Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC rmp9SLQ4wcQ7nkGY4HFFfxL S0066-782X2017001300357 10.5935/abc.20170125 S0066-782X2017005017101 Review Article Functional Capacity in Congenital Heart Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis Schaan Camila Wohlgemuth 1 2 Macedo Aline Chagastelles Pinto de 1 3 Sbruzzi Graciele 2 4 Umpierre Daniel 2 4 Schaan Beatriz D. 2 4 Pellanda Lucia Campos 1 3 Fundação Universitária de Cardiologia Instituto de Cardiologia Porto Alegre RS Brazil Instituto de Cardiologia - Fundação Universitária de Cardiologia, Porto Alegre, RS - Brazil Hospital de Clínicas de Porto Alegre Porto Alegre RS Brazil Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS - Brazil Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) Porto Alegre RS Brazil Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), Porto Alegre, RS - Brazil Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) Porto Alegre RS Brazil Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS - Brazil Universidade Federal do Rio Grande do Sul Mailing Address: Camila Wohlgemuth Schaan Rua Eva Laci Camargo Martins, nº. 40. Postal Code 91260-080, Porto Alegre, RS - Brazil E-mail: camilawschaan@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research: Schaan CW, Macedo ACP, Sbruzzi G, Schaan BD, Pellanda LC; Acquisition of data and Writing of the manuscript: Schaan CW, Macedo ACP, Umpierre D; Analysis and interpretation of the data: Schaan CW, Macedo ACP, Sbruzzi G, Umpierre D, Schaan BD, Pellanda LC; Statistical analysis: Schaan CW, Macedo ACP, Sbruzzi G, Umpierre D; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Schaan CW, Sbruzzi G, Umpierre D, Schaan BD, Pellanda LC.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 04 09 2017 10 2017 109 4 357 367 19 09 2016 17 02 2017 09 03 2017 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Children and adolescents with congenital heart disease often have alterations in their exercise capacity that can be evaluated by various functional testing.

 Objective:

To evaluate the functional capacity of children and adolescents with congenital heart disease (CHD) with systematic review and meta-analyses.

 Methods:

The review included observational studies, data from the first evaluation of randomized clinical trials or observational follow-up periods after clinical trials which evaluated functional capacity by cardiopulmonary exercise test, stress testing, six-minute walk test or step test, in children and adolescents with CHD, aged between six and 18 years, and comparisons with healthy controls in the same age group. The quantitative assessment was performed by meta-analysis, by comparing the maximal oxygen consumption (VO2max) of children and adolescents with CHD and respective control groups.

 Results:

Twenty-five of 2.683 studies identified in the search met the inclusion criteria. The VO2max measurement showed that patients with CHD have a decrease of 9.31 ml/Kg/min (95% CI. -12.48 to -6.13; I2, 94.3%, P for heterogeneity < 0.001) compared with the control group. The meta-analysis of the data of maximum heart rate (HR) reached during cardiopulmonary test and stress testing, retrieved from 18 studies, showed a HR value of -15.14 bpm (95% CI. -20.97 to -9.31; I2, 94.3%, P for heterogeneity < 0.001) compared with the control group.

 Conclusion:

Children and adolescents with CHD have lower VO2max and HR compared to controls.

 Keywords: Heart Defects, Congenital Child Adolescent Exercise Tolerance Review Meta-Analysis Introduction

Children with congenital heart disease (CHD) often have a sedentary lifestyle that may reflect both inherent physiological limitations in addition to overprotection of parents.1 Such lifestyle pattern is likely to be maintained throughout adulthood, which can result in increased risk for cardiovascular diseases.1 In children with restriction for physical activity practice, there is an increased risk for overweight and there is an increasing in overweight (RR, 2.51; 95% CI, 1.24-3.52) and obesity (RR, 6.14; 95% CI, 2.54-8.82) at follow-up.2

Functional capacity may indicate cardiovascular, pulmonary or motor dysfunction. In children with chronic disease, maximal oxygen consumption (VO2max) can predict adverse outcomes as well as the greater aerobic fitness is associated with a nearly 10% risk reduction for hospitalization of children with cystic fibrosis.3 The assessment of functional capacity in patients with heart disease is an important clinical tool for diagnosis, quantification of symptoms, prognosis and evaluation of response to treatment.4 Several tests are available to assess functional capacity,5 but their use in children and adolescents can give different information than those obtained from adults due to differences in physiological and metabolic responses to stress. Concerning differences in cardiovascular responses, healthy children showed higher chronotropic and lower inotropic responses during maximal effort.5 Furthermore, the information of the tests is not standardized in terms of values, which limits the comparison of different studies.

Functional capacity varies according to the type of CHD, surgical outcome, age and gender of the patient. Patients with incomplete repair of heart defects present significant reductions in peak work rate and age-adjusted maximum ventilation as compared with their pairs who undergone complete repair.6 Most of the published studies have a small sample size and include children, adolescents and adults, with a large range of age of subjects.7 Thus, the present study aimed to systematically review the literature to summarize the functional capacity of children and adolescents diagnosed with CHD, through a meta-analysis of observational studies.

 Methods Eligibility criteria

This review included observational studies (cohort, cross-sectional or case-control studies), data from the first evaluation of randomized or non-randomized clinical trials or observational follow-up periods after clinical trials, in which the sample consisted of children and adolescents with CHD, aged between six and 18 years. Other conditions for inclusion of the studies were evaluation of functional capacity by cardiopulmonary exercise test, stress testing, six-minute walk test (6MWT) or step test.

Studies published in English were included. Only studies published after 1980 were considered, since methods for evaluation of functional capacity were not standardized before that period.

 Strategy of search and selection of studies

The following electronic databases were searched in June 2015: MEDLINE (accessed through Pubmed), Cochrane Central Register of Controlled Trials (Cochrane CENTRAL) and EMBASE. In addition, references from published studies were also searched manually. Duplicate reports were deleted in the first step of selection of articles. The MeSH terms and entry terms used are presented in Box 1 (Supplementary File).

The titles and abstracts of all articles identified in the search strategy were assessed in duplicate by independent investigators (C.W.S. and A.C.). All abstracts that did not provide sufficient information regarding the inclusion and exclusion criteria were selected for full-text evaluation. In the second phase, the same reviewers independently evaluated these full-text articles and made their selection in accordance with the eligibility criteria. Any disagreements between reviewers were resolved through consensus and, in cases of persistent disagreement, a third reviewer (G.S.) assessed the publications.

 Data extraction

Data were extracted independently by two reviewers (C.W.S and A.C.), using standardized forms comprising methodological characteristics, description of interventions, and outcomes; disagreements were resolved by consensus or by a third reviewer (G.S.).

In order to quantify possible differences on the functional capacity, the primary outcomes were the VO2max and the distance walked in the 6MWT. Additionally, maximum heart rate (HR) and other physiological variables taken from the cardiopulmonary exercise test (cardiovascular assessment and gas analyzes with direct measurement of oxygen consumption ), 6MWT and stress testing (cardiovascular assessment, in which symptoms were observed, the behavior of heart rate, blood pressure and electrocardiogram) were also entered into the analyses. Variables extracted from the cardiopulmonary exercise test were the first and second ventilatory thresholds, and from the exercise stress testing we extracted the maximum systolic blood pressure (SBP).

 Assessment of risk of bias

The methodological quality of the studies was assessed by two researchers (C.W.S and A.C.), previously trained and qualified. The Newcastle-Ottawa Scale was used for case-control and cohort studies, whereas cross-sectional studies were evaluated with an adaptation of the same scale. The quality score of cohort studies and case-control studies was calculated by the assessment of three components: selection of the study groups (0-4 points), quality of adjustment for confounding (0-2 points) and evaluation of exposure or outcome of interest. The cohort studies evaluation was used for quasi-experimental studies. In the case of cross-sectional studies, the score was calculated in two components: selection of the study groups (0-3 points) and assessment of the outcome of interest (0-4 points). The maximum score could be 9 points for case-control and cohort studies and seven points for cross-sectional studies, representing a high methodological quality.8 Disagreement between reviewers were resolved by consensus, and, in cases of persistent disagreement, the assessment was made by a third reviewer (G.S).

 Data analysis

The quantitative assessment of the included studies was performed by meta-analysis, by comparing the VO2max in relation to body mass of children and adolescents with CHD and respective control groups without CHD. Combined estimates of effects were generated through the maximum values obtained in the studies reviewed, and are presented as weighted mean differences. Statistical heterogeneity among the results on functional capacity of the studies was assessed by the Cochran's Q test, with significance level of 0.1, and by the inconsistency I2 test, in which values above 50% were considered as indicative of high heterogeneity.9

The heterogeneity among the studies was explored using two strategies. Initially, each study was individually removed from the meta-analysis in order to verify any particular influence on the results. Second, the influence of age and maximum HR during exercise testing was evaluated by univariate meta-regression, and a threshold of p < 0.05 was used to indicate statistical significance.

