Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC NCyXcTpWJSTTGT7hKnw9b6G S0066-782X2017001400397 10.5935/abc.20170149 S0066-782X2017005020101 Original Articles Association of Inflammation and Endothelial Dysfunction with Coronary Microvascular Resistance in Patients with Cardiac Syndrome X Long Ming Huang Zhibin Zhuang Xiaodong Huang Zena Guo Yue Liao Xinxue Luo Chufan First Affiliated Hospital Sun Yat-sen University Guangzhou China First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou - China Mailing Address: Ming Long, 58 Zhongshan Rd II. 510080, Guangzhou - China. E-mail: longming@mail.sysu.edu.cn

Author contributions

Conception and design of the research: Long M, Huang Z, Liao X, Luo C; Acquisition of data: Long M, Huang Z, Luo C; Analysis and interpretation of the data and Statistical analysis: Long M, Zhuang X; Obtaining financing: Long M, Huang Z, Liao X; Writing of the manuscript: Long M, Huang Z, Liao X, Luo C; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Long M, Liao X, Luo C; Supervision: Long M, Guo Y, Liao X.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 19 10 2017 11 2017 109 5 397 403 27 01 2017 30 05 2017 05 07 2017 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Although a proportion of CSX patients have impaired brachial artery flow-mediated dilatation (FMD) in response to hyperemia, suggesting that endothelial dysfunction in these patients may be systemic and not just confined to the coronary circulation; the underlying mechanisms triggering endothelial dysfunction in these patients are still incompletely understood.

 Objectives:

To assess the association of the index of Microcirculatory Resistance (IMR) with endothelial dysfunction and inflammation in patients with CSX.

 Methods:

We studied 20 CSX patients and 20 age and gender-matched control subjects. Thermodilution-derived coronary flow reserve (CFR) and IMR were measured using a pressure-temperature sensor-tipped guidewire. Brachial artery FMD was measured using high-resolution, two-dimensional ultrasound images obtained with a Doppler ultrasound device (HDI-ATL 5000, USA) with a 5 MHz to 12 MHz linear-array transducer.

 Results:

Compared with in control subjects, CFR was significantly lower (2.42 ± 0.78 vs. 3.59 ± 0.79, p < 0.001); IMR was higher (32.2 ± 8.0 vs. 19.5 ± 5.5, p < 0.001); the concentration of hs-CRP and FMD was higher (4.75 ± 1.62 vs. 2.75 ± 1.50; 5.24 ± 2.41 vs. 8.57 ± 2.46, p < 0.001) in CSX patients. The Duke treadmill score (DTS) was correlated positively to CFR and FMD (0.489 and 0.661, p < 0.001), it was negative to IMR and hsCRP (-0.761 and -0.087, p < 0.001) in CSX patients.

 Conclusions:

The main finding in this study is that the DTS measured in patients with CSX was associated to hsCRP and FMD. Moreover, the independent effects of exercise tolerance can significantly impair FMD and hsCRP in CSX patients; especially it is particularly important to whom where FMD was associated negatively with IMR.

 Acute Coronary Syndrome Endothelium / physiopathology Inflammation Brachial Artery

Although multiple pathophysiologic abnormalities have been reported in cardiac syndrome X (CSX), generalized endothelial dysfunction and inflammation are accepted as major pathophysiologic mechanisms.1 It has been proposed that because of endothelial dysfunction, reduced coronary vasodilatation and abnormal arterial constriction comes about in patients with CSX.2 It was also demonstrated that endothelium-dependent and independent dilatation is impaired in CSX. Masci PG et al3 have shown that a proportion of CSX patients have impaired brachial artery flow-mediated dilatation (FMD) in response to hyperemia suggesting that endothelial dysfunction in these patients may be systemic and not just confined to the coronary circulation. However, the underlying mechanisms triggering endothelial dysfunction in these patients are still incompletely understood. Studies have shown that impaired brachial artery FMD is significantly associated with elevated hs-CRP concentrations in patients with CSX4. These were an important role for inflammation in the modulation of coronary microvascular responses in patients with CSX.5

The Index of Microcirculatory Resistance (IMR) is measured at peak hyperemia, thereby eliminating the variability of resting vascular tone and hemodynamics. With recent technological advances, it is now possible to measure pressure while estimating coronary flow with a single pressure-temperature sensor-tipped coronary wire.6 Therefore, IMR is a readily available, quantitative and reproducible, wire-based method for invasively assessing coronary microvascular function independent of the epicardial artery in the cardiac catheterization laboratory.7,8

The aim of the present study was to assess the association of IMR with endothelial dysfunction and inflammation in patients with CSX.

Methods Patient population and study protocol

The present prospective study was conducted in the Department of Cardiology, the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University. We enrolled 20 CSX patients (CSX group) who fulfilled the diagnostic criteria for CSX in the present study as follow:5 (1) a typical history of exertional angina; (2) a positive exercise treadmill test; and (3) angiographically normal epicardial coronary arteries without minimal irregularities.

This study was our series of research on coronary microvascular dysfunction, and for the first time, we directly demonstrated the relationship of inflammation and endothelial dysfunction in increased microvascular resistance in CSX patients in the small size sample of our previous study.9

The control group consisted of 18 age- and gender-matched subjects who were referred for diagnostic coronary angiography due to atypical chest discomfort, with a negative exercise treadmill test and completely normal coronary arteries at angiography.

Subjects with any of the following clinical conditions were excluded from this study: other specific forms of cardiac disease (for example, variant angina, cardiomyopathies, and valvular or congenital heart disease), any regional wall motion abnormalities at resting echocardiogram, ejection fraction less than 50%, atrial fibrillation or left bundle branch block on ECG, uncontrolled hypertension (> 160/100 mmHg) or diabetes mellitus (fasting plasma glucose > 7.0 mmol/L and/or postprandial glucose > 11.0 mmol/L), systemic disorders, and liver or renal insufficiency.

The hospital Ethics Committee approved the study protocol, and each subject gave written informed consent to the study.

 Coronary angiography

In all study participants, selective coronary angiography was performed using standard Judkins technique. Coronary arteries were visualized in left and right oblique planes with cranial and caudal angulations. Injection of contrast medium (Iopromide, Ultravist-370; Schering AG, Berlin, Germany) was carried out by an automatic injector, at a speed of 5 ml/s for left coronary artery and 3 ml/s for right coronary artery.

All anti-angina and anti-ischemic medications, except sublingual nitroglycerin, were withheld for at least one week before the examination. All coronary angiograms were analyzed by two experienced independent investigators and only angiograms with visually smooth contours with no wall irregularities were accepted as normal.

