Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC RDGf6yqNX4cMN9LTtkvZqzq S0066-782X2017001300290 10.5935/abc.20170129 S0066-782X2017005017103 Original Article Do We Need to Personalize Renal Function Assessment in the Stratification of Patients Undergoing Cardiac Surgery? Arthur Camila P. S. 1 Mejia Omar A. V. 1 Osternack Diogo 1 Nakazone Marcelo Arruda 2 Goncharov Maxim 1 Lisboa Luiz A. F. 1 Dallan Luís A. O. 1 Pomerantzeff Pablo M. A. 1 Jatene Fabio B. 1 Grupo de Estudo REPLICCAR 1 2 Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas São Paulo SP Brazil Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), São Paulo, SP - Brazil Universidade de São Paulo Hospital de Base de São José do Rio Preto São José do Rio Preto SP Brazil Hospital de Base de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto, SP - Brazil Mailing Address: Omar A. V. Mejia. Dr.Enéas de Carvalho Aguiar, 44, Postal Code:05403-900. Pinheiros, São Paulo, SP - Brasil. E-mail: omar.mejia@incor.usp.br

Author contributions

Conception and design of the research: Nakazone M, Pomerantzeff PMA, Arthur CPS; Acquisition of data: Mejia OAV, Goncharov M, Dallan LAO, Osternack D, Jatene FB, Arthur CPS; Analysis and interpretation of the data: Mejia OAV, Lisboa LAF, Goncharov M, Dallan LAO, Nakazone M, Pomerantzeff PMA; Statistical analysis: Mejia OAV, Goncharov M; Writing of the manuscript: Arthur CPS; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Mejia OAV, Lisboa LAF, Dallan LAO, Nakazone M, Osternack D, Pomerantzeff PMA, Jatene FB.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 04 09 2017 10 2017 109 4 290 298 04 11 2016 15 02 2017 29 03 2017 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Renal dysfunction is an independent predictor of morbidity and mortality in cardiac surgery. For a better assessment of renal function, calculation of creatinine clearance (CC) may be necessary.

 Objective:

To objectively evaluate whether CC is a better risk predictor than serum creatinine (SC) in patients undergoing cardiac surgery.

 Methods:

Analysis of 3,285 patients registered in a prospective, consecutive and mandatory manner in the Sao Paulo Registry of Cardiovascular Surgery (REPLICCAR) between November 2013 and January 2015. Values of SC, CC (Cockcroft-Gault) and EuroSCORE II were obtained. Association analysis of SC and CC with morbidity and mortality was performed by calibration and discrimination tests. Independent multivariate models with SC and CC were generated by multiple logistic regression to predict morbidity and mortality following cardiac surgery.

 Results:

Despite the association between SC and mortality, it did not calibrate properly the risk groups. There was an association between CC and mortality with good calibration of risk groups. In mortality risk prediction, SC was uncalibrated with values > 1.35 mg /dL (p < 0.001). The ROC curve showed that CC is better than SC in predicting both morbidity and mortality risk. In the multivariate model without CC, SC was the only predictor of morbidity, whereas in the model without SC, CC was not only a mortality predictor, but also the only morbidity predictor.

 Conclusion:

Compared with SC, CC is a better parameter of renal function in risk stratification of patients undergoing cardiac surgery.

 Keywords: Renal Insufficiency/prevention & control Myocardial Revascularization Hospital Mortality Creatinine/analysis Indicators of Morbidity and Mortality Risk Factors MS, CNPq,São Paulo Research Foundation(FAPESP) e SES-SP 2012/51229-5 Introduction

Cost-effectiveness analysis in cardiac surgery reveals the impact of complication prevention and incorporation of new technologies in health system.1 High rates of complications and hospital mortality have been reported in patients with renal dysfunction who undergo myocardial revascularization surgery.2 Therefore, a more reliable, individualized assessment of renal function may lead to better optimization and allocation of resources that may help physicians and patients choose the best time and type of treatment.

In this context, several studies have shown a direct correlation of preoperative renal failure with morbidity and mortality following cardiac surgery.3,4 For a better estimate of kidney failure degree, current risk scores, such as EuroSCORE II, have included creatinine clearance (CC) calculation.5-7 However, EuroSCORE II has been shown to become more complex and flawed when adapted to current lines of work, as revealed by internal validation.8,9 For this reason, we have concerns relating to how to choose international scores and more and more complex models.

To estimate mortality risk, Brazilian models include serum creatinine (SC) values only, even as categorical variable.10,11 Hence, EuroSCORE II, recently validated in Brazil,12 includes CC levels as a predictive variable, aiming to improve the performance of the original version of EuroSCORE.13 However, pitfalls in calibration tests of the instrument may be related to inaccurate measurements of some variables in our settings. In light of this, and due to the higher complexity of estimating CC as compared with SC for physicians and other healthcare professionals, the real need for estimating this parameter is questionable. Unfortunately, to our knowledge, there are no studies available on the impact of CC versus SC on morbidity and mortality after cardiac surgery.

In light of this gap in the literature, the aim of our study was to objectively assess the importance of CC versus SC in the stratification of patients undergoing cardiac surgery in a prospective, multicentric, mandatory registry of patients undergoing cardiac surgery in the state of Sao Paulo, Brazil.14

Methods Sample

Cross-sectional study based on Sao Paulo Registry of Cardiovascular Surgery (REPLICCAR), performed at Heart Institute (InCor) of the General Hospital of the University of Sao Paulo Medical School. All patients who consecutively underwent emergency coronary and/or valve surgery in 10 hospitals in the state of Sao Paulo in the period from November 2013 to January 2015 were included in the analysis. Before the start of the study, the presence of SC, CC and EuroSCORE II in all patients was confirmed. The sample should have included a minimum of 100 events for statistical significance; the study was started with 224 deaths and 263 morbidities registered.

Inclusion and exclusion criteria

Inclusion criteria:

All patients aged ≥ 18 years, who underwent elective surgery during the pre-established period for:

Valve surgery (substitution or plastic surgery);

Myocardial revascularization surgery (MRS) (with or without extracorporeal circulation)

Combined surgery (MRS and valve surgery).

