Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCVShbqvyDJggQHfgFpF4c5fgS0066-782X201700140041010.5935/abc.20170145S0066-782X2017005019102Original ArticlesEvaluation of Left Ventricular Diastolic Function by Echocardiography with Tissue Doppler in Systemic SclerosisRoqueMarina Carneiro de FreitasSampaio-BarrosPercival D.ArrudaAna LuciaBarros-GomesSergioBeckerDerlyAndradeJosé Lazaro deRodriguesAna Clara TudeUniversidade de São PauloFaculdade de MedicinaSão PauloSPBrazilFaculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - BrazilUniversidade de São PauloMailing Address: Marina Carneiro de Freitas Roque, Rua São Gall, 82. CEP 05054-170, Vila Ipojuca, São Paulo, SP – Brazil. E-mail: marinexcfr@hotmail.com
Author contributions
Conception and design of the research: Roque MCF, Arruda AL, Gomes SB, Becker D, Andrade JL, Rodrigues ACT; Acquisition of data: Roque MCF, Sampaio-Barros PD, Arruda AL, Gomes SB, Becker D, Rodrigues ACT; Analysis and interpretation of the data: Roque MCF, Sampaio-Barros PD, Arruda AL, Becker D, Andrade JL, Rodrigues ACT; Statistical analysis: Roque MCF, Rodrigues ACT; Writing of the manuscript: Roque MCF, Sampaio-Barros PD, Gomes SB, Becker D, Andrade JL, Rodrigues ACT; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Roque MCF, Sampaio-Barros PD, Arruda AL, Andrade JL, Rodrigues ACT.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
021020171120171095410415101020161005201719052017This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.AbstractBackground:
Systemic sclerosis (SS) is a connective tissue abnormality characterized by fibrosis of the skin and internal organs. Cardiac involvement with consequent myocardial dysfunction in SS is associated with increased morbidity and mortality.
Objective:
To investigate the left ventricular (LV) diastolic function in patients with SS and preserved systolic function.
Methods:
Patients with SS were evaluated with two-dimensional echocardiography with tissue Doppler for analysis of chamber diameters, LV mass index (LVMI), indexed left atrial volume (iLAV), systolic function of both ventricles, and presence and degree of diastolic dysfunction (DD).
Results:
We evaluated 50 patients, divided according to the presence of DD into Group 1 (n = 25; normal diastolic function, E/A ratio ≥ 0.8, deceleration time [DT] > 150 ms and < 200 ms, and septal e’ > 8 cm/s) and Group 2 (n = 25; with DD, subdivided into type I DD [E/A < 0.8, DT > 200 ms], type II [E/A ≥ 0.8, septal e’ < 8 cm/s, iLAV > 34 mL/m2], and type III [E/A > 2, DT < 150 ms, septal e’ < 8 cm/s]). Type I DD was the most frequent (34%), followed by type II DD (16%). LVMI and iLAV were similar in both groups, but septal and lateral e’ were reduced only in Group 2. In Group 2, we observed that patients with moderate DD had longer disease duration (p = 0.02).
Conclusion:
The prevalence of type I DD was elevated in SS and associated with aging. Disease duration emerged as an important factor in moderate DD.
Systemic sclerosis (SS) is a diffuse connective tissue disease characterized by skin and internal organ fibrosis and thickening, vascular alterations, and eventual ischemic ulcers and visceral abnormalities.1 The prevalence of SS varies between 7 and 489 individuals per million persons and may vary by gender (more common in women), age (usually emerges between the third and fifth decades of life), and ethnicity (more common in the US and Australia than in Japan or Europe).2 SS can be clinically subdivided into a limited form of the disease, which only affects the skin of the face, hands, and feet, or a diffuse form, which occurs with thickening of the extremities and abdomen, trunk, and roots of the limbs. The cardiac involvement in SS can be primary (myositis, heart failure, cardiac fibrosis, coronary artery disease, conduction abnormalities, and pericardial disease) or secondary (resulting mainly from pulmonary fibrosis and renal insufficiency).1-4 Systolic and/or diastolic dysfunction (DD) may be secondary to myocardial fibrosis, left ventricular (LV) hypertrophy, hypertension, renal disease, or respiratory sleep disorder. Echocardiography reveals myocardial disease in 50% to 70% of the cases, but in most patients, cardiac dysfunction is clinically silent until the disease reaches a more advanced stage.3-6 Techniques derived from two-dimensional echocardiography, such as tissue Doppler, have been used for the evaluation and early detection of ventricular dysfunction in various situations.5-7 Their use in the study of SS, however, has been limited to studies of small size8 or with inadequate methodologic definition.9
The objective of this study was to evaluate the LV diastolic function by echocardiography associated with tissue Doppler in patients with SS.
Method
The study included patients with SS attending the Rheumatology Outpatient Clinic of the Hospital das Clínicas at the Medical School of Universidade de São Paulo in the period between November 2010 and December 2011, of both sexes, and older than 18 years. All patients fulfilled the criteria of the American College of Rheumatology (ACR)10 and, subsequently, the new classification criteria of the ACR and the European League Against Rheumatism (EULAR).11 We included outpatients with SS without severe visceral manifestations (especially interstitial fibrosis, pulmonary hypertension, cardiomyopathy, or scleroderma renal crisis), as well as without severe comorbidities. All patients had Raynaud's phenomenon. The study was approved by the Research Ethics Committee of the Hospital das Clínicas and all patients signed an informed consent for participation.
