endocardial resection, compensated patients classified between FC I to III, still present reduced peak VO2 compared to healthy sedentary subjects.4 Haykowsly et al.14 demonstrated that the arteriovenous oxygen (A-VO2) difference is an independent predictor of reduced VO2 from baseline to peak of exercise in patients with DD. Therefore, the authors suggested that this peripheral factor decrease A-VO2 difference is one of the most important contributors to exercise intolerance in DD patients. Also, Lele et al.15 demonstrated that there is an inverse correlation of left ventricular time to peak filling at peak exercise and peak VO2 with peak cardiac output. Thus, changes in left ventricular compliance and relaxation can be more apparent and better understood when exercise is performed.

Cardiopulmonary exercise testing (CPET) has been proved to be a fundamental tool that specifies physical exercise intolerance and has being used as an independent marker of severity and mortality.16,17 In this context, CPET has a defined role in the clinical diagnose of exercise intolerance.12,18 Peak VO2 is a fundamental variable that results from peripheral (A-VO2) and central alterations (CO). However, most studies prioritize peak VO2 as the main variable, leaving aside other important CPET variables. Workload is a CPET variable that reflexes peripheral limitations once it represents the ability of the muscles to absorb oxygen (O2) to produce adequate energy to tolerate the workload during the CPET. Therefore, the higher is the peak workload, the higher is the energy provided by the working muscle. Progressive O2 pulse response to incremental exercise is a variable that indirectly represents left ventricular stroke volume (LV-SV) and peripheral extraction of O2 per heartbeat. A decreased O2 pulse represents an inability to increase LV-SV and maintain CO.19 Therefore, CPET variables can help in the identification of different mechanisms of exercise limitation and peripheral mechanisms that can specify the severity of the diseases and guide the clinical treatment. Taking this into consideration, the aim of this study was to evaluate central and peripheral limitations caused by diastolic dysfunction in symptomatic patients with EMF after endomyocardial resection surgery by different CPET variables.

 Methods Study population

Fifty-eight patients with EMF attending from the Clinical Unit of Cardiomyopathy at the Heart Institute (Incor), University of Sao Paulo Medical School, Sao Paulo, Brazil were screened for this study. Of those 58 patients, 26 patients met the inclusion criteria. Were also included 15 age-matched healthy sedentary subjects (HS).

Inclusion criteria for patients with EMF were: endocardial resection surgery more than 1 year before the study; functional class III by the NYHA; under optimal treatment (most appropriate medication at the maximum tolerated doses). The inclusion criteria for the HS subjects were: a normal history and physical examinations and; no metabolic, cardiovascular, kidney, and liver diseases.

EMF patients and HS were excluded if they present: regular exercise training activities, history of coronary revascularization or myocardial infarction, diabetes, bi-ventricular pacemakers with or without implantable cardioverter defibrillator and obesity (body mass index, BMI > 30 kg/m2).

The investigators were blinded for all measures. The study was approved by the Local Ethics Committee (CAPPesq - number 0130/09) and by the Scientific Research Committee of the Incor (SDC- 3151/08/067). All study participants provided written informed consent. This study was performed according to the declaration of Helsinki and followed the recommendations of the STROBE Statement.20

Echocardiography

Echocardiographic parameters were determined based on the American Society of Echocardiography recommendations as previously described.21 EMF assessment was performed through the presence of obliteration in the apex in one or both ventricles, with or without atrioventricular regurgitation.

 Cardiopulmonary exercise test

All patients underwent a maximal progressive exercise test on a cycle ergometer (Ergoline, Spirit 150, Bitz, Germany) to assess maximal oxygen consumption and other ventilatory and cardiovascular parameters, using a ramp protocol with work rate (WR) increments of 5-10 W every minute until exhaustion as described before.22 The completion of the test occurred when, despite verbal encouragement, the subject could no longer maintain the exercise and maximal respiratory exchange ratio (RER)19 reached > 1.10. Means of gas exchange on a breath-by-breath basis in a computerized system (model Vmax 229, Sensor Medics, Buena Vista, CA) were used to determined pulmonary ventilation (VE), VO2 and carbon dioxide ventilation (VCO2). Anaerobic threshold was estimated as previously described.23 Oxygen pulse (O2 pulse) was calculated as the ratio between VO2 and heart rate (HR) at peak exercise and during CPET.24 ΔHR/ΔVO2 was measured as the ratio between HR (peak HR - baseline HR) and VO2 (peak VO2 - baseline VO2, beats/L).23 ΔVO2/ΔWR was evaluated as previously described.25,26 We used values of VO2 and WR from the 1st minute up to the peak of the exercise.25 Ventilatory response (VE/VCO2 slope) was also calculated as previously described.25 We used values of VE and VCO2 from the beginning of the CPET up to the peak of exercise.27

CPET was assessed in the morning (between 8and 10 a.m.) and all participants were instructed to have the last meal 2 hours before CPET, and to avoid caffeine and high-fat food intake for 24 hours before.

 Statistical analysis

The sample size calculation was based on at least 80% power to detect a mean difference in peak VO2 (ml/kg/min) between EMF group and healthy subjects with a 5% significance level. We calculated a total of at least 20 patients with EMF and 15 HS to identify a difference in peak VO2.

The Kolmogorov-Smirnov and Levene’s tests were used to assess normality of distribution and homogeneity for each variable. Fisher exact test was used to analyze the distribution of sex. For independent samples, the t-test was used to compare parametric variables, and Mann-Whitney U test was used to compare nonparametric variables. ANOVA for repeated measures and Scheffé’s posthoc test were used to compare the effect of time during CPET on parametric variables, and the Friedman test was used for this same situation for nonparametric variables. Parametric variables were presented as mean ± SD and nonparametric variables were presented as median and interquartile range (IQR, 25%-75%). P values < 0.05 were considered statistically significant. All calculations were performed using SPSS software for Windows version 21 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA).

 Results Clinical and physical characteristics

Table 1 shows physical and clinical characteristics. Age, gender and BMI were similar among EMF patients and HS. Functional class, ventricular obliteration, atrial fibrillation and medicaments from EMF patients are displayed in the table.

Physical and clinical characteristics in patients with endomyocardial fibrosis compared to healthy subjects
Variables EMF (n = 26) HS (n = 15) p value
Age (years) 56.9 ± 8.5 53.1 ± 6.1 0.20
Gender
Female 20 (80%) 11 (73%) 0.46
BMI (kg/m2) 26.9 ± 2.6 27.1 ± 2.2 0.76
Functional Class (NYHA)
II 13 (52%) -
III 12 (48%) -
Ventricular obliteration
Right 2 (8%) -
Left 18 (72%) -
Both ventricles 5 (20%) -
Time between surgery and CPET (years) 6 ± 2 -
Atrial fibrilation (n) 9 (36%)
Medications
Beta-blokers, n (%) 14 (56%) -
ACE/AT1 inhibitors, n (%) 6 (24%) -
Diuretics, n (%) 20 (80%) -
Digoxin, n (%) 4 (16%) -
Espironolactone, n (%) 7 (28%) -
Statins, n (%) 10 (40%) -
Anticoagulants, n (%) 5 (20%) -
Antiarrhythmic, n (%) 4 (16%) -

Parametric variables are presented as mean ± SD. EMF: endomyocardial fibrosis; HS: healthy subjects; n: number; BMI: body mass index; LV: left ventricular; ACE: angiotensin converting enzyme; AT1: angiotensin II receptors type I.

 Echocardiographic parameters

Echocardiographic variables are shown in Table 2. Although left ventricular ejection fraction (LVEF) was normal in EMF patients, it was decreased compared to HS. Left ventricular end-diastolic volume (LV-EDV), left ventricular end-systolic volume (LV-ESV) and LADV were increased in EMF. On the other hand, LV-SV was similar in both groups.