Exclusion criteria:

Other types of surgeries performed in combination with valve and/or MRS.

 Data collection, definition and organization

Collected data are fed in to REPLICCAR by a trained person in each of the 10 centers participating in the project. Data were inserted online to the website bdcardio.incor.usp.br by username and password, into four different interfaces: preoperative, intraoperative, discharge and 30 days after discharge. A total of 68 variables were collected by patient, and follow-up was performed by telephone. Data completion and veracity were controlled by registry governance and administration. CC was calculated by the Crockcroft-Gault equation for estimation of glomerular filtration rate using SC, age, sex, and body weight.

EuroSCORE II values used in REPLICCAR is calculated on the website http://www.euroscore.org/calc.html. Outcome measures were hospital morbidity and mortality in the period from surgery to evaluation at 30 days, or to hospital discharge. Morbidity included severe acute renal failure (sARF), stroke and acute myocardial infarction (AMI).

 Statistical analysis

Continuous variables were expressed as mean ± standard deviation and categorical variables as percentages. Fisher exact test was used for contingency tables. Calibration was calculated by the Hosmer Lemeshow test, indicating that the model was adequately adjusted when p > 0.05. In the calibration of CC and SC, we analyzed the difference between expected and observed mortality and morbidity by nonlinear least squares (NLS). Therefore, a positive NLS indicates that the outcomes were better than expected. In addition to NLS, we evaluated the adjusted rate between observed and expected outcomes, the ´risk adjusted mortality quotient` (RAMQ). A RAMQ lower than 1 suggests that surgical outcome was better than the average outcome. CC and SC accuracy was analyzed by the area under the ROC curve. Using multiple logistic regression analysis, two multivariate models were built for mortality and two multivariate models were built for morbidity, one model using the variable CC, and the other using the variable SC. Regression analysis was performed by the stepwise selection method. Models with the dichotomous variable CC < 55mL/min were also tested. A P value < 5% was considered significant. Statistical analysis was performed using the SPSS desktop statistical software, version 22.0 for Windows (IBM Corporation Armonk, New York).

 Ethics and Consent form

This work was approved as a subproject of the online registry number 9696 of the Ethics Commission for Research Project Analysis (CAPPesq) of HCFMUSP, entitled “Heart surgery programs innovation using surgical risk stratification at the São Paulo State Public healthcare system: SP-Score-SUS study”.

 Results Subjects

Of 3,285 patients, 224 patients (6.8%) died and 263 (7.9%) had some morbidity. Mean age was 60.47 ± 12.3 years, and 1,195 (36.3%) were women. Mean body mass index was 26.7 ± 4.5 kg/m2. Reoperations were performed in 399 (12.1%) patients. A total of 1,428 (43.4%) patients with functional class III-IV and 1,180 (35.8%) emergency patients underwent surgery. Mean ejection fraction was 58.3 ± 11.2%. Mean SC and CC values were 1.25 ± 1.1 mg/dL and 72.6 ± 29.5 mL/min, respectively. Mean EuroSCORE II was 2.6 ± 4.3. A total of 1,862 (56.7%) MRS alone, 1,065 (32.4%) valve surgery alone and 358 (10.9%) MRS combined with valve surgery was performed.

 Association between SC and mortality

There was an association between SC and mortality (p = 0.0003). However, the model with SC subgroups did not adjust well for mortality in the Hosmer-Lemeshow test (H-L, p < 0.0001), Table 1.

Expected mortality (EM) by serum creatinine adjusted for observed mortality (OM)
Serum creatinine Cases % OM EM RAMQ (OM/EM)
< 0.80 341 10.4 15 20.96 0.72
0.80-0.87 346 10.5 16 21.72 0.74
0.88-0.93 310 9.4 9 19.69 0.46
0.94-0.99 235 7.1 10 15.07 0.66
1.00-1.03 322 9.8 19 20.78 0.91
1.04-1.10 350 10.6 16 22.83 0.70
1.11-1.20 381 11.6 22 25.2 0.87
1.21-1.34 325 9.9 21 21.87 0.96
1.35-1.59 319 9.7 28 22.02 1.27
≥ 1.60 364 11.1 68 33.86 2.01
Total 3293 100,0 224 224

RAMQ: Risk Adjusted mortality quotient.

Our results showed that, although expected mortality by SC was associated with observed mortality in our sample, when SC was ≥ 1.60, expected mortality by the variable became significantly disproportionate (RAMQ > 2), underestimating the observed mortality. On the other hand, there is a similar number of patients between the groups (see supplementary figure A), which confirms the disproportion between OM and EM for higher SC levels.

 Association between creatinine clearance and mortality

There was a significant association between CC and mortality (p < 0.0001) and the model with CC subgroups adjusted well in the Hosmer-Lemeshow mortality test (H-L, p = 0.277), Table 2.

Expected mortality (EM) by creatinine clearance adjusted for observed mortality (OM)
Creatinine clearance Cases % OM EM RAMQ (OM/EM)
≥ 109 333 10.1 5 3.14 1.59
95-108 339 10.3 9 7.14 1.26
85-94 343 10.4 11 10.31 1.07
77-84 310 9.4 13 12.26 1.06
70-76 328 10.0 6 16.13 0.37
64-69 319 9.7 20 19.3 1.04
57-63 333 10.1 24 24.52 0.98
49-56 341 10.4 34 31.17 1.09
39-48 323 9.8 34 37.86 0.90
< 38 324 9.8 68 62.17 1.09
Total 3293 100.0 224 224

RAMQ: Risk Adjusted mortality quotient.

In calibration, using creatinine clearance as predictive variable of the groups formed by the Hosmer Lemeshow test, there was no significant difference between expected mortality by CC and observed mortality (p = 0,277). Also, there is a similar number of patients between the groups (see supplementary figure B) that confirms that CC is a good predictor of mortality.

Analysis of the ROC curve (Figure 1), which measures the accuracy of the variable in discriminating between patients who died and those who survived, revealed that, when SC was used as predictive variable, the accuracy of the model was 0.65. However, when CC was used as predictive variable, the accuracy of the model in predicting mortality reached 0.73 (p < 0.001).