 Intracoronary thermodilution measurements

After coronary angiography, a coronary pressure wire (PressureWire-4, Radi Medical Systems, Wilmington, Mass.) was calibrated outside the body, equalized to the guiding catheter pressure with the sensor positioned at the ostium of the guiding catheter, and then advanced it until the wire sensor was located in the distal third of the left anterior descending coronary artery, with the transducer distance at 7~10 cm from the guide tip.

With commercially available software (Radi Medical Systems), the shaft of the pressure wire can act as a proximal thermistor by detecting changes in temperature-dependent electrical resistance. The sensor near the tip of the wire simultaneously measures pressure and temperature and can thereby act as a distal thermistor. The transit time of room-temperature saline injected down a coronary artery can be determined using a thermodilution technique.5 Three injections of saline (3 mL, room temperature) were administered into the coronary artery, and the baseline mean transit time (bTmn) was measured. Intravenous adenosine (140 ug/kg/min) was then administered to induce steady-state maximal hyperemia, then three more injections of saline (3 mL, room temperature) were given, and the hyperemic mean transit time (hTmn) was measured. Simultaneous measurements of mean aortic pressure (Pa, by guiding catheter) and mean distal coronary pressure (Pd, by pressure wire) were also made in the resting and maximal hyperemic states. CFR was calculated as bTmn divided by hTmn. IMR was calculated as the distal coronary pressure at maximal hyperemia divided by the inverse of hTmn. Fractional flow reserve (FFR) was calculated by the ratio of Pd/Pa at maximal hyperemia.

 Measurement of FMD in the brachial artery

Brachial artery FMD was measured using a standardized technique.10 All subjects were studied in the morning, having abstained from alcohol, caffeine and food for 12 h before the test. The diameter of the artery was measured using high-resolution, two-dimensional ultrasound images obtained with a Doppler ultrasound device (HDI-ATL 5000, USA) with a 5 MHz to 12 MHz linear-array transducer. The right brachial artery was scanned over a longitudinal section, approximately 3 cm to 5 cm above the right elbow. Depth and gain settings were optimized to identify the lumen-to-vessel wall interface. An ECG monitor integrated with the ultrasound machine was also applied. When an optimal image of the brachial artery was obtained, the surface of the skin was marked, and the arm was maintained in the same position throughout the study. Following the measurement of baseline brachial artery diameter, a pneumatic tourniquet placed around the forearm distal to the target artery was inflated to a pressure of 250 mmHg, and inflation was held for 5 min. Reactive hyperemia in the brachial artery was then induced by rapid cuff deflation. A second scan was performed continuously for 60 s before and 120 s after cuff deflation. The ultrasound images were recorded using digital video. The diameter of the brachial artery was measured from the anterior to the posterior interface between the media and adventitia at a fixed distance. The mean diameter was calculated from four cardiac cycles synchronized using the R-wave peaks on the ECG. All measurements were recorded at end-diastole to avoid possible errors resulting from variable arterial compliance. Maximal vasodilation was observed 60 s after cuff release. FMD was calculated as the percentage change in artery diameter from baseline to reactive hyperemia. All of the ultrasonographic assessments were performed by the same blinded radiologist.

 Serum high-sensitive C-reactive protein measurements

Blood samples were immediately centrifuged at 2000 g for 10 min, and serum was stored at −80ºC for the subsequent analysis of biochemical markers. The level of hsCRP was measured at 550 nm by a particle enhanced immunoturbidimetric assay (Orion Diagnostic, USA) on a Hitachi 7170A (Hitachi, Japan) analyzer. The lower limit of detection for the method is 0.125 mg/L. The interassay coefficient of variations were 0.14% and 2.1% at mean values of 8.20 mg/L and 0.31 mg/L, respectively; the intra-assay coefficients of variation were 0.13% and 2.3% at mean values of 8.21 mg/L and 0.30 mg/L, respectively. An hs-CRP concentration > 3 mg/L was considered abnormal as suggested previously.11

Statistical analysis

The statistical analysis was performed using SPSS 13.0 software. Data were expressed as mean ± SD unless otherwise specified. Categorical variables were presented using the absolute number and its proportion. Continuous variables between groups were compared by paired Student’s t test. Proportions were compared by the Fisher exact test when the expected frequency was < 5, otherwise the chi-square test was applied. If the data followed a normal distribution, two-sample independent Student’s T test was used; otherwise, two-sample Wilcoxon Rank Sum Test was used. Pearson’s correlation analysis was used to test univariate relations. Significance was considered to be achieved for two-tailed p values < 0.05.

 Results Study population and clinical demographics in two group of patients

Patients’ clinical demographics and characteristics for the use of medications in both groups are documented in Table 1. The two groups were similar for age, gender, height, weight, cardiovascular risk factors, blood pressure, heart rate, and left ventricular function, and there were no differences in characteristics for the use of medications between these two groups.

Clinical Demographics in cardiac syndrome X patients and controls
Variable CSX group (n = 20) Control group (n = 20) p Value*
Age, y 53.6 ± 9.8 54.7 ± 10.0 0.727
Male gender, n (%) 5 (25.0%) 6 (30.0%) 0.709
Height, cm 162.0 ± 8.0 161.9 ± 7.5 0.968
Weight, kg 63.2 ± 7.6 62.3 ± 8.3 0.730
Risk factors, n (%)
Systemic hypertension 10 (50.0%) 7 (35.0%) 0.312
Diabetes mellitus 5 (25.0%) 4 (20.0%) 0.690
Hypercholesterolemia 4 (20.0%) 6 (30.0%) 0.441
Current smokers 2 (10.0%) 3 (15.0%) 0.614
Family history of coronary disease 3 (15.0%) 2 (10.0%) 0.614
Systolic blood pressure, mmHg 127.8 ± 12.2 125.9 ± 12.6 0.622
Diastolic blood pressure, mmHg 73.7 ± 10.2 73.8 ± 6.9 0.971
Rest heart rate, beats/min 70.5 ± 7.5 68.2 ± 8.7 0.376
Left ventricular ejection fraction, % 58.9 ± 7.6 60.3 ± 6.8 0.555
Use of medication, n (%)
Aspirin 16 (80.0%) 16 (80.0%) 1.000
Statins 12 (60.0%) 9 (45.0%) 0.317
Beta-blockers 11 (55.0%) 7 (35.0%) 0.180
ACE inhibitors and/or ARB 4 (20.0%) 6 (30.0%) 0.441

Values are given as number of patients (%) or mean ± SD. ACE: angiotensin-converting enzyme; ARB: angiotensin II receptor blocker;

Mann-Whitney test.