The analyses were performed using Stata software version 11.0.

 Results

Twenty-five of the 2.683 studies identified in the search met the criteria of eligibility and were included in the analysis. Figure 1 shows the flow chart of studies of this review. The age of the participants ranged from six to 18 years. Seventeen cross-sectional studies, three quasi-experimental studies and five cross-sectional studies with follow-up were included, with a total of 770 patients with CHD and 754 healthy controls.

Flowchart of studies evaluated for the meta-analysis.

The characteristics of the studies are presented in Table 1. Most of the studies investigated children who underwent surgical correction for cyanotic CHD, such as tetralogy of Fallot (T4F), transposition of the great vessels (TGV) and univentricular hearts. Only one study evaluated children that were not submitted previously to surgical correction. Considering the evaluation of functional capacity, 22 studies conducted maximal exercise testing (18 used cardiopulmonary exercise testing and four used the stress testing). In addition to maximal exercise testing, Moalla and collaborators10 also performed submaximal test through the 6MWT. Three studies performed submaximal assessment: 1. Hjortdal and collaborators11 used the stress test to evaluate the functional capacity up to 1 W/kg on the cycloergometer, and since the participants did not reach their maximal HR with this workload the test was considered as submaximal; 2. Reybrock and collaborators12 conducted a cardiopulmonary exercise testing, considering it as a submaximal test, since the assessment was performed to a HR up to 170 bpm; 3. Marcuccio and collaborators13 used the cardiopulmonary exercise test, but the maximum HR of the participants was not reached, and the test was therefore considered as submaximal.

Characteristics of studies included in the systematic review
Study year Characteristics of participants Participants (n) Mean age (SD) Female Use of medication Outcomes and evaluation methods Values of functional capacity test
Cross-sectional studies
Arvidsson, 200924 Surgically corrected patients (54 patients had undergone biventricular repair), including: AoS, ASD, CoA, DORV, HLV, HRHS, MA, PA, PAPVC, TAPVC, PS, TGV, IVC. NYHA functional class II. 79 9 - 11 years14 - 16 years 37 Not reported Cardiopulmonary exercise test with cycloergometer; ramp protocol, duration 8-12 minutes and recovery. The patient was instructed to maintain a pedal rate of 60 rpm during the whole exercise test. Mean and standard deviation of VO2max = 42.28 ± 8.8 ml/Kg/min
Giordano, 200325 Surgically corrected aortic coarctation patients. There were 3 end-to-end anastomoses, 10 patch angioplasties, and 7 left subclavian flap repairs. 20 13.7 ± 4.2 8 No antihypertensive medication. Maximal stress test with treadmill; Bruce protocol. Mean of the time of exercise test = 10.5 ± 2 minutes. Mean and standard deviation of heart rate = 171 ± 17 bpm
Goldstein, 201126 Participants with Fontan's procedure, excluding patients with pacemaker dependence, severe hypoxemia (oxygen saturation <80% at rest), atrial arrhythmia or several ventricular dysfunction. NYHA functional class I (94%). 51 15 (10.9 -17.8) 20 Not reported Cardiopulmonary exercise test with treadmill; Bruce protocol. Median and range of VO2max = 28.8 (25.6-33.2)
Grant, 199127 Surgically corrected T4F patients NYHA functional class I. 13 14.1 ± 3 7 Not reported Cardiopulmonary exercise test with cycloergometer; Godfrey protocol. Mean and standard deviation of VO2max = 28.7 ± 6.6 ml/Kg/min
Groen, 200928 Surgically corrected T4F patients and Fontan's procedure. 13 14 ± 2.8 6 Not reported Cardiopulmonary exercise test with cycloergometer; Godfrey protocol. Mean and standard deviation of VO2max = 33.7 ± 8.9 ml/Kg/min
Hjortdal, 200811 Participants with Fontan's procedure. NYHA functional class I and II. 14 9.1 ± 5.2 6 Not reported Submaximal stress test (up to 1 W/kg) with cycloergometer. Mean and standard deviation of heart rate = 111.5 ± 64.2 bpm
Ishi, 200529 Surgically corrected T4F patients. 26 9.6 ± 3.3 Nonspecific Not reported Maximal stress test with cycloergometer; ramp protocol. Mean and standard deviation of heart rate = 143 ± 11 bpm
Marcuccio, 201213 Surgically corrected T4F patients 21 15 (11-17) Nonspecific Not reported Submaximal stress test with treadmill. Bruce protocol. Median and range of VO2max = 35.8 (23.8-47.8)
Moalla, 200830 Surgically corrected patients including T4F, TGA, IAC, PA. NYHA functional class II and III. 12 13.0 ± 1.2 Nonspecific Diuretics, cardiotonics, ACE inhibitors. Cardiopulmonary exercise test with cycloergometer; Wasserman protocol. Mean and standard deviation of VO2max = 30.2 ± 6.1 ml/Kg/min
Mocelin, 199931 Patients corrected for: TGA, IVC, PA, T4F. 35 10.8 ± 2.2 12 Not reported Cardiopulmonary exercise test with treadmill, constant-load protocol. Mean and standard deviation of VO2max = 42.6 ± 8.6 ml/Kg/min
Page, 199615 Participants with corrected D-TGA. 7 10.4 ± 1.2 4 Not reported Cardiopulmonary exercise test with treadmill; ramp protocol. Mean and standard deviation of VO2max = 37.6 ± 1.4 ml/Kg/min
Reybrouk, 2000 12 Participants corrected for TGA e T4F. 59 11.2 ± 7.6 24 Not reported Submaximal exercise test (up to 170 bpm) with treadmill. Mean of VO2max = 40 ml/Kg/min
Sarubbi, 200032 Surgically corrected T4F patients. 41 11.2 ± 3.9 12 No diuretic of cardiotonic medication. Maximal stress test with cycloergometer. Mean and standard deviation of heart rate = 167.5 ± 17.4 bpm
Tomassoni, 199133 Surgically corrected T4F patients. 20 9.9 ± 2.8 9 Not reported Cardiopulmonary exercise test with treadmill; Bruce protocol for >8 years-old and modified Bruce protocol for <8 years-old. Mean and standard deviation of VO2max = 34.1 ± 2.9 ml/Kg/min
Van Beck, 200934 Participants with corrected TGV. NYHA functional class I. 17 12.2 ± 2 5 Not reported Cardiopulmonary exercise test with cycloergometer; ramp protocol. Mean and standard deviation of VO2max = 41.1 ± 6.6 ml/Kg/min
Muller, 201235 Participants with PS, IVC, IAC, T4F, aortic coarctation, valve stenosis/regurgitation after surgery, Ebstein anomaly, univentricular heart, TGV and TAC. NYHA functional class I and II. 88 12.7 (12.0-13.3) 36 Not reported Cardiopulmonary exercise test and submaximal exercise test with cycloergometer. Median and interquartil of VO2max = 35.5 (31.3-41.0)
Su, 201336 Participants corrected and non corrected IAC. 50 11.2 ± 3.5 31 Not reported Cardiopulmonary exercise test with treadmill, Bruce protocol. Mean and standard deviation of VO2max = 31.8 ± 6.8ml/Kg/min
Quasi-experimental studies
Amiard, 200837 Surgically corrected patients including: single ventricle and PA, PA with intact sept, T4F, TGV, IAC. 23 15 ± 1.4 10 ACE inhibitor; diuretics, anticoagulants, cardiotonics, imunosuppressors. Cardiopulmonary exercise test with cycloergometer; Wasserman protocol. Mean and standard deviation of VO2max = 34.4 ± 10.9ml/Kg/min
Moalla, 200510 Participants surgically corrected for: T4F, TGA, IAC, PA. Functional class NYHA II and III. 17 12.9 ± 0.3 Nonspecific Diuretics, cardiotonics, ACE inhibitor, except for beta-blocker. Cardiopulmonary exercise test with cycloergometer; Wasserman protocol. Submaximal test with 6MWT. Mean and standard deviation of VO2max = 28.9 ± 1.7ml/Kg/min
Rutenberg, 198338 Participants corrected for TGA, T4F, valve and aorta diseases. 24 12.8 ± 3.4 8 Not reported Cardiopulmonary exercise test with treadmill; Bruce protocol. Mean and standard deviation of VO2max = 39.3 ± 8.8ml/Kg/min
Cross-sectional studies with follow-up
Binkhorst, 200839 Participants with corrected and non‑corrected IVC. 27 (13 post-correction IVC and 14 non-corrected), three were excluded from the analysis of functional capacity. Corrected group = 13 ± 2.5Non-corrected group = 12.5 ± 3 Corrected group = 6Non-corrected group = 8 Not reported Cardiopulmonary exercise test with cycloergometer, ramp protocol. Mean and standard deviation of VO2max = 45.5 ± 29.2 ml/Kg/min
Carvalho, 199240 Surgically corrected T4F patients. 12 11.3 ± 2.7 Nonspecific Not reported Cardiopulmonary exercise test with treadmill; Bruce protocol. Mean and standard deviation of VO2max = 48.0 ± 8.8 ml/Kg/min
Hovels-Gurich, 200341 Surgically corrected TGA patients. NYHA functional class I. 56 10.5 ± 1.6 13 Not reported Maximal stress test with treadmill; Bruce protocol. Mean and standard deviation of heart rate = 191.1 ± 10.0 bpm
Musewe, 198842 Surgically corrected TGA patients. NYHA class I. 18 12.8 ± 1.6 7 Not reported Cardiopulmonary exercise test with cycloergometer; Jones and Campbell protocol. Mean and standard deviation of VO2max = 31.0 ± 7.0 ml/Kg/min
Pfamatter, 2002 14 Participants with corrected IAC. 14 11.4 (6.8 - 16.1) 9 Not reported Cardiopulmonary exercise test with treadmill; ramp protocol. Mean and standard deviation of VO2max = 37.8 ± 14.8 ml/Kg/min