ROC curve for serum creatinine, creatinine clearance and mortality.

Association between SC and morbidity (stroke, AMI, sARF)

There was an association between SC and morbidity (p < 0.0001). However, the model with SC subgroups did not adjust well to morbidity in the Hosmer-Lemeshow test (H-L, p < 0.0001), Table 3.

Expected morbidity by serum creatinine adjusted for observed morbidity
morbi = 1 morbi = 0
Group Total Observed Expected Observed Expected
1 341 13 23.80 328 317.20
2 346 14 24.83 332 321.17
3 310 13 22.59 297 287.41
4 235 16 17.34 219 217.66
5 322 14 23.95 308 298.05
6 350 23 26.40 327 323.60
7 381 20 29.26 361 351.74
8 325 32 25.53 293 299.47
9 319 32 25.90 287 293.10
10 364 86 43.42 278 320.58

RAMQ: Risk Adjusted mortality quotient.

Although we observed an association between expected morbidity by SC and observed morbidity in the sample, calibration by Hosmer-Lemeshow test showed a significant difference between expected mortality by SC and observed mortality in the groups.

 Association between CC and morbidity (stroke, AMI, sARF)

There was an association of CC with morbidity (p < 0.0001). CC subgroups adjusted well to morbidity in the Hosmer-Lemeshow test (H-L, p < 0,346), Table 4.

Expected morbidity by creatinine clearance adjusted for observed morbidity
morbi = 1 morbi = 0
Group Total Observed Expected Observed Expected
1 333 7 5.30 326 327.70
2 339 12 10.68 327 328.32
3 343 16 14.52 327 328.48
4 310 18 16.47 292 293.53
5 328 19 20.86 310 307.14
6 319 17 24.08 302 294.92
7 333 21 29.56 312 303.44
8 341 39 36.18 302 304.82
9 323 41 42.06 282 280.94
10 324 74 63.30 250 260.70

In addition to the association between expected morbidity by CC and observed morbidity in the sample, calibration by the Hosmer-Lemeshow test showed that there was no significant difference between expected mortality by CC and observed mortality in the groups.

Analysis of the ROC curve (Figure 2) showed that, when SC was used as predictive variable, accuracy of the model was 0.68 only. Nevertheless, when CC was used as predictive variable, accuracy of the model to predict observed mortality was 0.70 (p < 0,001).

ROC curve for serum creatinine, creatinine clearance and morbidity.

Multivariate model for mortality

In the upper part of the Table 5, we can see that when a multivariate model for mortality without CC was generated, the independent predicting variables were age, hematocrit, pulmonary artery pressure, type of hospitalization and functional class, but not SC. However, in the lower part of the table, when we created a multivariate model without SC, CC was in the model, achieving an accuracy of 0.768.

Multivariate model for mortality
Without Creatinine clearance:
Confidence interval 95%
Effect Risk estimation Lower limit Highest Limit
Age 1.047 1.028 1.066
Hematocrit 0.924 0.891 0.958
Pulmonary artery pressure 1.020 1.008 1.032
Urgency Emergency 2.341 1.518 3.611
Functional class III/IV 2.136 1.063 4.292
Accuracy = 0.762
Multivariate model for mortality without Serum creatinine:
Confidence interval 95%
Effect Risk estimation Lower limit Highest Limit
Age 1.038 1.019 1.058
Hematocrit 0.935 0.900 0.971
Pulmonary artery pressure 1.018 1.006 1.030
Creatinine clearance 0.989 0.978 0.999
Urgency Emergency 2.163 1.393 3.358
Functional class III/IV 2.087 1.037 4.198
Accuracy = 0.768
Multivariate model for morbidity

We can see in the upper part of the Table 6 that, when we created a multivariate model for morbidity without CC, the independent predicting variables were age, hematocrit, and SC, achieving an accuracy of 0.68. However, in the lower part of the table, it is shown that when we created a multivariate model without SC, CC was in the model, achieving an accuracy of 0.70.

Multivariate model for morbidity
Without Creatinine clearance:
Confidence interval 95%
Effect Risk estimation Lower limit Highest Limit
Age 1.028 1.011 1.046
Hematocrit 0.940 0.908 0.973
Serum creatinine 1.127 1.018 1.240
Accuracy = 0.68
Modelo multivariado para morbidade sem Serum Creatinine:
Confidence interval 95%
Effect Risk estimation Lower limit Highest Limit
Creatinine clearance 0.971 0.962 0.980
Accuracy = 0.70
Discussion

‘In patients undergoing cardiac surgery, renal function has an influence on mortality prediction.2 Many preoperative risk predictive models in patients undergoing cardiac surgery have confirmed the importance of renal function as a mortality predictor. In these models, ARF, necessity of dialysis and SC, used as categorical variables, are considered risk factors.

SC levels are affected by numerous factors that are independent of glomerular filtration rate: tubular secretion and reabsorption, endogenous production, irregular diet, extrarenal elimination, laboratory diagnostic techniques, and medications.15,16 Since assessment of renal function based on SC is associated with several limitations,16,17 and measurement of urinary CC takes a long time, many equations to estimate glomerular filtration rate using SC, body weight, age, sex and ethnic characteristics have been developed. All these equations, however, exhibit some limitations.

The most frequently used method to assess renal function in Medicare and in the national transplant waiting list in the US18 is the Cockcroft-Gault formula. This formula is not absolutely precise (e.g. in elderly patients) and may either overestimate or underestimate the renal function.15,19 Many studies on heart and renal failure showed a good correlation between CC estimated by the Cockcroft-Gault formula and the glomerular filtration rate.20,21 Due to its wide acceptance, this formula was chosen to be used in REPLICCAR.

It is worth mentioning that we performed binary analysis of CC (< 55 mL/min), which did not show any difference in comparison with continuous analysis of the variable. Nevertheless, in patients with SC ≥ 1.35 mg/dL, observed mortality was greater than expected mortality, reaching values two times greater than in patients with SC ≥ 1.60 mg/dL. Although SC has been used by Brazilian health care centers,22,23 even as a criteria of ARF stage classification,24 it should be analyzed with caution due to its lack of calibration in predicting mortality. This should start with the inclusion of CC in local risk scores, in which SC is still used as a binary data.