 Comparisons of CFR, IMR and FFR between groups

No significant difference was present in exercise duration between groups. Thermodilution-derived IMR could be easily measured in all studied cases. CFR and IMR were significantly lower in CSX group than in Control group, and the FFR values were not different in two groups. The mean values for CFR and IMR was 2.42 ± 0.78 vs 3.59 ± 0.79 and 32.2 ± 8.0 vs 19.5 ± 5.5, whereas FFR (0.95 ± 0.02 and 0.94 ± 0.03) showed no differences (p > 0.05 for all comparisons) (Table 2).

Comparisons of coronary physiology and exercise test results in cardiac syndrome X patients and controls
Variable CSX group (n = 20) Control group (n = 20) p Value*
CFR 2.42 ± 0.78 3.59 ± 0.79 < 0.001
IMR 32.2 ± 8.0 19.5 ± 5.5 < 0.001
FFR 0.95 ± 0.02 0.94 ± 0.03 0.470
Exercise duration (minutes) 7.60 ± 2.30 9.20 ± 2.86 0.059
Net exercise-induced
ST-segment deviation (millimeters) 1.85 ± 0.75 0.25 ± 0.25 < 0.001
Treadmill angina index 0.45 ± 0.69 0.00 ± 0.00 0.006
Double product (mmHg.bpm) 26051 ± 6177 27366 ± 5247 0.472
DTS -2.2 ± 7.7 8.1 ± 3.3 < 0.001
Serum hsCRP, mg/L 4.75 ± 1.62 2.75 ± 1.50 < 0.001
Brachial FMD, % 5.24 ± 2.41 8.57 ± 2.46 < 0.001

Values are given as mean ± SD. CFR: coronary flow reserve; IMR: index of microvascular resistance; FFR: fractional flow reserve; DTS: Duke treadmill score; bpm: beats per minute; FMD: flow-mediated dilation;

Mann-Whitney test.

 Relationships between hs-CRP, FMD, IMR and DTS

In CSX patients, the DTS was correlated negatively to IMR (r = -0.761, p < 0.001) and positively to FMD (r = -0.661, p = 0.002) with CFR (r = 0.489, p = 0.029), while evaluating correlations of myocardial ischemic threshold with IMR and CFR, we found that exercise duration was correlated positively to FMD (r = 0.448, p = 0.048) with CFR (r = 0.599; p = 0.005) and negatively to IMR (r=−0.604; p = 0.005), however, the DTS and exercise duration was not relevant with hsCRP (r = -0.087, p = 0.716 and r = 0.016, p = 0.948) and FFR (r = -0.309, p = 0.761and r = -0.091, p = 0.703). Importantly, the FMD was associated negatively with IMR (r = -0.869, p < 0.001). Interestedly, double product was significantly correlated to hsCRP (r = -0.502; p = 0.024) and not significantly correlated to FMD (r = 0.328, p = 0.158), CFR (r = 0.429, p = 0.059), IMR (r = -0.399, p = 0.082), and FFR (r = 0.015, p = 0.951) (Table 3).

Pearson correlation between hs-CRP, FMD, IMR and DTS in cardiac syndrome X patients and controls group
Variable CSX group (correlation coefficient) Control group (correlation coefficient)
DTS (p value) exercise duration (p value) double product (p value) DTS (p value) exercise duration (p value) double product (p value)
CFR 0.489* (0.029) 0.599* (0.005) 0.429 (0.059) 0.241 (0.307) -0.126 (0.598) 0.229 (0.332)
IMR -0.761* (0.000) -0.604* (0.005) -0.399 (0.082) 0.156 (0.511) 0.053 (0.823) -0.258 (0.272)
FFR -0.073 (0.761) 0.091 (0.703) 0.015 (0.951) 0.143 (0.548) 0.252 (0.284) 0.293 (0.210)
hsCRP, mg/L -0.087 (0.716) 0.016 (0.948) -0.502* (0.024) -0.006 (0.980) -0.072 (0.763) -0.430 (0.058)
FMD, % 0.661* (0.002) 0.448* (0.048) 0.328 (0.158) -0.254 (0.279) -0.092 (0.701) 0.036 (0.880)

CFR: coronary flow reserve; IMR: index of microvascular resistance; FFR: fractional flow reserve; DTS: Duke treadmill score; bpm: beats per minute; FMD: flow-mediated dilation; (*p < 0.05, Statistical test performed: linear regression analysis and Pearson's correlation coefficient).

In control group, the DTS, exercise duration and double product was all not correlated to hsCRP, FMD, CFR, IMR, and FFR.

 Discussion

In our past study, we firstly found that coronary microvascular dysfunction in patients with CSX was represented by the increased IMR and the impaired CFR. For the further study, the main finding in this study is that the DTS measured in patients with CSX was associated of hsCRP and FMD. An interesting secondary finding is that double product was significantly correlated to hsCRP. These findings reinforce the importance of inflammation and endothelial dysfunction in the microvascular dysfunction of CSX patients. They also highlight the independent effects of exercise tolerance can significantly impair FMD and associated of hsCRP in CSX patients. Thirdly, it is particularly important to that the FMD was associated negatively with IMR.

IMR is a quantitative, reproducible index that is independent of epicardial coronary disease and specific for the microcirculation. Our previous studies suggested that IMR might be a more superior and reliable index reflecting coronary microcirculatory function. CSX patients are often strongly symptomatic and difficult to manage, which affects microvascular systems and increases vascular tonus. In our past study, coronary microvascular dysfunction in CSX patients was associated with increased IMR, we further documented that the FMD was associated negatively with IMR. It has been suggested that coronary microvascular dysfunction is caused by showed a correlation between coronary microvascular endothelial dysfunction and peripheral vascular dilatation. Our findings also agree with data from Tondi P et al.,12 who reported FMD in patients who had cardiac syndrome X.