Transthoracic echocardiography
All patients underwent an initial two-dimensional echocardiography with tissue Doppler imaging (Artida, Toshiba, Japan) for a complete evaluation of the ventricular structure and function, with emphasis on an analysis of the diastolic LV function. Based on the guidelines of the American Society of Echocardiography,12 we obtained measurements of the systolic and diastolic diameters of the LV with the two-dimensional mode to calculate the ejection fraction (Teichholz method). We also obtained the diameters of the aortic root and left atrium from the parasternal long axis view. The calculation of the LV mass was performed using the measurements of the diastolic LV thickness and cavity by the Devereux method12 and indexed by body surface area. The indexed left atrial volume (iLAV) was obtained from the apical two-chamber and four-chamber views by the modified Simpson method. Valvular alterations were evaluated with the two-dimensional mode, conventional Doppler, and color mapping, with the pulmonary pressure measurement obtained by tricuspid regurgitation and added to the estimate of the right atrial pressure from inferior vena cava.
Diastolic function analysis
Transmitral Doppler measurements were obtained with the Doppler sample volume positioned on the edge of the leaflets in the apical four-chamber view to obtain the E (initial) and A (late) waves, E/A ratio, and E-wave deceleration time (DT). We also obtained tissue Doppler tracings from the apical four-chamber view with the Doppler sample volume positioned in the basal region of the septum and in the lateral mitral annulus ring for analysis of s’, e’, and a’ wave velocity.
The analysis of the diastolic function was performed based on the classification below, following the recommendations of the American Society of Echocardiography:13
- Normal Function: iLAV < 34 mL/m2, E/A 0.8-1.5, E-wave DT > 150 ms and < 200 ms, septal e' wave ≥ 8 cm/s.
- DD type I (mild): E/A < 0.8, E-wave DT > 200 ms, septal e' wave < 8 cm/s.
- DD type II (moderate): iLAV ≥ 34 mL/m2, E/A 0.8-1.5, E-wave DT between 150-200 ms, septal e' wave < 8 cm/s with an E/e' ratio > 13.
- DD type III (severe): iLAV > 34 mL/m2, E/A > 2, E-wave DT < 150 ms, septal e' wave < 8 cm/s with an E/e' ratio > 13.
Based on the diastolic function analysis, the patients were divided into two groups: Group 1, with normal diastolic function and Group 2, with DD. The patients were also analyzed in relation to the degree of DD presented. The presence of an inadequate acoustic window and decreased LV ejection fraction (< 50%) were considered exclusion criteria.
Statistical analysis
The Kolmogorov-Smirnov test was used to assess normality. For continuous variables with normal distribution, the data are presented as mean ± standard deviation and for variables without normal distribution, as median and interquartile range (IQR). The categorical variables are presented as absolute numbers and percentages. The groups were compared using two-tailed unpaired Student's t test for variables with normal distribution and Wilcoxon test for variables without normal distribution. To assess the degree of DD, we used analysis of variance (ANOVA) and, subsequently, Dunnett’s test.
The statistical analyses were performed using the software JMP, version 8 (SAS Institute, Cary, NC, USA). P values < 0.05 were considered statistically significant.
Results
We analyzed 54 patients with SS, three of whom were excluded due to inadequate acoustic window and one due to decreased LV ejection fraction, totaling 50 patients. Most (n = 46) participants were female, and their mean age was 52 ± 11 years. The median disease duration was 9 years (IQR 5-15 years). The minimum and maximum disease durations were 3 and 45 years, respectively. Only three patients had hypertension, and none had diabetes or a history of manifestation of coronary artery disease (Table 1). The echocardiographic data including LV ejection fraction, diameters of the cardiac chambers, pulmonary artery systolic pressure, ventricular mass index, and iLAV were within normal values for this group of patients (Table 2).