CC had greater predictive power for both mortality and morbidity than SC, assessed by the area under the ROC curve. However, there are difficulties in detecting differences between the variables by analysis of the standard deviation of the ROC curve. To address this issue, we constructed multivariate models by multiple regression to first evaluate the influence of CC on other variables, and then the influence of SC. In mortality model, regression analysis showed that when CC was excluded, SC was not an independent predicting variable, which suggests its inefficacy in this analysis. On the other hand, when SC was excluded, CC was not only an independent predicting variable, but also the only predictor in this model. This reinforces the importance of CC in the preoperative assessment, which has also been demonstrated in other studies performed in Brazil.24 Therefore, local models should also follow the tendency to include CC, similar to international scores.

Estimation of expected morbidity and mortality by the risk models, as well as their relationship with observed morbidity and mortality using NLS and RAMQ, represent effective analytical tools in the assessment of potential influence on morbidity and mortality (e.g. in detecting diseases in the preoperative period, choosing the type of surgery etc.).

CC, which is currently considered in EuroSCORE II, even as categories, has already been included in REPLICCAR as continuous variable and undoubtedly should be included in future risk models developed in Brazil. Therefore, there should be a preference for the use of CC, calculated by the Cockcroft-Gault equation over SC in the preoperative assessment of renal function.

The only clear limitation of this study is the fact that this was not a randomized study, which could specifically evaluate the impact of each variable. Although prospective registry is the most robust method for this type of analysis, it is worth to note that these results should be validated before being applied in other types of procedures and populations, as in pediatric population.

 Conclusion

This study shows that SC values greater than 1.6 underestimate the risk of hospital morbidity and mortality in patients undergoing coronary and/or valve surgery in Sao Paulo state. We encourage the calculation of CC for a more accurate, individualized assessment of renal function, aiming a better planning and optimization of perioperative care.

Sources of Funding

This study was funded by Ministério da Saúde, CNPq, FAPESP, Programa de Pesquisa para SUS gestão compartilhada (PPSUS).

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

 Acknowledgement

To the REPLICCAR Study Group:

1.Hospital das Clínicas da Universidade de Campinas (Prof. Dr. Orlando Petrucci); 2.Hospital de Base de São José de Rio Preto (Dr. Marcelo Nakazone); 3.Santa Casa de Marília (Dr. Marcos Tiveron); 4.Santa Casa de São Paulo (Dra. Valquiria Pelisser Campagnucci); 6.Beneficênica Portuguesa de São Paulo (Dr. Marco Antonio Praça Oliveira); 7.Hospital São Paulo (Prof. Dr. Walter Gomes); 8.Hospital Paulo Sacramento (Dr. Roberto Rocha e Silva); 9.Hospital Pitangueiras (Dr. Roberto Rocha e Silva); 10.Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto (Prof. Dr. Alfredo José Rodrigues).

To the MS, CNPq,São Paulo Research Foundation(FAPESP) e SES-SP in scope of the research program for SUS,shared management (PPSUS),that allowed the development of this study within the Process FAPESP Nº 2012/51229-5.

Percentage of patients, observed mortality (OM) and expected mortality (EM) for serum creatinine groups.

Percentage of patients, observed mortality (OM) and expected mortality (EM) for serum creatinine clearance groups.

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Santos CA Oliveira MAB Brandi AC Botelho PHH Brandi JCM Santos MA Risk factors for mortality of patients undergoing coronary artery bypass graft surgery Rev Bras Cir Cardiovasc 2014 29 4 513 520 10.5935/1678-9741.20140073 24 Machado MN, Nakazone MA, Maia LN. Acute kidney injury based on KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) criteria in patients with elevated baseline serum creatinine undergoing cardiac surgery. Rev Bras Cir Cardiovasc. 2014;29(3):299-307. PMID: 25372901 Machado MN Nakazone MA Maia LN Acute kidney injury based on KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) criteria in patients with elevated baseline serum creatinine undergoing cardiac surgery Rev Bras Cir Cardiovasc 2014 29 3 299 307 25372901 25 Volkmann MA, Behr PEB, Burmeister JE, Consoni PR, Kalil RAK, Prates PR, et al. Hidden renal dysfunction cause increased in-hospital mortality risk after coronary artery bypass graft surgery. Rev Bras Cir Cardiovasc. 2011;26(3):319-25. PMID:22086567 Volkmann MA Behr PEB Burmeister JE Consoni PR Kalil RAK Prates PR Hidden renal dysfunction cause increased in-hospital mortality risk after coronary artery bypass graft surgery Rev Bras Cir Cardiovasc 2011 26 3 319 325 22086567 Artigos É Necessário Personalizar a Avaliação da Função Renal na Estratificação de Pacientes Submetidos à Cirurgia Cardíaca? Arthur Camila P. S. 1 Mejia Omar A. V. 1 Osternack Diogo 1 Nakazone Marcelo Arruda 2 Goncharov Maxim 1 Lisboa Luiz A. F. 1 Dallan Luís A. O. 1 Pomerantzeff Pablo M. A. 1 Jatene Fabio B. 1 Grupo de Estudo REPLICCAR 1 2 Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), São Paulo, SP Hospital de Base de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto, SP - Brasil Correspondência: Omar A. V. Mejia. Dr.Enéas de Carvalho Aguiar, 44, Cep:05403-900. Pinheiros, São Paulo, SP - Brasil. E-mail: omar.mejia@incor.usp.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Nakazone M, Pomerantzeff PMA, Arthur CPS; Obtenção de dados: Mejia OAV, Goncharov M, Dallan LAO, Osternack D, Jatene FB, Arthur CPS; Análise e interpretação dos dados: Mejia OAV, Lisboa LAF, Goncharov M, Dallan LAO, Nakazone M, Pomerantzeff PMA; Análise estatística: Mejia OAV, Goncharov M; Redação do manuscrito: Arthur CPS; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Mejia OAV, Lisboa LAF, Dallan LAO, Nakazone M, Osternack D, Pomerantzeff PMA, Jatene FB.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamentos:

Disfunção renal é preditor independente de morbimortalidade após cirurgia cardíaca. Para uma melhor avaliação da função renal, o cálculo do clearance de creatinina (CC) pode ser necessário.

