Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCSrxvs6LfyJrN7PQbr4Yt5ddS0066-782X201700130037010.5935/abc.20170148Anatomopathological SessionCase 5/2017 - A 28-Year-Old Woman with Cor Pulmonale Due to Pulmonary Hypertension Secondary to Chronic Pulmonary ThromboembolismBrunoJussara de AlmeidaNunesRafael Amorim BeloGutierrezPaulo SampaioAielloVera DemarchiUSPFMHCSão PauloSPBrazilInstituto do Coração (InCor) HC-FMUSP, São Paulo, SP - BrazilUniversidade de São PauloMailing Address: Vera Demarchi Aiello, Avenida Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44, subsolo, bloco I, Cerqueira César. Postal Code 05403-000, São Paulo, SP - Brazil. E-mail: demarchi@cardiol.br, vera.aiello@incor.usp.br1020171094370375This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.KeywordsPulmonary Heart DiseasePulmonaryHypertensionPulmonary Embolism/complicationsRisk FactorsRespiratory Insufficiency
The patient is a 28-year-old female, who presented with dyspnea on minimum exertion and dry cough.
The patient reported being asymptomatic until one year ago, when she had an episode of retrosternal pain followed by syncope, requiring admission to the intensive care unit, being then diagnosed with pulmonary thromboembolism (PTE).
Her technetium-99m diethylenetriaminepentaacetic acid (99mTc-DTPA) radioaerosol inhalation lung scintigraphy (May 21, 2008) revealed marked hypoventilation of the left lung and retention of the radiotracer in the right peri-hilar region, suggestive of a parenchymal process. The use of 99mTC human albumin macroaggregates (99mTC MAA) revealed no perfusion in the left lung and perfusion defects in the right lung base.
Computed tomography (acute phase) with contrast suggested thrombosis of the left pulmonary artery.
The patient was referred for treatment at InCor.
On her first visit (Jul 8, 2008), she complained of dyspnea on milder than usual exertion and dry cough. She denied smoking, and reported being on oral contraception until the time of the PTE. Her obstetrical history revealed one gestation with normal delivery and no abortion.
Her physical examination showed heart rate (HR) of 80 bpm and blood pressure (BP) of 120/80 mm Hg. Her pulmonary auscultation showed reduced breath sound intensity in the left lung. Her cardiac auscultation was normal, as was her abdominal examination. There was edema (+/4+) in the left lower limb. Her pulses were palpable and symmetrical. Her peripheral capillary oxygen saturation (SpO2) was 90%. She was on warfarin, and her INR was 2.4.
Her laboratory tests (Jul 17, 2008) were as follows: glycemia, 70 mg/dL; creatinine, 0.81 mg/dL; potassium, 5.4 mEq/L; sodium, 141 mEq/L; hemoglobin, 17 g/dL; hematocrit, 53%; MCV, 91 fL; leukocytes, 12900/mm3 (65% neutrophils, 1% eosinophils, 29% lymphocytes and 5% monocytes); platelets, 341000/mm3; PT (INR), 2.4; APTT (rel), 1.17; normal urinalysis; homocysteine, 7.5 µmol/L. The lupus anticoagulant test was negative, and mutant prothrombin, absent. The anticardiolipin antibody test was negative, as were the antinuclear factor (ANF HEp-2; Anti-SM) and ANCA antibody tests.
Her echocardiogram (Sept 16, 2008) revealed the following diameters: aorta, 29 mm; left atrium, 30 mm; right ventricle, 34 mm; left ventricle (D/S), 39/23 mm; septal and posterior wall thickness, 8 mm. Left ventricular ejection fraction (LVEF) was 73%, left ventricular relaxation was abnormal, and ventricular septal motion, atypical. The right ventricle was markedly hypokinetic, and the valves, normal. The systolic pulmonary artery pressure was estimated as 50 mm Hg.
Computed tomography angiography of the pulmonary arteries (24 Sept 2008) revealed chronic PTE with occlusion of the left branch of the pulmonary artery.
Selective pulmonary angiography (Dec 17, 2008) showed occlusion at the origin of the left pulmonary artery. The right pulmonary artery was dilated and patent, and there was contrast stop at the level of the anterior basal branches of the lower lobe and branches of the middle lobe.