Echocardiographic variables in patients with endomyocardial fibrosis compared to healthy subjects
Variables EMF (n = 26) HS (n = 15) p value
LVEF (%) 56 ± 8 63 ± 4 0.01
LV-EDV (mL) 83,1 (66.5-169.7) 57.0 (51.3-96.0) 0.04
LV-ESV (mL) 35.8 (26.4-82.6) 22.5 (20.0-32.3) 0.03
LV-SV (mL) 48.3 (37.3-76.7) 34.5 (32.3-65.3) 0.09
LADV (mL) 47.7 (36.3-73.4) 34.0 (26.0-43-0) 0.04

Parametric variables are presented as mean ± SD and nonparametric variables are presented as median and interquartile range (IQR, 25%-75%). EMF: endomyocardial fibrosis; HS: healthy subjects; n: number; LVEF: left ventricular ejection fraction; LV-EDV: left ventricular end-diastolic volume; LV-ESV: left ventricular end-systolic volume; LV-SV: left ventricular stroke volume; LADV: left atrial diastolic volume.

 Cardiac function, hemodynamic parameters and functional capacity

CPET variables are displayed in Table 3. Rest HR, peak end-tidal partial pressure for CO2 (PetCO2), VE/VCO2 slope and RER were similar between the groups. Peak HR, peak workload, peak VO2, peak O2 pulse, peak VCO2 and peak VE were decreased in EMF compared to HS. Also, ΔHR/ΔVO2 and ΔVO2/ΔWR were increased in EMF patients compared to HS.

Maximal cardiopulmonary exercise test in patients with endomyocardial fibrosis compared to healthy subjects
Variables EMF (n = 26) HS (n = 15) p value
Rest HR (bpm) 69 (61-75) 77 (73-86) 0.01
Peak HR (bpm) 126 ± 18 164 ± 18 < 0.0001
Peak workload (watts) 55 (45-78) 150 (110-180) < 0.0001
Peak VO2 (ml/kg/min) 16.2 ± 3.1 24.5 ± 4.6 < 0.0001
Peak VO2 (L/min) 1.106 ± 0.274 1.800 ± 0.389 < 0.0001
Peak O2 pulse (ml/beats) 8.8 (7.3-10.0) 10.5 (8.8-13.0) 0.03
Peak VCO2 (L/min) 1.206 ± 0.280 2.105 ± 0.431 < 0.0001
Peak PetCO2 (mmHg) 31 ± 5 35 ± 5 0.18
Peak VE (L/min) 41 (37-55) 68 (53-83) < 0.0001
ΔHR/ΔVO2 (beats/L) 72 ± 25 56 ± 17 0.04
ΔVO2/ΔWR (ml/min/W) 12.5 ± 0.3 10.0 ± 0.1 < 0.0001
VE/VCO2 slope 34 (29-36) 29 (26-34) 0.12
RER 1.12 ± 0.11 1.16 ±0.06 0.18

Parametric variables are presented as mean ± SD and nonparametric variables are presented as median and interquartile range (IQR, 25%-75%). EMF: endomyocardial fibrosis; HS: healthy subjects; n: number; HR: heart rate; VO2: oxygen consumption; VCO2: carbon dioxide ventilation; PetCO2: end-tidal carbon dioxide; VE: pulmonary ventilation; O2: oxygen; RER: respiratory exchange ratio.

Figure 1(A and B) is a representative of VO2 response during exercise (absolute units and relative units, respectively) in one patient with EMF and in one HS. Figure 2 represents the progressive O2 pulse response to incremental exercise in one subject from each group (EMF and HS). Figure 3(A and B) shows the increased ∆HR/∆VO2 and ∆VO2/∆WR (respectively) in one patient with EMF and in one HS.

Representative peak VO2 response during exercise in one endomyocardial fibrose patient and one healthy subjects. A) Peak VO2 in absolute units; B) Peak VO2 in relative units. EMF: endomyocardial fibrose; HS: healthy subject; VO2: oxygen consumption.

Representative progressive O2 pulse response to incremental exercise in one endomyocardial fibrose patient and one healthy subject. EMF: endomyocardial fibroses; HS: healthy subjects; O2: oxygen; VO2: oxygen consumption.

Representative ΔHR/ΔVO2 and ΔVO2/ΔWR in one endomyocardial fibrose patient and one healthy subject. A) ΔHR/ΔVO2 in one endomyocardial fibrose patient compared to one healthy subject. B) ΔVO2/ΔWR in one endomyocardial fibrose patient compared to one healthy subject. EMF: endomyocardial fibroses; HS: healthy subjects; HR: heart rate; VO2: oxygen consumption.

Discussion

We know that peak VO2 is one of the most important variables to describe exercise tolerance in humans. However, other parameters of CPET can provide additional information on the exercise capacity. The aim of this study was to evaluate different CPET parameters that could help us understand the physical limitations caused by DD in symptomatic patients with EMF. We demonstrated that CPET variables were impaired in symptomatic EMF compared to HS. These findings show that exercise intolerance in these patients is caused by central and peripheral alterations of the restrictive cardiomyopathy condition.

The fibrotic tissue in the ventricles and in the papillary muscles provokes filling restriction, and this alteration causes severe hemodynamic disturbances. Even knowing that ejection fraction is normal or slightly reduced, the stroke volume in EMF patients is decreased, leading to poor peripheral perfusion.28

In patients with heart failure and systolic dysfunction, the importance of functional capacity is well described.29,30 Reduced peak VO2 is correlated with increased hospitalization and mortality rate.31 In patients with EMF, peak VO2 reduction can be related to 1) a fixed LV-EDV that affects LV-SV increases during a maximal cardiac work, and thereby affects CO increases; 2) blunted maximal workload during maximal exercise testing, showing that these patients cannot handle a high workload due to an inefficient cardiac work; 3) the difficulty in increasing the CO during maximal exercise test can provoke a reduction in peripheral blood flow favoring an early fatigue. It is important to highlight that all these patients had been submitted to endocardial resection surgery, and despite the procedure, they still presented inefficient O2 distribution and consumption compared to HS.

Other interesting CPET variable explored in this study was the increased ΔVO2/ΔWR in patients with EMF. This variable evaluates: 1) the metabolically induced vasodilation and thus the increased O2 flow to the place of demand; 2) an increased O2 uptake when transforming lactate to glycogen by tissues actively involved in gluconeogenesis; and 3) an increased O2 demand of breathing muscle.32 Therefore, this variable represents the importance of peripheral metabolism during incremental exercise. Knowing that VO2 increases progressively and linearly to increases in workload during CPET, healthy sedentary subjects consume a constant O2 amount to produce energy and fulfill the metabolic demands during a specific work. Regardless of age or physical training level, the normal value for HS is 10 mL/min/watts.33 In this study, we showed that EMF patients have a ΔVO2/ΔWR of 12.5 ml/min/watts. Change in ∆VO2/∆WR reflects a low A-VO2 difference34 that may contribute significantly to exercise limitation in EMF patients. Also, the ∆VO2/∆WR impairment may be explained by abnormalities of oxygen extraction in skeletal muscle or conditions causing reduced blood flow to exercising muscle. Abnormal skeletal muscle fibers with low mitochondrial density are associated with reduced oxidative capacity due to reduced oxygen use and inappropriate vascular responses to exercise.

On the other hand, to evaluate central limitations during CPET, we analyzed O2 pulse. This variable is calculated by the ratio between VO2 and HR,24 and consequently, it can be used as a noninvasive indicator of stroke volume.35 It normally rises progressively throughout exercise; however, a decreased value suggests decreasing stroke volume during exercise.36 EMF patients show a reduced O2 pulse which could be explained, at least in part, by a difficulty in increasing CO via systolic volume caused by fixed diastolic volume. In consequence, the increase in CO during CPET is highly dependent on increases in HR, limiting the increase in O2 pulse.