 Objetivo:

Avaliar objetivamente se o CC é melhor que a creatinina sérica (CS) para predizer risco nos pacientes submetidos à cirurgia cardíaca.

 Métodos:

Análise em 3285 pacientes do Registro Paulista de Cirurgia Cardiovascular (REPLICCAR) incluídos de forma prospectiva, consecutiva e mandatória entre novembro de 2013 e janeiro de 2015. Foram obtidos valores de CS, CC (Cockcroft-Gault) e do EuroSCORE II. Análise de associações da CS e do CC com morbimortalidade foi realizada mediante testes de calibração e discriminação. Por regressão logística múltipla, foram criados modelos multivariados independentes com CS e com CC para predição de risco de morbimortalidade após cirurgia cardíaca.

 Resultados:

Apesar da associação entre a CS e morbimortalidade, essa não calibrou adequadamente os grupos de risco. Houve associação entre o CC e morbimortalidade com boa calibração dos grupos de risco. Na predição do risco de mortalidade, a CS ficou descalibrada com valores >1,35 mg/dL (p < 0,001). A curva ROC revelou que o CC é superior à CS na predição de risco de morbimortalidade. No modelo multivariado sem CC, a CS foi a única preditora de morbidade, enquanto que no modelo sem a CS, o CC foi preditor de mortalidade e o único preditor de morbidade.

 Conclusão:

Para avaliação da função renal, o CC é superior que a CS na estratificação de risco dos pacientes submetidos a cirurgia cardíaca.

 Palavras-chave: Insuficiência Renal/prevenção & controle Revascularização Miocárdica Mortalidade Hospitalar Creatinina/análise Indicadores de Morbimortalidade Fatores de Risco Introdução

A análise de custo-efetividade em cirurgia cardíaca mostra o impacto da prevenção de complicações e da incorporação de novas tecnologias no sistema de saúde.1 Pacientes com disfunção renal submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica evoluem no pós-operatório com maiores taxas de complicações e mortalidade hospitalar.2 Assim, uma avaliação mais fidedigna da função renal, no contexto de uma abordagem personalizada, pode trazer uma melhor otimização e alocação dos recursos que ajudem médicos e pacientes na escolha do melhor momento e tipo de tratamento.

Neste contexto, diversos estudos na literatura mostram uma correlação direta entre o grau de insuficiência renal pré-operatória e a morbimortalidade pós-cirurgia cardíaca.3,4 Para estimar melhor o grau de insuficiência renal, escores de risco atuais têm incluído o cálculo do clearance de creatinina (CC) na avaliação.5-7 Um deles foi o EuroSCORE II que, na tentativa de se ajustar às tendências atuais, ficou mais complexo e mostrou falhas na sua validação interna,8,9 o que nos leva a ficar apreensivos na escolha de escores internacionais e de modelos cada vez mais complexos.

No Brasil, modelos locais incluem unicamente o valor de creatinina sérica (CS), inclusive como variável categórica, para estimar o risco de mortalidade,10,11 Por isso, EuroSCORE II, recentemente validado em realidade brasileira,12 inclui níveis de CC em seus itens de predição, na expectativa de melhorar o desempenho do antigo EuroSCORE.13 No entanto, falhas nos testes da calibração em nosso meio podem estar relacionadas com a imprecisão na medida de algumas das suas variáveis. Sendo assim, e diante da maior complexidade de se calcular o CC em comparação à CS para médicos e outros profissionais da saúde, a real necessidade da obtenção do CC é questionável. Infelizmente, não temos conhecimento de estudos disponíveis que avaliem o impacto do CC versus a CS na morbimortalidade após cirurgia cardíaca.

Diante dessa lacuna na literatura, o objetivo de nosso estudo foi avaliar objetivamente a importância do CC versus a CS na estratificação de pacientes submetidos à cirurgia cardíaca no registro prospectivo, multicêntrico e mandatório de pacientes submetidos à cirurgia cardíaca no Estado de São Paulo.14

Métodos Amostra

Estudo transversal no Registro Paulista de Cirurgia Cardiovascular (REPLICCAR) realizado no Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Todos os pacientes operados consecutivamente de forma eletiva, em urgência ou emergência, de coronária e/ou valva, em 10 hospitais do Estado de São Paulo de novembro de 2013 a janeiro 2015 foram incluídos na análise. Antes de iniciar o estudo, foi confirmada a presença do valor de CS, do CC e do EuroSCORE II em todos os pacientes. Para a significância estatística do estudo, a amostra deveria incluir no mínimo 100 eventos; com um número de 224 óbitos e 263 registros de morbidade, este estudo foi iniciado.

Critérios de inclusão e exclusão

Critérios de inclusão:

Todos os pacientes com idade ≥ 18 anos, operados de forma eletiva no período estabelecido de:

Cirurgia valvar (troca ou plástica);

Cirurgia de revascularização miocárdica (CRM) (com ou sem a utilização de circulação extracorpórea);

Cirurgia associada (CRM e cirurgia valvar).

Critérios de exclusão:

Foram excluídos outros tipos de cirurgia associada à cirurgia valvar e/ou CRM.

 Coleta, definição e organização dos dados

No REPLICCAR, a coleta de dados dos pacientes é realizada por uma pessoa graduada e treinada para trabalhar com a alimentação do registro em cada um dos 10 centros que fazem parte do projeto. Os dados foram incorporados on-line no site: bdcardio.incor.usp.br mediante senha e usuário personalizado, pelo preenchimento de quatro interfaces disponíveis: pré-operatório, intraoperatório, alta e avaliação em 30 dias. Um total de 68 variáveis foi coletado por paciente, e o seguimento feito por via telefônica. A completude e veracidade dos dados foram supervisionadas pela governança e administração do registro. O CC foi calculado pela equação de Crockcroft-Gault para estimação da taxa de filtração glomerular a partir do valor de CS, idade, sexo e peso corpóreo.