AoS: aortic stenosis; ASD: atrioventricular septal defect; DORV: double outlet right ventricle; HLV: hypoplastic left ventricle; HRHS: hypoplastic right heart syndrome; MA: mitral atresia; PA: pulmonary atresia; PAPVC: partial anomalous pulmonary venous connection; TAPVC: total anomalous pulmonary venous connection; PS: pulmonary stenosis; TGA: transposition of the great arteries; IVC: interventricular communication; T4F: tetralogy of Fallot; IAC: interatrial communication; TAC: truncus arteriosus communis; ACE: angiotensin-converting-enzyme; HR: heart rate; NYHA: New York Heart Association; 6MWT: six minute walk test. VO2max: maximum oxygen consumption

The methodological quality of the cohort studies ranged from two to seven points, with an average of 6.0 ± 1.8 points. For cross-sectional studies, the score varied from three to seven points, with an average of 5.4 ± 1.0. The cohort study with lowest score (by Pfammater et al.14 did not describe the origin of the cohort, the methods for assessing the outcome of interest, and how losses were controlled. Among cross-sectional studies, the publication by Page et al.15 had only three points, since it did not present non-response rates and did not inform on the representativeness of the sample, origin of the control group and situation of this group (whether it was disease-free). Among quasi-experimental studies, two had four points and one received five points.

In the meta-analysis including 17 studies that conducted cardiopulmonary exercise tests with measurement of VO2max, it was 9.31 ml/kg/min lower in patients with CHD (95% CI, -12.48 to -6.13; I2, 94.3%, P for heterogeneity < 0.001), as compared with the control group. As shown in Figure 2, studies were stratified according to the type of ergometer used for the maximal test. Eleven studies used the cycloergometer. In these studies, the difference between VO2max in the CHD group and the control group was -9.71 ml/Kg/min (95% CI -14.06 to -5.36; I2 = 94.2%, P for heterogeneity < 0.00001). Considering the six studies that used the treadmill, the difference between VO2max in the CHD group and the control group was -8.58 ml/Kg/min (95% CI -12.73 to -4.44; I2 91.5%, P for heterogeneity < 0.00001).

Meta-analysis of maximum oxygen consumption (VO<sub>2</sub>max) in children and adolescents with CHD and in controls, as evaluated on cycloergometer or on treadmill.

The meta-analysis on the anaerobic threshold included six studies, showing that the CHD group presented an anaerobic threshold of -4.27 mL/kg/minute (95% CI, -10.84 to 2.31; I2, 97.6%, P for heterogeneity < 0.001) as compared with the control group.

Figure 3 shows the meta-analysis of the maximum HR reached during cardiopulmonary exercise test and stress testing, retrieved from 18 studies. The CHD group presented HR of -15.14 bpm (95% CI, -20.97 to -9.31; I2, 94.3%, P for heterogeneity < 0.001) as compared with the control group.

Meta-analysis of maximal heart rate (HRmax) in children and adolescents with CHD and in controls, as evaluated in studies using maximum stress testing and studies using stress test.

Considering the variable HR according to the type of test, 14 studies evaluated maximal HR though the exercise test. In these studies, the CHD group showed a difference of -17.70bpm (95% CI -24.37 to -11.03; I2, 94.4%, P for heterogeneity < 0.00001) in relation to the control group. In the four studies that used stress test for evaluation, all presented data as maximal HR. Meta-analysis of these studies showed that the CHD group had a lower HR when compared to the control group (difference -4.68bpm (95% CI -9.32 to -0.04; I2, 43.4%, P for heterogeneity = 0.15) (Figure 3).

The meta-regression showed that the age (n = 16) was not associated with the heterogeneity observed in VO2max (R2 = 18.43%. p = 0.09). Maximum HR (n = 13), however, had a significant influence on the heterogeneity observed in VO2max (R2 = 69.20%. p = 0.005), as shown in Figure 4. An inverse relationship is por was between the chronotropic deficit and VO2max (β = -0.688; p = 0.005).

Association between maximum oxygen consumption (VO<sub>2</sub>max) with maximal heart rate (% HR) difference between groups during the maximal exercise test. WMD: weighted mean differences.

Since only one study evaluated functional capacity through the 6MWT, distance walked could not be analyzed. None of the included studies used the step test for evaluation of functional capacity.

 Discussion

This systematic review with meta-analysis of observational studies showed that children and adolescents with CHD present a decrease in functional capacity and in the anaerobic threshold during an exercise maximal test as compared with healthy individuals of the same age group, even when treated. In addition, children and adolescents with CHD have a chronotropic deficit that explained 69.20% of the VO2max variance observed among the 13 studies analyzed.

Maximal oxygen consumption (VO2max) has been widely used as gold standard for evaluation of functional capacity in healthy or ill individuals. There is a difference in cardiorespiratory responses between adults and children.5 The anatomically smaller heart size in children results in lower venous return, and therefore lower cardiac output, which in turn results in lower VO2max when compared with adults. Therefore, the most important compensatory mechanism for children is through the increase in HR.16 During exercise, the systolic volume increases around 20% in a normal heart, and the further increase in the cardiac output is due to an increase in HR.17 Although expected, the information that children and adolescents with CHD in fact have lower functional capacity than their peers, even after corrective surgery, is first summarized in the present meta-analysis.

Individuals with CHD have insufficient chronotropic response, which leads to a decreased maximum HR, consequently reducing the VO2max in this population.17 Fedriksen et al.7 investigated children between eight and 17 years of age with several types of CHD and observed that those aged 10 to 13 years with obstruction of the left ventricular output presented oxygen consumption values above that of those with TGV or T4F. Children with T4F had a natural development of the capacity for physical exercise, which was however lower than that of healthy children; children with TGV showed a decline of VO2 between the ages of 12 and 13 years, probably due to a reduction of right ventricular function.7 In the present meta-analysis, maximum HR was diminished in 15.14 bpm in the CHD group as compared to the control group. This chronotropic incompetence implies an inability to increase the HR in response to metabolic demand.18 The activity of the sympathetic and parasympathetic nervous system, which plays an important role in the modulation of HR during exercise, can be affected by ischemia and/or denervation resulting from surgical procedure or, in cases of cyanotic CHD, by chronic hypoxemia.19 Ohuchi et al.20 observed that both SBP at rest or during peak exercise and HR variability were lower in the group of children with univentricular hearts compared with healthy controls,20 which supports this hypothesis, that the HR directly influences the VO2max.

The anaerobic threshold, defined as the maximum intensity of exercise performed by an individual using aerobic metabolism, is inversely related to age.21 In a study with 17 children with complex CHD, evaluated by cardiopulmonary exercise testing, Ohuchi et al.22 observed that the anaerobic threshold was lower in these children as compared with the control group.22 In addition, Paridon et al.23 also used cardiopulmonary exercise test to assess 411 children who undergone Fontan procedure showing normal maximal oxygen consumption in 28% of the sample. Maximal oxygen consumption (VO2max) within the normal range was observed in only 28% of the sample. However, the anaerobic threshold was in the normal predicted range in most individuals (63%), suggesting that this population with univentricular hearts could tolerate a high level of submaximal and non-maximal activity.23

Most studies showed high methodological quality in the evaluation of both exposure and outcome variables. Cross-sectional studies described more detailed evaluations regarding these variables when compared to cohort studies.