Another important variable that can be used to evaluate central alterations is the ΔHR/ΔVO2 ratio. It indicates the necessary cardiac work to provide 1 liter of O2 to fulfill metabolic demands, such as muscle energy for a specific workload.23 Reduced values of ΔHR/ΔVO2 in EMF patients, even after endocardium resection, demonstrate that these patients have an increased cardiac work to consume the same amount of O2 compared to HS. As previously stated by Ramos et al.,23 a reduced stroke volume and/or diminished A-VO2 difference would lead to a steeper ΔHR/ΔVO2, whereas cardiac dysfunction, decreased arterial O2, and impaired muscle aerobic capacity can increase ΔHR/ΔVO2.

Finally, this study demonstrated that patients with EMF have an impaired cardiac function and peripheral alterations that influence the exercise intolerance. Taking all into consideration, we demonstrated the importance of the combined evaluation of different CPET variables. All these variables together may be an important key to evaluate patients with restrictive cardiomyopathy due to EMF.

Limitations

There are limitations in this study. EMF is a rare and neglected disease, and for this reason we studied a small sample size. We only studied patients with EMF, which is the most common etiology of restrictive cardiomyopathy in tropical countries. Therefore, we cannot assume that these results will be found in other forms of restrictive cardiomyopathy or diastolic dysfunction. All patients from this study had been submitted to resectional surgical for fibrosis; therefore, we do not know whether similar results would be found in patients before the surgical procedure. Lastly, central and peripheral CPET variables were evaluated noninvasively, and thereby in an indirect way. It would be of great interest to reproduce this study evaluating cardiac output and A-VO2 difference in a direct way.

 Conclusion

Determination of patient’s aerobic capacity by noninvasive respiratory gas exchange during incremental exercise provides additional information about the exercise tolerance in patients with EMF. The analysis of different CPET variables is necessary to help us understand more about the central and peripheral alterations caused by both diastolic dysfunction and restrictive pattern.

Sources of Funding

This study was funded by FAPESP.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Ana Luiza C. Sayegh, from Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