O valor do EuroSCORE II no registro é calculado a partir do site http://www.euroscore.org/calc.html. Os desfechos analisados foram mortalidade e morbidade hospitalar no período entre a cirurgia e a avaliação em 30 dias, ou do contrário, até a alta hospitalar. A morbidade incluiu: insuficiência renal aguda grave (IRAg), acidente cerebral vascular (ACV) e infarto agudo de miocárdio (IAM).

 Análise estatística

As variáveis contínuas foram expressas como a média ± desvio-padrão e as variáveis categóricas, como percentagens. O teste exato de Fisher foi utilizado para as tabelas de contingência. A calibração foi calculada pelo teste de Hosmer Lemeshow, mostrando que o modelo ajusta-se de forma adequada quando p > 0,05. Na calibração do CC e da CS, foi analisada a diferença entre os valores esperados de mortalidade e morbidade e os valores observados por subgrupos (NLS, nonlinear least squares ou mínimo quadrados não lineares). Assim, um valor de NLS positivo indica que o resultado dos desfechos foi melhor que o esperado. Além do valor do NLS, foi avaliada a taxa ajustada entre os desfechos observados e esperados, também chamada de “taxa de mortalidade ajustada ao risco” (RAMQ, risk adjusted mortality quotient). Um valor de RAMQ inferior a 1 indica que o desempenho cirúrgico foi melhor que a média. A acurácia do CC e da CS para a mortalidade e morbidade foi avaliada a partir da área abaixo da curva ROC. Mediante análises de regressão logística múltipla, foram construídos dois modelos multivariados para óbito, um com a variável CS e outro com a variável CC, similarmente aos dois modelos multivariados para morbidade. A regressão foi realizada mediante o processo de seleção stepwise. Modelos com a variável dicotômica CC < 55 mL/min também foram testados. O valor de p menor de 5% foi considerado significativo. A análise estatística foi realizada com o auxílio do software SPSS Statistics Desktop versão 22.0 para Windows (IBM Corporation Armonk, New York).

 Ética e Termo de Consentimento:

Este trabalho foi aprovado como subprojeto do registro online nº 9696 da Comissão de Ética para Análises de Projetos de Pesquisa (CAPPesq) do HCFMUSP intitulado "Estratificação de Risco Cirúrgico como Instrumento de Inovação em Programas em Cirurgia Cardíaca no Sistema Único de Saúde do Estado de São Paulo: Estudo SP-Score-SUS”

 Resultados Casuística

Dos 3.285 pacientes analisados, 224 pacientes (6,8%) morreram e 263 (7,9%) tiveram alguma morbidade. A média de idade foi de 60,47 ± 12,3 anos. Foram 1195 (36,3%) pacientes do sexo feminino. O índice de massa corporal médio foi de 26,7 ± 4,5kg/m2. Reoperações foram realizadas em 399 (12,1%) pacientes. Foram operados 1428 (43,4%) pacientes com classe funcional III-IV e 1180 (35,8%) de urgência/emergência. O valor médio da fração de ejeção foi de 58,3 ± 11,2%. O valor médio de CS foi de 1,25 ± 1,1 mg/dL e o de CC de 72,6 ± 29,5 mL/min. O valor médio de EuroSCORE II foi de 2,6 ± 4,3. Foram realizadas 1862 (56,7%) CRMs isoladas, 1065 (32,4%) cirurgias da valva isoladas e 358 (10,9%) CRM e de valva combinadas.

 Associação entre a CS e mortalidade

Houve associação entre CS e mortalidade (p = 0,0003). No entanto, o modelo com subgrupos de CS não se ajustou adequadamente à mortalidade no teste de Hosmer-Lemeshow (H-L, p < 0,0001), Tabela 1.

Mortalidade esperada (ME) pela creatinina sérica ajustada à mortalidade observada (MO)
Creatinina sérica Casos % MO ME RAMQ (MO/ME)
< 0,80 341 10,4 15 20,96 0,72
0,80-0,87 346 10,5 16 21,72 0,74
0,88-0,93 310 9,4 9 19,69 0,46
0,94-0,99 235 7,1 10 15,07 0,66
1,00-1,03 322 9,8 19 20,78 0,91
1,04-1,10 350 10,6 16 22,83 0,70
1,11-1,20 381 11,6 22 25,2 0,87
1,21-1,34 325 9,9 21 21,87 0,96
1,35-1,59 319 9,7 28 22,02 1,27
≥ 1,60 364 11,1 68 33,86 2,01
Total 3293 100,0 224 224

RAMQ: Taxa de mortalidade ajustada ao risco.

Podemos observar que embora exista associação entre a mortalidade esperada pela CS e a mortalidade observada na amostra, quando os valores de CS foram ≥ 1,60 a mortalidade esperada pela variável se fez significativamente desproporcional (RAMQ > 2), subestimando a mortalidade observada. Por outro lado, existe um número de pacientes similares entres os grupos (vide figura suplementar A) confirmando a desproporção da MO/ME para valores mais altos de CS.

 Associação entre o CC e mortalidade

Houve associação entre CC e mortalidade (p < 0,0001) e o modelo com subgrupos de CC se ajustou adequadamente à mortalidade no teste de Hosmer-Lemeshow (H-L, p = 0,277), Tabela 2.

Mortalidade esperada (ME) pelo Clearance de Creatinina ajustado a Mortalidade observada (MO)
Clearance de creatinina Casos % MO ME RAMQ (MO/ME)
≥ 109 333 10,1 5 3,14 1,59
95-108 339 10,3 9 7,14 1,26
85-94 343 10,4 11 10,31 1,07
77-84 310 9,4 13 12,26 1,06
70-76 328 10,0 6 16,13 0,37
64-69 319 9,7 20 19,3 1,04
57-63 333 10,1 24 24,52 0,98
49-56 341 10,4 34 31,17 1,09
39-48 323 9,8 34 37,86 0,90
< 38 324 9,8 68 62,17 1,09
Total 3293 100,0 224 224

RAMQ: Taxa de mortalidade ajustada ao risco.