Spirometry revealed forced expiratory volume in 1 second (FEV1) of 71% of the predicted value, and forced vital capacity (FVC) of 68% of the predicted value, being the ventilatory disorder classified as mild.
Furosemide (40 mg) was prescribed, and warfarin, maintained. Surgical treatment of chronic thromboembolism by use of pulmonary endarterectomy was considered.
The dyspnea progressed to minimum exertion, being then accompanied by precordial pain and weight loss of 6 kg over 1 year. The patient was then hospitalized.
On physical examination (Mar 24, 2009), she was tachypneic (respiratory rate of 28 bpm), cyanotic and hydrated. Her HR was 100 bpm, and blood pressure, 110/80 mm Hg. Her weight was 69.7 kg, and height, 1.59 m. Her pulmonary auscultation revealed reduced breath sound intensity in the lung bases, worse at the right side. On cardiac auscultation, there was increased intensity of the pulmonary component of the second cardiac sound, and neither accessory sounds nor murmurs were heard. The abdomen was difficult to exam due to the patient’s dyspnea. Her left lower limb showed hard edema. Her pulses were normal and symmetrical. Her SpO2 was 84%, even with the use of an O2 catheter (5 L/min).
Her ECG (Mar 29, 2009) revealed sinus rhythm, HR of 100 bpm, PR = 160 ms, dQRS = 80 ms, right atrial overload (P = 4 mV; SÂP = +60º) and right ventricular overload (SÂQRS = +120º forward, qR in V1).
Her echocardiogram (Mar 26 and 30, 2009) showed the following diameters: aorta, 29 mm; left atrium, 32; right ventricle, 40/45 mm; left ventricle, 40/26 mm. The ventricular septum and posterior wall thickness was 9 mm, and the LVEF, 65%. Left ventricular systole was normal, and the filling pattern showed relaxation impairment. The right ventricle was hypertrophic and severely hypokinetic. The valves had no changes. Systolic pulmonary artery pressure was estimated as 64 mm Hg.
The dyspnea and hypoxemia worsened, and the patient required orotracheal intubation. Nitric oxide, milrinone and cefepime were initiated (Mar 30, 2009).
Her laboratory tests (Mar 30, 2009) were as follows: urea, 39 mg/dL; creatinine, 0.92 mg/dL; glucose, 87 mg/dL; potassium, 4.2 mEq/L; sodium, 140 mEq/L; BNP, 510 pg/mL; INR, 1.8; TTPA (rel), 1.27; arterial lactate, 267 mg/dL. Arterial blood gas analysis revealed: pH, 7.41; pCO2, 23.5 mm Hg; pO2, 48.7 mm Hg; SatO2, 82%; HCO3, 17.2 mEq/L; and base excess (-) 3.2 mEq/L
Two hours after intubation, the patient had a cardiac arrest with pulseless electrical activity, which was initially reversed, but recurred few minutes later, and the patient died (Mar 31, 2009, 2h45min).
Clinical aspects
We report the case of a 28-year female patient denying any previous morbidity, who had acute PTE and progressively developed significant functional impairment and signs suggestive of chronic PTE during follow-up until death.
Venous thromboembolism (VTE) is the third most frequent cause of cardiovascular disease in the general population, with an annual incidence of 100 to 200 cases per 100000 inhabitants, acute PTE being its most severe clinical presentation.1 The prevalence and incidence of spontaneous VTE in young adults are low, but increase significantly in the presence of risk factors, such as oral contraception use, obesity and thrombophilia, especially in associations. The use of oral contraceptives, such as estrogens/progestogens, increases by 2 to 4 times the risk of venous thromboembolic events.2 Activated protein C resistance is attributed to a mechanism related to higher risk for VTE in patients on oral contraceptives. In our case, the patient had been on regular use of oral contraceptives until the first event, but there is no information on their formulation. Obesity is considered a risk factor, increasing by 2.4 times the risk for VTE in obese individuals as compared to non-obese individuals.3 When associating obesity and oral contraceptive use simultaneously, the risk for VTE increases by 10 times.4 Significant thrombophilias, such as deficiencies in protein C, protein S and antithrombin, homozygosity for factor V Leiden and prothrombin gene mutation increase in up to 7 times the risk for venous thromboembolic events in patients on oral contraceptives.5 During the patient’s follow-up, certain thrombophilias, such as prothrombin gene mutation, hyperhomocysteinemia and antiphospholipid syndrome, were excluded, but neither factor V Leiden nor deficiency in natural anticoagulants were investigated.