The main study limitation derive from that most studies included patients with different types of heart disease, and used different types of evaluation protocols with heterogeneity of ergometers for functional capacity evaluation, even if these are standardized in the literature. Thus, studies showed important differences in relation to these methodological aspects, although all have fulfilled the inclusion criteria for this meta-analysis. High heterogeneity observed in the meta-analyses partially reflects such methodological aspects, and we therefore explored it by using meta-regression analyses for factors of interest. In addition, the heterogeneous nature of the congenital heart lesions may also limit wide exploration of studies in this field, since many lesions have different pathophysiological behaviors and a broad spectrum of severity. In this context, it is important to systematically review all the available information in order to establish more detailed and useful evidence for this specific group.

 Conclusion

The presence of CHD in children and adolescents is associated with lower functional capacity than in healthy controls, measured by VO2max in cardiopulmonary exercise testing, being influenced by the impaired chronotropic response observed in this population, and not by age. In addition, a lower ventilatory threshold was observed in the same group, suggesting a lower ability to perform aerobic exercise and consequently tolerate lower exercise loads when comparing to healthy controls of the same age.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Camila Wohlgemuth Schaan, from Instituto de Cardiologia - Fundação Universitária de Cardiologia.

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Moalla W Gauthier R Maingourd Y Ahmaidi S Six-minute walking test to assess exercise tolerance and cardiorespiratory responses during training program in children with congenital heart disease Int J Sports Med 2005 26 9 756 762 11 Hjortdal VE, Christensen TD, Larsen SH, Emmertsen K, Pedersen EM. Caval blood flow during supine exercise in normal and Fontan patients. Ann Thorac Surg. 2008;85(2):599-603. Hjortdal VE Christensen TD Larsen SH Emmertsen K Pedersen EM Caval blood flow during supine exercise in normal and Fontan patients Ann Thorac Surg 2008 85 2 599 603 12 Reybrouck T, Mertens L, Brusselle S, Weymans M, Eyskens B, Defoor J, et al. Oxygen uptake versus exercise intensity: a new concept in assessing cardiovascular exercise function in patients with congenital heart disease. Heart. 2000;84(1):46-52. Reybrouck T Mertens L Brusselle S Weymans M Eyskens B Defoor J Oxygen uptake versus exercise intensity: a new concept in assessing cardiovascular exercise function in patients with congenital heart disease Heart 2000 84 1 46 52 13 Marcuccio E, Arora G, Quivers E, Yurchak MK, McCaffrey F. Noninvasive measurement of cardiac output during exercise in children with tetralogy of Fallot. Pediatr Cardiol. 2012;33(7):1165-70. Marcuccio E Arora G Quivers E Yurchak MK McCaffrey F Noninvasive measurement of cardiac output during exercise in children with tetralogy of Fallot Pediatr Cardiol 2012 33 7 1165 1170 14 Pfammatter JP, Zanolari M, Schibler A. Cardiopulmonary exercise parameters in children with atrial septal defect and increased pulmonary blood flow: short-term effects of defect closure. Acta Paediatr. 2002;91(1):65-70. 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Turley KR Wilmore JH Cardiovascular responses to treadmill and cycle ergometer exercise in children and adults J Appl Physiol (1985) 1997 83 3 948 957 17 Amiard V, Jullien H, Nassif D, Maingourd Y, Ahmaidi S. Relationship between dyspnea increase and ventilatory gas exchange thresholds during exercise in children with surgically corrected heart impairment. Int J Sports Med. 2007;28(4):333-9. Amiard V Jullien H Nassif D Maingourd Y Ahmaidi S Relationship between dyspnea increase and ventilatory gas exchange thresholds during exercise in children with surgically corrected heart impairment Int J Sports Med 2007 28 4 333 339 18 Reybrouck T, Vangesselen S, Gewillig M. Impaired chronotropic response to exercise in children with repaired cyanotic congenital heart disease. Acta Cardiol. 2009;64(6):723-7. Reybrouck T Vangesselen S Gewillig M Impaired chronotropic response to exercise in children with repaired cyanotic congenital heart disease Acta Cardiol 2009 64 6 723 727 19 Massin MM, Dessy H, Malekzadeh-Milani SG, Khaldi K, Topac B, Edelman R. Chronotropic impairment after surgical or percutaneous closure of atrial septal defect. Catheter Cardiovasc Interv. 2009;73(4):564-7. Massin MM Dessy H Malekzadeh-Milani SG Khaldi K Topac B Edelman R Chronotropic impairment after surgical or percutaneous closure of atrial septal defect Catheter Cardiovasc Interv 2009 73 4 564 567 20 Ohuchi H, Hasegawa S, Yasuda K, Yamada O, Ono Y, Echigo S. Severely impaired cardiac autonomic nervous activity after the Fontan operation. Circulation. 2001;104(13):1513-8. Ohuchi H Hasegawa S Yasuda K Yamada O Ono Y Echigo S Severely impaired cardiac autonomic nervous activity after the Fontan operation Circulation 2001 104 13 1513 1518 21 Reybrouck T, Weymans M, Stijns H, Knops J, van der Hauwaert L. 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Paridon SM Mitchell PD Colan SD Williams RV Blaufox A Li JS A cross-sectional study of exercise performance during the first 2 decades of life after the Fontan operation J Am Coll Cardiol 2008 52 2 99 107 24 Arvidsson D, Slinde F, Hulthen L, Sunnegardh J. Physical activity, sports participation and aerobic fitness in children who have undergone surgery for congenital heart defects. Acta Paediatr. 2009;98(9):1475-82. Arvidsson D Slinde F Hulthen L Sunnegardh J Physical activity, sports participation and aerobic fitness in children who have undergone surgery for congenital heart defects Acta Paediatr 2009 98 9 1475 1482 25 Giordano U, Giannico S, Turchetta A, Hammad F, Calzolari F, Calzolari A. The influence of different surgical procedures on hypertension after repair of coarctation. Cardiol Young. 2005;15(5):477-80. Giordano U Giannico S Turchetta A Hammad F Calzolari F Calzolari A The influence of different surgical procedures on hypertension after repair of coarctation Cardiol Young 2005 15 5 477 480 26 Goldstein BH, Golbus JR, Sandelin AM, Warnke N, Gooding L, King KK, et al. Usefulness of peripheral vascular function to predict functional health status in patients with Fontan circulation. Am J Cardiol. 2011;108(3):428-34. Goldstein BH Golbus JR Sandelin AM Warnke N Gooding L King KK Usefulness of peripheral vascular function to predict functional health status in patients with Fontan circulation Am J Cardiol 2011 108 3 428 434 27 Grant GP, Garofano RP, Mansell AL, Leopold HB, Gersony WM. Ventilatory response to exercise after intracardiac repair of tetralogy of Fallot. Am Rev Respir Dis. 1991;144(4):833-6. Grant GP Garofano RP Mansell AL Leopold HB Gersony WM Ventilatory response to exercise after intracardiac repair of tetralogy of Fallot Am Rev Respir Dis 1991 144 4 833 836 28 Groen WG, Hulzebos HJ, Helders PJ, Takken T. Oxygen uptake to work rate slope in children with a heart, lung or muscle disease. Int J Sports Med. 2010;31(3):202-6. Groen WG Hulzebos HJ Helders PJ Takken T Oxygen uptake to work rate slope in children with a heart, lung or muscle disease Int J Sports Med 2010 31 3 202 206 29 Ishii H, Harada K, Toyono M, Tamura M, Takada G. Usefulness of exercise-induced changes in plasma levels of brain natriuretic peptide in predicting right ventricular contractile reserve after repair of tetralogy of Fallot. Am J Cardiol. 2005;95(11):1338-43. Ishii H Harada K Toyono M Tamura M Takada G Usefulness of exercise-induced changes in plasma levels of brain natriuretic peptide in predicting right ventricular contractile reserve after repair of tetralogy of Fallot Am J Cardiol 2005 95 11 1338 1343 30 Moalla W, Dupont G, Temfemo A, Maingourd Y, Weston M, Ahmaidi S. Assessment of exercise capacity and respiratory muscle oxygenation in healthy children and children with congenital heart diseases. Appl Physiol Nutr Metab. 2008;33(3):434-40. Moalla W Dupont G Temfemo A Maingourd Y Weston M Ahmaidi S Assessment of exercise capacity and respiratory muscle oxygenation in healthy children and children with congenital heart diseases Appl Physiol Nutr Metab 2008 33 3 434 440 31 Mocellin R, Gildein P. Velocity of oxygen uptake response at the onset of exercise: a comparison between children after cardiac surgery and healthy boys. Pediatr Cardiol. 1999;20(1):17-20. 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Exercise performance and activity level in children with transposition of the great arteries treated by the arterial switch operation. Am J Cardiol. 2010;105(3):398-403. van Beek E Binkhorst M de Hoog M de Groot P van Dijk A Schokking M Exercise performance and activity level in children with transposition of the great arteries treated by the arterial switch operation Am J Cardiol 2010 105 3 398 403 35 Muller J, Bohm B, Semsch S, Oberhoffer R, Hess J, Hager A. Currently, children with congenital heart disease are not limited in their submaximal exercise performance. Eur J Cardiothorac Surg. 2013;43(6):1096-100. Muller J Bohm B Semsch S Oberhoffer R Hess J Hager A Currently, children with congenital heart disease are not limited in their submaximal exercise performance Eur J Cardiothorac Surg 2013 43 6 1096 1100 36 Su CT, Sung TY, Lin KL, Wang JL, Yang AL. Lower exercise capacity in children with asymptomatic atrial septal defect associated with circulatory impairment. 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Ruttenberg HD Adams TD Orsmond GS Conlee RK Fisher AG Effects of exercise training on aerobic fitness in children after open heart surgery Pediatr Cardiol 03 1983 4 1 19 24 39 Binkhorst M, van de Belt T, de Hoog M, van Dijk A, Schokking M, Hopman M. Exercise capacity and participation of children with a ventricular septal defect. Am J Cardiol. 2008;102(8):1079-84. Binkhorst M van de Belt T.de Hoog M.van Dijk A.Schokking M.Hopman M Exercise capacity and participation of children with a ventricular septal defect Am J Cardiol 2008 102 8 1079 1084 40 Carvalho JS, Shinebourne EA, Busst C, Rigby ML, Redington AN. Exercise capacity after complete repair of tetralogy of Fallot: deleterious effects of residual pulmonary regurgitation. Br Heart J. 1992;67(6):470-3. Carvalho JS Shinebourne EA Busst C Rigby ML Redington AN Exercise capacity after complete repair of tetralogy of Fallot: deleterious effects of residual pulmonary regurgitation Br Heart J 1992 67 6 470 473 41 Hovels-Gurich HH, Kunz D, Seghaye M, Miskova M, Messmer BJ, von Bernuth G. Results of exercise testing at a mean age of 10 years after neonatal arterial switch operation. Acta Paediatr. 2003;92(2):190-6. Hovels-Gurich HH Kunz D Seghaye M Miskova M Messmer BJ von Bernuth G Results of exercise testing at a mean age of 10 years after neonatal arterial switch operation Acta Paediatr 2003 92 2 190 196 42 Musewe NN, Reisman J, Benson LN, Wilkes D, Levison H, Freedom RM, et al. Cardiopulmonary adaptation at rest and during exercise 10 years after Mustard atrial repair for transposition of the great arteries. Circulation. 1988;77(5):1055-61. Musewe NN Reisman J Benson LN Wilkes D Levison H Freedom RM Cardiopulmonary adaptation at rest and during exercise 10 years after Mustard atrial repair for transposition of the great arteries Circulation 1988 77 5 1055 1061 Capacidade Funcional na Cardiopatia Congênita: Revisão Sistemática e Metanálise Schaan Camila Wohlgemuth 1 2 Macedo Aline Chagastelles Pinto de 1 3 Sbruzzi Graciele 2 4 Umpierre Daniel 2 4 Schaan Beatriz D. 2 4 Pellanda Lucia Campos 1 3 Instituto de Cardiologia - Fundação Universitária de Cardiologia, Porto Alegre, RS - Brasil Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS - Brasil Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) , Porto Alegre, RS - Brasil Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS - Brasil Correspondência: Camila Wohlgemuth Schaan Rua Eva Laci Camargo Martins, nº. 40. CEP 91260-080, Porto Alegre, RS - Brasil E-mail: camilawschaan@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Schaan CW, Macedo ACP, Sbruzzi G, Schaan BD, Pellanda LC; Obtenção de dados e Redação do manuscrito: Schaan CW, Macedo ACP, Umpierre D; Análise e interpretação dos dados: Schaan CW, Macedo ACP, Sbruzzi G, Umpierre D, Schaan BD, Pellanda LC; Análise estatística: Schaan CW, Macedo ACP, Sbruzzi G, Umpierre D; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Schaan CW, Sbruzzi G, Umpierre D, Schaan BD, Pellanda LC.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