Several studies have demonstrated that endothelial dysfunction and inflammation can be pathophysiological mechanisms of CSX patients, and our results were completely consistent with these opinions.13,14 Traditional cardiovascular risk factors, insulin resistance,15 and estrogen deficiency16 have been reported to be highly prevalent in CSX patients and probably contribute to microcirculatory dysfunction in these patients. Moreover, Ong et al.4 confirmed a significant correlation between obesity and reduced flow mediated dilatation as well as with hs-CRP concentrations, and they suggested that obesity contributes to low-grade inflammation and impaired FMD in CSX patients. Further studies confirmed that impairment balance between tPA, PAI-1 endothelin-1 and NO, increased sympathetic tonus, abnormal coronary flow reserve, and microvascular spasm were possibly one of the mechanisms of CSX.17-22 The level of C reactive protein in patients with chest pain and normal coronary arteries correlates with the frequency and duration of chest pain and the extent of ST-segment depression on exercise testing and ambulatory monitoring.23 Verma et al.24 reported that recombinant human CRP directly inhibits endothelial progenitor cells differentiation, survival and function at concentrations known to predict adverse vascular outcomes. Therefore, the enhanced extent of inflammation observed in patients with CSX may reduce endothelial progenitor cells levels and function in blood circulation, resulting in attenuated repair capacity of vasculature. Our data supported these findings that hsCRP was significantly correlated to DTS and double product in CSX patients, and it was suggested that exercise tolerance can significantly associated of hsCRP in CSX patients. This suggests that the inflammatory damaged vascular endothelial function, further affecting the cardiac microvascular reserve function, influenced the exercise tolerance in CSX patients.

FMD is a noninvasive index of endothelial function and vascular health in humans. During the past decades, a large body of evidence accumulated has indicated that an impaired FMD is detectable in CSX patients, suggesting a generalized abnormality in vascular function.11 Our data also shows the same result that FMD was associated with IMD and it reflected the microvascular function in CSX patients. Masci et al.,3 showed that these patients with lower FMD responses had a higher probability of having transient myocardial perfusion defects on thallium-201 single-photon emission computed tomographic. Furthermore, Lekakis et al.25 suggested that CSX patients had significantly lower brachial artery FMD in response to hyperemia than healthy controls. In addition, it has been demonstrated that coronary microvascular dysfunction as well as peripheral artery endothelial dysfunction in CSX can be associated with elevated CRP concentrations. Teragawa et al. 26 showed, for example, that impaired microvascular coronary responses to intracoronary acetylcholine were significantly more common in patients with chest pain, normal coronary arteriograms and elevated CRP levels compared to patients with normal CRP concentrations.

Study limitations

This is a prospective, observational study designed to demonstrate invasively coronary microvascular dysfunction in CSX patients. The primary limitation was the comparatively small number of patients, but the diagnostic criteria we adopted were well-characterized, including only patients with completely normal coronary angiograms, effort-induced angina pectoris, and positive exercise stress test, which resulted in a relatively low incidence of CSX. Second, we did not exclude subjects with traditional cardiovascular risk factors, such as hypertension, diabetes mellitus, hypercholesterolemia or smoking, which can also influence vascular function and lead to CMD. However, the CSX patients were strictly matched to a control group, with no differences between groups in clinical demographics and cardiovascular risk factors, which gives strength to our findings.

 Conclusion

The main finding in this study is that the DTS measured in patients with CSX was associated of hsCRP and FMD. Moreover, the independent effects of exercise tolerance can significantly impair FMD and be associated with hsCRP in CSX patients, especially, it is particularly important to those where FMD was associated negatively with IMR.

Sources of Funding

This study was funded by Guangdong Science and Technology Foundation and partially funded by Guangdong Natural Science Foundation.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Ming Long, from First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University.

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Asbury EA Collins P Cardiac syndrome X Int J Clin Pract 2005 59 9 1063 1069 10.1111/j.1742-1241.2005.00593.x 21 Cemin R, Erlicher A, Fattor B, Pitscheider W, Cevese A. Reduced coronary flow reserve and parasympathetic dysfunction in patients with cardiovascular syndrome X. Coron Artery Dis. 2008;19(1):1-7. doi: 10.1097/MCA.0b013e3282f18e8d. Cemin R Erlicher A Fattor B Pitscheider W Cevese A Reduced coronary flow reserve and parasympathetic dysfunction in patients with cardiovascular syndrome X Coron Artery Dis 2008 19 1 1 7 10.1097/MCA.0b013e3282f18e8d 22 Arrebola-Moreno AL, Arrebola JP, Moral-Ruiz A, Ramirez-Hernandez JA, Melgares-Moreno R, Kaski JC. Coronary microvascular spasm triggers transient ischemic left ventricular diastolic abnormalities in patients with chest pain and angiographically normal coronary arteries. Atherosclerosis. 2014;236(1):207-14. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.07.009. Arrebola-Moreno AL Arrebola JP Moral-Ruiz A Ramirez-Hernandez JA Melgares-Moreno R Kaski JC Coronary microvascular spasm triggers transient ischemic left ventricular diastolic abnormalities in patients with chest pain and angiographically normal coronary arteries Atherosclerosis 2014 236 1 207 214 10.1016/j.atherosclerosis.2014.07.009 23 Cosín-Sales J, Pizzi C, Brown S, Kaski JC. C-reactive protein, clinical presentation, and ischemic activity in patients with chest pain and normal coronary angiograms. J Am Coll Cardiol. 2003;41(9):1468-74. PMID: 12742283. Cosín-Sales J Pizzi C Brown S Kaski JC C-reactive protein, clinical presentation, and ischemic activity in patients with chest pain and normal coronary angiograms J Am Coll Cardiol 2003 41 9 1468 1474 12742283 24 Verma S, Kuliszewski MA, Li SH, Szmitko PE, Zucco L, Wang CH, et al. C-reactive protein attenuates endothelial progenitor cell survival, differentiation, and function: further evidence of a mechanistic link between C-reactive protein and cardiovascular disease. Circulation. 2004;109(17):2058-67. doi: 10.1161/01.CIR.0000127577.63323.24. Verma S Kuliszewski MA Li SH Szmitko PE Zucco L Wang CH C-reactive protein attenuates endothelial progenitor cell survival, differentiation, and function: further evidence of a mechanistic link between C-reactive protein and cardiovascular disease Circulation 2004 109 17 2058 2067 10.1161/01.CIR.0000127577.63323.24 25 Lekakis J, Papamichael C, Anastasiou H, Alevizaki M, Desses N, Souvatzoglou A, et al. Endothelial dysfunction of conduit arteries in insulin-dependent diabetes mellitus without microalbuminuria. Cardiovasc Res. 1997;34(1):164-8. PMID: 9217886. Lekakis J Papamichael C Anastasiou H Alevizaki M Desses N Souvatzoglou A Endothelial dysfunction of conduit arteries in insulin-dependent diabetes mellitus without microalbuminuria Cardiovasc Res 1997 34 1 164 168 9217886 Artigos Originais Associação de Inflamação e Disfunção Endotelial com Resistência Microvascular Coronariana em Pacientes com Síndrome Cardíaca X Long Ming Huang Zhibin Zhuang Xiaodong Huang Zena Guo Yue Liao Xinxue Luo Chufan First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou - China Correspondência: Ming Long, 58 Zhongshan Rd II. 510080, Guangzhou - China. E-mail: longming@mail.sysu.edu.cn