The incidence of chronic PTE is heterogeneous, ranging from 0.4% to 9.1% of the patients after an acute embolic event in different studies.6 Its etiology is little known, being related to genetic and ethnic factors.7 Hypercoagulable states, such as clotting factor VIII elevation and presence of antiphospholipid antibodies, are related to thromboembolic pulmonary hypertension.8 Mortality related to recurrent PTE 3 to 6 months after anticoagulant therapy is approximately 0.4% per year, partially depending on the presence or absence of comorbidities. Patients with acute PTE, who develop systolic pulmonary hypertension (levels > 50 mm Hg), that is not solved in the first weeks, have worse prognosis. In addition, the incidence of death due to recurrent PTE or chronic pulmonary hypertension within the first 3 years after anticoagulant treatment discontinuation ranges from 1% to 3%.9
Our patient maintained significant pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction according to the findings from both the echocardiography in September 2009, and the computed tomography angiography of the pulmonary arteries and the pulmonary angiography suggesting chronic occlusion of the left pulmonary artery despite the anticoagulant therapy instituted. During outpatient clinic follow-up, between September and December 2008, the possibility of surgical treatment was considered. Assessment for pulmonary thromboendarterectomy in patients with chronic PTE should be early, even in patients with non-limiting symptoms, because surgery can prevent irreversible vasculopathy. The decision to perform the procedure should consider whether the pulmonary artery anatomy is favorable, presence of hemodynamic and ventilatory abnormalities, comorbidities associated, and the patient’s will. In specialized centers, the mortality related to pulmonary thromboendarterectomy in low-risk patients is around 1.3%.10 In patients not eligible for surgical treatment and those maintaining pulmonary hypertension after the procedure, pharmacological treatment with the following pulmonary vasodilators should be considered: riociguat (soluble guanylate cyclase stimulator) and intravenous prostanoids, such as eprostinil and treprostinil, in critical patients. Phosphodiesterase inhibitors, such as sildenafil and tadalafil, and endothelin receptor antagonists, such as bosentan, can be alternatives to treatment.11
The patient developed progressive dyspnea with important functional impairment until hospitalization in March 2009. She had the following factors of poor prognosis: advanced functional class (III/IV, according to the WHO classification); right ventricular systolic dysfunction; signs of overload of the right chambers (Figure 1); and lack of specific treatment (pharmacological or surgical). Her echocardiogram revealed increased right ventricular dimensions and elevated systolic pulmonary artery pressure as compared to previous measurements, in addition to persistence of important right ventricular dysfunction. It is worth noting the significant respiratory failure and hypoxemia even when using oxygen supplementation via catheter, which required orotracheal intubation for mechanical ventilation. Despite those measures, the patient had a cardiac arrest with pulseless electrical activity, probably related to refractory respiratory failure. Regarding the causes of decompensation and death, we considered the course of the underlying disease, with progressive aggravation of pulmonary arterial hypertension and right ventricular dysfunction, in addition to the likelihood of a new acute pulmonary thromboembolic event. (Jussara de Almeida Bruno, MD, and Rafael Amorim Belo Nunes, MD)
ECG: Sinus rhythm, right atrial overload, SÂQRS +120º, right ventricular overload.
Diagnostic hypothesis: respiratory failure and hemodynamic collapse due to chronic thromboembolic pulmonary arterial hypertension and right ventricular dysfunction, and possible recurrence of acute pulmonary thromboembolism. (Jussara de Almeida Bruno, MD, and Rafael Amorim Belo Nunes, MD)
Postmortem examination
Not even the postmortem examination could clarify the major issues of this patient’s disease. The major findings were: partial occlusion of the left pulmonary artery (Figure 2); cor pulmonale (Figure 3); phlebosclerosis of the left iliac vein (Figure 4); focal areas similar to pulmonary capillary hemangiomatosis (Figure 5); and severe pulmonary congestion, with blood in larger vessels and questionable recent thromboembolism (Figure 6). The causes of neither chronic thromboembolism nor phlebosclerosis could be determined, and it was not certain whether the pulmonary vessels really had thromboemboli that would explain the sudden worsening of the patient’s condition and her death. The bone marrow pattern was normal to age. (Prof. Paulo Sampaio Gutierrez, MD)
Microscopic section of o a central pulmonary artery showing partial occlusion by an organizing thrombus (T). Verhoeff stain; Objective magnification = 1X.