Crianças e adolescentes com cardiopatia congênita frequentemente apresentam alterações na sua capacidade de exercício que pode ser avaliada através de vários testes funcionais.

 Objetivo:

Avaliar a capacidade funcional de crianças e adolescentes com cardiopatias congênitas (CC) através de revisão sistemática e metanálise.

 Métodos:

A revisão incluiu estudos observacionais, dados da primeira avaliação de ensaios clínicos randomizados ou acompanhamento após ensaios clínicos que avaliaram a capacidade funcional através teste de exercício cardiopulmonar, teste ergométrico, teste de caminhada de seis minutos ou teste do degrau em crianças e adolescentes. Foram incluídos indivíduos com CC, idade entre seis e 18 anos e seus controles saudáveis. A avaliação quantitativa foi realizada por metanálise, comparando o consumo máximo de oxigênio (VO2max) entre crianças e adolescentes com CC e seus pares saudáveis.

 Resultados:

Vinte e cinco dos 2.683 estudos identificados na pesquisa atenderam aos critérios de inclusão. A medida do VO2máx mostrou que os pacientes com CC apresentaram uma diminuição de 9,31 ml/Kg/min (IC 95%: -12,48 a -6,13; I2, 94,3%, P para heterogeneidade < 0,001) em comparação ao grupo controle. A metanálise dos dados de frequência cardíaca máxima (FCM) alcançada durante o teste de exercício cardiopulmonar e teste ergométrico, avaliado por 18 estudos, mostrou um valor de -15,14 bpm (IC 95%: -20,97 a -9,31; I2; 94,3%, P para heterogeneidade < 0,001) em comparação ao grupo controle.

 Conclusão:

Crianças e adolescentes com CC apresentam menor VO2máx e FCM em relação a controles saudáveis.

 Palavras-chave: Cardiopatias Congênitas Criança Adolescente Tolerância ao Exercício Revisão, Metánalise Introdução

Crianças com cardiopatia congênita (CC) frequentemente tem estilo de vida sedentário, que pode ser reflexo de limitações psicológicas inerentes à doença, além da superproteção dos pais.1 Isto pode resultar na manutenção desse padrão durante a vida adulta, podendo culminar em risco aumentado para doenças cardíacas adquiridas.1 Em crianças orientadas a não realizar atividade física, observa-se um aumento no risco de sobrepeso (RR, 2,51; IC 95%: 1,24-3,52) e obesidade (RR, 6,14; IC a 95%, 2,54-8,82) a longo prazo.2

A capacidade funcional pode indicar disfunção cardiovascular, pulmonar ou motora. Em crianças com doença crônica, o consumo máximo de oxigênio (VO2máx) pode predizer diversos desfechos, como por exemplo, a maior aptidão aeróbica está associada a uma redução de risco de quase 10% na hospitalização de crianças com fibrose cística.3 A avaliação da capacidade funcional em pacientes com doença cardíaca é um importante instrumento clínico para o diagnóstico, quantificação dos sintomas, prognóstico e avaliação da resposta ao tratamento.4 Vários testes estão disponíveis para determinar a capacidade funcional,5 mas em crianças e adolescentes as informações obtidas podem ser diferentes das observadas em adultos, devido as diferenças nas respostas fisiológicas e metabólicas ao estresse. As crianças apresentam respostas cronotrópicas maiores e inotrópicas menores durante o esforço máximo.5 Além disso, as informações dos testes não são padronizadas em termos de valores, o que limita a comparação de diferentes estudos.

A capacidade funcional varia de acordo com o tipo de CC, resultado cirúrgico, idade e sexo do paciente. Os pacientes com reparo incompleto de seu defeito cardíaco apresentam menor capacidade de exercício e ventilação máxima em comparação a pacientes que realizaram o reparo completo.6 A maioria dos estudos publicados tem um pequeno tamanho de amostra e inclui crianças, adolescentes e adultos com ampla faixa etária.7 Assim, o presente estudo objetivou revisar sistematicamente a literatura para sumarizar a capacidade funcional de crianças e adolescentes com CC, através de uma metanálise de estudos observacionais.

 Métodos Critérios de elegibilidade

Esta revisão incluiu estudos observacionais (estudos de coorte, estudos transversais ou casos-controles), dados da primeira avaliação de estudos clínicos randomizados ou não ou períodos de acompanhamento observacional após estudos clínicos, nos quais a amostra foi constituída por crianças e adolescentes com CC, com idade entre seis e 18 anos comparadas a controles saudáveis. Outra condição para a inclusão dos estudos foi a avaliação da capacidade funcional por meio do teste ergoespirométrico, teste ergométrico, teste de caminhada de seis minutos (TC6) ou teste do degrau.