Patients’ clinical data and medications
Variable
Age (years)
52 ± 11
Female sex
46 (92%)
Disease duration (years) (interquartile range)
9 (5 - 15)
Depression (n, %)
3 (6%)
Hypertension (n, %)
3 (6%)
Pulmonary hypertension (n, %)
6 (12%)
Calcium channel blocker (n, %)
28 (56%)
Echocardiographic data of the total sample of patients and subgroups with and without diastolic dysfunction
Variables
Total n = 50
Without DD n = 25
With DD n = 25
p
Aortic root (mm)
29 ± 3
29 ± 3
29 ± 3
0.631
Left atrium (mm)
36 ± 5
36 ± 4.7
3.7 ± 5.0
0.489
iLAV (cm/m2)
27 ± 8
24 ± 4.8
29 ± 10
0.417
LV diastolic diameter (mm)
44 ± 5
43 ± 4
44 ± 6
0.06
SW (mm)
9.7 ± 1.2
9.5 ± 1.1
9.9 ± 1.3
0.247
PW (mm)
29 ± 4
9.5 ± 1.1
9.9 ± 1.3
0.768
LV ejection fraction (%)
62 ± 7
63 ± 4
62 ± 3
0.172
LV mass index (g/m2)
88 ± 28
87 ± 20
90 ± 34
0.950
PASP (mmHg)
30 ± 14
25 ± 7
35 ± 17
0.03
E (cm/s)
84 ± 19
88 ± 17
80 ± 22
0.137
A (cm/s)
79 ± 22
68 ± 13
91 ± 23
0.0001
E/A
1.1 ± 0.3
1.3 ± 0.27
0.9 ± 0.24
0.0001
DT (ms)
188 ± 44
162 ± 25
214 ± 45
< 0.0001
Septal e' (cm/s)
8.5 ± 2.1
10.0 ± 1.6
7.1 ± 1.2
< 0.0001
Lateral e' (cm/s)
11.6 ± 2.7
13.4 ± 2.3
9.9 ± 1.9
< 0.0001
Septal E/e'
10.4 ± 3.6
8.9 ± 2.3
11.9 ± 4.1
0.005
Lateral E/e'
7.7 ± 2.7
8.3 ± 3.3
7.1 ± 1.9
0.189
DD: diastolic dysfunction; iLAV: indexed left atrial volume; LV: left ventricle; SW: septal wall; PW: posterior wall; PASP: pulmonary artery systolic pressure; E: early diastolic filling wave; A: late diastolic filling wave; DT: E-wave deceleration time; e’: tissue Doppler early diastolic wave. Unpaired Student’s t test for comparison between subgroups with and without diastolic dysfunction.
The patients presented a very high prevalence of DD, with half of the study sample (25 patients) presenting some degree of DD, of whom the majority (17 patients, 34%) had mild DD (type I) and a lower portion had type II DD (8 patients, 16%), as shown in Figure 1. None of the patients had type III DD.
A and B: Pulsed Dopper images showing transmitral flow and septal tissue Doppler showing a normal diastolic pattern. C and D: Tissue Doppler images showing a reduced e’ wave (7.4 cm/s), compatible with moderate diastolic dysfunction (pseudonormal pattern).
The groups with and without DD did not differ regarding gender or presence of hypertension. On the other hand, the group with DD was significantly older than the one without DD (58 ± 9 years versus 46 ± 10 years, respectively, p < 0,05). The disease duration showed no significant difference between the groups, and the median disease duration was 8 years (IQR 3.5-11.0 years) for patients without DD and 11 years (IQR 6.0-16.5 years) for those with DD (p = 0.178; Wilcoxon test). The LV mass index and the iLAV were also similar in both groups. However, the lateral and septal e' waves were reduced only in patients with DD, resulting in an increased septal E/e' ratio. The lateral E/e' relation did not differ between the groups. The pulmonary pressure was also higher in Group 2 (Table 2).
When we analyzed the subgroups according to the degree of DD, we observed that it was not only age that was related to the presence of DD (Figure 2); for patients with moderate DD (type II), we observed that the duration of the disease was significantly prolonged when compared with patients without DD or with mild DD(p = 0,02). Patients without DD and those with mild DD had disease durations of 9 ± 7 years and 9 ± 4 years, respectively, compared with 18 ± 14 years among patients with moderate DD.
Relationship between the degree of diastolic dysfunction and disease duration (p = 0.02). Relationship between the degree of diastolic dysfunction and disease duration in years (p = 0,02)
Discussion
Cardiac involvement often occurs in SS and is usually associated with a more reserved prognosis, representing the second most common cause of death after pulmonary involvement.14 In order to study the presence of early cardiac involvement in SS, the present study assessed the frequency of DD in a group of patients with preserved systolic function. It has been observed that the use of Doppler tissue imaging associated with conventional echocardiography increases the diagnostic accuracy of this method.6 This was confirmed in our study, which observed the occurrence of DD in half of the patients studied, although this population exhibited preserved systolic function and a low prevalence of other risk factors for DD, such as hypertension, ventricular hypertrophy, or diabetes. Population studies evaluating diastolic function in community-dwelling individuals have observed that DD is mainly associated with increasing age, but is rarely found in the absence of risk factors for diastolic abnormalities, being uncommon even in elderly individuals.15 Similarly, Kuznetsova et al., in a study evaluating diastolic function in the general population,16 have shown that in subjects aged between 50-59 years (a similar age range as our cohort), the proportion of total DD reached 42%, and type I DD (abnormal relaxation) was found in about 32% and type II DD in approximately 10% of the population. These values were not very different from those found in our sample of patients with SS; the prevalence of DD was 50%, with 34% of the individuals presenting type I DD, with a prevalence possibly slightly higher for type II DD (16% of the patients with SS). This population study found, in a similar way, an association between DD with age and body mass index, in addition to the presence of comorbidities, such as high blood pressure and increased serum creatinine. It is important to emphasize that in the referred study, almost 70% of the patients with type I DD had hypertension, with this proportion increasing to almost 80% in the subgroup with type II DD. On the other hand, only three patients in our sample had hypertension, and the absence of other comorbidities strongly suggests that DD was associated with SS. It has been reported more recently a higher prevalence of DD in patients with SS when compared with individuals of the same age in the general population. Meune et al. reported the presence of mild DD in 50% of the patients with type I DD (abnormal relaxation) found in a control group.6 A study conducted by Hinchcliff et al. observed alteration of relaxation in only 23% of the patients with SS, and its presence was associated with increased mortality.9 We also observed that the degree of DD was mild in most patients, with few cases of moderate DD and no patient with severe DD. These findings suggest that the disease itself evolves more frequently with subtle diastolic changes, prevailing alterations in ventricular relaxation with intracardiac pressures still within normal limits, as demonstrated by the normal E/e’ ratio in most cases.