Gross aspect of the heart, frontal section, showing cor pulmonale, characterized by hypertrophy and dilatation of the right ventricle (RV), whose dimensions are close to those of the left ventricle (LV).
Microscopic section of the left iliac vein showing phlebosclerosis and organized thrombosis. Verhoeff stain; Objective magnification = 1X.
Microscopic section of the lung showing an area with capillary hemangiomatosis, characterized by the presence of more than one layer of capillaries (some indicated by the arrows) in alveolar septa. Reticulin stain; Objective magnification = 1X.
Microscopic section of an intrapulmonary arterial branch showing severe congestion, not conclusive of recent thromboembolism. Hematoxylin-Eosin; Objective magnification = 20X.
Anatomopathological diagnoses: Major disease: chronic pulmonary thromboembolism.
Cause of death: undetermined (questionable recent thromboembolism). (Prof. Paulo Sampaio Gutierrez, MD)
Comments
Neither the underlying disease nor the cause of death were determined, but the anatomopathological findings confirmed the clinical, echocardiographic and imaging diagnoses: the patient had chronic pulmonary thromboembolism, and signs of organized peripheral venous thrombosis.
Therefore, her thrombophilic condition, whose nature was not clarified even with the postmortem examination, was evident. Some thrombophilic conditions are as follows: collagen diseases, such as lupus and antiphospholipid antibody syndrome; hematological disorders; and postsplenectomy state. Apparently, lupus was ruled out based on the laboratory tests, but there was no time for a comprehensive clinical investigation.
In chronic pulmonary thromboembolism, the histopathological findings usually differ between central and peripheral arteries. Thrombi in central elastic arteries usually organize as intimal thickenings of varied degrees, which extend to the hilar branches.12 Surgical endarterectomy is aimed at resecting those thickenings, re-establishing local circulation. In smaller arteries, thromboses can organize as a re-channeling with multiple vascular lumens, named “colander lesion”, which should not be mistaken for the classic plexiform lesion.
However, in peripheral pulmonary arteries, the changes are usually similar to those found in the idiopathic form of pulmonary arterial hypertension and in the Eisenmenger syndrome, reflecting vascular remodeling in response to increased flow and shear stress in the distal portions of the vascular bed of the central arterial branches that were not obstructed by thrombosis.13 Those changes include mainly hypertrophy of the arterial tunica media and concentric proliferation of the intima.
In our case, it is worth noting the relatively mild remodeling of the peripheral pulmonary arteries, with mild hypertrophy of the tunica media and few foci of intimal thickening. In addition, the pattern known as pulmonary capillary hemangiomatosis was observed, a finding not usually described in the thromboembolic condition. That occurred in foci, being characterized by the presence of capillary proliferation in alveolar septa, in more than one layer, as opposed to the normal aspect of one single layer. That type of lesion has been mainly described in association with pulmonary veno-occlusive disease (absent in our case),14 but also in some other forms of pulmonary vascular disease15 or as an incidental necropsy finding.16 Its meaning is uncertain, but seems more often related to pulmonary venous hypertensive conditions. (Prof. Vera Demarchi Aiello, MD)
Section editor: Alfredo José Mansur (ajmansur@incor.usp.br)
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CEP 05403-000, São Paulo, SP - Brasil. E-mail: demarchi@cardiol.br, vera.aiello@incor.usp.brPalavras-chaveDoença CardiopulmonarHipertensão PulmonarEmbolia Pulmonar/complicaçõesFatores de RiscoInsuficiência Respiratória
Paciente do sexo feminino de 28 anos de idade apresentou-se com dispneia aos mínimos esforços e tosse seca.
Era assintomática até há um ano, quando apresentou episódio de dor retroesternal seguida de síncope e necessitou de internação em unidade de tratamento intensivo. O diagnóstico foi de tromboembolismo pulmonar (TEP).
A cintilografia (21 mai 2008) inalatória com ácido dietilenotriaminopentacético marcado com Tc (99mTc-DTPA) revelou hipoventilação acentuada de pulmão esquerdo e retenção do material em região peri-hilar direita, essa última sugestiva de processo parenquimatoso. A perfusão com macroagregado de albumina humana marcado com 99mTc (MAA 99mTc) revelou ausência de perfusão em pulmão esquerdo e defeitos perfusionais em base de pulmão direito.