Foram incluídos apenas estudos publicados em inglês. Além disso, foram considerados apenas aqueles publicados após 1980, uma vez que os métodos de avaliação da capacidade funcional não eram padronizados antes desse período.

 Estratégia de busca e seleção dos estudos

Os seguintes bancos de dados eletrônicos foram pesquisados até a data de junho de 2015: MEDLINE (acessado através do Pubmed), Cochrane Central Register of Controlled Trials (Cochrane Central) e EMBASE. Além disso, as referências de estudos publicados também foram pesquisadas manualmente. Estudos em duplicata foram excluídos na primeira etapa de seleção dos artigos. Os termos MeSH e estratégia de busca estão apresentados no Box 1 (Material Suplementar).

Todos os títulos e resumos dos artigos identificados na estratégia de busca foram avaliados em duplicata por investigadores independentes (C.W.S e A.C.). Todos os artigos dos quais os resumos não forneciam informações suficientes sobre os critérios de inclusão e exclusão foram selecionados para avaliação em texto integral. Na segunda fase, os mesmos revisores avaliaram de forma independente esses artigos pelo texto completo e fizeram sua seleção de acordo com os critérios de elegibilidade. Quaisquer desacordos entre os revisores foram resolvidos por consenso e, em casos de desacordo persistente, um terceiro revisor (G.S.) avaliou as publicações.

 Extração de dados

Os dados foram extraídos de forma independente por dois revisores (C.W.S e A.C.), utilizando tabela padronizada que compreendeu: descrição das intervenções e resultados.Desacordos foram resolvidos por consenso ou por um terceiro revisor (G.S.).

Para quantificar possíveis diferenças na capacidade funcional, foram considerados desfechos primários o VO2max e a distância percorrida no TC6. Além disso, a frequência cardíaca máxima (FCM) e outras variáveis fisiológicas extraídas do teste de exercício cardiopulmonar (avaliação cardiovascular e análises de gases com medida direta do consumo de oxigênio), TC6 e teste ergométrico (avaliação cardiovascular em que os sintomas foram observados, pressão arterial e eletrocardiograma) também foram incluídos nas análises. As outras variáveis extraídas do teste de exercício cardiopulmonar foram o primeiro e segundo limiares ventilatórios e, a partir do teste ergométrico, extraímos a pressão arterial sistólica (PAS) máxima.

 Avaliação do risco de viés

A qualidade metodológica dos estudos foi avaliada por dois pesquisadores (C.W.S e A.C.), previamente treinados e qualificados. A Escala Newcastle-Ottawa foi utilizada para estudos de caso-controle e de coorte, enquanto estudos transversais foram avaliados com uma adaptação da mesma escala. A pontuação da qualidade metodológica dos estudos de coorte e caso-controle foi calculada em três componentes: seleção dos grupos (0-4 pontos), qualidade de ajuste para confusão (0-2 pontos) e avaliação da exposição após desfecho (0-3 pontos). A avaliação dos estudos de coorte foi utilizada para estudos quase-experimentais. Nos estudos transversais, a pontuação foi calculada em dois componentes: seleção dos grupos (0-3 pontos) e avaliação do desfecho (pontos 0-4). A pontuação máxima pode ser de nove pontos para estudos de caso-controle e coorte e sete pontos para estudos transversais, o que representa alta qualidade metodológica.8 Desacordos entre os pesquisadores foram resolvidas por consenso e, em caso de desacordo persistente, a avaliação foi feita por um terceiro revisor (G.S.).

 Análise de dados

A avaliação quantitativa dos estudos incluídos foi realizada por metanálise, comparando-se o VO2máx em relação à massa corporal de crianças e adolescentes com CC e respectivos grupos controle sem CC. As estimativas combinadas dos efeitos foram geradas através dos valores máximos obtidos nos estudos revisados e são apresentadas como diferença das médias ponderadas. A heterogeneidade estatística entre os resultados sobre a capacidade funcional dos estudos foi avaliada pelo teste Q de Cochran, com nível de significância de 0,1 e pelo teste de inconsistência I2, em que valores acima de 50% foram considerados indicativos de alta heterogeneidade.9

A heterogeneidade entre os estudos foi explorada utilizando duas estratégias. Inicialmente, cada estudo foi individualmente removido da metanálise, a fim de verificar qualquer influência particular sobre os resultados. Em segundo lugar, a influência da idade e da FCM durante o teste de esforço foi avaliada por meta-regressão univariada e um limiar de p < 0,05 foi utilizado para indicar significância estatística.

As análises foram realizadas utilizando o software Stata versão 11.0.

 Resultados

Vinte e cinco dos 2.683 estudos identificados na pesquisa preencheram os critérios de elegibilidade e foram incluídos na análise. A Figura 1 mostra o fluxograma dos estudos desta revisão. A idade dos participantes variou de seis a 18 anos. Foram incluídos dezessete estudos transversais, três estudos quase-experimentais e cinco estudos transversais com seguimento, totalizando 770 pacientes com CC e 754 controles saudáveis.

Fluxograma dos estudos avaliados para a metanálise.

As características dos estudos estão apresentadas na Tabela 1. A maioria dos estudos investigou crianças submetidas a correção cirúrgica para CC cianótica, tais como tetralogia de Fallot (T4F), transposição das grandes artérias (TGA) e corações univentriculares. Apenas um estudo avaliou crianças que não foram submetidas à correção cirúrgica, previamente. Considerando a avaliação da capacidade funcional, 22 estudos realizaram testes de esforço máximo (18 testes de exercício cardiopulmonar e quatro utilizaram o teste ergométrico). Além do teste de esforço máximo, Moalla et al.10 também realizaram teste submáximo através do TC6. Três estudos realizaram avaliação submáxima: 1. Hjortdal et al.11 utilizaram o teste ergométrico para avaliar a capacidade funcional até 1 W/kg no cicloergômetro e, como os participantes não atingiram sua FCM com essa carga de trabalho, o teste foi considerado submáximo; 2. Reybrock et al.12 realizaram um teste de exercício cardiopulmonar, considerando-o como um teste submáximo, uma vez que a avaliação foi realizada com uma frequência cardíaca (FC) de até 170 bpm; 3. Marcuccio et al.13 utilizaram o teste de exercício cardiopulmonar, mas a FCM dos participantes não foi atingida e o teste foi considerado submáximo.