Podemos observar que na calibração, utilizando o CC como variável preditora dos grupos formados pelo teste de Hosmer Lemeshow, não houve diferença significativa entre a mortalidade esperada pelo CC e a mortalidade observada (p = 0,277). Sendo assim, existe um número de pacientes similares entres os grupos (Vide Figura Suplementar B), que confirma que o CC é um bom preditor de mortalidade.

Na análise da curva ROC (Figura 1), que mede a acurácia da variável em discriminar pacientes que morrem e sobrevivem, observou-se que, ao utilizar a creatinina sérica como variável preditora, a acurácia do modelo foi de apenas 0,65. No entanto, quando o CC foi usado como variável preditora, a acurácia do modelo para predizer a mortalidade observada alcançou 0,73 (p < 0,001).

Curva ROC para creatinina sérica, clearance de creatinina e mortalidade.

Associação entre CS e morbidade (ACV, IAM, IRAg):

Houve associação entre CS e morbidade (p < 0,0001). No entanto, o modelo com subgrupos de CS não se ajustou adequadamente à morbidade no teste de Hosmer-Lemeshow (H-L, p < 0,0001), Tabela 3.

Morbidade esperada pela Creatinina Sérica ajustada à morbidade observada
morbi = 1 morbi = 0
Grupo Total Observado Esperado Observado Esperado
1 341 13 23,80 328 317,20
2 346 14 24,83 332 321,17
3 310 13 22,59 297 287,41
4 235 16 17,34 219 217,66
5 322 14 23,95 308 298,05
6 350 23 26,40 327 323,60
7 381 20 29,26 361 351,74
8 325 32 25,53 293 299,47
9 319 32 25,90 287 293,10
10 364 86 43,42 278 320,58

Podemos observar que, embora exista associação entre a morbidade esperada pela creatinina sérica e a morbidade observada na amostra, a calibração pelo teste de Hosmer Lemeshow demostrou diferença significativa entre a mortalidade esperada pela Creatinina Sérica e a mortalidade observada nos grupos estabelecidos.

 Associação entre o CC e morbidade (ACV, IAM, IRAg)

Houve associação entre o CC e morbidade (p < 0,0001) e o modelo com subgrupos de CC se ajustou adequadamente à morbidade no teste de Hosmer-Lemeshow (H-L, p < 0,346), Tabela 4.

Morbidade esperada pelo clearance de creatinine ajustado à morbidade observada
morbi = 1 morbi = 0
Grupo Total Observado Esperado Observado Esperado
1 333 7 5,30 326 327,70
2 339 12 10,68 327 328,32
3 343 16 14,52 327 328,48
4 310 18 16,47 292 293,53
5 328 19 20,86 310 307,14
6 319 17 24,08 302 294,92
7 333 21 29,56 312 303,44
8 341 39 36,18 302 304,82
9 323 41 42,06 282 280,94
10 324 74 63,30 250 260,70

Além de haver associação entre a morbidade esperada pelo CC e a morbidade observada na amostra, a calibração pelo teste de Hosmer-Lemeshow demostrou que não houve diferença significativa entre a mortalidade esperada pelo CC e a mortalidade observada nos grupos estabelecidos.

Análise da curva ROC (Figura 2) mostrou que, quando utilizamos a CS como variável preditora, a acurácia do modelo é de apenas 0,68. No entanto, quando utilizamos o CC como variável preditora, a acurácia do modelo para predizer a mortalidade observada foi de 0,70 (p < 0,001).

Curva de ROC para creatinina sérica, clearance de creatinina e morbidade.

Modelo multivariado para mortalidade

Na parte superior da Tabela 5, podemos observar que quando criamos um modelo multivariado para mortalidade sem o CC, aparecem como preditores independentes as variáveis idade, hematócrito, pressão da artéria pulmonar, tipo de internação e classe funcional, mas não a CS. No entanto, na parte inferior da tabela, quando criamos um modelo multivariado sem a creatinina sérica, o CC aparece no modelo, atingindo acurácia de 0,768.

Modelo Multivariado para mortalidade
Modelo multivariado para mortalidade sem Clearance de creatinina:
Intervalo de confiança 95%
Efeito Estimativa de risco Limite Inferior Limite Superior
Idade 1.047 1.028 1.066
Hematócrito 0.924 0.891 0.958
Pressão da artéria pulmonar 1.020 1.008 1.032
Urgência/Emergência 2.341 1.518 3.611
Classe funcional III /IV 2.136 1.063 4.292
Acurácia = 0,762
Modelo multivariado para mortalidade sem Creatinina sérica:
Intervalo de confiança 95%
Efeito Estimativa de risco Limite Inferior Limite Superior
Idade 1.038 1.019 1.058
Hematócrito 0.935 0.900 0.971
Pressão da artéria pulmonar 1.018 1.006 1.030
Clearance de creatinina 0.989 0.978 0.999
Urgência/Emergência 2.163 1.393 3.358
Classe funcional III /IV 2.087 1.037 4.198
Acurácia = 0,768
Modelo multivariado para morbidade

Na parte superior da Tabela 6, podemos observar que quando criamos um modelo multivariado para morbidade sem o CC, aparecem como preditores independentes as variáveis idade, hematócrito e CS para uma acurácia de 0,68. No entanto, na parte inferior da tabela, ao criarmos um modelo multivariado sem a CS, o CC aparece no modelo e alcança uma acurácia de 0,70.

Modelo multivariado de morbidade
Modelo multivariado para morbidade sem CC:
Intervalo de confiança 95%
Efeito Estimativa de risco Limite Inferior Limite Superior
Idade 1,028 1,011 1,046
Hematócrito 0,940 0,908 0,973
Creatinina sérica 1,127 1,018 1,240
Acurácia = 0,68
Modelo multivariado para morbidade sem CS:
Intervalo de confiança 95%
Efeito Estimativa de risco Limite Inferior Limite Superior
Creatinina sérica 0,971 0,962 0,980
Acurácia = 0,70
Discussão

Em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca, a função renal influencia a predição de mortalidade.2 Múltiplos modelos de avaliação de risco pré-operatório em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca confirmam a importância da função renal como preditor de mortalidade. Nesses modelos, IRA, necessidade de diálise e creatinina sérica, como variáveis categóricas, são consideradas como fatores de risco.