A tomografia (na fase aguda) com uso de contraste foi sugestiva de trombose de artéria pulmonar esquerda.
A paciente foi encaminhada para tratamento no InCor.
Em sua 1ª consulta (8 jul 2008) queixava-se de dispneia aos esforços menores que os habituais e tosse seca. Negou tabagismo e fazia uso de anticoncepcional oral até a época do TEP. A história obstétrica revelou ter tido uma gestação com parto normal e negou abortos.
O exame físico revelou frequência cardíaca (FC) de 80 bpm e pressão arterial (PA) de 120/80 mmHg. A ausculta pulmonar revelou diminuição do murmúrio vesicular em hemitórax esquerdo. A ausculta cardíaca foi normal, e o abdome não mostrou anormalidade. Havia edema (+/4+) em membro inferior esquerdo. Os pulsos eram palpáveis e simétricos. A saturação periférica de oxigênio (SpO2) foi 90%. Fazia uso de varfarina e o INR era 2,4.
Os exames laboratoriais (17 jul 2008) revelaram: glicemia, 70 mg/dL; creatinina, 0,81 mg/dL; potássio, 5,4 mEq/L; sódio, 141 mEq/L; hemoglobina, 17 g/dL; hematócrito, 53%; VCM, 91 fL; leucócitos, 12.900/mm3 (65% neutrófilos, 1% eosinófilos, 29% linfócitos e 5% monócitos); plaquetas, 341.000/mm3; TP (INR), 2,4; TTPA (rel), 1,17; urina I normal; homocisteína, 7,5 µmol/L. A pesquisa de anticoagulante lúpico foi negativa; protrombina mutante ausente. A pesquisa de anticorpos anticardiolipina foi negativa, bem como a pesquisa de fatores antinucleares (FAN HEP2; Anti-SM) e ANCA.
O ecocardiograma (16 set 2008) revelou os seguintes diâmetros: aorta, 29 mm; átrio esquerdo, 30 mm; ventrículo direito, 34 mm; ventrículo esquerdo (D/S), 39/23 mm; espessura de septo e parede posterior, 8 mm. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) era 73%. Havia alteração do relaxamento do ventrículo esquerdo e movimentação atípica do septo ventricular. O ventrículo direito apresentava hipocinesia acentuada. As valvas eram normais. A pressão sistólica da artéria pulmonar foi estimada em 50 mmHg.
A angiotomografia de artérias pulmonares (24 set 2008) revelou TEP Crônico com oclusão do ramo esquerdo da artéria pulmonar.
A angiografia pulmonar seletiva (17 dez 2008) revelou oclusão da artéria pulmonar esquerda em sua origem. A artéria pulmonar direita era dilatada e pérvia, havia parada do contraste no ramo basal anterior do lobo inferior e ramos do lobo médio.
A espirometria revelou volume expiratório forçado 1º s (VEF1) de 71% do predito e capacidade vital forçada (CVF) de 68% da predita, sendo o distúrbio ventilatório classificado como leve.
Foram prescritos 40 mg de furosemida e mantida a varfarina. Foi aventada a possibilidade de tratamento cirúrgico do tromboembolismo crônico por endarterectomia pulmonar.
Houve progressão da dispneia até ser desencadeada por mínimos esforços, agora acompanhada de dor precordial, e perda de peso, 6 kg em 1 ano. A paciente foi então internada.
Ao exame físico (24 mar 2009) estava taquipneica (frequência respiratória de 28 ipm), cianótica e hidratada. A FC era de 100 bpm e a pressão arterial de 110/80 mmHg. Seu peso era 69,7 kg e a altura, 1,59 m. A ausculta pulmonar revelou murmúrio vesicular diminuído em bases, pior à direita. A ausculta cardíaca revelou hiperfonese do componente pulmonar da segunda bulha, não tendo sido auscultadas bulhas acessórias ou sopros. O abdome foi difícil de examinar devido à dispneia da paciente. Havia edema duro de membro inferior esquerdo. Os pulsos eram normais e simétricos. A SpO2 era 84%, mesmo com uso de cateter de O2 (5 L/min).