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Long M, Huang Z, Liao X, Luo C; Obtenção de dados: Long M, Huang Z, Luo C; Análise e interpretação dos dados e Análise estatística: Long M, Zhuang X; Obtenção de financiamento: Long M, Huang Z, Liao X; Redação do manuscrito: Long M, Huang Z, Liao X, Luo C; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Long M, Liao X, Luo C; Supervisão: Long M, Guo Y, Liao X.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamentos:

Embora uma proporção de pacientes com SCX tenha dilatação mediada por fluxo da artéria braquial (DMF) prejudicada em resposta à hiperemia, sugerindo que a disfunção endotelial nestes pacientes pode ser sistémica e não limitar-se à circulação coronariana, os mecanismos subjacentes que desencadeiam a disfunção endotelial nestes pacientes ainda não são completamente compreendidos.

 Objetivos:

Avaliar a associação do índice de resistência microcirculatória (IMR) com a disfunção endotelial e a inflamação em pacientes com SCX.

 Métodos:

Estudaram-se 20 pacientes com SCX e 20 sujeitos de controle emparelhados em idade e género. A reserva de fluxo coronariano derivada da termodiluição (RFC) e a IMR forma medidas usando um fio guia com ponta de sensor de temperatura e pressão. A DMF da artéria braquial foi medida utilizando imagens ultrassónicas bidimensionais de alta resolução obtidas com um aparelho de ultrassom Doppler (HDI-ATL 5000, EE.UU.) com transdutor linear de 5 MHz a 12 MHz.

 Resultados:

Em comparação com os sujeitos de controle, a RFC foi significativamente menor (2,42 ± 0,78 vs 3,59 ± 0,79, p < 0,001); o IMR foi maior (32,2 ± 8,0 frente a 19,5 ± 5,5, p < 0,001); a concentração de PCR-as e DMF foi maior (4,75 ± 1,62 frente a 2,75 ± 1,50, 5,24 ± 2,41 diante de 8,57 ± 2,46, p < 0,001) em pacientes com SCX. A escore de Duke (ED) se correlacionou positivamente com RFC e DMF (0,489 e 0,661, p < 0,001), foi negativa para IMR e PCR-as (-0,761 e -0,087, p < 0,001) em pacientes com SCX.

 Conclusões:

O principal achado neste estudo é que o ED medido em pacientes com SCX esteve associado a PCR-as e DMF. Por outra parte, os efeitos independentes da tolerância ao exercício podem piorar significativamente a DMF e a PCR-as em pacientes com SCX especialmente, é particularmente importante que a DMF se associou negativamente com a RIM.

 Síndrome Coronariana Aguda Endotélio / fisiopatologia Inflamação Artéria Braquial

Embora se tenham informado múltiplas anormalidades fisiopatológicas na síndrome cardíaca X (SCX), a disfunção endotelial generalizada e a inflamação são aceitas como principais mecanismos fisiopatológicos.1 Tem se proposto que como resultado da disfunção endotelial, a vasodilatação coronariana reduzida e a constrição arterial anormal se produz em pacientes com SCX.2 Também se demostrou que a dilatação dependente do endotélio e a independente estão prejudicadas na SCX. Masci et al.3 demostraram que uma proporção de pacientes com SCX tem dilatação mediada por fluxo da artéria braquial (DMF) prejudicada em resposta à hiperemia, o que sugere que a disfunção endotelial nestes pacientes pode ser sistémica e não se limitar à circulação coronariana. Porém, os mecanismos subjacentes que desencadeiam a disfunção endotelial nestes pacientes ainda não são bem compreendidos. Estudos têm demostrado que a piora da DMF da artéria braquial se associa significativamente com elevadas concentrações de PCR-as em pacientes com SCX.4 Estes tinham um papel importante para a inflamação na modulação das respostas microvasculares coronárias em pacientes com SCX.5

O Índice de Resistência Microcirculatória (IMR) é medido no pico de hiperemia, eliminando a variabilidade do tom vascular e da hemodinâmica em repouso. Com os recentes avances tecnológicos, agora é possível medir a pressão enquanto se estima o fluxo coronariano com um único fio guia com sensor de temperatura e presión.6 Portanto, IMR é um método facilmente disponível, quantitativo e reproduzível, baseado em fios guia para avaliar de forma invasiva a função microvascular coronariana independente da artéria epicárdica no laboratório de cateterismo cardíaco.7,8

O objetivo do presente estudo foi avaliar a associação de IMR com a disfunção endotelial e inflamação em pacientes com SCX.

Métodos Protocolo do estudo e população

O presente estudo prospectivo se realizou no Departamento de Cardiologia, o Primeiro Hospital Afiliado da Universidade Sun Yat-sen. Inscreveram-se 20 pacientes SCX (grupo SCX) que cumpriram os critérios diagnósticos de SCX no presente estudo como segue:5 (1) história típica de angina de esforço; (2) teste de exercício ergométrico positivo; e (3) artérias coronárias epicárdicas angiograficamente normais sem irregularidades mínimas.

Este estudo foi nossa serie de pesquisa sobre disfunção microvascular coronariana, e por primeira vez demostramos diretamente um aumento da resistência microvascular em pacientes com SCX na amostra de pequeno tamanho de nosso estudo anterior.9

O grupo de controle consistiu em 18 sujeitos de idade e género emparelhados que foram encaminhados para angiografia coronariana diagnóstica devido ao desconforto torácico atípico, com um teste negativo da cinta ergométrica e artérias coronárias completamente normais em a angiografia.

Os sujeitos com qualquer um dos seguintes quadros clínicos foram excluídos deste estudo: outras formas específicas de doença cardíaca (por exemplo, angina variante, cardiomiopatias e cardiopatia valvular ou congénita), qualquer anomalia regional do movimento da parede no ecocardiograma de repouso, fração de ejeção menor que 50, fibrilação auricular o bloqueio de ramo esquerdo em ECG, hipertensão não controlada (> 160/100 mmHg) o diabetes mellitus (glicose plasmática de jejum > 7.0 mmol/L e/o glicose pós-prandial > 11.0 mmol/L), distúrbios sistémicos e insuficiência hepática o renal.