O nível de CS é influenciado por vários fatores que são independentes da taxa de filtração glomerular: secreção e reabsorção tubular, produção endógena, alimentação variável, eliminação extrarrenal, técnicas de diagnóstico laboratorial, e medicamentos utilizados.15,16 Uma vez que a avaliação da função renal, com base no valor de CS está associada a diversas limitações,16,17 e a mensuração do CC na urina é bastante demorada, foram desenvolvidas várias fórmulas para estimar a função renal a partir de creatinina sérica, peso corpóreo, idade, sexo e características étnicas. Todas estas fórmulas, no entanto, exibem algumas limitações.

A forma de avaliação da função renal mais utilizada no Medicare e na lista de espera dos transplantes nos EUA,18 é a fórmula de Cockcroft-Gault. Essa fórmula não é absolutamente precisa (por exemplo, em idosos doentes) e pode superestimar ou subestimar a função renal.15,19 Vários estudos sobre insuficiência cardíaca e insuficiência renal mostraram uma boa correlação entre os valores de CC de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault e a taxa de filtração glomerular. 20,21 Devido à sua ampla aceitação, a fórmula de Cockcroft-Gault foi escolhida para o cálculo do CC no REPLICCAR.

É importante ressaltar que a avaliação binária do CC (< 55 mL/min) foi realizada neste estudo e não mostrou diferença em relação à avaliação contínua da variável. No entanto, foi visto que em pacientes com níveis de CS ≥ 1,35 mg/dL, a mortalidade observada começa a ser maior que a mortalidade esperada, chegando a ser duas vezes maior que em pacientes com níveis de CS ≥ 1,60 mg/dL. Embora a CS continue sendo utilizada em nosso meio,22,23 mesmo como critério de classificação dos estágios de IRA,24 ela deve ser cuidadosamente analisada pela sua falta de calibração na predição de mortalidade. Esses esforços devem começar pela inclusão do CC nos escores de risco locais, em que a CS é inserida ainda de forma binária.

O CC teve maior poder preditivo para mortalidade e para morbidade que a CS, avaliado pela área abaixo da curva ROC. No entanto, existe dificuldade na avaliação do desvio padrão da área da curva ROC para se identificar diferenças entre as variáveis analisadas. Para contornar este problema, foram construídos modelos multivariados por meio da regressão múltipla e, assim, foi avaliada primeiramente a influência do CC e depois da CS no relacionamento com as outras variáveis. Pela análise de regressão, no modelo para óbito, quando o CC foi excluído, a CS não conseguiu ser variável preditora independente, o que revela sua ineficiência nessa avaliação. Por outro lado, quando a CS foi excluída, o CC foi não somente variável preditora independente como o único preditor no modelo para morbidade. Esta análise local reforça a importância do CC na avaliação pré-operatória o que também vem sendo mostrado em outros estudos brasileiros.24 Portanto, assim como nos escores internacionais, em que o CC já foi incluído, modelos locais deverão seguir esta tendência.

O cálculo da morbidade e da mortalidade esperadas pelos modelos de risco, assim como a sua relação com a morbidade e mortalidade observada mediante o NLS e o RAMQ, representam ferramentas analíticas eficazes na avaliação de potenciais influências na morbimortalidade (p.ex. na detecção da doença no pré-operatório, a escolha do tipo de procedimento cirúrgico, etc.).

O CC, que é atualmente considerado pelo EuroSCORE II mesmo que de forma categorizada, já é incluído no REPLICCAR como variável contínua e, sem dúvida, deverá fazer parte dos futuros modelos de risco brasileiros. Desta forma, deve-se preferir o CC calculado pela equação de Cockcroft-Gault à CS na avaliação pré-operatória da função renal.

A única limitação evidente do estudo é o fato de não se tratar de um estudo randomizado que poderia avaliar especificamente o impacto de cada variável. Embora a metodologia aplicada neste estudo por meio de registros prospectivos seja a mais robusta para este tipo de análise, cabe ressaltar que os resultados precisam ser validados antes de serem aplicados em outros tipos de procedimentos e populações, como na população pediátrica.

 Conclusão

Este estudo revela que valores de CS a partir de 1,6 subestimam o risco de morbimortalidade hospitalar nos pacientes submetidos à cirurgia de coronária e/ou valva no estado de São Paulo. Nós encorajamos o cálculo do CC para uma avaliação mais acurada e personalizada da função renal visando um melhor planejamento e otimização dos cuidados perioperatórios.25

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pelo Ministério da Saúde, CNPq, FAPESP, Programa de Pesquisa para SUS gestão compartilhada (PPSUS).

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

 Agradecimentos

Ao Grupo de Estudo REPLICCAR:

1- Hospital das Clínicas da Universidade de Campinas (Prof. Dr. Orlando Petrucci); 2-Hospital de Base de São José de Rio Preto (Dr. Marcelo Nakazone); 3- Santa Casa de Marília (Dr. Marcos Tiveron); 4- Santa Casa de São Paulo (Dra. Valquiria Pelisser Campagnucci); 6- Beneficênica Portuguesa de São Paulo (Dr. Marco Antonio Praça Oliveira); 7- Hospital São Paulo (Prof. Dr. Walter Gomes); 8- Hospital Paulo Sacramento (Dr. Roberto Rocha e Silva); 9- Hospital Pitangueiras (Dr. Roberto Rocha e Silva); 10- Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto (Prof. Dr. Alfredo José Rodrigues).

Ao MS, CNPq, FAPESP e SES-SP no âmbito do Programa Pesquisa para o SUS, gestão compartilhada em saúde (PPSUS) que permitiram o desenvolvimento deste estudo.

Porcentagem de pacientes, mortalidade observada (MO) e mortalidade esperada (ME) para os grupos de creatinina sérica.

Porcentagem de pacientes, mortalidade observada (MO) e mortalidade esperada (ME) para grupos de CC.