 References 1 Mocumbi AO, Yacoub S, Yacoub MH. Neglected tropical cardiomyopathies: II. Endomyocardial fibrosis: myocardial disease. Heart. 2008;94(3):384-90. doi: 10.1136/hrt.2007.136101. Mocumbi AO Yacoub S Yacoub MH Neglected tropical cardiomyopathies II. Endomyocardial fibrosis: myocardial disease Heart 2008 94 3 384 390 10.1136/hrt.2007.136101 2 Iglezias SD, Benvenuti LA, Calabrese F, Salemi VM, Silva AM, Carturan E, et al. Endomyocardial fibrosis: pathological and molecular findings of surgically resected ventricular endomyocardium. Virchows Arch. 2008;453(3):233-41. doi: 10.1007/s00428-008-0652-3. Iglezias SD Benvenuti LA Calabrese F Salemi VM Silva AM Carturan E Endomyocardial fibrosis pathological and molecular findings of surgically resected ventricular endomyocardium Virchows Arch 2008 453 3 233 241 10.1007/s00428-008-0652-3 3 Dato I. How to recognize endomyocardial fibrosis? J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2015 Aug;16(8):547-51. doi: 10.2459/JCM.0000000000000165. Dato I How to recognize endomyocardial fibrosis? J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2015 08 16 8 547 551 10.2459/JCM.0000000000000165 4 Salemi VM, Leite JJ, Picard MH, Oliveira LM, Reis SF, Pena JL, et al. Echocardiographic predictors of functional capacity in endomyocardial fibrosis patients. Eur J Echocardiogr. 2009;10(3):400-5. doi: 10.1093/ejechocard/jen297. Salemi VM Leite JJ Picard MH Oliveira LM Reis SF Pena JL Echocardiographic predictors of functional capacity in endomyocardial fibrosis patients Eur J Echocardiogr 2009 10 3 400 405 10.1093/ejechocard/jen297 5 Gupte AA, Hamilton DJ. Exercise intolerance in heart failure with preserved ejection fraction. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2016;12(2):105-9. doi: 10.14797/mdcj-12-2-105. Gupte AA Hamilton DJ Exercise intolerance in heart failure with preserved ejection fraction Methodist Debakey Cardiovasc J 2016 12 2 105 109 10.14797/mdcj-12-2-105 6 Santos M, Opotowsky AR, Shah AM, Tracy J, Waxman AB, Systrom DM. Central cardiac limit to aerobic capacity in patients with exertional pulmonary venous hypertension: implications for heart failure with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail. 2015;8(2):278-85. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.114.001551. Santos M Opotowsky AR Shah AM Tracy J Waxman AB Systrom DM Central cardiac limit to aerobic capacity in patients with exertional pulmonary venous hypertension implications for heart failure with preserved ejection fraction Circ Heart Fail 2015 8 2 278 285 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.114.001551 7 Abudiab MM, Redfield MM, Melenovsky V, Olson TP, Kass DA, Johnson BD, et al. Cardiac output response to exercise in relation to metabolic demand in heart failure with preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2013;15(7):776-85. doi: 10.1093/eurjhf/hft026. Abudiab MM Redfield MM Melenovsky V Olson TP Kass DA Johnson BD Cardiac output response to exercise in relation to metabolic demand in heart failure with preserved ejection fraction Eur J Heart Fail 2013 15 7 776 785 10.1093/eurjhf/hft026 8 Zile MR, Brutsaert DL. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: Part I: diagnosis, prognosis, and measurements of diastolic function. Circulation. 2002;105(11):1387-93. PMID: 11901053. Zile MR Brutsaert DL New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: Part I: diagnosis, prognosis, and measurements of diastolic function Circulation 2002 105 11 1387 1393 11901053 9 Appleton CP, Galloway JM, Gonzalez MS, Gaballa M, Basnight MA. Estimation of left ventricular filling pressures using two-dimensional and Doppler echocardiography in adult patients with cardiac disease. Additional value of analyzing left atrial size, left atrial ejection fraction and the difference in duration of pulmonary venous and mitral flow velocity at atrial contraction. J Am Coll Cardiol. 1993;22(7):1972-82. PMID: 8245357. Appleton CP Galloway JM Gonzalez MS Gaballa M Basnight MA Estimation of left ventricular filling pressures using two-dimensional and Doppler echocardiography in adult patients with cardiac disease. Additional value of analyzing left atrial size, left atrial ejection fraction and the difference in duration of pulmonary venous and mitral flow velocity at atrial contraction J Am Coll Cardiol 1993 22 7 1972 1982 8245357 10 Cherian G, Vijayaraghavan G, Krishnaswami S, Sukumar IP, John S, Jairaj PS, et al. Endomyocardial fibrosis: report on the hemodynamic data in 29 patients and review of the results of surgery. Am Heart J. 1983;105(4):659-66. PMID: 6340450. Cherian G Vijayaraghavan G Krishnaswami S Sukumar IP John S Jairaj PS Endomyocardial fibrosis: report on the hemodynamic data in 29 patients and review of the results of surgery Am Heart J 1983 105 4 659 666 6340450 11 Mady C, Salemi VM, Ianni BM, Fernandes F, Arteaga E. [Relation between left atrial dimension and exercise capacity in endomyocardial fibrosis]. Arq Bras Cardiol. 2005;84(3):222-4. doi: 10.1590/S0066-782X2005000300005. Mady C Salemi VM Ianni BM Fernandes F Arteaga E [Relation between left atrial dimension and exercise capacity in endomyocardial fibrosis] Arq Bras Cardiol 2005 84 3 222 224 10.1590/S0066-782X2005000300005 12 Mady C, Barretto AC, Mesquita ET, Silva PR, Cardoso RH, Bellotti G, et al. Maximal functional capacity in patients with endomyocardial fibrosis. Eur Heart J. 1993;14(2):240-2. PMID: 8449201. Mady C Barretto AC Mesquita ET Silva PR Cardoso RH Bellotti G Maximal functional capacity in patients with endomyocardial fibrosis Eur Heart J 1993 14 2 240 242 8449201 13 Mocumbi AO. Endomyocardial fibrosis: a form of endemic restrictive cardiomyopathy. Glob Cardiol Sci Pract. 2012;2012(1):11. doi: 10.5339/gcsp.2012.11. Mocumbi AO Endomyocardial fibrosis: a form of endemic restrictive cardiomyopathy Glob Cardiol Sci Pract 2012 2012 1 11 10.5339/gcsp.2012.11 14 Haykowsky MJ, Brubaker PH, John JM, Stewart KP, Morgan TM, Kitzman DW. Determinants of exercise intolerance in elderly heart failure patients with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2011;58(3):265-74. doi: 10.1016/j.jacc.2011.02.055. Haykowsky MJ Brubaker PH John JM Stewart KP Morgan TM Kitzman DW Determinants of exercise intolerance in elderly heart failure patients with preserved ejection fraction J Am Coll Cardiol 2011 58 3 265 274 10.1016/j.jacc.2011.02.055 15 Lele SS, Thomson HL, Seo H, Belenkie I, McKenna WJ, Frenneaux MP. Exercise capacity in hypertrophic cardiomyopathy. Role of stroke volume limitation, heart rate, and diastolic filling characteristics. Circulation. 1995;92(10):2886-94. PMID: 7586256. Lele SS Thomson HL Seo H Belenkie I McKenna WJ Frenneaux MP Exercise capacity in hypertrophic cardiomyopathy. Role of stroke volume limitation, heart rate, and diastolic filling characteristics Circulation 1995 92 10 2886 2894 7586256 16 Sarullo FM, Fazio G, Brusca I, Fasullo S, Paterna S, Licata P, et al. Cardiopulmonary Exercise Testing in Patients with Chronic Heart Failure: Prognostic Comparison from Peak VO2 and VE/VCO2 Slope. Open Cardiovasc Med J. 2010;4:127-34. doi: 10.2174/1874192401004010127. Sarullo FM Fazio G Brusca I Fasullo S Paterna S Licata P Cardiopulmonary Exercise Testing in Patients with Chronic Heart Failure: Prognostic Comparison from Peak VO2 and VE/VCO2 Slope Open Cardiovasc Med J 2010 4 127 134 10.2174/1874192401004010127 17 Kodama S, Saito K, Tanaka S, Maki M, Yachi Y, Asumi M, et al. Cardiorespiratory fitness as a quantitative predictor of all-cause mortality and cardiovascular events in healthy men and women: a meta-analysis. JAMA. 2009;301(19):2024-35. doi: 10.1001/jama.2009.681. Kodama S Saito K Tanaka S Maki M Yachi Y Asumi M Cardiorespiratory fitness as a quantitative predictor of all-cause mortality and cardiovascular events in healthy men and women: a meta-analysis JAMA 2009 301 19 2024 2035 10.1001/jama.2009.681 18 Barretto AC, da Luz PL, de Oliveira SA, Stolf NA, Mady C, Bellotti G, et al. Determinants of survival in endomyocardial fibrosis. Circulation. 1989;80(3 Pt 1):I177-82. PMID: 2766524. Barretto AC da Luz PL de Oliveira SA Stolf NA Mady C Bellotti G Determinants of survival in endomyocardial fibrosis Circulation 1989 80 3 Pt 1 I177 I182 2766524 19 Ross RM. ATS/ACCP statement on cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(10):1451. doi: 10.1164/ajrccm.167.10.950. Ross RM ATS/ACCP statement on cardiopulmonary exercise testing Am J Respir Crit Care Med 2003 167 10 1451 1451 10.1164/ajrccm.167.10.950 20 von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gotzsche PC, Vandenbroucke JP; STROBE Initiative. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. Lancet. 2007;370(9596):1453-7. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61602-X. von Elm E Altman DG Egger M Pocock SJ Gotzsche PC Vandenbroucke JP STROBE Initiative The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies Lancet 2007 370 9596 1453 1457 10.1016/S0140-6736(07)61602-X 21 Nagueh SF, Appleton CP, Gillebert TC, Marino PN, Oh JK, Smiseth OA, et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. Eur J Echocardiogr. 2009;10(2):165-93. doi: 10.1093/ejechocard/jep007. Nagueh SF Appleton CP Gillebert TC Marino PN Oh JK Smiseth OA Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography Eur J Echocardiogr 2009 10 2 165 193 10.1093/ejechocard/jep007 22 Balady GJ, Arena R, Sietsema K, Myers J, Coke L, Fletcher GF, et al; American Heart Association Exercise, Cardiac Rehabilitation, and Prevention Committee of the Council on Clinical Cardiology; Council on Epidemiology and Prevention; Council on Peripheral Vascular Disease; Interdisciplinary Council on Quality of Care and Outcomes Research. Clinician's Guide to cardiopulmonary exercise testing in adults: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2010;122(2):191-225. doi: 10.1161/CIR.0b013e3181e52e69. Balady GJ Arena R Sietsema K Myers J Coke L Fletcher GF American Heart Association Exercise Cardiac Rehabilitation Prevention Committee of the Council on Clinical Cardiology Council on Epidemiology Prevention Council on Peripheral Vascular Disease Interdisciplinary Council on Quality of Care Outcomes Research Clinician's Guide to cardiopulmonary exercise testing in adults a scientific statement from the American Heart Association Circulation 2010 122 2 191 225 10.1161/CIR.0b013e3181e52e69 23 Ramos RP, Alencar MC, Treptow E, Arbex F, Ferreira EM, Neder JA. Clinical usefulness of response profiles to rapidly incremental cardiopulmonary exercise testing. Pulm Med. 2013;2013:359021. doi: 10.1155/2013/359021. Ramos RP Alencar MC Treptow E Arbex F Ferreira EM Neder JA Clinical usefulness of response profiles to rapidly incremental cardiopulmonary exercise testing Pulm Med 2013 2013 359021 10.1155/2013/359021 24 Munhoz EC, Hollanda R, Vargas JP, Silveira CW, Lemos AL, Hollanda RM, et al. Flattening of oxygen pulse during exercise may detect extensive myocardial ischemia. Med Sci Sports Exerc. 2007;39(8):1221-6. doi: 10.1249/mss.0b013e3180601136. Munhoz EC Hollanda R Vargas JP Silveira CW Lemos AL Hollanda RM Flattening of oxygen pulse during exercise may detect extensive myocardial ischemia Med Sci Sports Exerc 2007 39 8 1221 1226 10.1249/mss.0b013e3180601136 25 Koike A, Hiroe M, Adachi H, Yajima T, Itoh H, Takamoto T, et al. Cardiac output-O2 uptake relation during incremental exercise in patients with previous myocardial infarction. Circulation. 1992;85(5):1713-9. PMID: 1572029. Koike A Hiroe M Adachi H Yajima T Itoh H Takamoto T Cardiac output-O2 uptake relation during incremental exercise in patients with previous myocardial infarction Circulation 1992 85 5 1713 1719 1572029 26 Hansen JE, Casaburi R, Cooper DM, Wasserman K. Oxygen uptake as related to work rate increment during cycle ergometer exercise. Eur J Appl Physiol Occup Physiol. 1988;57(2):140-5. PMID: 3349978. Hansen JE Casaburi R Cooper DM Wasserman K Oxygen uptake as related to work rate increment during cycle ergometer exercise Eur J Appl Physiol Occup Physiol 1988 57 2 140 145 3349978 27 Arena R, Myers J, Aslam SS, Varughese EB, Peberdy MA. Technical considerations related to the minute ventilation/carbon dioxide output slope in patients with heart failure. Chest. 2003;124(2):720-7. PMID: 12907564. Arena R Myers J Aslam SS Varughese EB Peberdy MA Technical considerations related to the minute ventilation/carbon dioxide output slope in patients with heart failure Chest 2003 124 2 720 727 12907564 28 Acquatella H, Schiller NB, Puigbo JJ, Gomez-Mancebo JR, Suarez C, Acquatella G. Value of two-dimensional echocardiography in endomyocardial disease with and without eosinophilia. A clinical and pathologic study. Circulation. 1983;67(6):1219-26. PMID: 6851016. Acquatella H Schiller NB Puigbo JJ Gomez-Mancebo JR Suarez C Acquatella G Value of two-dimensional echocardiography in endomyocardial disease with and without eosinophilia. A clinical and pathologic study Circulation 1983 67 6 1219 1226 6851016 29 McConnell TR. A review to develop an effective exercise training for heart failure patients. Eura Medicophys. 2005;41(1):49-56. PMID: 16175770. McConnell TR A review to develop an effective exercise training for heart failure patients Eura Medicophys 2005 41 1 49 56 16175770 30 Howell J, Strong BM, Weisenberg J, Kakade A, Gao Q, Cuddihy P, et al. Maximum daily 6 minutes of activity: an index of functional capacity derived from actigraphy and its application to older adults with heart failure. J Am Geriatr Soc. 2010;58(5):931-6. doi: 10.1111/j.1532-5415.2010.02805.x. Howell J Strong BM Weisenberg J Kakade A Gao Q Cuddihy P Maximum daily 6 minutes of activity: an index of functional capacity derived from actigraphy and its application to older adults with heart failure J Am Geriatr Soc 2010 58 5 931 936 10.1111/j.1532-5415.2010.02805.x 31 Belardinelli R, Georgiou D, Cianci G, Purcaro A. Randomized, controlled trial of long-term moderate exercise training in chronic heart failure: effects on functional capacity, quality of life, and clinical outcome. Circulation. 1999;99(9):1173-82. PMID: 10069785. Belardinelli R Georgiou D Cianci G Purcaro A Randomized, controlled trial of long-term moderate exercise training in chronic heart failure: effects on functional capacity, quality of life, and clinical outcome Circulation 1999 99 9 1173 1182 10069785 32 Woo JS, Derleth C, Stratton JR, Levy WC. The influence of age, gender, and training on exercise efficiency. J Am Coll Cardiol. 2006;47(5):1049-57. doi: 10.1016/j.jacc.2005.09.066. Woo JS Derleth C Stratton JR Levy WC The influence of age, gender, and training on exercise efficiency J Am Coll Cardiol 2006 47 5 1049 1057 10.1016/j.jacc.2005.09.066 33 Belardinelli R, Lacalaprice F, Carle F, Minnucci A, Cianci G, Perna G, et al. Exercise-induced myocardial ischaemia detected by cardiopulmonary exercise testing. Eur Heart J. 2003;24(14):1304-13. PMID: 12871687. Belardinelli R Lacalaprice F Carle F Minnucci A Cianci G Perna G Exercise-induced myocardial ischaemia detected by cardiopulmonary exercise testing Eur Heart J 2003 24 14 1304 1313 12871687 34 Sharma S, Elliott P, Whyte G, Jones S, Mahon N, Whipp B, et al. Utility of cardiopulmonary exercise in the assessment of clinical determinants of functional capacity in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2000;86(2):162-8. PMID: 10913477. Sharma S Elliott P Whyte G Jones S Mahon N Whipp B Utility of cardiopulmonary exercise in the assessment of clinical determinants of functional capacity in hypertrophic cardiomyopathy Am J Cardiol 2000 86 2 162 168 10913477 35 Meyer K, Hajric R, Samek L, Baier M, Lauber P, Betz P, et al. Cardiopulmonary exercise capacity in healthy normals of different age. Cardiology. 1994;85(5):341-51. PMID: 7850824. Meyer K Hajric R Samek L Baier M Lauber P Betz P Cardiopulmonary exercise capacity in healthy normals of different age Cardiology 1994 85 5 341 351 7850824 36 Nichols S, Taylor C, Ingle L. A clinician's guide to cardiopulmonary exercise testing 2: test interpretation. Br J Hosp Med. 2015;76(5):281-9. doi: 10.12968/hmed.2015.76.5.281. Nichols S Taylor C Ingle L A clinician's guide to cardiopulmonary exercise testing 2: test interpretation Br J Hosp Med 2015 76 5 281 289 10.12968/hmed.2015.76.5.281 Artigos Originais Ergoespirometria Caracterização das Variáveis do Teste de Esforço Cardiopulmonar em Pacientes com Endomiocardiofibrose após Cirurgia de Ressecção Endocárdica Sayegh Ana Luiza C. Santos Marcelo R. dos Oliveira Patricia de Fernandes Fábio Rondon Eduardo Souza Francis R. de Salemi Vera M. C. Alves Maria Janieire de N. N. Mady Charles Instituto do Coração (InCor) - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil Correspondência: Ana Luiza Sayegh, InCor - Unidade Clínica de Cardiopatias Gerais - Av. Dr. Enéas C. Aguiar, 44 - 05403-900- São Paulo, SP - Brazil. E-mail: ana_luizas@hotmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Sayegh ALC, Fernandes F, Mady C; Obtenção de dados: Sayegh ALC, Santos MR, Oliveira P, Rondon E, Souza FR, Salemi VMC, Alves MJNN; Análise e interpretação dos dados: Sayegh ALC, Oliveira P, Fernandes F, Rondon E, Souza FR, Salemi VMC, Alves MJNN, Mady C; Análise estatística: Sayegh ALC, Santos MR; Obtenção de financiamento: Sayegh ALC, Mady C; Redação do manuscrito: Sayegh ALC, Santos MR, Oliveira P, Fernandes F, Alves MJNN, Mady C; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Sayegh ALC, Santos MR, Oliveira P, Fernandes F, Rondon E, Souza FR, Salemi VMC, Alves MJNN, Mady C.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes

 Resumo Fundamento:

A endomiocardiofibrose (EMF) é uma doença rara, caracterizada por disfunção diastólica que leva à redução consumo de oxigênio (VO2) pico. O teste de esforço cardiopulmonar (TECP) tem se mostrado uma ferramenta fundamental na identificação de alterações centrais e periféricas. No entanto, a maioria dos estudos prioriza o VO2 pico como a variável principal, em detrimento de outras importantes variáveis do TECP que poderiam identificar a gravidade da doença e direcionar o tratamento clínico.

 Objetivo:

O objetivo deste estudo foi avaliar limitações centrais e periféricas em pacientes com EMF sintomáticos por meio de variáveis do TECP.

 Métodos:

Vinte e seis pacientes com EMF (classe funcional III, NYHA) foram comparados com 15 indivíduos controle saudáveis (CS). A capacidade funcional foi avaliada por TECP e funções sistólicas e diastólicas por ecocardiografia.

 Resultados:

A idade e o gênero foram similares entre pacientes com EMF e CS. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo foi normal em pacientes com EMF, porém diminuída em comparação aos CS. Os picos de frequência cardíaca, carga de trabalho, VO2, pulso de oxigênio (O2) e da ventilação pulmonar (VE) estavam diminuídos em pacientes com EMF em comparação aos CS. Ainda, os pacientes com EMF apresentaram Δ frequência cardíaca /Δ consumo de oxigênio e Δ consumo de oxigênio /Δ taxa de trabalho aumentados em comparação aos CS.

 Conclusão:

A determinação da capacidade aeróbica por troca respiratória não invasiva durante exercício progressivo fornece informações sobre a tolerância ao exercício em pacientes com EMF. É necessária uma análise das diferentes variáveis do TECP para nos ajudar a compreender mais acerca das alterações centrais e periféricas causadas tanto pela disfunção diastólica como pelo padrão restritivo.