DD may be the result of a primary myocardial involvement in SS16 or may be secondary to hypertension, LV hypertrophy, pericardial diseases, and coronary disease.17 In our group of patients, the number of hypertensive patients or patients with other comorbidities associated with DD was not significant, which leads us to believe that the probable cause of this abnormality was the primary cardiac involvement. The presence of a LV mass index within normal values in our sample also corroborates the hypothesis that the evolution of the disease itself is the cause of the cardiac dysfunction, thus rejecting the LV hypertrophy as the cause of DD. Primary myocardial structural changes (fibrosis) may, in turn, cause DD. Tzelepis et al., using cardiac magnetic resonance imaging,18 have shown the occurrence of delayed enhancement (compatible with fibrosis) in about 60% of the patients with SS, even in those without evident systolic dysfunction. The presence of DD is clinically important in the evolution of patients with SS, since cardiac involvement in SS is associated with increased mortality.9,19 In addition, the increased LV diastolic pressures are transmitted to the lungs, with consequent pulmonary hypertension. During exercise, with the increased diastolic pressures, the pulmonary pressure may be even higher, as demonstrated in patients with SS during exercise echocardiography,20 leading to symptom worsening. It is important to note, however, that the absence of DD during examination does not exclude the presence of myocardial fibrosis.
When we analyzed the factors associated with DD, we observed that the patients were quite similar in regards to clinical characteristics, except in relation to the greater prevalence of DD in older individuals. Several changes in cardiac structure and function derive from the aging process, including a reduced number and increased size of myocytes, with resulting increase in connective tissue.21,22 In addition, dead myocytes are replaced by collagen, with consequent interstitial fibrosis, making the heart more rigid and less complacent, therefore affecting the diastolic relaxation. When we compared patients with and without DD, we observed that there was no influence of disease duration on DD. However, when we analyzed the subgroups, we observed that in addition to age, there was a significant association between disease duration and moderate DD. The association between myocardial fibrosis and longer disease duration may be related to a greater number of flares of cardiac Raynaud's phenomenon in patients with SS of long duration, since the successive vascular ischemic changes contribute to increased fibrosis. However, none of the patients, even with a longer disease course, presented important DD (restrictive pattern). It is possible that this pattern of more advanced DD may ultimately be found in patients with associated LV systolic dysfunction, but these cases were not evaluated in the present study.
Echocardiographic analysis of the cardiac function is simple and effective, allowing monitoring of the disease and early diagnosis of changes such as DD through the use of conventional Doppler associated with tissue Doppler. As the cardiac involvement is associated with a more severe progression, the demonstration of this involvement by echocardiography could indicate a need for stricter monitoring of this population, in addition to being used as an indication of therapeutic improvement.
As a limitation of this study, the relationship between DD and myocardial fibrosis can only be accepted as hypothetical since the patients did not undergo magnetic resonance imaging to test this association. The study had a cross-sectional design and we still lack long-term prognostic data, which could be associated with the presence of DD in this group of patients.
Conclusion
DD is frequent in patients with SS and normal systolic function. It is characteristically mild and associated with more advanced age. A longer disease duration is associated with a more pronounced DD pattern.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
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Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Roque MCF, Arruda AL, Gomes SB, Becker D, Andrade JL, Rodrigues ACT; Obtenção de dados:Roque MCF, Sampaio-Barros PD, Arruda AL, Gomes SB, Becker D, Rodrigues ACT; Análise e interpretação dos dados: Roque MCF, Sampaio-Barros PD, Arruda AL, Becker D, Andrade JL, Rodrigues ACT; Análise estatística: Roque MCF, Rodrigues ACT; Redação do manuscrito: Roque MCF, Sampaio-Barros PD, Gomes SB, Becker D, Andrade JL, Rodrigues ACT; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Roque MCF, Sampaio-Barros PD, Arruda AL, Andrade JL, Rodrigues ACT.
Potencial conflito de interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
A esclerose sistêmica (ES) é uma anomalia do tecido conjuntivo caracterizada por fibrose da pele e dos órgãos internos. O envolvimento cardíaco com consequente disfunção miocárdica na ES está associado a uma maior morbimortalidade.
Objetivo:
Investigar a função diastólica do ventrículo esquerdo (VE) em pacientes com ES e função sistólica preservada.
Método:
Pacientes com ES foram estudados com ecocardiografia bidimensional com Doppler tecidual para análise dos diâmetros cavitários, índice de massa do VE (IMVE), volume indexado do átrio esquerdo (VAEi), função sistólica biventricular e presença, além de grau de disfunção diastólica (DD) pelo Doppler convencional e tecidual.