O ECG (29 mar 2009) revelou ritmo sinusal, FC de 100 bpm, PR = 160 ms, dQRS = 80 ms, sobrecarga atrial direita (P = 4 mV; SÂP = +60º) e sobrecarga ventricular direita (SÂQRS = +120º para frente, qR em V1).
O ecocardiograma (26 e 30 mar 2009) mostrou os seguintes diâmetros: aorta, 29 mm; átrio esquerdo, 32; ventrículo direito, 40/45 mm; ventrículo esquerdo, 40/26 mm. A espessura de septo ventricular e parede posterior foi 9 mm e a FEVE, 65%. O ventrículo esquerdo tinha sístole normal, enchimento com padrão de disfunção de relaxamento. O ventrículo direito era hipertrófico com hipocinesia acentuada. As valvas não mostravam alterações. A pressão sistólica pulmonar foi estimada em 64 mmHg.
Houve piora do padrão da dispneia e da hipoxemia, necessitando a paciente de intubação orotraqueal. Iniciou-se o uso de óxido nítrico, milrinona e cefepima (30 mar 2009).
Os exames de laboratório (30 mar 2009) revelaram: ureia, 39 mg/dL; creatinina, 0,92 mg/dL; glicose, 87 mg/dL; potássio, 4,2 mEq/L; sódio, 140 mEq/L; BNP, 510 pg/mL; INR, 1,8; TTPA (rel), 1,27; lactato arterial, 267 mg/dL. A gasimetria arterial revelou: pH, 7,41; pCO2, 23,5 mmHg; pO2, 48,7 mmHg; SatO2, 82%; HCO3, 17,2 mEq/L; e excesso de base (-) 3,2 mEq/L
Cerca de duas horas após a intubação, apresentou parada cardíaca em atividade elétrica sem pulso, sendo inicialmente revertida, mas recorreu poucos minutos depois e a paciente foi a óbito (31 mar 2009, 2h45min).
Aspectos clínicos
O caso acima descreve mulher de 28 anos sem antecedentes mórbidos, que apresentou TEP agudo e evoluiu com limitação funcional importante e sinais sugestivos de TEP crônico durante o seguimento até o óbito.
O tromboembolismo venoso (TEV) é a terceira causa mais frequente de doença cardiovascular na população geral, com incidência anual de 100 a 200 casos por 100.000 habitantes, sendo o TEP agudo a apresentação clínica mais grave do TEV.1 A prevalência e a incidência de TEV espontâneo em adultos jovens são baixas, mas aumentam de forma expressiva na presença de fatores de risco, principalmente quando associados, como o uso de anticoncepcional oral, obesidade e trombofilias. O uso de anticoncepcionais orais com estrógenos/progestágenos aumenta em 2 a 4 vezes o risco de eventos tromboembólicos venosos.2 Aventa-se que a resistência à atividade da proteína C ativada possa ser um mecanismo relacionado ao maior risco de TEV em pacientes em uso de anticoncepcionais orais. No caso em questão, a paciente vinha em uso regular de anticoncepcional oral até a data do primeiro evento, apesar de não haver relato sobre sua formulação. A obesidade também é considerada fator de risco, com aumento por volta de 2,4 vezes do risco de TEV em obesos quando comparados a não obesos,3 e ainda aumento do risco em até 10 vezes quando obesidade e uso de contraceptivos orais estão presentes simultaneamente.4 Trombofilias significativas, como deficiências de proteína C, proteína S, antitrombina, homozigosidade para o fator V de Leiden e o gene da protrombina mutante aumentam em até 7 vezes o risco de eventos tromboembólicos venosos em pacientes usuárias de contraceptivos orais.5 No acompanhamento da paciente, foram excluídas determinadas trombofilias como a mutação do gene da protrombina, hiper-homocisteinemia e síndrome antifosfolípide, mas não observamos pesquisas do fator V de Leiden ou deficiência dos anticoagulantes naturais.