Características dos estudos incluídos na revisão sistemática
Ano do estudo Características dos participantes Participantes (n) Idade Média (SD) Mulheres Uso de medicação Resultados e métodos de avaliação Valores do teste de capacidadefuncional
Estudos transversais
Arvidsson, 2009 24 Pacientes cirurgicamente corrigidos (54 pacientes foram submetidos a reparo ventricular),incluindo: EA, DSAV, DVSVD, VEH, SCDH, AM, AP, DVAPP, EP, TGA, CIV.NYHA classe funcional. 79 9 - 11 anos14 - 16 anos 37 Nãoinformado Teste de exercício cardiopulmonar com cicloergômetro; protocolo em rampa, duração de 8-12 min e recuperação. O paciente foi instruído a manter 60 rpm durante todo o teste de exercício. Média e desvio padrão deVO2max = 42,28 ± 8,8 ml/Kg/min
Giordano, 200325 Pacientes com coarctação da aorta corrigidos cirurgicamente. 20 13,7 ± 4,2 8 Sem medicaçãoanti-hipertensiva. Teste ergométrico com esteira protocolo de Bruce. Média do tempo do teste = 10,5 ± 2 minutos. Média e desvio padrão da frequência cardíaca = 171 ± 17 bpm
Goldstein, 201126 Pacientes pós procedimento de Fontan, excluindo pacientes com marca‑passo, hipoxemia grave (saturação de oxigênio < 80% em repouso), arritmia atrial ou disfunções ventriculares.NYHA classe funcional I (94%). 51 15 (10,9‑17,.8) 20 Nãoinformado Teste de exercício cardiopulmonar com esteira; protocolo Bruce. Mediana e intervalo interquartil de VO2máx = 28,8 (25,6-33,2)
Grant, 199127 Participantes corrigidos cirurgicamente para T4F e, NYHA classe funcional I. 13 14,1 ± 3 7 Nãoinformado Teste de exercício cardiopulmonar com cicloergômetro; protocolo Godfrey. Média e desvio padrão de VO2max = 28,7 ± 6,6 ml/Kg/min
Groen, 200928 Participantes corrigidos cirurgicamente para T4F procedimento de Fontan. 13 14 ± 2,8 6 Nãoinformado Teste de exercício cardiopulmonar com cicloergômetro; protocolo Godfrey. Média e desvio padrão de VO2max = 33,7 ± 8,9 ml/Kg/min
Hjortdal, 200811 Participantes pós procedimento de Fontan, NYHA classe funcional I e II. 14 9,1 ± 5,2 6 Nãoinformado Teste ergométrico submáximo (até 1W/kg) com cicloergômetro. Média e desvio padrão da frequência cardíaca = 111,5 ± 64,2 bpm
Ishi, 200529 Participantes corrigidos cirurgicamente para T4F. 26 9,6 ± 3,3 Inespecífico Nãoinformado Teste de esforço máximo com cicloergômetro; protocolo de rampa. Média e desvio padrão da frequência cardíaca = 143 ± 11 bpm
Marcuccio, 201213 Participantes corrigidos cirurgicamente para T4F. 21 15 (11-17) Inespecífico Nãoinformado Teste para ergométrico submáximo com esteira. Protocolo Bruce. Mediana e intervalo interquartil VO2máx = 35,8 (23,8‑47,8)
Moalla, 200830 Participantes corrigidos cirurgicamente para: T4F, TGA, CIA, AP. NYHA classe funcional II e III. 12 13,0 ± 1,2 Inespecífico Diuréticos, cardiotônicos, inibidores da ECA. Teste de exercício cardiopulmonar com cicloergômetro. Protocolo de Wasserman. Média e desvio padrão de VO2máx = 30,2 ± 6,1 ml/Kg/min
Mocelin, 199931 Participantes corrigidos cirurgicamente para: TGA, CIV, AP,T4F. 35 10,8 ± 2,2 12 Nãoinformado Teste de exercício cardiopulmonar com esteira, protocolo de carga constante. Média e desvio padrão de VO2max = 42,6 ± 8,6ml/Kg/min
Page, 199615 Participantes corrigidos cirurgicamente para TGA. 7 10,4 ± 1,2 4 Nãoinformado Teste de exercício cardiopulmonar com esteira; protocolo rampa. Média e desvio padrão de VO2max = 37,6 ± 1,4 ml/Kg/min
Reybrouk, 200012 Participantes corrigidos cirurgicamente para: TGA e T4F. 59 11,2 ± 7,6 24 Nãoinformado Teste ergométrico (até 170 bpm) com esteira. Média de VO2max = 40 ml/Kg/min
Sarubbi, 200032 Participantes corrigidos cirurgicamente para T4F. 41 11,2 ± 3,9 12 Medicação cardiotônica não diurética. Teste ergométrico com cicloergômetro. Média e desvio padrão da frequência cardíaca = 167,5 ± 17,4 bpm
Tomassoni, 199133 Participantes corrigidos cirurgicamente para T4F. 20 9,9 ± 2,8 9 Nãoinformado Teste de exercício cardiopulmonar com esteira; protocolo Bruce para > 8 anos de idade e protocolo de Bruce modificado para < 8 anos de idade. Média e desvio padrão de VO2max = 34,1 ± 2,9 ml/Kg/min
Van Beck, 200934 Participantes corrigidos cirurgicamente para TGA, NYHA classe funcional I. 17 12,2 ± 2 5 Nãoinformado Teste de exercício cardiopulmonar com cicloergômetro; Rampa. Média e desvio padrão de VO2max = 41,1 ± 6,6 ml/kg/min
Muller, 201235 Pacientes com PS, CIV, CIA, T4F, coarctação aórtica, estenose / regurgitação valvar pós cirurgia, anomalia de Ebstein, coração univentricular, TGA e TAC.NYHA classe funcional I e II. 88 12,7 (12,0‑13,3) 36 Nãoinformado Teste de exercício cardiopulmonar e teste ergométrico submáximo com cicloergômetro. Mediana e intervalo interquartil de VO2max = 35,5 (31,3-41,0)
Su, 201336 Pacientes corrigidos e não- corrigidos para CIA. 50 11,2 ± 3,5 31 Nãoinformado Teste de exercício cardiopulmonar com esteira, protocolo de Bruce. Média e desvio padrão do VO2máx = 31,8 ± 6,8 ml/kg/min
Estudos quase-experimentais
Amiard, 200837 Participantes corrigidos cirurgicamente para: ventrículo único e AP, AP com septo intacto, T4F, TGA, CIA. 23 15 ± 1,4 10 Inibidor ACE; Diuréticos, anticoagulantes, cardiotônicos, imunossupressores. Teste de exercício cardiopulmonar com cicloergômetro; protocolo de Wasserman. Média e desvio padrão de VO2max = 34,4 ± 10,9 ml/Kg/min
Moalla, 200510 Participantes corrigidos cirurgicamente para: T4F, TGA, CIA, AP. NYHA classe funcional II e III. 17 12,9 ± 0,3 Inespecífico Diuréticos, cardiotônicos, inibidores da ECA, exceto betabloqueador. Teste de exercício cardiopulmonar com cicloergômetro; protocolo de Wasserman. Teste submáximo com TC6. Média e desvio padrão de VO2max = 28,9 ± 1,7 ml/Kg/min
Rutenberg, 198338 Participantes corrigidos cirurgicamente para: TGA, T4F, doença valvar e aórtica. 24 12,8 ± 3,4 8 Não informado Teste de exercício cardiopulmonar com esteira; protocolo Bruce. Média e desvio padrão de VO2max = 39,3 ± 8,8 ml/kg/min
Estudos transversais com acompanhamento
Binkhorst, 200839 Pacientes com CIV corrigido e não corrigido. 27 (13 CIV pós-correção e 14 não corrigidos), três foram excluídos da análise da capacidade funcional. Grupo corrigido = 6Grupo não corrigido = 8 = 6Grupo não corrigido = 8 Nãoinformado Teste de exercício cardiopulmonar com cicloergômetro, protocolo de rampa. Média e desvio padrão de VO2max = 45,5 ± 29,2 ml/kg/min
Carvalho, 199240 Participantes corrigidos cirurgicamente para T4F. 12 11,3 ± 2,7 Nãoinformado Teste de exercício cardiopulmonar com esteira; protocolo Bruce. Média e desvio padrão de VO2max = 48,0 ± 8,8 ml/kg/min
Hovels-Gurich, 200341 Participantes corrigidos cirurgicamente para TGA, NYHA classe funcional I. 56 10,5 ± 1,6 13 Nãoinformado Teste ergométrico em esteira; protocolo de Bruce. Média e desvio padrão da frequência cardíaca = 191,1 ± 10,0 bpm
Musewe, 198842 Participantes corrigidos cirurgicamente para TGA, NYHA classe funcional I. 18 12,8 ± 1,6 7 Nãoinformado Teste de exercício cardiopulmonar com cicloergômetro; protocolo Jones e Campbell. Média e desvio padrão de VO2max = 31,0 ± 7,0 ml/Kg/min
Pfamatter, 200214 Pacientes com CIA corrigida. 14 11,4 (6,8‑16,1) 9 Nãoinformado Teste de exercício cardiopulmonar com esteira; Protocolo de rampa. Média e desvio padrão de VO2max = 37,8 ± 14,8 ml/Kg/min

EA: estenose aórtica; DSAV: defeito do septo atrioventricular; DVSVD: dupla via de saída do ventrículo direito; VEH: ventrículo esquerdo hipoplásico; SCDH: síndrome do coração direito hipoplásico; AM: atresia mitral; AP: atresia pulmonar; DVAPP: drenagem venosa anômola pulmonar parcial; DVAPT: drenagem venosa anômola pulmonar total; EP: estenose pulmonar; TGA: transposição das grandes artérias; CIV: comunicação interventricular; T4F: tetralogia de Fallot; CIA: comunicação interatrial; TAC: tronco arterioso comum; NYHA: New York Heart Association; VO2max = consumo máximo de oxigênio;TC6 = teste de caminhada dos seis minutos.

A qualidade metodológica dos estudos de coorte variou de dois a sete pontos, com média de 6,0 ± 1,8 pontos. Para os estudos transversais, a pontuação variou de três a sete pontos, com média de 5,4 ± 1,0. O estudo de coorte com menor pontuação (por Pfammater et al.14 não descreveu a origem da coorte, os métodos para avaliar desfecho e como as perdas foram controladas. Entre os estudos transversais, a publicação por Page et al.15 teve apenas três pontos, uma vez que não apresentou taxas de não-resposta e não informou sobre a representatividade da amostra, origem do grupo controle e situação desse grupo (se estava livre de doença). Entre os estudos quase-experimentais, dois tiveram quatro pontos e um recebeu cinco pontos.