Resultados:
Estudamos 50 pacientes, divididos conforme presença de DD em Grupo 1 (n = 25; função diastólica normal, razão E/A ≥ 0,8, tempo de desaceleração [TD] > 150 ms e < 200 ms e e’ septal > 8 cm/s) e Grupo 2 (n = 25; com presença de DD, subdividido em DD tipo I [E/A < 0,8, TD > 200 ms], tipo II [E/A ≥ 0,8, e’ septal < 8 cm/s, VAEi > 34 mL/m2] e tipo III [E/A > 2, TD < 150 ms, e’ septal < 8 cm/s]. A DD tipo I foi a mais frequente (34%), seguida de DD tipo II (16%). O IMVE e o VAEi foram similares entre os grupos, porém a e’ septal e lateral estiveram reduzidas apenas no Grupo 2. No Grupo 2, observamos que os pacientes com DD moderada apresentavam maior duração da doença (p = 0,02).
Conclusão:
A prevalência de DD tipo I foi elevada na ES e esteve associada ao envelhecimento. No caso da DD moderada, a duração da doença despontou como um fator importante.
Palavras-chave:Ventrículos do Coração / funçãoEcocardiografia DopplerEscleroderma SistêmicoDisfunção Ventricular EsquerdaIntrodução
A esclerose sistêmica (ES) é uma doença difusa do tecido conjuntivo caracterizada por fibrose e espessamento da pele e de órgãos internos, alterações vasculares e eventuais úlceras isquêmicas e alterações viscerais.1 A prevalência da ES varia entre 7 e 489 indivíduos por milhão de pessoas e pode variar quanto ao gênero (mais comum nas mulheres), idade (geralmente se inicia entre a terceira e quinta décadas de vida) e etnia (mais comum nos EUA e Austrália do que no Japão ou Europa).2 A ES pode ser clinicamente subdivida em forma limitada, que afeta apenas a pele da face, mãos e pés, ou difusa, que cursa com espessamento tanto das extremidades quanto do abdome, tronco e raízes dos membros. O acometimento cardíaco na ES pode ser primário (miosite, falência cardíaca, fibrose cardíaca, doença arterial coronariana, anormalidades na condução e doença pericárdica) ou secundário (resultante principalmente de fibrose pulmonar e insuficiência renal).1-4 A disfunção diastólica (DD) e/ou sistólica pode ser secundária à fibrose miocárdica, hipertrofia do ventrículo esquerdo (VE), hipertensão arterial sistêmica (HAS), doença renal ou distúrbio respiratório do sono. A ecocardiografia revela doença miocárdica em 50% a 70% dos casos, mas na maioria dos pacientes, a disfunção cardíaca é clinicamente silenciosa até estágio mais avançado da doença.3-6 Técnicas derivadas da ecocardiografia bidimensional, como o Doppler tecidual, têm sido utilizadas para a avaliação e detecção precoce de disfunção ventricular em várias situações.5-7 A sua utilização para o estudo da ES, no entanto, tem sido limitada a estudos menores8 ou com definição metodológica inadequada.9
O objetivo deste estudo foi avaliar a função diastólica do VE através da ecocardiografia associada ao Doppler tecidual em pacientes com ES.
Método
Foram incluídos no estudo pacientes com ES atendidos no Ambulatório de Reumatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo no período de novembro 2010 a dezembro 2011, de ambos os sexos e maiores de 18 anos. Todos os pacientes preencheram os critérios do Colégio Americano de Reumatologia (ACR)10 e, posteriormente, os novos critérios classificatórios do ACR e da Liga Europeia contra o Reumatismo (EULAR).11 Foram incluídos pacientes esclerodérmicos ambulatoriais sem manifestações viscerais graves (especialmente fibrose intersticial, hipertensão pulmonar, miocardiopatia ou crise renal esclerodérmica), bem como sem comorbidades graves. Todos os pacientes apresentavam fenômeno de Raynaud. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa do Hospital das Clínicas e todos os pacientes assinaram termo de consentimento para participação.
Ecocardiografia transtorácica
Todos os pacientes realizaram inicialmente ecocardiografia bidimensional com Doppler tecidual (Artida, Toshiba, Japão) para avaliação completa da estrutura e função ventricular, com ênfase na análise da função diastólica do VE. Com base nas diretrizes da Sociedade Americana de Ecocardiografia,12 foram realizadas medidas dos diâmetros sistólico e diastólico do VE pelo modo bidimensional para cálculo da fração de ejeção (método de Teichholz). Foram obtidos ainda os diâmetros da raiz aórtica e átrio esquerdo a partir do plano paraesternal longitudinal. O cálculo da massa do VE foi realizado a partir das medidas de espessura diastólica do VE e sua cavidade pelo método de Devereux12 e indexado para superfície corpórea. O volume indexado do átrio esquerdo (VAEi) foi obtido a partir do plano apical de duas e quatro câmaras pelo método de Simpson modificado. Alterações valvares foram avaliadas pelo modo bidimensional, Doppler convencional e mapeamento colorido, com a medida da pressão pulmonar obtida pelo refluxo tricúspide e somada à estimativa da pressão do átrio direito pela veia cava inferior.