A incidência do TEP crônico é heterogênea, com uma variação de 0,4% a 9,1% dos pacientes após evento embólico agudo em diferentes estudos.6 A etiologia é pouco conhecida, sendo relacionada a fatores genéticos e étnicos.7 Estados de hipercoagulabilidade, como elevação do fator VIII e a presença de anticorpos antifosfolípides estão relacionados à hipertensão pulmonar tromboembólica.8 A mortalidade relacionada ao TEP recorrente após 3 a 6 meses de terapia anticoagulante é de aproximadamente 0,4% ao ano e depende em parte da presença ou ausência de comorbidades. Os pacientes com TEP agudo, que desenvolvem hipertensão pulmonar sistólica com níveis superiores a 50 mmHg e que não se resolve nas primeiras semanas, apresentam pior prognóstico. Além disso, a incidência de morte por TEP recorrente ou hipertensão pulmonar crônica nos primeiros 3 anos após descontinuação do tratamento anticoagulante varia entre 1 e 3%.9
No caso em questão, a paciente manteve hipertensão pulmonar significativa e disfunção do ventrículo direito conforme dados do ecocardiograma realizado em setembro de 2009, assim como angiotomografia de artérias pulmonares e angiografia pulmonar com achados sugestivos de oclusão crônica da artéria pulmonar esquerda a despeito da terapia anticoagulante instituída. Durante acompanhamento ambulatorial, entre setembro e dezembro de 2008, suscitou-se a possibilidade de tratamento cirúrgico. A avaliação para tromboendarterectomia pulmonar em pacientes com TEP crônica deve ser precoce, mesmo em pacientes com sintomas não limitantes, pois a cirurgia pode prevenir a ocorrência de vasculopatia irreversível. A decisão de realizar o procedimento deve levar em conta se a anatomia arterial pulmonar é favorável, a presença de anormalidades hemodinâmicas e ventilatórias, as comorbidades associadas e o desejo do paciente. Em centros especializados, a mortalidade da tromboendarterectomia pulmonar em pacientes de baixo risco encontra-se por volta de 1,3%.10 Em pacientes não elegíveis para o tratamento cirúrgico e naqueles com manutenção da hipertensão pulmonar após o procedimento, deve-se considerar o tratamento medicamentoso com vasodilatadores pulmonares como riociguat (estimulante da guanilato ciclase solúvel) e prostanoides endovenosos, como eprostinil e treprostinil, em pacientes mais graves. Inibidores da fosfodiesterase, como sildenafil e tadalafil, e antagonistas do receptor de endotelina, como a bosentana, podem ser considerados como alternativas de tratamento.11
A paciente evoluiu com dispneia progressiva com importante limitação funcional até ser internada em março de 2009. Observamos fatores de mau prognóstico, como classe funcional avançada (III/IV, segundo classificação da OMS), disfunção sistólica do ventrículo direito, sinais de sobrecarga de câmaras direitas (Figura 1) e ausência de tratamento específico (medicamentoso ou cirúrgico). O ecocardiograma revelou aumento das dimensões do ventrículo direito e da pressão arterial pulmonar sistólica em relação às prévias, assim como manutenção da importante disfunção ventricular direita. Notam-se insuficiência respiratória e hipoxemia significativas na vigência de suplementação de oxigênio por cateter, o que resultou na necessidade de intubação orotraqueal para realização de ventilação mecânica. A despeito das medidas realizadas, a paciente evoluiu com parada cardiorrespiratória em atividade elétrica sem pulso, provavelmente relacionada à insuficiência respiratória refratária. Dentre os motivos para descompensação e óbito, consideramos a evolução da própria doença de base com piora progressiva da hipertensão arterial pulmonar e disfunção ventricular direita, assim como a possibilidade de novo evento tromboembólico pulmonar agudo. (Dra. Jussara de Almeida Bruno e Dr. Rafael Amorim Belo Nunes)
Hipótese diagnóstica: Insuficiência respiratória e colapso hemodinâmico decorrente de hipertensão arterial pulmonar tromboembólica crônica e disfunção ventricular direita, e possível recorrência de tromboembolismo pulmonar agudo. (Dra. Jussara de Almeida Bruno e Dr. Rafael Amorim Belo Nunes)
Necropsia
Nem mesmo a necropsia conseguiu esclarecer questões fundamentais da doença desta paciente. Os achados principais foram: oclusão parcial da artéria pulmonar esquerda (Figura 2); cor pulmonale (Figura 3); fleboesclerose da veia ilíaca esquerda (Figura 4); áreas focais com aspecto de hemangiomatose capilar pulmonar (Figura 5); e acentuada congestão pulmonar, com presença de sangue em alguns vasos maiores, com aspecto duvidoso quanto ao diagnóstico de tromboembolismo recente (Figura 6). De todo modo, não se determinou qual a causa do tromboembolismo crônico, nem da fleboesclerose, nem se pode dar precisão se ao menos os vasos pulmonares tinham mesmo tromboêmbolos que explicariam a piora súbita e o desencadeamento do óbito. A medula óssea tinha padrão normal para a idade. (Prof. Dr. Paulo Sampaio Gutierrez)
Causa mortis: indeterminada (duvidoso tromboembolismo recente). (Prof. Dr. Paulo Sampaio Gutierrez)
Corte histológico de artéria pulmonar central, mostrando oclusão parcial por tromboêmbolo em organização (T). Coloração pelo método de Verhoeff; aumento da objetiva: 1x.