 Palavras-chave: Testes de Função Respiratória Teste de Esforço Cardiomiopatias Endocárdio / cirurgia Cardiomiopatia Restritiva Exercícios Respiratórios Introdução

A endomiocardiofibrose (EMF) é uma doença negligenciada, de causa desconhecida.1 É caracterizada pelo espessamento fibrótico do endocárdio e do miocárdio de um ou de ambos os ventrículos, resultando em restrição no enchimento ventricular2 e, portanto, caracterizada como uma cardiomiopatia restritiva.3

O tecido de cicatrização no endocárdio causa disfunção diastólica (DD) nesses pacientes.4 Essa alteração diastólica limita o enchimento ventricular e reduz o débito cardíaco (DC).5 Estudos prévios sugeriram que o principal fator contribuinte para a intolerância ao exercício em pacientes com DD é o débito cardíaco reduzido.6,7 Durante o exercício, essa alteração central (DC reduzido), que causa DD, é limitado pelo volume sistólico, causando dispneia e fadiga precoce e, consequentemente, reduzindo o consumo de oxigênio (VO2) pico.8

Considerando que o DC é limitado pela DD, um ventrículo esquerdo rígido resulta em maior pressão de enchimento, que geralmente leva à dilatação do átrio esquerdo, causando uma hipertrofia patológica.9 Essa alteração patológica é uma das mais importantes adaptações nos pacientes com EMF.10 No entanto, foi demonstrado que um volume diastólico do átrio esquerdo (VDAE) aumentado está correlacionado com um baixo VO2 pico11 nesses pacientes, e que, quanto maior o VDAE, menor é o VO2 pico.12

Atualmente, para pacientes com EMF classe funcional (CF) III (descompensada) ou IV (New York Heart Association, NYHA) o tratamento mais comum é a cirurgia de ressecção do endocárdio.10,13 Contudo, mesmo após esse procedimento, pacientes compensados classificados entre CF I a III ainda apresentam VO2 pico reduzido em comparação a indivíduos saudáveis sedentários.4 Haykowsly et al.14 demonstraram que a diferença artério-venosa de oxigênio (A-VO2) é um preditor independente para o VO2 reduzido entre o basal e o pico de exercício em pacientes com DD. Portanto, os autores sugeriram que esse fator periférico (diferença A-VO2 diminuída) é um dos fatores mais importantes que contribuem para intolerância ao exercício pelos pacientes com DD. Além disso, Lele et al.15 demonstraram que há uma correlação inversa entre o tempo de enchimento do ventrículo esquerdo no pico de exercício e VO2 pico com o pico do débito cardíaco. Assim, mudanças na complacência e no relaxamento do ventrículo esquerdo podem ser mais evidentes e mais bem compreendidas quando o exercício é realizado.

O teste de esforço cadiopulmonar (TECP) tem se mostrado uma ferramenta fundamental para identificar intolerância ao exercício, e tem sido usado como marcador independente de gravidade e mortalidade.16,17 Nesse contexto, o TECP tem um papel definido no diagnóstico clínico de tolerância ao exercício.12,18 O pico de VO2 é uma variável fundamental que resulta de alterações periféricas (A-VO2) e centrais (DC). No entanto, a maioria dos estudos prioriza o VO2 pico como a principal variável, deixando de lado outras importantes variáveis do TECP. A carga de trabalho é uma variável do TECP que reflete limitações periféricas, uma vez que representa a capacidade dos músculos absorverem oxigênio (O2) e produzirem energia adequada para tolerar a carga de trabalho durante o teste. Assim, quanto maior a carga de trabalho (W) máxima, maior é a energia produzida pelo músculo em atividade. A crescente resposta do pulso de O2 ao exercício progressivo é uma variável que indiretamente representa o volume sistólico do ventrículo esquerdo (VS-VE), e a extração periférica de O2 por batimento cardíaco. Um pulso de O2 diminuído representa uma incapacidade de aumentar o VS-VE e de se manter o DC.19 Portanto, as variáveis do TECP podem auxiliar na identificação de diferentes mecanismos de limitação ao exercício e de mecanismos periféricos que possam especificar a gravidade das doenças e direcionar o tratamento clínico. Levando isso em consideração, o objetivo do presente estudo foi avaliar as limitações centrais e periféricas causadas pela disfunção diastólica em pacientes sintomáticos com EMF após ressecção endomiocárdica por diferentes variáveis de TECP.

 Métodos População do estudo

Foram rastreados 58 pacientes com EMF atendidos na Unidade Clínica de Cardiomiopatia do Instituto do Coração (Incor) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil. Desses, 26 pacientes preencheram os critérios de inclusão. Também incluímos 15 indivíduos controle saudáveis (CS), sedentários, pareados por idade.

Os critérios de inclusão para os pacientes com EMF foram: cirurgia de ressecção endocárdica há mais de um ano, classe funcional III pela NYHA, em tratamento ótimo, ou seja, recebendo a medicação mais apropriada na dose máxima tolerada. Os critérios de inclusão para os indivíduos CS foram: história e exames físicos normais, e ausência de doenças metabólicas, cardiovasculares, renais ou hepáticas.

Pacientes com EMF e indivíduos CS foram excluídos se apresentassem: treinamento físico regular, história de revascularização coronária ou infarto do miocárdio, diabetes, marcapassos biventriculares com ou sem cardioversor-desfibrilador implantável e obesidade (índice de massa corporal, IMC > 30 kg/m2).

Todos os investigadores eram cegos para as medidas. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética local (CAPPesq - número 0130/09) e pela Comissão Científica do Instituto do Coração (InCor) (SDC-3151/08/067). Consentimento livre e esclarecido foi obtido de todos os participantes do estudo. O estudo foi conduzido de acordo com a declaração de Helsinki e as recomendações do STROBE.20

Ecocardiografia

Os parâmetros ecocardiográficos foram determinados com base nas recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia (American Society of Echocardiography) descritas previamente.21 A avaliação da EMF foi realizada pela presença de obliteração do ápice em um ou dois ventrículos, com ou sem regurgitação atrioventricular.

 Teste de esforço cardiopulmonar

Todos os participantes foram submetidos a um teste de esforço máximo progressivo em uma bicicleta ergométrica (Ergoline, Spirit 150, Bitz, Alemanha), para avaliar VO2 pico e parâmetros ventilatórios e cardiovasculares usando um protocolo de rampa com incrementos de 5-10W a cada minuto até a exaustão, conforme descrito anteriormente.22 A conclusão do teste ocorria quando, mesmo com incentivo verbal, o indivíduo não conseguia manter o exercício e o quociente respiratório (RQ)19 era >1,10. As médias de troca gasosa a cada respiração em um sistema computadorizado (model Vmax 229, Sensor Medics, Buena Vista, CA) eram usadas para determinar a ventilação pulmonar (VE), VO2 e ventilação de dióxido de carbono (VCO2). O limiar anaeróbico foi estimado conforme descrito previamente.23 O pulso de oxigênio (pulso de O2) foi calculado como a razão entre VO2 e a frequência cardíaca (FC) no pico de exercício e durante o TECP.24 ΔHR/ΔVO2 foi avaliada como a razão entre a FC (pico da FC - FC basal) e o VO2 (VO2 pico - VO2 basal, batimentos /L).23 ΔVO2/ΔWR foi avaliada conforme descrito anterioremente.25,26 Utilizamos valores de VO2 e da carga de trabalho do primeiro minuto até o pico de exercício.25 A resposta ventilatória (inclinação VE/VCO2) também foi calculada conforme descrito previamente.25 Utilizamos valores de VE e de VCO2 do início do TECP até o pico de exercício.27

O TECP foi avaliado pela manhã (entre 8 e 10am) e todos os participantes foram orientados a fazerem a última refeição 2 horas antes do TECP, e evitarem cafeína e alimentos gordurosos nas últimas 24 horas.