Análise da função diastólica
As medidas do Doppler transmitral foram obtidas com a amostra do Doppler posicionada na extremidade das cúspides no corte apical de quatro câmaras para obtenção das ondas E (inicial) e A (tardia), razão E/A e o tempo de desaceleração (TD) da onda E. Obtivemos ainda os traçados de Doppler tecidual a partir do corte apical de quatro câmaras, com a amostra do Doppler na região basal do septo e no anel lateral mitral, para análise das velocidades das ondas s’, e’ e a’.
A análise da função diastólica foi realizada com base na classificação abaixo, a partir das recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia:13
- Função normal: VAEi < 34 mL/m2, E/A 0,8-1,5, TD da onda E > 150 ms e < 200 ms, onda e’ septal ≥ 8 cm/s.
- DD tipo I (discreta): E/A < 0,8, TD da onda E > 200 ms, onda e’ septal < 8 cm/s.
- DD tipo II (moderada): VAEi ≥ 34 mL/m2, E/A 0,8-1,5, TD da onda E entre 150-200 ms, onda e' septal < 8 cm/s com relação E/e’ > 13.
- DD tipo III (importante): VAEi > 34 mL/m2, E/A > 2, TD < 150 ms, e' septal < 8 cm/s com relação E/e’ > 13.
A partir da análise da função diastólica, os pacientes foram divididos em dois grupos: Grupo 1, com função diastólica normal e Grupo 2, com DD. Os pacientes foram também analisados em relação ao grau de DD apresentado. A presença de janela acústica inadequada e fração de ejeção do VE reduzida (< 50%) foram considerados critérios de exclusão.
Análise estatística
O teste de Kolmogorov-Smirnov foi utilizado para avaliar normalidade. Para as variáveis contínuas com distribuição normal, os dados estão apresentados como média ± desvio padrão e para as variáveis sem distribuição normal, como mediana e intervalo interquartil (IIQ). As variáveis categóricas estão apresentadas em números absolutos e porcentagens. Os grupos foram comparados pelo teste t de Student não pareado (bicaudal) para as variáveis com distribuição normal e teste de Wilcoxon para variáveis sem distribuição normal. Para avaliação do grau de DD, foi utilizada análise de variância (ANOVA) e, subsequentemente, o teste de Dunnett.
As análises estatísticas foram realizadas com o software JMP, versão 8 (SAS Institute, Cary, NC, EUA). Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.
Resultados
Nós analisamos 54 pacientes com ES, dos quais três foram excluídos por apresentarem janela acústica inadequada e um por apresentar fração de ejeção do VE reduzida, totalizando 50 pacientes. A maioria (n = 46) dos participantes era do sexo feminino e a idade média foi de 52 ±11 anos. O tempo mediano de duração da doença foi de 9 anos (IIQ 5-15 anos). Os tempos mínimo e máximo de duração da doença foram de 3 e 45 anos, respectivamente. Somente três pacientes apresentavam HAS e nenhum apresentava diabetes ou história clínica de doença coronariana (Tabela 1). Os dados ecocardiográficos, como fração de ejeção do VE, diâmetros das cavidades cardíacas, pressão sistólica da artéria pulmonar, índice de massa ventricular e VAEi, estavam dentro dos valores normais para este grupo de pacientes (Tabela 2).
Dados clínicos e medicações dos pacientes
Variável
Idade (anos)
52 ± 11
Sexo feminino
46 (92%)
Duração da doença (anos) (intervalo interquartil)
9 (5 - 15)
Depressão (n, %)
3 (6%)
Hipertensão arterial sistêmica (n, %)
3 (6%)
Hipertensão pulmonar (n,%)
6 (12%)
Bloqueador de canal de cálcio (n,%)
28 (56%)
Dados ecocardiográficos da amostra total de pacientes e de subgrupos com e sem disfunção diastólica
Variáveis
Total n = 50
Sem DD n = 25
Com DD n = 25
p
Raiz aorta (mm)
29 ± 3
29 ± 3
29 ± 3
0,631
Átrio esquerdo (mm)
36 ± 5
36 ± 4,7
3,7 ± 5,0
0,489
VAEi (cm/m2)
27 ± 8
24 ± 4,8
29 ± 10
0,417
Diâmetro diastólico VE (mm)
44 ± 5
43 ± 4
44 ± 6
0,06
PS (mm)
9,7 ± 1,2
9,5 ± 1,1
9,9 ± 1,3
0,247
PP (mm)
29 ± 4
9,5 ± 1,1
9,9 ± 1,3
0,768
Fração de ejeção do VE (%)
62 ± 7
63 ± 4
62 ± 3
0,172
Índice de massa do VE (g/m2)
88 ± 28
87 ± 20
90 ± 34
0,950
PSAP (mmHg)
30 ± 14
25 ± 7
35 ± 17
0,03
E (cm/s)
84 ± 19
88 ± 17
80 ± 22
0,137
A (cm/s)
79 ± 22
68 ± 13
91 ± 23
0,0001
E/A
1,1 ± 0,3
1,3 ± 0,27
0,9 ± 0,24
0,0001
TD (ms)
188 ± 44
162 ± 25
214 ± 45
< 0,0001
e' septal (cm/s)
8,5 ± 2,1
10,0 ± 1,6
7,1 ± 1,2
< 0,0001
e' lateral (cm/s)
11,6 ± 2,7
13,4 ± 2,3
9,9 ± 1,9
< 0,0001
E/e' septal
10,4 ± 3,6
8,9 ± 2,3
11,9 ± 4,1
0,005
E/e' lateral
7,7 ± 2,7
8,3 ± 3,3
7,1 ± 1,9
0,189
DD: disfunção diastólica; VAEi: volume indexado do átrio esquerdo; VE: ventrículo esquerdo; PS: parede septal; PP: parede posterior; PSAP: pressão sistólica da artéria pulmonar; E: onda diastólica de enchimento inicial; A: onda de enchimento tardio; TD: tempo de desaceleração da onda E; e’: onda diastólica inicial do Doppler tecidual. Teste t de Student não pareado utilizado para comparação entre subgrupos com e sem disfunção diastólica.