O Comité de Ética do hospital aprovou o protocolo do estudo e cada sujeito deu seu consentimento informado por escrito para o estudo.

 Angiografia coronariana

Em todos os participantes do estudo, a angiografia coronariana seletiva se realizou utilizando a técnica padrão de Judkins. As artérias coronárias se visualizaram em planos oblíquos esquerdo e direito com angulações cranial e caudal. A injeção de meio de contraste (Iopromide, Ultravist-370, Schering AG, Berlim, Alemanha) se realizou mediante um injetor automático, a uma velocidade de 5 ml/s para a coronariana esquerda e de 3 ml/s para a coronariana direita.

Todos os medicamentos antiangina e anti-isquémicos, exceto a nitroglicerina sublingual, foram suspendidos durante ao menos uma semana antes do exame. Todos os angiogramas coronarianos foram analisados por dois pesquisadores experientes independentes e só os angiogramas com contornos visualmente lisos, sem irregularidades na parede se aceitaram como normais.

 Medições intracoronarias de termodiluição

Depois da angiografia coronariana, se calibrou um fio guia de pressão coronariana (PressureWire-4, Radi Medical Systems, Wilmington, Massachusetts) fora do corpo, se igualou à pressão do cateter guia com o sensor localizado no óstio do cateter guia e depois se avançou até que o sensor se localizou no terço distal da artéria coronariana descendente anterior esquerda, mantendo a distância do transdutor a 7 ~ 10 cm da ponta guia.

Com o software disponível comercialmente (Radi Medical Systems), fio guia de pressão pode atuar como termistor proximal detectando mudanças na resistência eléctrica dependente da temperatura. O sensor da ponta do fio guia mede simultaneamente a pressão e a temperatura e pode atuar assim como termistor distal. O tempo de trânsito da solução salina a temperatura ambiente injetada em uma artéria coronariana pode determinar-se mediante uma técnica de termodiluição.5 Administraram-se três injeções de solução salina (3 ml, temperatura ambiente) na artéria coronariana, e se mediu o tempo de trânsito médio de referencia (bTmn). Administrou-se adenosina intravenosa (140 µg/kg/min) para induzir hiperemia máxima em estado estacionário, depois se administraram três injeções mais de solução salina (3 ml, temperatura ambiente) e se mediu o tempo de trânsito hiperémico médio (hTmn). Realizaram-se medições simultâneas da pressão aórtica media (Pa, mediante cateter guia) e da pressão arterial distal media (Pd, mediante fio guia de pressão) nos estados de repouso e máximo hiperémico. RFC se calculou como bTmn dividido por hTmn. A IMR se calculou como a pressão coronariana distal à hiperemia máxima dividida pela inversa de hTmn. A reserva de fluxo fraccionada (FFR) se calculou pela relação de Pd/Pa na hiperemia máxima.

 Medição da DMF na artéria braquial

A DMF da artéria braquial se mediu utilizando uma técnica estandardizada.10 Todos os sujeitos foram estudados pela manhã, em abstinência de álcool, cafeína e alimentos durante 12 h antes do teste. O diâmetro da artéria se mediu utilizando imagens ultrassónicas bidimensionais de alta resolução obtidas com um dispositivo de ultrassom Doppler (HDI-ATL 5000, EE.UU.) com um transdutor linear de 5 MHz a 12 MHz. A artéria braquial direita se escaneou em uma secção longitudinal, aproximadamente 3 cm a 5 cm por encima do cotovelo direito. Os ajustes de profundidade e ganância se otimizaram para identificar a interfase de parede lúmen-a-vaso. Também se utilizou um monitor ECG integrado com a máquina de ultrassom. Quando se obteve uma imagem ótima da artéria braquial, se marcou a superfície da pele e se manteve o braço na mesma posição ao longo do estudo. Após a medição do diâmetro da artéria braquial basal, um torniquete pneumático colocado ao redor do antebraço distal à artéria alvo foi inflado para uma pressão de 250 mmHg e a inflação foi mantida durante 5 min. A hiperemia reativa na artéria braquial se induziu então por deflação rápida do manguito. Realizou-se uma segunda exploração continuamente durante 60 s antes e 120 s depois da deflação do manguito. As imagens de ultrassom foram gravadas usando vídeo digital. O diâmetro da artéria braquial se mediu desde a interfase anterior à posterior entre a média e a adventícia a uma distância fixa. O diâmetro meio se calculou a partir de quatro ciclos cardíacos sincronizados usando os picos da onda R no ECG. Todas as medições se registraram na diástole final para evitar possíveis erros resultantes da distensibilidade arterial variável. A vasodilatação máxima se observou 60 s depois da liberação do manguito. A DMF se calculou como a mudança porcentual no diâmetro da artéria desde a línea de base à hiperemia reativa. Todas as avaliações ecográficas foram realizadas pelo mesmo radiologista cegado.

 Medidas da proteína C-reativa sérica de alta sensibilidade

As amostras de sangue se centrifugaram imediatamente a 2000 g durante 10 min, e o soro se armazenou a -80ºC para análise posterior de marcadores bioquímicos. O nível de PCR-as se mediu a 550 nm mediante um ensaio imunoturbidimétrico com aumento de partículas (Orion Diagnostic, EE.UU.) em um analisador Hitachi 7170A (Hitachi, Japão). O limite inferior de detecção do método é de 0,125 mg/l. A variação inter-ensaio foi de 0,14% e 2,1% com valores meios de 8,20 mg/L e 0,31 mg/L, respectivamente; os coeficientes de variação intra-ensaio foram de 0,13% e 2,3% com valores meios de 8,21 mg/L e 0,30 mg/L, respectivamente. Uma concentração de PCR-as > 3 mg/L se considerou anormal como se sugeriu previamente.11

Análise estadística

A análise estadística se realizou com o software SPSS 13.0. Os dados se expressaram como média ± desvio padrão a menos que se especifique o contrário. As variáveis categóricas se apresentaram utilizando o número absoluto e sua proporção. As variáveis continuas entre os grupos se compararam mediante o teste t de Student pareado. As proporções se compararam mediante o teste exato de Fisher quando a frequência esperada foi < 5, no caso contrário se aplicou o teste do qui-quadrado. Se os dados seguiam uma distribuição normal, se utilizou o teste t de Student de duas amostras independentes; no caso contrário, se utilizou um teste de Wilcoxon pareado. A análise de correlação de Pearson se utilizou para testar as relações univariadas. Considerou-se que a significância se atingia para valores de p bicaudal < 0,05.