 Análise estatística

O tamanho da amostra foi calculado com base no poder de pelo menos 80% para detectar uma diferença média no VO2 pico (mL/kg/min) entre o grupo EMF e CS em um nível de significância de 5%. Foi calculado um mínimo de 20 pacientes com EMF e 15 CS para detectar uma diferença no VO2 pico.

Os testes de Kolmogorov-Smirnov e de Levene foram usados para avaliar a normalidade da distribuição e a homogeneidade de cada variável. O teste exato de Fisher foi usado para analisar a distribuição do sexo. Para amostras independentes, o teste t foi usado para comparar variáveis paramétricas, e o teste de Mann-Whitney para comparar variáveis não paramétricas. A ANOVA para medidas repetidas e teste post-hoc de Scheffe foram usados para comparar o efeito do tempo durante o TECP sobre as variáveis paramétricas, e o teste de Friedman usado para a mesma situação para as variáveis não paramétricas. As variáveis paramétricas foram apresentadas em média ± DP e as variáveis não paramétricas em mediana e intervalo interquartil (IIQ, 25% - 75%). Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Todos os cálculos foram realizados utilizando o programa SPSS para Windows versão 21 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA).

 Resultados Características clínicas e físicas

A Tabela 1 apresenta características físicas e clínicas dos participantes. Idade, sexo, e IMC foram similares entre os pacientes com EMF e CS. A classe funcional, obliteração dos ventrículos, fibrilação atrial e medicamentos são apresentados na tabela.

Comparação das características físicas e clínicas entre pacientes com endomiocardiofibrose e indivíduos controle saudáveis
Variáveis EMF (n = 26) CS (n = 15) Valor de p
Idade (anos) 56,9 ± 8,5 53,1 ± 6,1 0,20
Sexo
Feminino 20 (80%) 11 (73%) 0,46
IMC (kg/m2) 26,9 ± 2,6 27,1 ± 2,2 0,76
Classe Funcional (NYHA)
II 13 (52%) -
III 12 (48%) -
Obliteração ventricular
Direito 2 (8%) -
Esquerdo 18 (72%) -
Ambos os ventrículos 5 (20%) -
Tempo entre cirurgia e TECP (anos) 6 ± 2 -
Fibrilação atrial (n) 9 (36%)
Medicamentos
Betabloqueadores, n (%) 14 (56%) -
Inibidores de ECA/ AT1, n (%) 6 (24%) -
Diuréticos, n (%) 20 (80%) -
Digoxina, n (%) 4 (16%) -
Espironolactona, n (%) 7 (28%) -
Estatinas, n (%) 10 (40%) -
Anticoagulantes, n (%) 5 (20%) -
Antiarrítmicos, n (%) 4 (16%) -

Variáveis paramétricas apresentadas em média ± DP. EMF: endomiocardiofibrose; n: número; CS: controle saudável; IMC: Índice de Massa Corporal; ECA: enzima conversora de angiotensina; AT1: receptores de angiotensina I.

 Parâmetros ecocardiográficos

As variáveis ecocardiográficas são apresentadas na Tabela 2. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) era normal nos pacientes com EMF, porém reduzida em comparação ao grupo CS. O volume diastólico final do ventrículo esquerdo (VDF-VE), o volume sistólico final do ventrículo esquerdo (VSF-VE) e o Deixar apenas VDAE eram aumentados nos pacientes com EMF. Por outro lado, o Deixar apenas VS-VE foi similar em ambos os grupos.

Comparação das variáveis ecocardiográficas entre pacientes com endomiocardiofibrose e indivíduos controle saudáveis
Variáveis EMF (n = 26) CS (n = 15) Valor de p
FEVE (%) 56 ± 8 63 ± 4 0,01
VDF-VE (mL) 83,1 (66,5-169,7) 57,0 (51,3-96,0) 0,04
VSF-VE (mL) 35,8 (26,4-82,6) 22,5 (20,0-32,3) 0,03
VS-VE (mL) 48,3 (37,3-76,7) 34,5 (32,3-65,3) 0,09
VDAE (mL) 47,7 (36,3-73,4) 34,0 (26,0-43-0) 0,04

Variáveis paramétricas apresentadas em média ± DP e variáveis não paramétricas em mediana e intervalo interquartil (25%-75%). EMF: endomiocardiofibrose; n: número; CS: controle saudável; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; VDF-VE: volume diastólico final do ventrículo esquerdo; VSF-VE: volume sistólico final do ventrículo esquerdo; VS-VE: volume sistólico do ventrículo esquerdo; VDAE: volume diastólico do átrio esquerdo.

 Função cardíaca, parâmetros hemodinâmicos e capacidade funcional

As variáveis do TECP são apresentadas na Tabela 3. A FC de repouso, o pico da pressão parcial de dióxido de carbono ao final da expiração (PetCO2), a relação VE/VCO2 e a RQ foram similares entre os grupos. O pico da FC, o pico da carga de trabalho, VO2 pico, o pulso de O2 pico, VCO2 pico e o VE pico estavam diminuídos na EMF em comparação aos CS. Ainda, ΔFC/ΔVO2 e ΔVO2/ΔW estavam aumentados nos indivíduos com EMF em comparação CS.

Comparação do teste de esforço cardiopulmonar máximo entre pacientes com endomiocardiofibrose e indivíduos controle saudáveis
Variáveis EFM (n = 26) CS (n = 15) Valor de p
FC repouso (bpm) 69 (61-75) 77 (73-86) 0,01
Pico da FC (bpm) 126 ± 18 164 ± 18 < 0,0001
Carga de trabalho máxima (watts) 55 (45-78) 150 (110-180) < 0,0001
VO2 pico (mL/kg/min) 16,2 ± 3,1 24,5 ± 4,6 < 0,0001
VO2 pico (L/min) 1,106 ± 0,274 1,800 ± 0,389 < 0,0001
Pulso de O2 pico (mL/batimentos) 8,8 (7,3-10,0) 10,5 (8,8-13,0) 0,03
VCO2 pico (L/min) 1,206 ± 0,280 2,105 ± 0,431 < 0,0001
PetCO2 pico (mmHg) 31 ± 5 35 ± 5 0,18
VE pico (L/min) 41 (37-55) 68 (53-83) < 0,0001
ΔFC/ΔVO2 (batimentos/L) 72 ± 25 56 ± 17 0,04
ΔVO2/ΔW (mL/min/W) 12,5 ± 0,3 10,0 ± 0,1 < 0,0001
Slope VE/VCO2 34 (29-36) 29 (26-34) 0,12
RQ 1,12 ± 0,11 1,16 ±0,06 0,18

Variáveis paramétricas apresentadas em média ± DP e variáveis não paramétricas em mediana e intervalo interquartil (25%-75%). EMF: endomiocardiofibrose; n: número; CS: controle saudável; FC: frequência cardíaca; VO2: consumo de oxigênio; VCO2: dióxido de carbono; PetCO2: pressão parcial de dióxido de carbono ao final da expiração; VE: ventilação pulmonar; O2: oxigênio; RQ: quociente respiratório.

A Figura 1(A e B) representa a resposta de VO2 durante o exercício (unidades absoluta e relativa, respectivamente) em um paciente com EMF e em um indivíduo do grupo CS. A Figura 2 representa a resposta progressiva do pulso de O2 ao aumento da carga em um indivíduo de cada grupo (EMF e controle). A Figura 3(A e B) apresenta ΔFC/ΔVO2 e ΔVO2/ΔW (respectivamente) em um paciente com EMF e um indivíduo do grupo CS.

Representação do VO2 pico em resposta ao exercício em um paciente com endomiocardiofibrose e um indivíduo controle saudáveis. A) VO2 pico em unidade absoluta; B) VO2 pico em unidade relativa. EMF: endomiocardiofibrose; CS: controle saudável; VO2: consumo de oxigênio.