Os pacientes apresentavam uma prevalência bastante elevada de DD, com metade da população estudada (25 pacientes) apresentando algum grau de DD, sendo a maioria (17 pacientes, 34%) com DD leve (tipo I) e uma menor parte com DD tipo II (oito pacientes, 16%), como mostra a Figura 1. Nenhum paciente apresentava DD grau III.
A e B) Imagens de Doppler pulsado mostrando fluxo transmitral e de Doppler tecidual septal mostrando padrão diastólico normal. C e D) Imagens de Doppler tecidual mostrando onda e’ reduzida (7,4 cm/s), compatível com disfunção diastólica moderada (padrão pseudonormal).
Os grupos com e sem DD não diferiram em relação ao sexo ou presença de HAS. Por outro lado, o grupo com DD era significativamente mais velho que o sem DD (58 ± 9 anos versus 46 ± 10 anos, respectivamente, p < 0,05). O tempo de duração da doença não diferiu significativamente entre os grupos, sendo a mediana dos tempo de duração da doença de 8 anos (IIQ 3,5 - 11,0 anos) para os pacientes sem DD e 11 anos (IIQ 6,0 - 16,5 anos) para aqueles com DD (p = 0,178; teste de Wilcoxon). O índice de massa do VE e o VAEi também foram similares em ambos os grupos. Entretanto, as ondas e' lateral e septal encontravam-se reduzidas apenas em pacientes com DD, resultando em uma relação E/e' septal aumentada. A relação E/e' lateral não diferiu entre os grupos. A pressão pulmonar também foi mais elevada no Grupo 2 (Tabela 2).
Quando analisamos os subgrupos em relação ao grau de DD, observamos que não foi apenas a idade que esteve relacionada à presença de DD (Figura 2); para os pacientes com DD moderada (tipo II), observamos que a duração da doença foi significativamente mais longa quando comparada à dos pacientes sem DD ou com DD discreta (p = 0,02) (Figura 2). Os pacientes sem DD e aqueles com DD discreta apresentavam duração da doença de 9 ± 7 anos e 9 ± 4 anos, respectivamente, comparados a 18 ± 14 anos entre os pacientes com DD moderada.
Relação entre o grau de disfunção diastólica e a duração da doença em anos (p = 0,02).
Discussão
O acometimento cardíaco ocorre frequentemente na ES e está geralmente associado a um prognóstico mais reservado, representando a segunda causa mais comum de óbito, após o comprometimento pulmonar.14 Buscando estudar a presença de acometimento cardíaco precoce na ES, o presente estudo avaliou a frequência de DD em um grupo de pacientes com função sistólica preservada. Tem sido observado que o uso do Doppler tecidual associado à ecocardiografia convencional aumenta a acurácia diagnóstica deste método.6 Isto pode ser confirmado em nosso estudo, que observou a presença de DD em metade dos pacientes estudados, apesar desta população ter apresentado função sistólica preservada e baixa prevalência de outros fatores de risco para DD, como HAS, hipertrofia ventricular ou diabetes. Estudos populacionais que avaliaram a função diastólica em indivíduos na comunidade observaram que a DD está associada principalmente ao aumento da idade, porém é raramente encontrada na ausência de fatores de risco para anormalidades diastólicas, sendo incomum mesmo em indivíduos idosos.15 Similarmente, Kuznetsova et al.,16 em um estudo que avaliou a função diastólica na população geral, mostrou que em indivíduos na faixa etária de 50-59 anos (semelhante à de nosso estudo), a proporção de DD total chegava a 42%, sendo a DD tipo I (alteração do relaxamento) encontrada em cerca de 32% da população e a DD tipo II em aproximadamente 10% da mesma. Esses valores não foram muito diferentes daqueles encontrados em nossa amostra de pacientes com ES; a prevalência de DD foi de 50%, com 34% dos indivíduos apresentando DD tipo I, com prevalência possivelmente um pouco maior para a DD tipo II (16% dos pacientes com ES). Este estudo populacional encontrou, de maneira semelhante, uma associação entre DD com idade e índice de massa corpórea, além da presença de comorbidades, como pressão arterial elevada e aumento da creatinina. É importante enfatizar ainda que neste estudo, quase 70% dos pacientes com DD tipo I apresentavam HAS, sendo que esta proporção aumentou para quase 80% no subgrupo com DD tipo II. Por outro lado, somente três pacientes em nossa amostra apresentavam HAS e a ausência de outras comorbidades sugere fortemente que a DD esteja associada à ES. Mais recentemente, tem sido relatada uma maior prevalência de DD em pacientes com ES quando comparados a indivíduos de mesma idade na população geral. Meune et al.6 observaram a presença de DD discreta em 50% dos pacientes com ES, em comparação a 23% em um grupo controle. Um estudo realizado por Hinchcliff et al.9 observou alteração do relaxamento em somente 23% dos pacientes com ES, e sua presença esteve associada a uma maior mortalidade. Observamos ainda que o grau de DD foi leve na grande maioria dos pacientes, com poucos casos de DD moderada e nenhum paciente com DD importante. Esses achados sugerem que a doença em si cursa com mais frequência com alterações diastólicas sutis, prevalecendo a alteração do relaxamento ventricular com pressões intracardíacas ainda dentro dos limites da normalidade, como demonstrado pela relação E/e’ normal em grande parte dos casos.