 Resultados População do estudo e demografia clínica em dois grupos de pacientes

Os dados demográficos e as características clínicas dos pacientes para o uso de medicamentos em ambos grupos estão documentados na tabela 1. Os dois grupos foram similares em quanto a idade, sexo, altura, peso, fatores de risco cardiovascular, pressão arterial, frequência cardíaca e função ventricular esquerda. Não houve diferenças nas características para o uso de medicamentos entre estes dois grupos.

Dados demográficos clínicos em pacientes com síndrome cardíaca X e controles
Variável Grupo CSX (n = 20) Grupo Controle (n = 20) Valor de p*
Idade, a 53,6 ± 9,8 54,7 ± 10,0 0,727
Sexo masculino, n (%) 5 (25,0%) 6 (30,0%) 0,709
Altura, cm 162,0 ± 8,0 161,9 ± 7,5 0,968
Peso, kg 63,2 ± 7,6 62,3 ± 8,3 0,730
Fatores de risco, n (%)
Hipertensão sistémica 10 (50,0%) 7 (35,0%) 0,312
Diabetes mellitus 5 (25,0%) 4 (20,0%) 0,690
Hipercolesterolemia 4 (20,0%) 6 (30,0%) 0,441
Fumantes 2 (10,0%) 3 (15,0%) 0,614
Antecedentes familiares de doença coronariana 3 (15,0%) 2 (10,0%) 0,614
Pressão arterial sistólica, mmHg 127,8 ± 12,2 125,9 ± 12,6 0,622
Pressão arterial diastólica, mmHg 73,7 ± 10,2 73,8 ± 6,9 0,971
Frequência cardíaca de repouso, batimentos/min 70,5 ± 7,5 68,2 ± 8,7 0,376
Fração de ejeção do ventrículo esquerdo, % 58,9 ± 7,6 60,3 ± 6,8 0,555
Uso de medicação, n (%)
Aspirina 16 (80,0%) 16 (80,0%) 1,000
Estatinas 12 (60,0%) 9 (45,0%) 0,317
Betabloquedores 11 (55,0%) 7 (35,0%) 0,180
Inhibidores da ECA e/ou ARB 4 (20,0%) 6 (30,0%) 0,441

Os valores se apresentam como número de pacientes (%) ou média ± DP. ACE: enzima conversora da angiotensina; ARB: bloqueador do receptor da angiotensina II;

teste de Mann-Whitney.

 Comparações de RFC, IMR e FFR entre grupos

Não houve diferenças significativas na duração do exercício entre os grupos. A IMR derivada da termodiluição podia ser facilmente medida em todos os casos estudados. RFC e IMR foram significativamente menores no grupo de SCX que no grupo de controle, e os valores de FFR não foram diferentes nos dois grupos. Os valores médios de RFC e IMR foram 2,42 ± 0,78 vs. 3,59 ± 0,79 e 32,2 ± 8,0 vs. 19,5 ± 5,5, enquanto que FFR (0,95 ± 0,02 e 0,94 ± 0,03) não mostraram diferenças (p > 0,05 para todas as comparações) (Tabela 2).

Comparações da fisiologia coronária e resultados do teste de exercícios em pacientes cardíacos com síndrome cardíaca X e controles
Variável Grupo CSX (n = 20) Grupo Controle (n = 20) Valor de p*
RFC 2,42 ± 0,78 3,59 ± 0,79 < 0,001
IMR 32,2 ± 8,0 19,5 ± 5,5 < 0,001
RFF 0,95 ± 0,02 0,94 ± 0,03 0,470
Duração do exercício (minutos) 7,60 ± 2,30 9,20 ± 2,86 0,059
Exercício induzido neto
Desvio do segmento ST (milímetros) 1,85 ± 0,75 0,25 ± 0,25 < 0,001
Índice de angina de esforço 0,45 ± 0,69 0,00 ± 0,00 0,006
Double produto (mmHg.bpm) 26051 ± 6177 27366 ± 5247 0,472
ED -2,2 ± 7,7 8,1 ± 3,3 < 0,001
Soro PCR-as, mg/L 4,75 ± 1,62 2,75 ± 1,50 < 0,001
DMF Braquial, % 5,24 ± 2,41 8,57 ± 2,46 < 0,001

Os valores são dados como média ± DP. RFC: reserva de fluxo coronariano; IMR: índice de resistência microvascular; RFF: reserva de fluxo fracionada; ED: Escore de Duke; Bpm: batimentos por minuto; DMF: dilatação mediada pelo fluxo;

teste de Mann-Whitney.

 Relações entre PCR-as, DMF, IMR e ED

Nos pacientes com SCX, a ED se correlacionou negativamente com a TMI (r = -0,761, p < 0,001) e positivamente com a DMF (r = -0,661, p = 0,002) com RFC (r = 0,489, p = 0,029), avaliando as correlações do umbral isquêmico miocárdico com IMR e RFC, se encontrou que a duração do exercício se correlacionou positivamente com a DMF (r = 0,448, p = 0,048) com RFC (r = 0,599; p = 0,005) e negativamente a IMR (r = -0,604; = 0,005), porém, a ED e a duração do exercício não foram relevantes com PCR-as (r = -0,087, p = 0,716 e r = 0,016, p = 0,948) e FFR (r = -0,309, p = 0,761 e R = -0,091, p = 0,703). É importante destacar que a DMF se associou negativamente com a IMR (r = -0,869, p < 0,001). O duplo produto se correlacionou significativamente com PCR-as (r = -0,502; p = 0´,024) e não se correlacionou significativamente com a DMF (r = 0,328, p = 0,158), RFC (r = 0,429, p = 0,059) -0,399, p = 0,082), e FFR (r = 0,015, p = 0,951) (Tabela 3).

Correlação de Pearson entre PCR-as, DMF, IMR e ED em pacientes com síndrome cardíaca X e controles
Variável Grupo SCX (coeficiente de correlação) Grupo controle (coeficiente de correlação)
ED (Valor de p) Duração do exercício (Valor de p) Duplo produto (Valor de p) ED (Valor de p) Duração do exercício (Valor de p) Duplo produto (Valor de p)
RFC 0,489* (0,029) 0,599* (0,005) 0,429 (0,059) 0,241 (0,307) -0,126 (0,598) 0,229 (0,332)
IMR -0,761* (0,000) -0,604* (0,005) -0,399 (0,082) 0,156 (0,511) 0,053 (0,823) -0,258 (0,272)
RFF -0,073 (0,761) 0,091 (0,703) 0,015 (0,951) 0,143 (0,548) 0,252 (0,284) 0,293 (0,210)
hsCRP, mg/L -0,087 (0,716) 0,016 (0,948) -0,502* (0,024) -0,006 (0,980) -0,072 (0,763) -0,430 (0,058)
DMF, % 0,661* (0,002) 0,448* (0,048) 0,328 (0,158) -0,254 (0,279) -0,092 (0,701) 0,036 (0,880)

RFC: reserva de fluxo coronariano; IMR: índice de resistência microvascular; RFF: reserva de fluxo fracionada; ED: Escore de Duke; Bpm: batimentos por minuto; DMF: dilatação mediada por fluxo; (* p < 0,05, Teste estadístico realizado: análise de regressão linear e coeficiente de correlação de Pearson).