Na metanálise, incluindo 17 estudos que realizaram avaliações através do teste de exercício cardiopulmonar a medida de VO2máx foi menor em 9,31 ml/kg/min em pacientes com CC (IC 95%, -12,48 a -6,13; I2, 94,3% P para heterogeneidade < 0,001), em comparação com o grupo controle. Conforme mostrado na Figura 2, os estudos foram estratificados de acordo com o tipo de ergômetro utilizado para o teste máximo. Onze estudos utilizaram o cicloergômetro. Nestes estudos, a diferença entre VO2max no grupo CC e no grupo controle foi -9,71 ml/Kg/min (95% CI -14,06 a -5,36; I2 = 94,2%, P para heterogeneidade < 0,00001). Considerando os seis estudos que utilizaram a esteira, a diferença entre VO2max no grupo CC e o grupo controle foi -8,58 ml/Kg/min (IC 95%: -12,73 a -4,44; I2 91,5%, P para heterogeneidade < 0,00001).

Metanálise do consumo máximo de oxigênio (VO<sub>2</sub>max) em crianças e adolescentes com CC e em controles, avaliada em cicloergômetro ou em esteira. WMD: diferença das médias ponderadas.

A metanálise do limiar anaeróbio incluiu seis estudos, mostrando que o grupo CC apresentou um limiar anaeróbio de -4,27 mL/kg/minuto (IC 95%, -10,84-2,31; I2, 97,6%, P para heterogeneidade < 0,001) em comparação com o grupo controle.

A Figura 3 mostra a metanálise da FCM alcançada durante o teste de exercício cardiopulmonar e teste ergométrico, obtido de 18 estudos. O grupo CC apresentou FC de -15,14 bpm (IC 95%, -20,97 a -9,31; I2, 94,3%, P para heterogeneidade < 0,001) em comparação com o grupo controle.

Metanálise da frequência cardíaca máxima (FCM) em crianças e adolescentes com CC e em controles, conforme avaliado em estudos que utilizaram teste de exercício cardiopulmonar e teste ergométrico. WMD: diferença das médias ponderadas.

Considerando a variável FC de acordo com o tipo de teste, 14 estudos avaliaram a FCM através do teste de esforço. Nestes estudos, o grupo CC apresentou uma diferença de -17,70 bpm (95% CI -24,37 a -11,03; I2, 94,4%, P para heterogeneidade < 0,00001) em relação ao grupo controle. Nos quatro estudos que utilizaram o teste ergométrico para avaliação, todos apresentaram dados de FCM. A metanálise destes estudos mostrou que o grupo CC apresentou menor FC quando comparado ao grupo controle (diferença de -4,68 bpm (95% CI -9,32 a -0,04; I2, 43,4%, P para heterogeneidade = 0,15) (Figura 3).

A meta-regressão mostrou que a idade (n = 16) não foi associada à heterogeneidade observada no VO2máx (R2 = 18,43% p = 0,09). No entanto, a FCM (n = 13) teve uma influência significativa na heterogeneidade observada no VO2máx (R2 = 69,20%, p = 0,005), como mostrado na Figura 4. Observa-se uma relação inversa entre o deficit cronotrópico e o VO2máx (( = -0,688; p = 0,005).

Associação entre consumo máximo de oxigênio e frequência cardíaca máxima entre os grupos durante o teste de exercício máximo. WMD: diferença das médias ponderadas.

Como apenas um estudo avaliou a capacidade funcional através do TC6, a distância percorrida não pôde ser analisada. Nenhum dos estudos incluídos utilizou o teste do degrau para avaliação da capacidade funcional.

 Discussão

Esta revisão sistemática com metanálise de estudos observacionais mostrou que crianças e adolescentes com CC apresentam diminuição da capacidade funcional e do limiar anaeróbio durante o teste de exercício cardiopulmonar em comparação com indivíduos saudáveis da mesma faixa etária, mesmo quando tratados. Além disso, crianças e adolescentes com CC apresentam déficit cronotrópico que explicou 69,20% da variância do VO2máx observada entre os 13 estudos analisados.

O consumo máximo de oxigênio (VO2max) tem sido amplamente utilizado como padrão-ouro para a avaliação da capacidade funcional em indivíduos saudáveis ou doentes. Há uma diferença nas respostas cardiorrespiratórias entre adultos e crianças.5 O tamanho anatômico menor do coração em crianças resulta em menor retorno venoso e, portanto, menor débito cardíaco, o que por sua vez resulta em menor VO2máx quando comparado com adultos. Portanto, o mecanismo compensatório mais importante para as crianças é o aumento da FC.16 Durante o exercício, o volume sistólico aumenta em torno de 20% em um coração normal e o aumento do débito cardíaco é devido a um aumento da FC.17 Embora esperado que crianças e adolescentes com CC tenham menor capacidade funcional comparado a seus pares saudáveis, mesmo após correção cirúrgica, este é o primeiro estudo a sintetizar este achado por meio de metanálise.

Os indivíduos com CC têm resposta cronotrópica insuficiente, o que leva a uma diminuição da FCM, consequentemente reduzindo o VO2máx nesta população.17 Fedriksen et al.7 investigaram crianças entre oito e 17 anos de idade com vários tipos de CC e observaram que aqueles com idades entre 10 e 13 anos anos com obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo apresentaram valores de VO2máx superiores daqueles com TGA ou T4F. As crianças com T4F tiveram um desenvolvimento natural da capacidade de exercício físico, porém inferior ao das crianças saudáveis; crianças com TGA apresentaram declínio do consumo de oxigênio entre 12 e 13 anos, provavelmente devido à redução da função ventricular direita.7 Na presente metanálise, a FCM foi menor em 15,14 bpm no grupo CC em relação ao grupo controle. Essa incompetência cronotrópica implica em uma incapacidade de aumentar a FC em resposta à demanda metabólica.18 A atividade do sistema nervoso simpático e parassimpático, que desempenha um papel importante na modulação da FC durante o exercício, pode ser afetada pela isquemia e/ou desnervação resultante de procedimento cirúrgico em casos de CC cianótica, pela hipoxemia crônica.19 Ohuchi et al.20 observaram que tanto a pressão arterial sistólica em repouso ou durante o pico de exercício quanto a variabilidade da FC foram menores no grupo de crianças com corações univentriculares em comparação a controles saudáveis,20 o que sustenta esta hipótese, que a FC influencia diretamente o VO2max.

O limiar anaeróbio, definido como a intensidade máxima do exercício realizado por um indivíduo usando o metabolismo aeróbio, está inversamente relacionado com a idade.21 Em um estudo com 17 crianças com CC complexa, avaliadas pelo teste de exercício cardiopulmonar, Ohuchi et al.22 observaram que o limiar anaeróbio foi menor nessas crianças em comparação ao grupo controle.22 Com o mesmo teste, Paridon et al.23 avaliaram 411 crianças de uma coorte de pacientes submetidos ao procedimento de Fontan na infância. O VO2max dentro dentro da normalidade foi observado em apenas 28% da amostra. No entanto, o limiar anaeróbio estava na faixa normal predita na maioria dos indivíduos (63%), sugerindo que esta população com corações univentriculares poderia tolerar um alto nível de atividade submáxima e não tolerar níveis máximos.23

A maioria dos estudos mostrou alta qualidade metodológica na avaliação das variáveis de exposição e desfecho. Estudos transversais descreveram avaliações mais detalhadas sobre essas variáveis quando comparados com estudos de coorte.

A principal limitação do presente estudo é devido a maioria dos estudos incluir indivíduos com diferentes CC e utilizar diferentes protocolos de avaliação com heterogeneidade de ergômetros para avaliação da capacidade funcional, mesmo que estes protocolos estejam padronizados na literatura. Dessa forma, os estudos mostraram diferenças importantes em relação a esses aspectos metodológicos, embora todos tenham preenchido os critérios de inclusão para essa metanálise. A alta heterogeneidade observada nesta metanálise, parcialmente reflete estes aspectos metodológicos, e por isso foi explorada utilizando análise de meta-regressão para fatores de interesse. Além disso, a natureza heterogênea das CC também pode limitar a ampla exploração dos estudos neste campo, uma vez que muitas lesões têm diferentes comportamentos fisiopatológicos e um amplo espectro de gravidade. Neste contexto, é importante rever sistematicamente toda a informação disponível, a fim de estabelecer evidências mais detalhadas e úteis para este grupo específico.

 Conclusão

A presença de CC em crianças e adolescentes está associada à menor capacidade funcional comparado a seus controles saudáveis, medida pelo VO2máx no teste de exercício cardiopulmonar, sendo influenciada pela resposta cronotrópica prejudicada e não pela idade. Além disso, observou-se um limiar ventilatório inferior no mesmo grupo, sugerindo uma menor capacidade de realizar exercícios aeróbicos e consequentemente tolerar menores cargas de exercício quando comparado a controles saudáveis da mesma idade.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Camila Wohlgemuth Schaan pela Instituto de Cardiologia - Fundação Universitária de Cardiologia.