Representação do pulso de O2 em resposta ao exercício progressivo em um paciente com endomiocardiofibrose e um indivíduo controle saudáveis. EMF: endomiocardiofibrose; CS: controle saudável; O2: oxigênio; VO2: consumo de oxigênio.

Representação de ΔFC/ΔVO2 e ΔVO2/ΔW e um paciente com endomiocardiofibrose e um indivíduo sadio. A) ΔFC/ΔVO2 em um paciente com endomiocardiofibrose e um indivíduo controle saudáveis. B) ΔVO2/ΔW em um paciente com endomiocardiofibrose e um indivíduo controle saudáveis. EMF: endomiocardiofibrose; CS: controle saudável; FC: frequência cardíaca; VO2: consumo de oxigênio.

Discussão

Sabemos que o VO2 pico é uma das mais importantes variáveis para descrever a tolerância ao exercício em humanos. No entanto, outros parâmetros de TECP podem fornecer outras informações sobre a capacidade ao exercício. O objetivo deste estudo foi avaliar diferentes parâmetros do TECP que poderiam nos ajudar a compreender as limitações físicas causadas pela DD em pacientes sintomáticos com EMF. Neste estudo foi demonstradoque variáveis do TECP estavam alteradas nos pacientes com EMF sintomáticos em comparação ao CS. Esses resultados mostram que a intolerância ao exercício nesses pacientes é causada por alterações centrais e periféricas da cardiomiopatia restritiva.

O tecido fibrótico nos ventrículos e nos músculos papilares causa restrição do enchimento, e essa alteração causa distúrbios hemodinâmicos graves. Mesmo sabendo que a fração de ejeção está normal ou ligeiramente reduzida, o volume sistólico nos pacientes com EMF está diminuído, levando à baixa perfusão periférica.28

Em pacientes com insuficiência cardíaca e disfunção sistólica, a importância da capacidade funcional é bem descrita.29,30 Um VO2 pico reduzido está correlacionado com maior hospitalização e maior taxa de mortalidade.31 Em pacientes com EMF, um VO2 pico reduzido pode estar relacionado 1) a um VDF-VE fixo que dificulta aumentos no VS-VE durante um trabalho cardíaco máximo e, assim, dificultando o aumento no DC; 2) à carga de trabalho máxima reduzida durante o teste de esforço máximo, mostrando que esses pacientes não conseguem lidar com uma alta carga de trabalho devido um trabalho cardíaco ineficiente; 3) à dificuldade em aumentar o DC durante o teste de esforço máximo, que pode provocar uma redução no fluxo sanguíneo periférico, favorecendo a fadiga precoce. É importante destacar que todos esses pacientes foram submetidos à cirurgia de ressecção endocárdica, e que, apesar desse procedimento, ainda apresentavam uma distribuição e um consumo de O2 ineficientes em comparação aos indivíduos saudáveis.

Outra variável interessante do TECP, explorada neste estudo, foi a razão ∆VO2/∆W aumentada nos pacientes com EMF. Essa variável avalia: 1) a vasodilatação induzida metabolicamente e, portanto, o fluxo aumentado de O2 para o local de demanda; 2) uma captação aumentada de O2 para a transformação do lactado em glicogênio pelos tecidos envolvidos ativamente na gliconeogênese; e 3) uma demanda aumentada de O2 dos músculos da respiração.32 Assim, essa variável representa a importância do metabolismo periférico durante o exercício gradual. Sabendo-se que o VO2 aumenta progressivamente e linearmente aos aumentos na carga de trabalho durante o TECP, indivíduos saudáveis sedentários consomem uma quantidade constante de O2 para produzir energia e atender as demandas metabólicas durante um trabalho específico. Independentemente da idade ou do nível de treinamento físico, o valor normal para indivíduos saudáveis é 10 mL/min/watts.33 Neste estudo, demonstramos que pacientes com EMF têm um ∆VO2/∆W de 12,5 mL/min/watts. Mudança no ∆VO2/∆W reflete uma redução diferença A-VO234 que pode contribuir significativamente para limitar o exercício em pacientes com EMF. Ainda, a disfunção na ∆VO2/∆W pode ser explicada por anormalidades da extração de oxigênio no músculo esquelético ou outras condições que causam diminuição do fluxo sanguíneo ao músculo envolvido no exercício. Fibras de músculo esquelético com baixa densidade mitocondrial estão associadas com capacidade oxidativa reduzida devido ao uso reduzido de oxigênio e respostas vasculares inadequadas ao exercício.

Por outro lado, para avaliar as limitações centrais durante o TEPC, foi avaliado o pulso de O2. Essa variável é calculada através da razão entre VO2 e FC,24 e, consequentemente, pode ser usada como um indicador não invasivo do volume sistólico.35 Normalmente, esse parâmetro aumenta progressivamente com o exercício; no entanto, um valor reduzido sugere uma redução no volume sistólico durante o exercício.36 Os pacientes com EMF apresentam um pulso de O2 reduzido, o que pode ser explicado, pelo menos em parte, por uma dificuldade em aumentar DC via volume sistólico causado pelo volume diastólico fixo. Consequentemente, o aumento no DC durante o TECP é altamente dependente de aumentos na FC, limitando o aumento no pulso de O2.

Outra variável importante que pode ser usada para avaliar alterações centrais é a razão ΔFC/ΔVO2. Ela indica trabalho cardíaco necessário para fornecer 1 litro de O2 para atender a demanda metabólica, como a energia muscular necessária para uma dada carga de trabalho.23 Valores reduzidos de ΔFC/ΔVO2 em pacientes com EMF, mesmo após ressecção endocárdica, demonstram que esses pacientes apresentam um trabalho cardíaco aumentado para consumir uma mesma quantidade de O2 em comparação ao CS. Conforme descrito por Ramos et al.,23 um volume sistólico reduzido e/ou uma diferença A-VO2 diminuída levaria a uma razão ΔFC/ΔVO2 mais inclinada, ao passo que disfunção cardíaca, O2 arterial e capacidade muscular aeróbica reduzidos podem aumentar a razão ΔFC/ΔVO2.

Por fim, este estudo demonstrou que pacientes com EMF apresentam déficit na função cardíaca e alterações periféricas, o que influenciam na intolerância ao exercício. Considerando esse fato, nós demonstramos a importância da avaliação combinada das diferentes variáveis do TECP. Em conjunto, todas essas variáveis podem ser uma chave importante para avaliar pacientes com cardiomiopatia restritiva causada por EMF.

Limitações

Este estudo possui limitações. A EMF é uma doença rara e negligenciada, e por isso, foi estudado uma amostra pequena. Foi estudado apenas pacientes com EMF, a qual é a etiologia mais comum de cardiomiopatia restritiva em países tropicais. Portanto, não se pode assumir que esses resultados sejam encontrados em outras formas de cardiomiopatia restritiva ou disfunção diastólica. Todos os pacientes desse estudo haviam sido submetidos à ressecção cirúrgica de fibrose e, se sabe, não sabemos se resultados similares seriam encontrados nos pacientes antes do procedimento. Por fim, as variáveis do TECP centrais e periféricas foram avaliadas de maneira não invasiva e, por isso, indiretamente. Seria de grande interesse reproduzir este estudo com avaliação do débito cardíaco e da diferença A-VO2 de maneira direta.

 Conclusão

A determinação da capacidade aeróbica dos pacientes através da troca respiratória não invasiva durante exercício progressivo fornece informações sobre a tolerância ao exercício em pacientes com EMF. É necessária uma análise das diferentes variáveis do TECP para nos ajudar a compreender mais sobre as alterações centrais e periféricas causadas tanto pela disfunção diastólica como pelo padrão restritivo.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pela FAPESP.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Ana Luiza C. Sayegh pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.