No grupo controle, a ED, a duração do exercício e o duplo produto não estavam correlacionados com PCR-as, DMF, RFC, IMR e FFR.

 Discussão

No nosso estudo anterior, primeiramente encontramos que a disfunção microvascular coronariana em pacientes com SCX estava representada pelo aumento da TMI e a alteração de RFC. Para o estudo adicional, o principal achado neste estudo é que o ED medido em pacientes com SCX estava associado a PCR-as e DMF. Um achado secundário interessante é que o duplo produto se correlacionou significativamente com PCR-as.

O IMR é um índice quantitativo, reproduzível, independente da doença coronariana epicárdica e específico para a microcirculação. Nossos estudos prévios sugeriram que o IMR pode ser um índice mais superior e fiável que reflita a função microcirculatória coronariana. Os pacientes com SCX costumam ser fortemente sintomáticos e difíceis de manejar, o que afeta os sistemas microvasculares e aumenta o tônus vascular. No nosso estudo anterior, a disfunção microvascular coronariana em pacientes com SCX se associou com aumento da RIM, temos documentado ademais que a DMF se associou negativamente com a RIM. Foi sugerido que a disfunção microvascular coronariana é causada por uma correlação entre a disfunção endotelial microvascular coronariana e a dilatação vascular periférica. Nossos resultados também estão de acordo com os dados de Tondi et al.,12 que informaram da DMF em pacientes com síndrome cardíaca X.

Vários estudos demonstraram que a disfunção endotelial e a inflamação podem ser mecanismos fisiopatológicos de pacientes com SCX e nossos resultados foram completamente consistentes com essas opiniões.13,14 Fatores de risco cardiovasculares tradicionais, resistência à insulina15 e deficiência de estrogênio16 têm sido altamente prevalentes em pacientes com SCX e provavelmente contribuem para a disfunção microcirculatória nesses pacientes. Por outra parte, Ong et al.,4 confirmaram uma correlação significativa entre obesidade e DMF, assim como com as concentrações de PCR-as, e sugeriram que a obesidade contribui para inflamação de baixo grau e piora da DMF em pacientes com SCX. Outros estudos confirmaram que o compromisso do balanço entre tPA, PAI-1 endotelina-1 e ON, o aumento do tônus simpático, a reserva de fluxo coronário anormal e o espasmo microvascular foram possivelmente um dos mecanismos da SCX.17-22 O nível de proteína C reativa em pacientes com dor torácica e artérias coronárias normais se correlaciona com a frequência e duração da dor torácico e a extensão da depressão do segmento ST nos testes de esforço e a monitorização ambulatorial.23 Verma et al.,24 relataram que a CRP recombinante humana inibe diretamente a diferenciação, sobrevivência e função das células progenitoras endoteliais em concentrações conhecidas por prever resultados vasculares adversos. Portanto, a maior extensão da inflamação observada em pacientes com SCX pode reduzir os níveis das células progenitoras endoteliais e sua função na circulação sanguínea, o que resulta em uma capacidade de reparação atenuada da vasculatura. Nossos dados apoiaram estes achados donde PCR-as se correlacionou significativamente com ED e duplo produto em pacientes com SCX, e se sugeriu que a tolerância ao exercício pode associar-se significativamente à PCR-as em pacientes com SCX. Isto sugere que a função endotelial vascular inflamada danificada, que afeta ainda mais a função de reserva microvascular cardíaca, influiu na tolerância ao exercício em pacientes com SCX.

A DMF é um índice não invasivo da função endotelial e da saúde vascular nos seres humanos. Durante as últimas décadas, uma grande quantidade de evidencia acumulada tem indicado que uma DMF prejudicada é detectável nos pacientes com SCX, o que sugere uma anomalia generalizada na função vascular.11 Nossos dados também demostram o mesmo resultado, a DMF se associou com IMD e refletiu a função microvascular nos pacientes com SCX. Masci et al.,3 mostraram que estes pacientes com menor resposta à DMF tinham uma maior probabilidade de ter defeitos de perfusão miocárdica transitórios na tomografia computadorizada de emissão de fóton único de tálio-201. Ademais, Lekakis et al.25 sugeriram que os pacientes com SCX tiveram uma DMF da artéria braquial significativamente mais baixa em resposta à hiperemia que os controles saudáveis. Também foi demostrado que a disfunção microvascular coronariana, assim como a disfunção endotelial da artéria periférica em SCX podem estar associadas com elevadas concentrações de PCR.

Limitações do estudo

Este é um estudo observacional prospectivo desenhado para demostrar de forma invasiva a disfunção microvascular coronariana em pacientes com SCX. A limitação primaria foi o número comparativamente pequeno de pacientes, mas os critérios diagnósticos que adotamos estavam bem caracterizados, incluindo só os pacientes com angiografia coronariana completamente normal, angina de peito induzida pelo esforço e teste de esforço positivo, o que resultou em uma incidência relativamente baixa de SCX. Em segundo lugar, não excluímos sujeitos com fatores de risco cardiovascular tradicionais, tais como hipertensão, diabetes mellitus, hipercolesterolemia o tabagismo, que também podem influir na função vascular e conduzir a DMC. Porém, os pacientes SCX foram estritamente emparelhados a um grupo controle, sem diferenças entre os grupos na demografia clínica e nos fatores de risco cardiovascular, o que reforça nossos achados.

 Conclusão

A principal descoberta neste estudo é que o ED medido em pacientes com SCX estava associado com PCR-as e DMF. Além disso, os efeitos independentes da tolerância ao exercício podem prejudicar significativamente a DMF e a PCR-as associada em pacientes com SCX especialmente, e é particularmente importante para aqueles em que a DMF estava associada negativamente ao IMR.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pelo Guangdong Science and Technology Foundation e parcialmente financiado pelo Guangdong Natural Science Foundation.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Ming Long pela First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University.