A DD pode ser resultado de um envolvimento miocárdico primário na ES,16 ou pode se apresentar de forma secundária à HAS, hipertrofia do VE, doenças do pericárdio e doença coronariana.17 Em nosso grupo de pacientes, não havia um número significativo de hipertensos nem outras comorbidades associadas à DD, o que nos leva a crer que a causa provável desta anormalidade fosse o envolvimento cardíaco primário. A presença do índice de massa do VE dentro da normalidade em nossa amostra também corrobora a hipótese de que a própria evolução da doença seja a causa da disfunção cardíaca, afastando, assim, a hipertrofia do VE como causa da DD. Alterações estruturais primárias do miocárdio (fibrose) podem, por sua vez, causar DD. Tzelepis et al.,18 utilizando ressonância magnética cardíaca, mostraram a presença de realce tardio (compatível com fibrose) em cerca de 60% dos pacientes com ES, mesmo naqueles sem disfunção sistólica evidente. A presença de DD tem importância clínica na evolução dos pacientes com ES, uma vez que o envolvimento cardíaco na ES está associado ao aumento da mortalidade.9,19 Adicionalmente, o aumento das pressões diastólicas do VE é transmitido para o pulmão, com consequente hipertensão pulmonar. Durante o exercício, com o aumento das pressões diastólicas, a pressão pulmonar pode ficar ainda mais elevada, conforme demonstrado em pacientes com ES durante ecocardiografia com exercício,20 levando à piora de sintomas. É importante destacar, no entanto, que a ausência de DD no exame não exclui a presença de fibrose miocárdica.
Ao analisarmos os fatores associados à DD, observamos que os pacientes eram bastante semelhantes em relação às características clínicas, exceto em relação à maior prevalência de DD em indivíduos com mais idade. Inúmeras modificações na estrutura e função cardíaca decorrem do processo de envelhecimento, entre elas uma diminuição no número e aumento no tamanho dos miócitos, com resultante aumento do tecido conjuntivo.21,22 Além disso, miócitos mortos são substituídos por colágeno, com consequente fibrose intersticial, tornando o coração mais rígido e menos complacente, afetando, desta forma, o relaxamento diastólico. Quando comparamos os pacientes com e sem DD, observamos que não houve influência da duração da doença na DD. No entanto, ao analisarmos os subgrupos, observamos, além da idade, uma associação significativa da duração da doença com DD moderada. A associação entre fibrose miocárdica e maior tempo de doença pode estar relacionada a um maior número de crises de Raynaud cardíaco em pacientes com ES de longa duração, já que as sucessivas alterações vasculares isquêmicas contribuem para um aumento da fibrose. No entanto, nenhum dos pacientes, mesmo com um curso mais prolongado de doença, apresentou DD importante (padrão restritivo). É possível que este padrão de DD mais avançado seja encontrado em pacientes com disfunção sistólica do VE associada, porém estes casos não foram avaliados no presente estudo.
A análise da função cardíaca pela ecocardiografia é realizada de maneira simples e eficaz, possibilitando monitorização da doença e diagnóstico precoce de alterações como a DD, através do uso do Doppler convencional associado ao Doppler tecidual. Como o envolvimento cardíaco encontra-se associado a uma evolução mais grave, a demonstração deste acometimento pela ecocardiografia poderia indicar a necessidade de acompanhamento mais rigoroso desta população, além de ser utilizado como indicativo de melhora terapêutica.
Como limitação deste estudo, a relação entre a DD e fibrose miocárdica pode ser considerada apenas como hipotética, pois os pacientes não realizaram ressonância magnética para testar tal associação. O estudo teve um desenho transversal e, portanto, não temos ainda dados de longo prazo a respeito de prognóstico que possam ser associados à presença de DD neste grupo de pacientes.
Conclusão
A DD é frequentemente encontrada em pacientes com ES e função sistólica normal, é caracteristicamente de grau leve e está associada à idade mais avançada. A duração mais prolongada da doença esteve associada a um padrão mais acentuado de DD.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.