Corte frontal do coração, mostrando cor pulmonale, caracterizado por hipertrofia e dilatação do ventrículo direito (VD), cujas dimensões se aproximam das do esquerdo (VE).
Corte histológico da veia ilíaca esquerda, com fleboesclerose e trombose organizada. Coloração pelo método de Verhoeff; aumento da objetiva: 1x.
Corte histológico de pulmão mostrando área com hemangiomatose capilar, caracterizada pela presença de mais de uma camada de capilares (alguns dos quais apontados por setas) nos septos alveolares. Coloração pela reticulina; aumento da objetiva 10x.
Corte histológico de ramo arterial intrapulmonar, com grande congestão, sendo duvidoso se corresponde a tromboembolismo bem recente. Coloração por hematoxilina e eosina; aumento da objetiva: 20x.
Comentários
Embora sem determinar a doença de base ou a causa terminal do óbito, os achados anatomopatológicos confirmaram os diagnósticos clínico, ecocardiográfico e de exames de imagem: a paciente apresentava tromboembolismo pulmonar crônico, além de sinais de trombose venosa periférica organizada.
Ficou clara, portanto, a condição de doença trombofílica, cuja natureza não foi esclarecida mesmo com o estudo da necropsia. Dentre tais condições, como discutido mais acima, incluem-se algumas doenças do colágeno, como lúpus e síndrome do anticorpo antifosfolípide, doenças hematológicas ou estado pós-esplenectomia. Aparentemente, lúpus foi descartado por exames laboratoriais, mas não houve tempo hábil para investigação clínica mais extensa.
Em geral, no tromboembolismo pulmonar crônico, os achados histopatológicos são diferentes em artérias centrais quando comparadas às periféricas. Os trombos nas artérias elásticas centrais usualmente organizam-se sob forma de espessamentos intimais de graus variáveis, que se estendem aos ramos hilares.12 A endarterectomia cirúrgica visa ressecar tais espessamentos, restabelecendo grandemente a circulação local. Por vezes, em artérias menores, a organização das tromboses se faz sob forma de recanalização com múltiplos lumens vasculares, lesão que recebe em inglês o nome de “colander lesion” e que não deve ser confundida com a lesão clássica plexiforme.
Já nas artérias pulmonares periféricas, as alterações costumam ser semelhantes às encontradas na forma idiopática da hipertensão arterial pulmonar e na síndrome de Eisenmenger, refletindo o remodelamento vascular em resposta ao aumento de fluxo e de “shear stress” nas porções distais do leito vascular dos ramos arteriais centrais que não foram obstruídos por trombose.13 Tais alterações incluem principalmente hipertrofia da túnica média arterial e proliferação concêntrica da íntima.
No caso em discussão, chamou atenção o grau relativamente discreto de remodelamento das artérias pulmonares periféricas, com leve hipertrofia da túnica média e poucos focos de espessamento intimal. Além disso, tivemos um achado que não costuma ser descrito na condição de tromboembolismo, o padrão conhecido como “hemangiomatose capilar pulmonar”. Tal achado ocorreu em focos, e caracteriza-se pela presença de proliferação de capilares em septos alveolares, aparecendo sob forma de mais de uma camada, contrapondo-se ao aspecto normal de camada única. Esse tipo de lesão tem sido descrito principalmente em associação à doença pulmonar venoclusiva (ausente neste caso),14 mas também em outras formas de doença vascular pulmonar15 ou então como achado incidental de necropsia.16 Seu significado é incerto, mas parece estar relacionado na maioria das vezes a situações de hipertensão venosa pulmonar. (Profa. Dra Vera Demarchi Aiello)
Editor da Seção: Alfredo José Mansur (ajmansur@incor.usp.br)